Leitthema Z Rheumatol 2015 · 74:119–124 DOI 10.1007/s00393-014-1449-1 Online publiziert: 24. März 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Redaktion
A. Zink, Berlin J. Sieper, Berlin
Im rheumatologischen Versorgungsalltag müssen täglich zahlreiche Entscheidungen getroffen werden. So gilt es, bei jeder Visite eines Patienten darüber zu befinden, ob dieser optimal therapiert ist, d. h. die bestmögliche Therapie zur Kontrolle der Krankheitsaktivität mit minimalem Risiko für Nebenwirkungen bereits gefunden wurde. Die Basis für diese Entscheidungsfindung sind ein fundiertes und breites klinisches Wissen sowie die Fähigkeit, dieses Wissen auf die aktuelle klinische Situation anwenden zu können. Der Rheumatologe ist somit gefordert, sich kontinuierlich des aktuellen Forschungsstands zu vergewissern und gleichzeitig Ergebnisse aus anderen Gebieten (oder von anderen Patientengruppen) zu transferieren. Es geht also um evidenzbasierte klinische Entscheidungen. Als höchster Grad der Evidenz gelten Metaanalysen zu randomisierten klinischen Studien. Doch wie belastbar ist dieses Wissen im klinischen Alltag? Können Ergebnisse der randomisierten klinischen (Zulassungs-)Studien auf die Mehrheit der im rheumatologischen Praxisalltag behandelten Patienten angewandt werden? Klinische Studien dienen primär der Prüfung eines Wirkprinzips. Sie sind so angelegt, dass möglichst wenige „Stör-“ bzw. Einflussgrößen auftreten, die den Nachweis der Wirksamkeit erschweren könnten. Die strenge Selektion von Patienten führt zu Studien-
A. Strangfeld · A. Richter Programmbereich Epidemiologie, Gruppe Pharmakoepidemiologie, DRFZ – Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin
Wie unterstützen Registerdaten die klinische Entscheidungsfindung? populationen, die sich z. B. durch niedrigeres Alter und geringe Beeinträchtigung durch Komorbiditäten vom Patientenspektrum der täglichen Praxis unterscheiden. Im Alltag sind aber Fragen zu beantworten wie: Sollte man einem älteren Patienten mit hoher Krankheitsaktivität aufgrund der Kontraindikation Herzinsuffizienz (NYHA-Grad III/IV) eine effektive Therapie vorenthalten? Welche Therapie ist die richtige für einen Patienten mit einem früheren Malignom? Patienten mit einer solchen Anamnese sind aus den meisten randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen, im Praxisalltag hingegen häufig vertreten. Oder was sagt man der Patientin, die unter laufender Therapie ungeplant schwanger wurde und die sich nun Sorgen macht über die Auswirkungen der Therapie auf ihr ungeborenes Kind? Auch hier hätte man, wäre man auf die Daten klinischer Studien beschränkt, wenig Wissen, auf das man sich bei der Beratung der Patientin stützen könnte. Langzeitkohorten oder Beobachtungsstudien schließen hier eine wichtige Lücke. Sie bilden das gesamte Spektrum der versorgten Patienten über einen langen Zeitraum hinweg ab und erheben Daten unter den Bedingungen der Routineversorgung. Einen relevanten Beitrag leistet hier bereits seit über 2 Jahrzehnten die Kerndokumentation [1], eine Beobachtungsstudie, in der die Praxis der Versorgung aller entzündlich rheumatischen Erkrankungen in Deutschland erfasst wird. Mit diesen Daten können unter ande-
rem Stand und Veränderungen der Versorgung unterschiedlicher Krankheitsbilder und deren Auswirkungen z. B. auf den Krankheitsverlauf abgebildet werden. Hiermit konnte unter anderem gezeigt werden, dass die früh einsetzende und intensivere Therapie auch auf lange Sicht zu einer besseren Kontrolle der Krankheitsaktivität führt [2], womit die Behandlungsstrategie deutscher Rheumatologen bestätigt wird.
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Langzeitkohorten oder Beobachtungsstudien erheben Daten unter den Bedingungen der Routineversorgung Ein engerer Fokus wurde bei den seit 2001 in mehreren europäischen Ländern initiierten Registern zur Beobachtung der Sicherheit der Biologikatherapie bei rheumatoider Arthritis (RA) gesetzt. Da Biologika nach Versagen konventioneller Therapien eingesetzt werden, sind in diesen Registern eher Patienten mit schwereren Verläufen der RA vertreten. Zugleich bilden sie in diesem Segment der schwerer Erkrankten alle in der täglichen Praxis gesehenen Patientengruppen ab. In einer Studie des deutschen Biologikaregister RABBIT zeigte sich, dass nur 21– 33% der in der täglichen Praxis mit Biologika behandelten Patienten die Einund Ausschlusskriterien der jeweiligen Zulassungsstudien erfüllt hätten [3]. Das heißt im Umkehrschluss, dass zwei Drittel der Patienten, die mit Biologika beZeitschrift für Rheumatologie 2 · 2015
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Leitthema handelt werden, Eigenschaften haben, die nicht in Studien repräsentiert sind (beispielsweise höheres Alter, eine prävalente Herzinsuffizienz, Leber- oder auch Nierenschädigungen, früheres Malignom). Wirksamkeit und Verträglichkeit bei teils multimorbiden Patienten bzw. Interaktionen mit Therapien der Begleiterkrankungen sind demnach für den typischen RAPatienten aus klinischen Studien kaum bekannt. Rückschlüsse auf den „besonderen Fall“ der rheumatologischen Praxis lassen sich erst aus großen und qualitativ gut geführten Langzeitstudien ziehen. Aber auch diese Ergebnisse können nicht unreflektiert in den Praxisalltag übernommen werden. Das geringe Maß an Restriktionen bei Einschluss der Patienten bedeutet gleichzeitig einen höheren Anspruch bei der Auswertung der Daten: Zeitliche Veränderungen, wie z. B. Therapiewechsel, müssen adäquat berücksichtigt werden, Selektionsmechanismen (wie z. B. durch Dropout verursacht) müssen zunächst erst einmal entdeckt und dann statistisch „herausgerechnet“ werden. Einige Studien haben diese methodischen Herausforderungen bei der Auswertung bewältigt und Ergebnisse von hoher klinischer Relevanz veröffentlicht.
Risiko der Tuberkulose Patienten mit RA sind aufgrund ihres beanspruchten Immunsystems bereits unabhängig von der medikamentösen Therapie anfällig für Infektionen [4]. Bezüglich der bakteriellen Infektion Tuberkulose, die weltweit zu den häufigsten tödlichen Infektionen zählt [5], gab es für die ersten TNF-Inhibitoren (TNFi) nach der Zulassung und dem Einsatz bei einer größeren Anzahl von Patienten aufgrund von Spontanmeldungen der behandelnden Ärzte Signale für eine Erhöhung des Risikos [6, 7]. Zusätzlich gab es früh Hinweise auf ein höheres Risiko der monoklonalen Antikörper (Infliximab, Adalimumab) gegenüber dem löslichen Fusionsprotein (Etanercept). Bestätigt wurden die Ergebnisse durch Untersuchungen aus Biologikaregistern [8, 9, 10], die im Gegensatz zu den Spontanmeldungen über Expositionszahlen und -zeiten, also einen eindeutigen Nenner, verfügen. Eine Studie
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des spanischen Registers BIOBADASER [8] untersuchte 1540 Patienten und zeigte für Infliximab ein erhöhtes Risiko, das deutlich über dem für RA-Patienten ohnehin erhöhten Risiko lag. Des Weiteren wurde festgestellt, dass es sich bei den aufgetretenen Erkrankungsfällen nicht um neue Infektionen, sondern um Reaktivierungen latenter Tuberkulosen handelte. Die Ergebnisse dieser Studie bewirkten unmittelbar eine Anpassung der Empfehlungen der spanischen Rheumatologengesellschaft zur Behandlung mit TNFi und eine entsprechend veränderte klinische Praxis: Patienten mit einer Indikation für diese Medikamente wurden nun systematisch auf eine latente Tuberkuloseinfektion untersucht und bei Erkrankung entsprechend präventiv behandelt. Durch diese Anpassung der Behandlungsempfehlungen konnte die Inzidenz der Tuberkulose unter TNFi drastisch gesenkt werden [8]. In einer noch größeren Studie des britischen Registers BSRBR [10], in der über 10.000 mit TNFi behandelte Patienten mit 3000 Patienten unter konventioneller sDMARD-Therapie verglichen wurden, konnte schließlich ein 3- bis 4-fach erhöhtes Risiko der Tuberkulose bei Behandlung mit Adalimumab oder Infliximab gegenüber einer Behandlung mit Etanercept gezeigt werden. Diese Studie schloss zudem verzerrende Effekte wie das Einschlussjahr der Patienten oder Therapiewechsel zwischen TNFi als Ursachen für ein unterschiedliches Risiko aus. Obwohl Tuberkulose in westlichen Ländern ein eher seltenes Ereignis mit einer Erwartung von etwa einer Erkrankung auf 1000 Patientenjahre ist, konnten diese Beobachtungsstudien das erhöhte Risiko einer TNFi-Behandlung zeigen. Gleichzeitig war es möglich darzustellen, dass eine sorgfältige Voruntersuchung der Patienten das Risiko wesentlich verringern kann.
