Kornrnentare Wie wirkungsvoll ist das Marnmographie-Screening? P. E. I,iinning, G. Wiedemann, E. Cmelin, S. Thor- Wiedemann und J. Wirsching

Mammakarzinome konnen zur Zeit nur geheilt werden, wenn sie fruhzeitig diagnostiziert und vollstandig entfernt werden. Fall-KontrollStudien (6, 20, 32) sowie randomisierte klinische Studien (5, 26, 30) lassen den SchluB zu, daB die Mortalitat a n Brustkrebs reduziert werden konnte, wenn die Mammographie als Vorsorgeuntersuchung angeboten und wahrgenommen wiirde. Deshalb fordert die >>American Cancer Societycc fur 40- bis 49jahrige Frauen alle 1-2 Jahre und a b dem 50. Lebensjahr jahrliche Mammographien (10). Daruber hinaus empfiehlt die Deutsche Krebshilfe eine Mammographie etwa im 30. Lebensjahr als Ausgangsbefund und jahrliche Mammographien auch bei jungeren Frauen mit erhohtem Brustkrebsrisiko (Ubersicht: 12).

graphie eingeladen wurden, wurden 56 % der mammographisch nachgewiesenen malignen Befunde bei der klinischen Untersuchung nicht erkannt. Daruber hinaus sind mammographisch diagnostizierte Karzinome im Durchschnitt kleiner als diejenigen, die nur klinisch, ohne Mammographie entdeckt werden (8).

EinfluB einer friihen Diagnose auf die Proprnose

Die Anzahl tumorinfiltrierter axillarer Lymphknoten ist zur Zeit der limitierende prognostische Faktor beim Mammakarzinom (3). Die GroBe des Primartumors scheint fur Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen von Bedeutung zu sein, wahrend bei positivem axillarem Befund die TumorgroBe eine geringere Rolle spielt (3). MammoDie Mammographie als Suchmethode graphisch diagnostizierte Mammatumoren weisen ist aber auch mit erhohtem Aufwand fur Patientin- neben der geringeren GroBe auch weniger haufig nen und Arzte, erhohten Kosten und manchmal mit Lymphknotenmetastasen auf (8). Jedoch kann darfalsch-positiven Befunden verbunden (16). In einer aus allein nicht gefolgert werden, daB durch BrustZeit der wachsenden Probleme bei der Finanzierung krebs-Screening die Mortalitat am Mammakarzinom der Gesundheitssysteme pladieren wir dennoch fiir in der Bevolkerung reduziert wird, weil Mammakardie regelmaBige Erganzung der Vorsorgeuntersu- zinome haufig verhaltnismaBig fruh Fernmetastasen chungen durch die Mammographie zumindest bei ausstreuen. Bei der immunologischen Untersuchung der uber 50jahrigen Frau. von Knochenmarkspunktaten wurden bei 15% der Patientinnen mit Primartumoren von weniger als Bereits vor mehr als 30 Jahren wurden 2 c m Durchmesser bereits maligne Zellen nachgedie ersten Mammographien durchgefuhrt. 1961-62 wiesen. Bei 19% der Patientinnen ohne axillare gab es die ersten Publikationen uber den rontgenolo- Lymphknotenmetastasen waren maligne Knochengischen Nachweis klinisch nicht palpabler Mamma- markinfiltrationen feststellbar (18). Der Nutzen eines karzinome (7, 11). Im Jahr 1963 begann die erste Mammographie-Screenings ist also davon abhangig, randomisierte Screening-Untersuchung in New York ob die Diagnose fruhzeitig, vor einer Metastasierung, im Rahmen der sogenannten HIP-Studie (>>Health gestellt werden kann. Wie die Abbildung 1 zeigt, Insurance Planre, 24-26). Mammographisch konnen verringert eine fruhe, mammographisch gestellte Veranderungen der Brustdruse nachgewiesen wer- Tumordiagnose bei bereits eingetretener Metastasieden, die nicht tastbar sind. Beim >>MissouriBreast rung die Mortalitat erwartungsgemaB nicht, vermitCancer Detection Demonstration Projectcr (22). in telt aber den falschen Eindruck einer verlangerten dem Frauen zu einem Screening in Form einer klini- Uberlebenszeit. Daraus folgt, daB Studien mit zu schen Untersuchung kombiniert mit einer Mammo- kurzen Nachbeobachtungszeiten (zum Beispiel weniger als 6 Jahre) die Reduktion der Mortalitat an Brustkrebs durch Mammographie-Screening nicht zuverlassig belegen konnen. Entscheidend ist der Dtsch. rned. Wschr. 1 1 6 ( 1 9 9 1 ) , 1 0 8 - 1 1 2 friihzeitige, nur mammographisch mogliche NachO Georg Thierne Verlag Stuttgart . N e w York