TNF-Inhibitoren: Pro & Kontra Herzinsuffizienz Patienten mit einer rheumatischen Erkrankung haben auch ein höheres Risiko für eine Herzinsuffizienz als begleitende Erkrankung. Für deren Entstehung nimmt man ein Zusammenspiel neurohormoneller, kardiovaskulärer und im-
munologischer Prozesse an, an denen das Zytokin TNF-α wesentlich beteiligt ist [11]. Eine positive Wirkung der TNF-αBlockade bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz konnte in klinischen Studien jedoch nicht verifiziert werden [12, 13]: Patienten der Placebogruppe hatten sogar eine geringere Mortalität als die Patienten der Verumgruppe. Diese Ergebnisse führten dazu, dass die Fachinformationen der TNFi ergänzt wurden und eine vorliegende schwere Herzinsuffizienz (NYHAGrad III/IV) als Kontraindikation für die Behandlung mit TNFi aufgeführt wird. Belastbare Daten, die ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung einer bestehenden oder die Entwicklung einer inzidenten Herzinsuffizienz zeigen, gibt es aus klinischen Studien jedoch nicht. Für den RA-Patienten mit Herzinsuffizienz bedeutet diese Kontraindikation, dass ihm eine effektive Therapie vorenthalten wird und die Krankheitsaktivität möglicherweise nicht ausreichend gesenkt werden kann. Damit einhergehend, besteht dann aber auch das Risiko für weitere Begleiterkrankungen und ein Voranschreiten des körperlichen Funktionsverlustes. Rheumatologen befinden sich daher im Konflikt, diese Patienten entweder nicht ausreichend therapieren zu können oder andere rasch wirkende Therapie, beispielsweise höher dosierte Glukokortikoide, verordnen zu müssen. In einer Studie des deutschen Biologikaregisters RABBIT wurde das Risiko der Entwicklung oder der Verschlechterung einer Herzinsuffizienz unter Berücksichtigung sich zeitlich verändernder klinischer Faktoren untersucht [14]. Patienten, die mit bestehender Herzinsuffizienz in das Register eingeschlossen wurden, waren älter, zeigten vermehrt kardiovaskuläre Risikofaktoren und eine hohe Entzündungsaktivität. Sie wurden zudem häufiger mit Glukokortikoiden in höherer Dosierung behandelt. Obwohl die Anzahl der Ereignisse inzidenter (25 von 4248 Patienten) oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz (in 12 von 98 Patienten) gering war und ein Risiko durch den Einsatz von TNFi nicht komplett ausgeschlossen werden konnte, zeigten die Ergebnisse, dass eine kontinuierliche Therapie mit TNFi durch die Kontrolle der Entzündungsaktivität das Risiko kardiovaskulärer Ereig-
Zusammenfassung · Abstract nisse eher verringert. Bestätigt wurden die Ergebnisse später in einer systematischen Überblicksarbeit [15].
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Eine kontinuierliche Therapie mit TNFi verringert eher das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse Untersuchungen wie diese sind für die Anwendung von TNFi (bzw. Biologika allgemein) in der Praxis äußerst wertvoll, da sie die Handlungssicherheit der Rheumatologen beim Einsatz von TNFi zur Therapie rheumatischer Erkrankungen auch bei Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen. Sie steigern damit auch für die Patienten die Chance, eine adäquate Therapie zu erhalten.
Von Mittelwerten zu Individuen: Risiko für schwerwiegende Infektionen Eine große Unsicherheit bei der Einführung der Biologikatherapie mit TNFi bestand bei der Einschätzung des Risikos für schwerwiegende Infektionen (SI). Es war durchaus vorstellbar, dass diese Medikamente durch die Suppression der Immunantwort zu besonders schweren Infektionen führen und darüber auch die Mortalität erhöhen könnten. Für die Beurteilung des Risikos wurden zahlreiche Studien in europäischen Biologikaregistern, aber auch Metaanalysen zu klinischen Studien durchgeführt [16, 17, 18, 19]. Die methodische Vielfalt der Analysen führte letztendlich zu einem besseren Verständnis dieses schwerwiegenden Ereignisses. Dennoch beschränkten sich viele Studien zunächst auf die Schätzung von Inzidenzraten und die Identifikation von Risikofaktoren, die für den durchschnittlichen Patienten gelten. Das Risiko für einen individuellen Patienten konnte der behandelnde Rheumatologe mit diesen Ergebnissen kaum abschätzen. Mit Daten von RABBIT wurde der häufig berichtete Trend untersucht, dass die Inzidenz von SI unter TNFi im Vergleich zu einer sDMARD-Kontrollgruppe zu Beginn der Therapie deutlich erhöht ist, im Verlauf aber unter das Niveau der Kontrollgruppe sinkt [18, 20,
Z Rheumatol 2015 · 74:119–124 DOI 10.1007/s00393-014-1449-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A. Strangfeld · A. Richter
Wie unterstützen Registerdaten die klinische Entscheidungsfindung? Zusammenfassung Hintergrund. Patienten im rheumatologischen Versorgungsalltag unterscheiden sich in ihrem individuellen Risikoprofil entscheidend von Teilnehmern an klinischen Zulassungsstudien, z. B. durch Begleiterkrankungen oder Alter. Die Übertragung der Ergebnisse aus klinischen Studien in den Praxisalltag ist daher nur bedingt möglich. Fragestellung. Welchen Beitrag leisten Beobachtungsstudien für Entscheidungen in der rheumatologischen Praxis? Material und Methoden. Datengrundlage ist das Biologikaregister RABBIT, in dem Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) mit Beginn einer synthetischen (s) oder biologischen (b) DMARD („disease-modifying antirheumatic drugs“)-Therapie eingeschlossen und mindestens 5 Jahre beobachtet werden. Komorbiditäten und wichtige anamnestische Angaben (wie z. B. Tumorhistorie) werden bei Einschluss erhoben, im Verlauf werden unerwünschte Ereignisse regelmäßig dokumentiert. Ergebnisse. Nur etwa ein Drittel der in RABBIT mit bDMARDs behandelten Patienten erfüllte die Einschlusskriterien entsprechender Zulassungsstudien. Anhand der Registerdaten wurde ein Modell erstellt, mit dem
das individuelle Risiko eines Patienten für schwerwiegende Infektionen unter verschiedenen Therapiekombinationen berechnet werden kann. Mithilfe eines Online-Risikorechners kann dies vom behandelnden Rheumatologen einfach ermittelt werden. Weitere Ergebnisse zeigen, dass vor allem eine hohe Krankheitsaktivität ein bedeutender Risikofaktor für die Verschlechterung bestehender Komorbiditäten ist. Für Patienten mit einer Herzinsuffizienz scheint die Behandlung mit TNF-Inhibitoren wegen der effektiven Kontrolle der Krankheitsaktivität eher protektiv als schädlich. Schlussfolgerungen. Auswertungen von Beobachtungsstudien tragen heutzutage bedeutend zur Beurteilung des individuellen Risikos eines Patienten bei. Ergebnisse der Biologikaregister stellen nicht nur eine Ergänzung zu klinischen Studien dar, sondern sind eine wichtige Grundlage für Entscheidungen im Praxisalltag und erhöhen die Handlungssicherheit bei der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten oder in höherem Alter. Schlüsselwörter Rheumatoide Arthritis · Therapie · Biologika · Risiken · Komorbiditäten
How do register data support clinical decision-making? Abstract Background. Patients in daily rheumatological care differ in their individual risk profiles from participants in randomized controlled trials (RCT), e.g. due to comorbidities and age. Transferring results from RCTs into routine daily practice is therefore limited. Objective. The aim of this study was to evaluate the contribution of observational studies for decision-making in routine rheumatology practice. Material and methods. We used data from the German biologics register RABBIT which includes patients with rheumatoid arthritis (RA) when starting synthetic (s) or biologic (b) disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). They are observed for at least 5 years. Comorbidities and clinically relevant aspects (e.g. history of malignancies) are reported at baseline and adverse events at regular follow-up. Results. Only one out of three patients treated with bDMARDs in RABBIT would have fulfilled the inclusion criteria of the respective pivotal study. Register data enabled developing a risk scoring model which evaluates the
individual risk of a patient for serious infections depending on different risk factors and the respective DMARD treatment. Open online access to the score provides the possibility of risk estimation for all rheumatologists. Further results identified long-standing high disease activity as a dominant risk factor for a worsening of prevalent comorbidities. In patients with heart failure it was shown that effective treatment and control of disease activity with tumor necrosis factor (TNF) inhibitors was more likely to be protective than harmful. Conclusion. Observational studies contribute essentially to the assessment of individual risks of patients. The results provide valuable information to support clinical decisionmaking and therefore strengthen the evidence when treating patients of higher age or with existing comorbidities. Keywords Rheumatoide arthritis · Biologics · Treatment · Risks · Comorbidities
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Zusätzliche Risikofaktoren Keiner Zwei Ein
Drei
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%
30 25 20 15 10 5 0
sDMARD
TNFi
sDMARD
keine GC
TNFi
GC 7,5–15 mg/Tag
sDMARD
TNFi
GC ≥15mg/Tag
Abb. 1 8 Geschätzte Inzidenzen schwerwiegender Infektionen für 100 Patientenjahre in Abhängigkeit von der Therapie und dem Vorliegen von Risikofaktoren. Zusätzliche Risikofaktoren sind chronische Lungen- oder Nierenerkrankung, hohe Anzahl vorheriger Therapieversagen, schwerwiegende Infektion in den letzten 12 Monaten sowie Alter >60 Jahre. DMARD „disease-modifying antirheumatic drugs“, TNFi TNF-Inhibitoren, GC Glukokortikoide
21]. Dieser Effekt konnte in 2 ursächliche Komponenten zerlegt werden: F Einerseits verringert sich das Risiko einzelner Patienten bei erfolgreicher Therapie im Verlauf tatsächlich (durch die Verminderung der Krankheitsaktivität und die Reduktion der Glukokortikoiddosen). F Andererseits besteht hier das methodische Problem, dass Patienten mit Komplikationen (z. B. durch SI) oder einem höheren Risiko für SI durch Komorbiditäten der Beobachtung häufiger verloren gehen, man also systematisch die Gesünderen in der Beobachtung behält [22]. Durch ein komplexes methodisches Verfahren, das im Wesentlichen auf einer zeitlich variierenden Gewichtung einzelner Patientengruppen beruht [23], konnten Dropout-Effekte, Veränderungen des klinischen Zustands, der Therapie und der Begleittherapien im Zeitverlauf sowie Komorbiditäten der Patienten in einem Modell berücksichtigt werden. Dieser methodisch anspruchsvolle Ansatz ließ es nun zu, eine zeitunabhängige Inzidenzrate für SI in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil des einzelnen Patienten zu berechnen. Dabei werden vom Modell auch das Alter, die körperliche Funktion, die Begleittherapie mit Glukokortikoiden und bisherige DMARD-Versagen so-
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wie relevante Komorbiditäten der Patienten berücksichtigt. Nach einer erfolgreichen Evaluierung dieses Ansatzes in einer unabhängigen Patientenpopulation [24] wurde das Modell auch um Biologika mit anderen Wirkprinzipen erweitert. D Jeder Rheumatologe kann mit
dem RABBIT-Risikoscore unter http://www.biologika-register.de das Risiko für einen individuellen Patienten bestimmen. Dabei zeigt sich, dass eine effektive Therapie nicht unbedingt mit dem höchsten Risiko einhergeht: Der Einsatz von TNFi mit mittleren Glukokortikoiddosen hat ein geringeres Risiko als eine Therapie ohne TNFi, aber Glukokortikoiden in höherer Dosierung (. Abb. 1). Dies entspricht der Versorgungspraxis, wo nach dem Ansprechen einer Biologikatherapie die Glukokortikoiddosis rasch gesenkt wird.
Sicherheit versus Effektivität Qualitativ gut geführte Beobachtungs studien eignen sich besonders für die Analyse der Arzneimittelsicherheit nach Zulassung der Medikamente. Das Spektrum der Patienten entspricht dem Versorgungsalltag, und die lange Beobachtungsdauer garantiert auch die Beobachtung seltener Ereignisse wie der Morta-
lität [25], ohne sich dabei auf Surrogat endpunkte, wie z. B. „progressionsfreie Zeit“, beschränken zu müssen. Schwieriger sind Untersuchungen zu Fragen der Effektivität von Medikamenten und im Speziellen Vergleiche unterschiedlicher Medikamente. Diesbezüglich sind die Ergebnisse aus Beobachtungsstudien nur begrenzt generalisierbar. Der entscheidende Unterschied zu klinischen Studien liegt in der Therapiezuweisung, die nicht dem Zufall unterliegt, sondern ausschließlich den Entscheidungen des behandelnden Rheumatologen unter Berücksichtigung der konkreten klinischen Situation des Patienten. Selektionsmechanismen für oder gegen eine bestimmte Therapie können so systematische und teils unentdeckte Unterschiede zwischen Patienten verschiedener Therapien bewirken. Mithilfe von Methoden wie Weighting [23] oder Matching [26] können aber die Unterschiede hinreichend minimiert werden, um Vergleiche zu ermöglichen. Auf Registerdaten basierende Analysen zur Effektivität sind besonders dann notwendig, wenn sich die zugelassene Therapie in der täglichen Praxis häufiger als klinisch kontraindiziert zeigt: Einige Biologika sind zur Therapie der RA nur in der Kombination mit Methotrexat (MTX) zugelassen, gegenüber MTX zeigen aber etwa 30% der Patienten eine Unverträglichkeit. Ein Einsatz dieser Biologika in Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen sDMARD [z. B. Leflunomid (LEF)] ist häufig außerhalb der Zulassung und kann zu Regressforderungen gegenüber den behandelnden Rheumatologen führen. Die rechtliche Grundlage für Regresse bei Kombination eines Biologikums mit LEF legte eine Stellungnahme des Gemeinsamen Bundesausschusses von 2007 [GBA, BAnz. Nr. 238 (S. 8 316)], in der die Kombination von TNFi mit LEF aufgrund von „ungesichertem Nutzen und erhöhtem Risiko für toxische Nebenwirkungen“ als unwirtschaftlich deklariert wurde. Diese Beurteilung ist, insbesondere bezüglich des Risikos für Nebenwirkungen, bedenklich, da für die Kombinationstherapie von TNFi und LEF eine weitestgehend unsichere Datenlage bestand. Der heutige Wissensstand stützt eher die Annahme von positiven Effekten dieser Therapie-
kombination [27], und eine Revision der Stellungnahme wäre unter Berücksichtigung aktueller Publikationen wünschenswert. Auch für die Therapie der RA mit Rituximab (RTX) konnte anhand von Registerdaten bereits in mehreren Analysen gezeigt werden, dass sich mit der Kombination von RTX und LEF oder durch RTX in Monotherapie die Krankheitsaktivität ähnlich gut kontrollieren lässt wie durch die Kombination mit MTX [28, 29]. Allerdings zeigten sich deutliche Unterschiede in der Therapiekontinuität mit einem Vorteil für die Kombinationstherapie [28]. Für die Therapiekombination RTX mit LEF konnten gegenüber der Kombination RTX mit MTX keine Unterschiede gezeigt werden. Für bereits zugelassene Substanzen werden gezielte klinische Studien mit anderen Therapiekombinationen wahrscheinlich auch zukünftig ausbleiben, da sie für die Hersteller unwirtschaftlich sind. Daher ist die Berücksichtigung der Ergebnisse aus Beobachtungsstudien auch in politischen Entscheidungen dringend notwendig und wäre nicht unbegründet. Laut OCEBM (Oxford Centre for Evidence-based Medicine) stellen diese – bei fehlenden klinischen Studien – die höchste Stufe der Evidenz dar.