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Department of Oncology (Direktor: Prof. Dr. 0. 1)ahl). Department of Radiology (Direktor: Prof. Dr. J . Gothlin). tlaukeland University flospital. Bergen, sowie Klinik fur lnncrc Medizin (Direktor: Prof. Dr. tI. 1;ehrnl und lnstitut fur Hadiologie (Ilirektor: Prof. Dr. H . D. Weiss). Medizinische Universitat I.ubeck

Abb. 1 Einflub des Diagnosezeitpunktes auf Uberlebenszeit und Mortalitat. Oben: Die relativ spate klinische Diagnose (D,) eines groberen Tumors nach Metastasierung (M) fiihrt zu kurzer Uberlebensdauer (Zeit von der Diagnosestellung bis zum Tod). Mitte: Die nur mammographisch mogliche Diagnose (Dm)eines kleinen okkulten Tumors nach Metastasierung verlangert die ljberlebenszeit bei gleichem Todeszeitpunkt. Unten: Die mammographische Diagnose vor Metastasierung reduziert die Mortalitat.

weis des kleinen okkulten Brustkrebses, der noch nicht metastasiert hat (Abbildung 1,unten).

Ergebnisse verschiedener Screening-Untersuchunaen In drei Fall-Kontroll-Studien (6, 20, 32) wurde verglichen, wie viele Frauen, die an Mammakarzinomen gestorben waren, und wie viele noch lebende Patientinnen die Mammographie in Anspruch genommen hatten. Die Gruppe lebender Patientinnen hatte signifikant haufiger an ScreeningUntersuchungen teilgenommen. Daraus wurde abgeleitet, daB das Risiko, an Mammakarzinom zu sterben, 40-70% niedriger war, wenn an ScreeningUntersuchungen teilgenommen wurde. Auch wenn solche Untersuchungen eine geringere Sterblichkeit an Mammakarzinomen fur mammographisch untersuchte Patientinnen ergeben, konnen diese Ergebnisse nicht als Beweis fur die geringere Mortalitat in der Bevolkerung angesehen werden. Es wurden vier

randomisierte Studien (2, 5, 26, 30) veroffentlicht, in denen der EinfluB eines Mammographie-Screenings auf die Mortalitatsrate an Brustkrebs in verschiedenen Bevolkerungsgruppen bewertet wurde. Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht ohne weiteres vergleichbar. Zum einen wurde die apparative Ausstattung der Mammographiegerate und damit die Darstellungsprazision wahrend der HIP-Studie (26) und der neueren schwedischen und englischen Untersuchungen standig verbessert. Zum zweiten unterscheiden sich die verschiedenen Untersuchungen zum Teil betrachtlich hinsichtlich des Studiendesigns. So sind zum Beispiel drei dieser Studien (2, 26, 30) im eigentlichen Sinne randomisiert, indem die eine Halfte einer Bevolkerungsgruppe zum Mammographie-Screening vorgesehen wurde und die andere Halfte als Kontrolle diente. In der britischen >>EarlyDetection Breast Cancer Groupcc (EDBCG)Studie (5) wurde das Screening in verschiedenen geographischen Gebieten durchgefiihrt, wahrend die Bewohner anderer Gebiete als Kontrollgruppe dienten. In der HIP-Studie wurde die Mammographie zusammen mit einer klinischen Untersuchung eingesetzt. Nach der Erstuntersuchung wurden den Patientinnen jahrlich drei Kontrollen angeboten (25). In den schwedischen Studien (2, 30) wurden die Patientinnen nur palpatorisch untersucht, wenn die Mammographie einen verdachtigen Befund ergeben hatte. In der Ostergotland-Kopparberg(O-K)-Untersuchung (28-30) betrugen die Kontrollintervalle, abhangig vom Lebensalter, 24-33 Monate, in der Malmo-Untersuchung (2) 18-24 Monate. In der britischen Studie (5) wurden alle 2 Jahre mammographische und klinische Kontrollen durchgefiihrt mit zusatzlichen klinischen Kontrollen zwischen zwei Mammographien. Nicht alle Frauen nahmen das Mammographieangebot wahr. Es erwies sich, daB Frauen, die einen Knoten in der Brust getastet hatten, aus Angst vor der Diagnose Brustkrebs nicht zur Mammographie gingen. In der Malmo-Studie (2) war die Inzidenz von Sterbefallen bei Patientinnen, die nicht zu vorgesehenen Mammographieuntersuchungen kamen, fast doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der vier Studien. Die HIP-Studie und die 0-K-Studie belegen einen signifikanten Riickgang der Letalitat in der Gruppe der uber 50jahrigen Frauen. In der Gruppe