Zukünftige Entwicklungen Auswertungen von Beobachtungsstudien und großen Kohorten haben in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht und an Beachtung derart gewonnen, dass z. B. die Ergebnisse der Biologikaregister nicht mehr nur als Ergänzungen klinischer Studien betrachtet werden, sondern als eine wichtige Grundlage für Entscheidungen bei der Behandlung der Patienten des Praxisalltags. Bestärkt wird diese Bedeutung auch durch die zunehmende Erkenntnis unter Wissenschaftlern und Klinikern, dass auf Ergebnissen klinischer Studien basierende Behandlungsentscheidungen im Praxisalltag nur eingeschränkt möglich sind. So werden international pragmatischere, den klinischen Alltag besser reflektierende Studien gefordert [30]. Mit der wachsenden Bedeutung erweitern sich auch die Fragestellungen an die Register, einerseits im Hinblick auf die Ef-
fektivität und den optimalen, individualisierten Einsatz unterschiedlicher Therapien, andererseits bezüglich des Sicherheitsprofils spezifischer Risikogruppen. Die bislang aufgrund der geringen Anzahl an Patienten oder Ereignissen bestehenden Limitationen bei der Beantwortung klinisch relevanter Fragen werden künftig abnehmen. Mit zunehmenden Patientenzahlen, der fortschreitenden Beobachtungsdauer und dem wachsenden Verständnis der Daten wird es möglich sein, auch komplexere Fragestellungen mithilfe der Registerdaten valide zu beantworten. D Die Relevanz von Registerdaten
wird weiter wachsen. Es ist zu hoffen, dass auch bei den Entscheidungsträgern ihr Beitrag zu einer evidenzbasierten Versorgungspraxis mehr und mehr verstanden und anerkannt wird – im Interesse von Ärzten und Patienten.
Fazit für die Praxis F Ergebnisse aus klinischen Studien können nur bedingt in den klinischen Praxisalltag übertragen werden. F Beobachtungsstudien berücksichtigen das gesamte Spektrum von Patienten des Praxisalltags und leisten einen entscheidenden Beitrag zur Erhöhung der Handlungssicherheit des Rheumatologen bei der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten oder in höherem Alter. F Zukünftig werden auch komplexere Fragestellungen wie die zur optimalen Sequenz von Biologika durch Beobachtungsstudien valide beantwortet werden können.
Korrespondenzadresse Dr. A. Strangfeld Programmbereich Epidemiologie, Gruppe Pharmakoepidemiologie, DRFZ – Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Charitéplatz 1, 10117 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Strangfeld: Referententätigkeit für AbbVie, BMS, Merck-Sharp & Dohme, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, UCB. A. Richter: kein Interessenkonflikt. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Literatur 1. Zink A, Listing J, Klindworth C et al (2001) The national database of the German Collaborative Arthritis Centres: I. structure, aims, and patients. Ann Rheum Dis 60:199–206 2. Ziegler S, Huscher D, Karberg K et al (2010) Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997–2007: results from the National Database of the German Collaborative Arthritis Centres. Ann Rheum Dis 69:1803–1808 3. Zink A, Strangfeld A, Schneider M et al (2006) Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis Rheum 54:3399–3407 4. Listing J, Gerhold K, Zink A (2013) The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology 52:53– 61 5. Raviglione M, Marais B, Floyd K et al (2012) Scaling up interventions to achieve global tuberculosis control: progress and new developments. Lancet 379:1902–1913 6. Keane J, Gershon S, Wise RP et al (2001) Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 345:1098–1104 7. Wallis RS, Broder M, Wong J et al (2004) Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade: correction. Clin Infect Dis 39:1254–1255 8. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR et al (2003) Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 48:2122–2127 9. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M (2007) Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Care Res 57:756–761 10. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD et al (2010) Drugspecific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 69:522–528 11. Sharma R, Anker SD (2002) Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest Heart Fail 8:23–28 12. Mann DL, McMurray JJ, Packer M et al (2004) Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 109:1594–1602
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Fachnachrichten 13. Chung ES, Packer M, Lo KH et al (2003) Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the antiTNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 107:3133–3140 14. Listing J, Strangfeld A, Kekow J et al (2008) Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 58:667–677 15. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J et al (2011) Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology 50:518–531 16. Listing J, Strangfeld A, Kary S et al (2005) Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 52:3403–3412 17. Dixon WG, Watson K, Lunt M et al (2006) Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 54:2368–2376 18. Askling J, Fored CM, Brandt L et al (2007) Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish ra-patients treated with tnf-antagonists. Ann Rheum Dis 66:1339–1344 19. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295:2275–2285 20. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M et al (2007) Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 56:2896–2904 21. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK et al (2010) AntiTNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford) 50:124–131 22. Strangfeld A, Eveslage M, Schneider M et al (2011) Treatment benefit or survival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? Ann Rheum Dis 70:1914–1920 23. Robins JM, Hernan MA, Brumback B (2000) Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology 11:550–560 24. Zink A, Manger B, Kaufmann J et al (2014) Evaluation of the RABBIT risk score for serious infections. Ann Rheum Dis 73:1673–1676 25. Listing J, Kekow J, Manger B et al (2015) Mortality in rheumatoid arthritis: the impact of disease activity, treatment with glucocorticoids, TNF-alpha inhibitors and rituximab. Ann Rheum Dis 74(2):415– 421 26. Rassen JA, Shelat AA, Myers J et al (2012) One-tomany propensity score matching in cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 21:69–80 27. Strangfeld A, Hierse F, Kekow J et al (2009) Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis 68:1856– 1862
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28. Richter A, Strangfeld A, Herzer P et al (2014) Sustainability of rituximab therapy in different treatment strategies: results of a 3-year followup of a German biologics register. Arthritis Care Res 66:1627–1633 29. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E et al (2012) Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis 71:374– 377 30. Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ et al (2008) Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ 337:a2390
Call for Abstracts – Der besondere Fall Liebe Kolleginnen und Kollegen, die Rheumatologie ist spannend und lehrreich, unsere Fälle sind garniert mit exzeptionellen Diagnosen und besonderen Verläufen. Wir alle betreuen Patienten, deren Diagnose oder Verlauf durch ihre Seltenheit, die besondere Präsentation des Krankheitsfalles, ihren überraschenden Ausgang oder ihre innovative Therapieform besticht. Dieser Tatsache Rechnung tragend will das Programmkomitee der DGRh für den kommenden Kongress in Bremen das Forum „Der besondere Fall“ fortführen, das in den letzten Jahren großen Anklang gefunden hat. Im Forum „Der besondere Fall“ sollen Fälle aus dem vielfältigen Repertoire rheumatologischer Krankheitsbilder mit o. g. Besonderheiten präsentiert werden. Die sechs spannendsten Fälle werden ausgewählt und während eines eigenen Symposiums präsentiert. Ein solches Symposium kann nur durch Ihre aktive Teilnahme gelingen: Somit laden wir Sie ein, uns Ihre exzeptionellen Fälle in Abstract-Form zu beschreiben und einzureichen. Die Abstracts sollten gegliedert sein in: 1. Vorgeschichte 2. Leitsymptome bei Krankheits manifestation 3. Diagnostik 4. Therapie 5. weiterer Verlauf Im Titel soll die letztendliche Diagnose nicht genannt sein, um die Spannung zu erhalten. Die Fälle können im Rahmen des AbstractVerfahrens der DGRh bis 15.04.2015 online eingereicht werden – mit dem „Call for Abstracts“ informieren wir Sie über die Details. Wir sind gespannt auf Ihre Beiträge und freuen uns auf eine neue und interessante Session in Bremen! Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Quelle: DgRh www.dgrh-kongress.de
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A. Zink, Berlin J. Sieper, Berlin
Im rheumatologischen Versorgungsalltag müssen täglich zahlreiche Entscheidungen getroffen werden. So gilt es, bei jeder Visite eines Patienten darüber zu befinden, ob dieser optimal therapiert ist, d. h. die bestmögliche Therapie zur Kontrolle der Krankheitsaktivität mit minimalem Risiko für Nebenwirkungen bereits gefunden wurde. Die Basis für diese Entscheidungsfindung sind ein fundiertes und breites klinisches Wissen sowie die Fähigkeit, dieses Wissen auf die aktuelle klinische Situation anwenden zu können. Der Rheumatologe ist somit gefordert, sich kontinuierlich des aktuellen Forschungsstands zu vergewissern und gleichzeitig Ergebnisse aus anderen Gebieten (oder von anderen Patientengruppen) zu transferieren. Es geht also um evidenzbasierte klinische Entscheidungen. Als höchster Grad der Evidenz gelten Metaanalysen zu randomisierten klinischen Studien. Doch wie belastbar ist dieses Wissen im klinischen Alltag? Können Ergebnisse der randomisierten klinischen (Zulassungs-)Studien auf die Mehrheit der im rheumatologischen Praxisalltag behandelten Patienten angewandt werden? Klinische Studien dienen primär der Prüfung eines Wirkprinzips. Sie sind so angelegt, dass möglichst wenige „Stör-“ bzw. Einflussgrößen auftreten, die den Nachweis der Wirksamkeit erschweren könnten. Die strenge Selektion von Patienten führt zu Studien-
A. Strangfeld · A. Richter Programmbereich Epidemiologie, Gruppe Pharmakoepidemiologie, DRFZ – Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin
Wie unterstützen Registerdaten die klinische Entscheidungsfindung? populationen, die sich z. B. durch niedrigeres Alter und geringe Beeinträchtigung durch Komorbiditäten vom Patientenspektrum der täglichen Praxis unterscheiden. Im Alltag sind aber Fragen zu beantworten wie: Sollte man einem älteren Patienten mit hoher Krankheitsaktivität aufgrund der Kontraindikation Herzinsuffizienz (NYHA-Grad III/IV) eine effektive Therapie vorenthalten? Welche Therapie ist die richtige für einen Patienten mit einem früheren Malignom? Patienten mit einer solchen Anamnese sind aus den meisten randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen, im Praxisalltag hingegen häufig vertreten. Oder was sagt man der Patientin, die unter laufender Therapie ungeplant schwanger wurde und die sich nun Sorgen macht über die Auswirkungen der Therapie auf ihr ungeborenes Kind? Auch hier hätte man, wäre man auf die Daten klinischer Studien beschränkt, wenig Wissen, auf das man sich bei der Beratung der Patientin stützen könnte. Langzeitkohorten oder Beobachtungsstudien schließen hier eine wichtige Lücke. Sie bilden das gesamte Spektrum der versorgten Patienten über einen langen Zeitraum hinweg ab und erheben Daten unter den Bedingungen der Routineversorgung. Einen relevanten Beitrag leistet hier bereits seit über 2 Jahrzehnten die Kerndokumentation [1], eine Beobachtungsstudie, in der die Praxis der Versorgung aller entzündlich rheumatischen Erkrankungen in Deutschland erfasst wird. Mit diesen Daten können unter ande-
rem Stand und Veränderungen der Versorgung unterschiedlicher Krankheitsbilder und deren Auswirkungen z. B. auf den Krankheitsverlauf abgebildet werden. Hiermit konnte unter anderem gezeigt werden, dass die früh einsetzende und intensivere Therapie auch auf lange Sicht zu einer besseren Kontrolle der Krankheitsaktivität führt [2], womit die Behandlungsstrategie deutscher Rheumatologen bestätigt wird.
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Langzeitkohorten oder Beobachtungsstudien erheben Daten unter den Bedingungen der Routineversorgung Ein engerer Fokus wurde bei den seit 2001 in mehreren europäischen Ländern initiierten Registern zur Beobachtung der Sicherheit der Biologikatherapie bei rheumatoider Arthritis (RA) gesetzt. Da Biologika nach Versagen konventioneller Therapien eingesetzt werden, sind in diesen Registern eher Patienten mit schwereren Verläufen der RA vertreten. Zugleich bilden sie in diesem Segment der schwerer Erkrankten alle in der täglichen Praxis gesehenen Patientengruppen ab. In einer Studie des deutschen Biologikaregister RABBIT zeigte sich, dass nur 21– 33% der in der täglichen Praxis mit Biologika behandelten Patienten die Einund Ausschlusskriterien der jeweiligen Zulassungsstudien erfüllt hätten [3]. Das heißt im Umkehrschluss, dass zwei Drittel der Patienten, die mit Biologika beZeitschrift für Rheumatologie 2 · 2015
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Leitthema handelt werden, Eigenschaften haben, die nicht in Studien repräsentiert sind (beispielsweise höheres Alter, eine prävalente Herzinsuffizienz, Leber- oder auch Nierenschädigungen, früheres Malignom). Wirksamkeit und Verträglichkeit bei teils multimorbiden Patienten bzw. Interaktionen mit Therapien der Begleiterkrankungen sind demnach für den typischen RAPatienten aus klinischen Studien kaum bekannt. Rückschlüsse auf den „besonderen Fall“ der rheumatologischen Praxis lassen sich erst aus großen und qualitativ gut geführten Langzeitstudien ziehen. Aber auch diese Ergebnisse können nicht unreflektiert in den Praxisalltag übernommen werden. Das geringe Maß an Restriktionen bei Einschluss der Patienten bedeutet gleichzeitig einen höheren Anspruch bei der Auswertung der Daten: Zeitliche Veränderungen, wie z. B. Therapiewechsel, müssen adäquat berücksichtigt werden, Selektionsmechanismen (wie z. B. durch Dropout verursacht) müssen zunächst erst einmal entdeckt und dann statistisch „herausgerechnet“ werden. Einige Studien haben diese methodischen Herausforderungen bei der Auswertung bewältigt und Ergebnisse von hoher klinischer Relevanz veröffentlicht.
Risiko der Tuberkulose Patienten mit RA sind aufgrund ihres beanspruchten Immunsystems bereits unabhängig von der medikamentösen Therapie anfällig für Infektionen [4]. Bezüglich der bakteriellen Infektion Tuberkulose, die weltweit zu den häufigsten tödlichen Infektionen zählt [5], gab es für die ersten TNF-Inhibitoren (TNFi) nach der Zulassung und dem Einsatz bei einer größeren Anzahl von Patienten aufgrund von Spontanmeldungen der behandelnden Ärzte Signale für eine Erhöhung des Risikos [6, 7]. Zusätzlich gab es früh Hinweise auf ein höheres Risiko der monoklonalen Antikörper (Infliximab, Adalimumab) gegenüber dem löslichen Fusionsprotein (Etanercept). Bestätigt wurden die Ergebnisse durch Untersuchungen aus Biologikaregistern [8, 9, 10], die im Gegensatz zu den Spontanmeldungen über Expositionszahlen und -zeiten, also einen eindeutigen Nenner, verfügen. Eine Studie
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des spanischen Registers BIOBADASER [8] untersuchte 1540 Patienten und zeigte für Infliximab ein erhöhtes Risiko, das deutlich über dem für RA-Patienten ohnehin erhöhten Risiko lag. Des Weiteren wurde festgestellt, dass es sich bei den aufgetretenen Erkrankungsfällen nicht um neue Infektionen, sondern um Reaktivierungen latenter Tuberkulosen handelte. Die Ergebnisse dieser Studie bewirkten unmittelbar eine Anpassung der Empfehlungen der spanischen Rheumatologengesellschaft zur Behandlung mit TNFi und eine entsprechend veränderte klinische Praxis: Patienten mit einer Indikation für diese Medikamente wurden nun systematisch auf eine latente Tuberkuloseinfektion untersucht und bei Erkrankung entsprechend präventiv behandelt. Durch diese Anpassung der Behandlungsempfehlungen konnte die Inzidenz der Tuberkulose unter TNFi drastisch gesenkt werden [8]. In einer noch größeren Studie des britischen Registers BSRBR [10], in der über 10.000 mit TNFi behandelte Patienten mit 3000 Patienten unter konventioneller sDMARD-Therapie verglichen wurden, konnte schließlich ein 3- bis 4-fach erhöhtes Risiko der Tuberkulose bei Behandlung mit Adalimumab oder Infliximab gegenüber einer Behandlung mit Etanercept gezeigt werden. Diese Studie schloss zudem verzerrende Effekte wie das Einschlussjahr der Patienten oder Therapiewechsel zwischen TNFi als Ursachen für ein unterschiedliches Risiko aus. Obwohl Tuberkulose in westlichen Ländern ein eher seltenes Ereignis mit einer Erwartung von etwa einer Erkrankung auf 1000 Patientenjahre ist, konnten diese Beobachtungsstudien das erhöhte Risiko einer TNFi-Behandlung zeigen. Gleichzeitig war es möglich darzustellen, dass eine sorgfältige Voruntersuchung der Patienten das Risiko wesentlich verringern kann.