Tab. 1 Reduktion der Brustkrebs-Mortalitat in der Mammographie-Screening-Gruppeim Vergleich zur Kontrollgruppe in randomisierten Studien Mortalitatsreduktion

Studie I

I

Health Insurance Plan (24-26) Ostergotland-Kopparberg (30) Malmo (2) Early Detect~onBreast Cancer Group (5)

I USA Schweden Schweden Grobbr~tann~en

I

109 -

I

60 000 163 000 42 000 173000

1

Beobachtungszeit (Jahre)

I

I 25% (>50 Jahre), 23% (50 Jahre) 2 1 % (>55 Jahre), 29% ( 45 Jahre)

I

18 7 9 7

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Lonning u. a.: Mammographie-Screening

DMW 1991, 116. Jq., Nr. 3

120 Lonning u. a.: Marnmographie-Screening -

Die Ergebnisse Studien sind zwar umstritten, mussen sich aber nicht unbedingt widersprechen. Die statistische Signifikanz hangt neben prozentualen Unterschieden auch von der Probandenzahl und der Beobachtungszeit ab. Sowohl in der HIP-Studie (24-26) als auch in der 0-K-Studie (30) kamen signifikante Unterschiede erst nach vier- bis funfjahriger Beobachtungszeit zum Vorschein, in der britischen EDBCG-Studie (5) erst nach 6 Jahren. In der Malmo-Studie (2) wurde in den ersten 6 Jahren sogar eine hohere Sterblichkeit in der Screening-Gruppe beobachtet und erst nach dem 7. Jahr lag die jahrliche Todesrate in der ScreeningGruppe rund 35 % unter derjenigen der Kontrollgruppe. In der HIP-Studie (24-26) zeigte sich auch dann eine klare Reduktion der Sterblichkeit a n Brustkrebs in der Screening-Gruppe, wenn alle Falle von Brustkrebs einbezogen wurden, die bis zu 7 Jahre nach der ersten Mammographie diagnostiziert worden waren, und wenn die Beobachtungszeit auf 1 8 Jahre verlangert wurde.

Die Sensitivitat der Untersuchung wurde bei der Malmo-Studie zunachst in Frage gestellt (31). Die Zahl der Todesfalle unter den Karzinompatientinnen war hoch, und der Anteil a n Tumoren im Stadium 11-IV ging nicht, entsprechend der 0-KStudie, nach der ersten Screening-Untersuchung zuruck. Wahrend gut 90% der eingeladenen Frauen der 0-K-Studie (30) zum ersten Screening kamen, waren es in der Malmo-Studie (2) 74%. Insgesamt umfaBte die 0-K-Studie 1 6 3 0 0 0 Frauen und die Malmo-Studie 42 000. Die Ergebnisse der MalmoStudie weisen daher eine groBere statistische Unsicherheit auf. Andererseits wurde a n der 0-K-Studie kritisiert, daB die Todesursache Mammakarzinom nur in 36% durch Autopsien gesichert war. In der Malmo-Studie wurden 76% der Falle obduziert.

Weitergehende Informationen durch das Screening? Die Uberlebenszeit nach Diagnosestellung gibt nur begrenzt Auskunft uber den Nutzen einer fruhen Diagnose. Bei zu kurzen Beobachtungszeiten der Studien und zu geringen Fallzahlen kann

Jahre

Metastasierung Studianbeobachtungszeit

D

Abb. 2 Nur eine ausreichend lange Beobachtungszeit ermoglicht die Abgrenzungverlangerter Uberlebenszelten von der wahren Reduzierung der Mortalltat durch Mammographie-Screening. Dm= mammographische Diagnose.