TNF-Inhibitoren: Pro & Kontra Herzinsuffizienz Patienten mit einer rheumatischen Erkrankung haben auch ein höheres Risiko für eine Herzinsuffizienz als begleitende Erkrankung. Für deren Entstehung nimmt man ein Zusammenspiel neurohormoneller, kardiovaskulärer und im-
munologischer Prozesse an, an denen das Zytokin TNF-α wesentlich beteiligt ist [11]. Eine positive Wirkung der TNF-αBlockade bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz konnte in klinischen Studien jedoch nicht verifiziert werden [12, 13]: Patienten der Placebogruppe hatten sogar eine geringere Mortalität als die Patienten der Verumgruppe. Diese Ergebnisse führten dazu, dass die Fachinformationen der TNFi ergänzt wurden und eine vorliegende schwere Herzinsuffizienz (NYHAGrad III/IV) als Kontraindikation für die Behandlung mit TNFi aufgeführt wird. Belastbare Daten, die ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung einer bestehenden oder die Entwicklung einer inzidenten Herzinsuffizienz zeigen, gibt es aus klinischen Studien jedoch nicht. Für den RA-Patienten mit Herzinsuffizienz bedeutet diese Kontraindikation, dass ihm eine effektive Therapie vorenthalten wird und die Krankheitsaktivität möglicherweise nicht ausreichend gesenkt werden kann. Damit einhergehend, besteht dann aber auch das Risiko für weitere Begleiterkrankungen und ein Voranschreiten des körperlichen Funktionsverlustes. Rheumatologen befinden sich daher im Konflikt, diese Patienten entweder nicht ausreichend therapieren zu können oder andere rasch wirkende Therapie, beispielsweise höher dosierte Glukokortikoide, verordnen zu müssen. In einer Studie des deutschen Biologikaregisters RABBIT wurde das Risiko der Entwicklung oder der Verschlechterung einer Herzinsuffizienz unter Berücksichtigung sich zeitlich verändernder klinischer Faktoren untersucht [14]. Patienten, die mit bestehender Herzinsuffizienz in das Register eingeschlossen wurden, waren älter, zeigten vermehrt kardiovaskuläre Risikofaktoren und eine hohe Entzündungsaktivität. Sie wurden zudem häufiger mit Glukokortikoiden in höherer Dosierung behandelt. Obwohl die Anzahl der Ereignisse inzidenter (25 von 4248 Patienten) oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz (in 12 von 98 Patienten) gering war und ein Risiko durch den Einsatz von TNFi nicht komplett ausgeschlossen werden konnte, zeigten die Ergebnisse, dass eine kontinuierliche Therapie mit TNFi durch die Kontrolle der Entzündungsaktivität das Risiko kardiovaskulärer Ereig-
Zusammenfassung · Abstract nisse eher verringert. Bestätigt wurden die Ergebnisse später in einer systematischen Überblicksarbeit [15].
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Eine kontinuierliche Therapie mit TNFi verringert eher das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse Untersuchungen wie diese sind für die Anwendung von TNFi (bzw. Biologika allgemein) in der Praxis äußerst wertvoll, da sie die Handlungssicherheit der Rheumatologen beim Einsatz von TNFi zur Therapie rheumatischer Erkrankungen auch bei Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen. Sie steigern damit auch für die Patienten die Chance, eine adäquate Therapie zu erhalten.
Von Mittelwerten zu Individuen: Risiko für schwerwiegende Infektionen Eine große Unsicherheit bei der Einführung der Biologikatherapie mit TNFi bestand bei der Einschätzung des Risikos für schwerwiegende Infektionen (SI). Es war durchaus vorstellbar, dass diese Medikamente durch die Suppression der Immunantwort zu besonders schweren Infektionen führen und darüber auch die Mortalität erhöhen könnten. Für die Beurteilung des Risikos wurden zahlreiche Studien in europäischen Biologikaregistern, aber auch Metaanalysen zu klinischen Studien durchgeführt [16, 17, 18, 19]. Die methodische Vielfalt der Analysen führte letztendlich zu einem besseren Verständnis dieses schwerwiegenden Ereignisses. Dennoch beschränkten sich viele Studien zunächst auf die Schätzung von Inzidenzraten und die Identifikation von Risikofaktoren, die für den durchschnittlichen Patienten gelten. Das Risiko für einen individuellen Patienten konnte der behandelnde Rheumatologe mit diesen Ergebnissen kaum abschätzen. Mit Daten von RABBIT wurde der häufig berichtete Trend untersucht, dass die Inzidenz von SI unter TNFi im Vergleich zu einer sDMARD-Kontrollgruppe zu Beginn der Therapie deutlich erhöht ist, im Verlauf aber unter das Niveau der Kontrollgruppe sinkt [18, 20,
Z Rheumatol 2015 · 74:119–124 DOI 10.1007/s00393-014-1449-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A. Strangfeld · A. Richter
Wie unterstützen Registerdaten die klinische Entscheidungsfindung? Zusammenfassung Hintergrund. Patienten im rheumatologischen Versorgungsalltag unterscheiden sich in ihrem individuellen Risikoprofil entscheidend von Teilnehmern an klinischen Zulassungsstudien, z. B. durch Begleiterkrankungen oder Alter. Die Übertragung der Ergebnisse aus klinischen Studien in den Praxisalltag ist daher nur bedingt möglich. Fragestellung. Welchen Beitrag leisten Beobachtungsstudien für Entscheidungen in der rheumatologischen Praxis? Material und Methoden. Datengrundlage ist das Biologikaregister RABBIT, in dem Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) mit Beginn einer synthetischen (s) oder biologischen (b) DMARD („disease-modifying antirheumatic drugs“)-Therapie eingeschlossen und mindestens 5 Jahre beobachtet werden. Komorbiditäten und wichtige anamnestische Angaben (wie z. B. Tumorhistorie) werden bei Einschluss erhoben, im Verlauf werden unerwünschte Ereignisse regelmäßig dokumentiert. Ergebnisse. Nur etwa ein Drittel der in RABBIT mit bDMARDs behandelten Patienten erfüllte die Einschlusskriterien entsprechender Zulassungsstudien. Anhand der Registerdaten wurde ein Modell erstellt, mit dem
das individuelle Risiko eines Patienten für schwerwiegende Infektionen unter verschiedenen Therapiekombinationen berechnet werden kann. Mithilfe eines Online-Risikorechners kann dies vom behandelnden Rheumatologen einfach ermittelt werden. Weitere Ergebnisse zeigen, dass vor allem eine hohe Krankheitsaktivität ein bedeutender Risikofaktor für die Verschlechterung bestehender Komorbiditäten ist. Für Patienten mit einer Herzinsuffizienz scheint die Behandlung mit TNF-Inhibitoren wegen der effektiven Kontrolle der Krankheitsaktivität eher protektiv als schädlich. Schlussfolgerungen. Auswertungen von Beobachtungsstudien tragen heutzutage bedeutend zur Beurteilung des individuellen Risikos eines Patienten bei. Ergebnisse der Biologikaregister stellen nicht nur eine Ergänzung zu klinischen Studien dar, sondern sind eine wichtige Grundlage für Entscheidungen im Praxisalltag und erhöhen die Handlungssicherheit bei der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten oder in höherem Alter. Schlüsselwörter Rheumatoide Arthritis · Therapie · Biologika · Risiken · Komorbiditäten
How do register data support clinical decision-making? Abstract Background. Patients in daily rheumatological care differ in their individual risk profiles from participants in randomized controlled trials (RCT), e.g. due to comorbidities and age. Transferring results from RCTs into routine daily practice is therefore limited. Objective. The aim of this study was to evaluate the contribution of observational studies for decision-making in routine rheumatology practice. Material and methods. We used data from the German biologics register RABBIT which includes patients with rheumatoid arthritis (RA) when starting synthetic (s) or biologic (b) disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). They are observed for at least 5 years. Comorbidities and clinically relevant aspects (e.g. history of malignancies) are reported at baseline and adverse events at regular follow-up. Results. Only one out of three patients treated with bDMARDs in RABBIT would have fulfilled the inclusion criteria of the respective pivotal study. Register data enabled developing a risk scoring model which evaluates the