kein Unterschied in der Mortalitat der Mammographie- und Kontrollgruppe nachgewiesen werden (Abbildung 2). Um den EinfluR des fruhen Befundnachweises auf die Mortalitat zu erkennen, mussen verschiedenen Bevolkerungsgruppen unterschiedliche diagnostische MaBnahmen randomisiert angeboten werden. Ein Ruckgang der Mortalitat am Mammakarzinom in der Mammographie-screeningGruppe ware der erste Nachweis, daB bei fruher Diagnose die Heilungschancen verbessert und nicht nur die Uberlebenszeiten verlangert werden. In diesem Fall muBte angenommen werden, daB die fruhe Diagnose kleiner invasiver Karzinome vor der Metastasierung die Mortalitat reduziert, wahrend von einer fruheren Diagnose der In-situ-Karzinome (2 bzw. 1 0 % der Mammakarzinome in der Kontrollbzw. Screening-Gruppe) keine entscheidende Senkung der Mortalitat zu erwarten ist. Die Mortalitat ist daruber hinaus von Lymphknotenmetastasen abhangig. In der Screening-Gruppe ist, mit einem durchschnittlichen Anteil von 1 5 % Lymphknotenmetastasen gegenuber 40% in der Kontrollgruppe, auch in dieser Beziehung ein positiver EinfluB auf die Sterblichkeit zu erwarten.

Risiken und Nachteile der Mammographie Jahrliche Mammographien wurden eine groBe Anzahl von Frauen einer Strahlenbelastung von 0 , l rad pro Jahr aussetzen (9). Das Risiko eines strahleninduzierten Tumors nach einmaliger Mammographie wurde auf sieben pro Million 50jahrige Frauen, vier pro Million 60jahrige und zwei pro Million 70jahrige geschatzt (9). Eine jahrliche spontane Brustkrebs-Inzidenz von 1500-2500 pro Million Frauen vorausgesetzt, ware das Strahlenrisiko annehmbar, wenn die Sterblichkeit um wenigstens 1% reduziert werden konnte.

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der unter 50jahrigen ergab sich in der 0-K-Studie kein signifikanter Unterschied in der Letalitat, wahrend die Daten der HIP-Studie fur einen Erfolg der Mammographie auch bei den 40- bis 50jahrigen Frauen s ~ r e c h e n (14). In der Malmo-Studie (2) konnte in der Gruppe der uber 55jahrigen Frauen eine nicht-signifikante Reduktion der Letalitat um 20% festgestellt werden. Bei Frauen unter 55 Jahren fie1 zunachst eine nicht-signifikant hohere Sterblichkeit an Brustkrebs in der Screening-Gruppe auf. In der britischen Studie (5) ergab sich bis ietzt eine nicht-signifikante Senkung der ~ t e r b l i c h k e surn 20% bei Frauen uber 45 Jahren. Frauen unter 45 wurden in dieser Studie nicht erfaBt.

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Lonning u. a , : Mammographie-Screening

Diagnostik

Marnrnographie (in zwei Ebenen)

erstes Screening Patientinnen % n

zweites Screening Patientinnen n %

1935

5,7

699

I

klinische Untersuchung

887

2,6

260

09

790

23

241

05

BiopSien

384

1,1

141

0,s

histologische Diagnose bei Malignitat des Befundes

226

0,66

106

0,35

histologische Diagnose bei einer gutartigen Brusterkrankung

158

0,46

35

0,12

Die Nachteile, die sich ergeben, wenn gesunde Menschen zu >>Patienten>malignee.

111 -

In der Literatur wird das Mammographie-Screening sehr unterschiedlich bewertet. Ein Kritiker der Methode (27) kam zu dem SchluB, daB pro 1 5 000 untersuchte Frauen nur ein Todesfall verhindert werden konne. In diese haufig zitierte Rechnung gingen allerdings nur fruhe Studienergebnisse ein; der Ruckgang der Mortalitat setzt aber erst nach 4-5 Jahren ein. Die jiingsten Ergebnisse der gleichen Studien belegen ohne Zweifel eine deutliche Reduktion der Mortalitat an Brustkrebs, wenn Frauen zumindest ab dem 50. Lebensjahr regelmaBig mammographiert wurden.

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DMW1991. 116. Jg., Nr. 3

112 Lonning u. a,: Marnrnographie-Screening -

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Dr. P. E. Lonning Department of Oncology

Dr. J. Wirsching Department of Radiology Haukeland University Hospital N-5021 Bergen

Dr. G. Wiedemann Klinik fur Innere Medizin

Priuatdozent Dr. E. Grnelin Institut fur Radiologie Medizinische Universitat Ratzeburger Allee 1 6 0 W-2400 Liibeck

Dr. S. Thor-Wiedemann Rose 37 W-2400 Liibeck-Travemunde

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Literatur

DMW 1991, 116. Jq., Nr. 3