individual risk of a patient for serious infections depending on different risk factors and the respective DMARD treatment. Open online access to the score provides the possibility of risk estimation for all rheumatologists. Further results identified long-standing high disease activity as a dominant risk factor for a worsening of prevalent comorbidities. In patients with heart failure it was shown that effective treatment and control of disease activity with tumor necrosis factor (TNF) inhibitors was more likely to be protective than harmful. Conclusion. Observational studies contribute essentially to the assessment of individual risks of patients. The results provide valuable information to support clinical decisionmaking and therefore strengthen the evidence when treating patients of higher age or with existing comorbidities. Keywords Rheumatoide arthritis · Biologics · Treatment · Risks · Comorbidities
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Leitthema 50 45
Zusätzliche Risikofaktoren Keiner Zwei Ein
Drei
40 35
%
30 25 20 15 10 5 0
sDMARD
TNFi
sDMARD
keine GC
TNFi
GC 7,5–15 mg/Tag
sDMARD
TNFi
GC ≥15mg/Tag
Abb. 1 8 Geschätzte Inzidenzen schwerwiegender Infektionen für 100 Patientenjahre in Abhängigkeit von der Therapie und dem Vorliegen von Risikofaktoren. Zusätzliche Risikofaktoren sind chronische Lungen- oder Nierenerkrankung, hohe Anzahl vorheriger Therapieversagen, schwerwiegende Infektion in den letzten 12 Monaten sowie Alter >60 Jahre. DMARD „disease-modifying antirheumatic drugs“, TNFi TNF-Inhibitoren, GC Glukokortikoide
21]. Dieser Effekt konnte in 2 ursächliche Komponenten zerlegt werden: F Einerseits verringert sich das Risiko einzelner Patienten bei erfolgreicher Therapie im Verlauf tatsächlich (durch die Verminderung der Krankheitsaktivität und die Reduktion der Glukokortikoiddosen). F Andererseits besteht hier das methodische Problem, dass Patienten mit Komplikationen (z. B. durch SI) oder einem höheren Risiko für SI durch Komorbiditäten der Beobachtung häufiger verloren gehen, man also systematisch die Gesünderen in der Beobachtung behält [22]. Durch ein komplexes methodisches Verfahren, das im Wesentlichen auf einer zeitlich variierenden Gewichtung einzelner Patientengruppen beruht [23], konnten Dropout-Effekte, Veränderungen des klinischen Zustands, der Therapie und der Begleittherapien im Zeitverlauf sowie Komorbiditäten der Patienten in einem Modell berücksichtigt werden. Dieser methodisch anspruchsvolle Ansatz ließ es nun zu, eine zeitunabhängige Inzidenzrate für SI in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil des einzelnen Patienten zu berechnen. Dabei werden vom Modell auch das Alter, die körperliche Funktion, die Begleittherapie mit Glukokortikoiden und bisherige DMARD-Versagen so-
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wie relevante Komorbiditäten der Patienten berücksichtigt. Nach einer erfolgreichen Evaluierung dieses Ansatzes in einer unabhängigen Patientenpopulation [24] wurde das Modell auch um Biologika mit anderen Wirkprinzipen erweitert. D Jeder Rheumatologe kann mit
dem RABBIT-Risikoscore unter http://www.biologika-register.de das Risiko für einen individuellen Patienten bestimmen. Dabei zeigt sich, dass eine effektive Therapie nicht unbedingt mit dem höchsten Risiko einhergeht: Der Einsatz von TNFi mit mittleren Glukokortikoiddosen hat ein geringeres Risiko als eine Therapie ohne TNFi, aber Glukokortikoiden in höherer Dosierung (. Abb. 1). Dies entspricht der Versorgungspraxis, wo nach dem Ansprechen einer Biologikatherapie die Glukokortikoiddosis rasch gesenkt wird.
Sicherheit versus Effektivität Qualitativ gut geführte Beobachtungs studien eignen sich besonders für die Analyse der Arzneimittelsicherheit nach Zulassung der Medikamente. Das Spektrum der Patienten entspricht dem Versorgungsalltag, und die lange Beobachtungsdauer garantiert auch die Beobachtung seltener Ereignisse wie der Morta-
lität [25], ohne sich dabei auf Surrogat endpunkte, wie z. B. „progressionsfreie Zeit“, beschränken zu müssen. Schwieriger sind Untersuchungen zu Fragen der Effektivität von Medikamenten und im Speziellen Vergleiche unterschiedlicher Medikamente. Diesbezüglich sind die Ergebnisse aus Beobachtungsstudien nur begrenzt generalisierbar. Der entscheidende Unterschied zu klinischen Studien liegt in der Therapiezuweisung, die nicht dem Zufall unterliegt, sondern ausschließlich den Entscheidungen des behandelnden Rheumatologen unter Berücksichtigung der konkreten klinischen Situation des Patienten. Selektionsmechanismen für oder gegen eine bestimmte Therapie können so systematische und teils unentdeckte Unterschiede zwischen Patienten verschiedener Therapien bewirken. Mithilfe von Methoden wie Weighting [23] oder Matching [26] können aber die Unterschiede hinreichend minimiert werden, um Vergleiche zu ermöglichen. Auf Registerdaten basierende Analysen zur Effektivität sind besonders dann notwendig, wenn sich die zugelassene Therapie in der täglichen Praxis häufiger als klinisch kontraindiziert zeigt: Einige Biologika sind zur Therapie der RA nur in der Kombination mit Methotrexat (MTX) zugelassen, gegenüber MTX zeigen aber etwa 30% der Patienten eine Unverträglichkeit. Ein Einsatz dieser Biologika in Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen sDMARD [z. B. Leflunomid (LEF)] ist häufig außerhalb der Zulassung und kann zu Regressforderungen gegenüber den behandelnden Rheumatologen führen. Die rechtliche Grundlage für Regresse bei Kombination eines Biologikums mit LEF legte eine Stellungnahme des Gemeinsamen Bundesausschusses von 2007 [GBA, BAnz. Nr. 238 (S. 8 316)], in der die Kombination von TNFi mit LEF aufgrund von „ungesichertem Nutzen und erhöhtem Risiko für toxische Nebenwirkungen“ als unwirtschaftlich deklariert wurde. Diese Beurteilung ist, insbesondere bezüglich des Risikos für Nebenwirkungen, bedenklich, da für die Kombinationstherapie von TNFi und LEF eine weitestgehend unsichere Datenlage bestand. Der heutige Wissensstand stützt eher die Annahme von positiven Effekten dieser Therapie-
kombination [27], und eine Revision der Stellungnahme wäre unter Berücksichtigung aktueller Publikationen wünschenswert. Auch für die Therapie der RA mit Rituximab (RTX) konnte anhand von Registerdaten bereits in mehreren Analysen gezeigt werden, dass sich mit der Kombination von RTX und LEF oder durch RTX in Monotherapie die Krankheitsaktivität ähnlich gut kontrollieren lässt wie durch die Kombination mit MTX [28, 29]. Allerdings zeigten sich deutliche Unterschiede in der Therapiekontinuität mit einem Vorteil für die Kombinationstherapie [28]. Für die Therapiekombination RTX mit LEF konnten gegenüber der Kombination RTX mit MTX keine Unterschiede gezeigt werden. Für bereits zugelassene Substanzen werden gezielte klinische Studien mit anderen Therapiekombinationen wahrscheinlich auch zukünftig ausbleiben, da sie für die Hersteller unwirtschaftlich sind. Daher ist die Berücksichtigung der Ergebnisse aus Beobachtungsstudien auch in politischen Entscheidungen dringend notwendig und wäre nicht unbegründet. Laut OCEBM (Oxford Centre for Evidence-based Medicine) stellen diese – bei fehlenden klinischen Studien – die höchste Stufe der Evidenz dar.
Zukünftige Entwicklungen Auswertungen von Beobachtungsstudien und großen Kohorten haben in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht und an Beachtung derart gewonnen, dass z. B. die Ergebnisse der Biologikaregister nicht mehr nur als Ergänzungen klinischer Studien betrachtet werden, sondern als eine wichtige Grundlage für Entscheidungen bei der Behandlung der Patienten des Praxisalltags. Bestärkt wird diese Bedeutung auch durch die zunehmende Erkenntnis unter Wissenschaftlern und Klinikern, dass auf Ergebnissen klinischer Studien basierende Behandlungsentscheidungen im Praxisalltag nur eingeschränkt möglich sind. So werden international pragmatischere, den klinischen Alltag besser reflektierende Studien gefordert [30]. Mit der wachsenden Bedeutung erweitern sich auch die Fragestellungen an die Register, einerseits im Hinblick auf die Ef-
fektivität und den optimalen, individualisierten Einsatz unterschiedlicher Therapien, andererseits bezüglich des Sicherheitsprofils spezifischer Risikogruppen. Die bislang aufgrund der geringen Anzahl an Patienten oder Ereignissen bestehenden Limitationen bei der Beantwortung klinisch relevanter Fragen werden künftig abnehmen. Mit zunehmenden Patientenzahlen, der fortschreitenden Beobachtungsdauer und dem wachsenden Verständnis der Daten wird es möglich sein, auch komplexere Fragestellungen mithilfe der Registerdaten valide zu beantworten. D Die Relevanz von Registerdaten
wird weiter wachsen. Es ist zu hoffen, dass auch bei den Entscheidungsträgern ihr Beitrag zu einer evidenzbasierten Versorgungspraxis mehr und mehr verstanden und anerkannt wird – im Interesse von Ärzten und Patienten.
Fazit für die Praxis F Ergebnisse aus klinischen Studien können nur bedingt in den klinischen Praxisalltag übertragen werden. F Beobachtungsstudien berücksichtigen das gesamte Spektrum von Patienten des Praxisalltags und leisten einen entscheidenden Beitrag zur Erhöhung der Handlungssicherheit des Rheumatologen bei der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten oder in höherem Alter. F Zukünftig werden auch komplexere Fragestellungen wie die zur optimalen Sequenz von Biologika durch Beobachtungsstudien valide beantwortet werden können.
Korrespondenzadresse Dr. A. Strangfeld Programmbereich Epidemiologie, Gruppe Pharmakoepidemiologie, DRFZ – Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Charitéplatz 1, 10117 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Strangfeld: Referententätigkeit für AbbVie, BMS, Merck-Sharp & Dohme, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, UCB. A. Richter: kein Interessenkonflikt. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Literatur 1. Zink A, Listing J, Klindworth C et al (2001) The national database of the German Collaborative Arthritis Centres: I. structure, aims, and patients. Ann Rheum Dis 60:199–206 2. Ziegler S, Huscher D, Karberg K et al (2010) Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997–2007: results from the National Database of the German Collaborative Arthritis Centres. Ann Rheum Dis 69:1803–1808 3. Zink A, Strangfeld A, Schneider M et al (2006) Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis Rheum 54:3399–3407 4. Listing J, Gerhold K, Zink A (2013) The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology 52:53– 61 5. Raviglione M, Marais B, Floyd K et al (2012) Scaling up interventions to achieve global tuberculosis control: progress and new developments. Lancet 379:1902–1913 6. Keane J, Gershon S, Wise RP et al (2001) Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 345:1098–1104 7. Wallis RS, Broder M, Wong J et al (2004) Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade: correction. Clin Infect Dis 39:1254–1255 8. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR et al (2003) Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 48:2122–2127 9. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M (2007) Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Care Res 57:756–761 10. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD et al (2010) Drugspecific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 69:522–528 11. Sharma R, Anker SD (2002) Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest Heart Fail 8:23–28 12. Mann DL, McMurray JJ, Packer M et al (2004) Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 109:1594–1602
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Fachnachrichten 13. Chung ES, Packer M, Lo KH et al (2003) Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the antiTNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 107:3133–3140 14. Listing J, Strangfeld A, Kekow J et al (2008) Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 58:667–677 15. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J et al (2011) Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology 50:518–531 16. Listing J, Strangfeld A, Kary S et al (2005) Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 52:3403–3412 17. Dixon WG, Watson K, Lunt M et al (2006) Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 54:2368–2376 18. Askling J, Fored CM, Brandt L et al (2007) Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish ra-patients treated with tnf-antagonists. Ann Rheum Dis 66:1339–1344 19. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295:2275–2285 20. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M et al (2007) Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 56:2896–2904 21. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK et al (2010) AntiTNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford) 50:124–131 22. Strangfeld A, Eveslage M, Schneider M et al (2011) Treatment benefit or survival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? Ann Rheum Dis 70:1914–1920 23. Robins JM, Hernan MA, Brumback B (2000) Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology 11:550–560 24. Zink A, Manger B, Kaufmann J et al (2014) Evaluation of the RABBIT risk score for serious infections. Ann Rheum Dis 73:1673–1676 25. Listing J, Kekow J, Manger B et al (2015) Mortality in rheumatoid arthritis: the impact of disease activity, treatment with glucocorticoids, TNF-alpha inhibitors and rituximab. Ann Rheum Dis 74(2):415– 421 26. Rassen JA, Shelat AA, Myers J et al (2012) One-tomany propensity score matching in cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 21:69–80 27. Strangfeld A, Hierse F, Kekow J et al (2009) Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis 68:1856– 1862
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28. Richter A, Strangfeld A, Herzer P et al (2014) Sustainability of rituximab therapy in different treatment strategies: results of a 3-year followup of a German biologics register. Arthritis Care Res 66:1627–1633 29. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E et al (2012) Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis 71:374– 377 30. Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ et al (2008) Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ 337:a2390
Call for Abstracts – Der besondere Fall Liebe Kolleginnen und Kollegen, die Rheumatologie ist spannend und lehrreich, unsere Fälle sind garniert mit exzeptionellen Diagnosen und besonderen Verläufen. Wir alle betreuen Patienten, deren Diagnose oder Verlauf durch ihre Seltenheit, die besondere Präsentation des Krankheitsfalles, ihren überraschenden Ausgang oder ihre innovative Therapieform besticht. Dieser Tatsache Rechnung tragend will das Programmkomitee der DGRh für den kommenden Kongress in Bremen das Forum „Der besondere Fall“ fortführen, das in den letzten Jahren großen Anklang gefunden hat. Im Forum „Der besondere Fall“ sollen Fälle aus dem vielfältigen Repertoire rheumatologischer Krankheitsbilder mit o. g. Besonderheiten präsentiert werden. Die sechs spannendsten Fälle werden ausgewählt und während eines eigenen Symposiums präsentiert. Ein solches Symposium kann nur durch Ihre aktive Teilnahme gelingen: Somit laden wir Sie ein, uns Ihre exzeptionellen Fälle in Abstract-Form zu beschreiben und einzureichen. Die Abstracts sollten gegliedert sein in: 1. Vorgeschichte 2. Leitsymptome bei Krankheits manifestation 3. Diagnostik 4. Therapie 5. weiterer Verlauf Im Titel soll die letztendliche Diagnose nicht genannt sein, um die Spannung zu erhalten. Die Fälle können im Rahmen des AbstractVerfahrens der DGRh bis 15.04.2015 online eingereicht werden – mit dem „Call for Abstracts“ informieren wir Sie über die Details. Wir sind gespannt auf Ihre Beiträge und freuen uns auf eine neue und interessante Session in Bremen! Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Quelle: DgRh www.dgrh-kongress.de
