Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
Les dysnatrémies hormonales Hormonal dysnatremia P. Karaca*, R. Desailloud Service d’endocrinologie, Maladies métaboliques et nutrition, CHU d’Amiens, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens, France
Résumé L’hormone antidiurétique ou ADH est à l’origine de dysnatrémies lorsque sa production ou sa fonction est déréglée. En l’absence de production par la post-hypophyse, nous sommes face à une hypernatrémie par diabète insipide (DI) central dont il existe des formes héréditaires (autosomique dominant, récessive ou liée à l’X). Si l’ADH ne peut pas exercer sa fonction au niveau rénal, il s’agit d’un DI néphrogénique dont il existe aussi des formes acquises et héréditaires. La différence se fait sur le taux d’AVP et/ou sur la réponse à la desmopressine, négative dans le cas du DI néphrogénique. L’hyponatrémie survient en cas d’excès de production d’ADH : il s’agit d’hyponatrémies hypo-osmolaires euvolémiques dont l’étiologie la plus fréquente est la sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) ; il s’agit d’un diagnostic d’exclusion après avoir éliminé l’insuffisance corticotrope et l’hypothyroïdie. Si l’hyponatrémie apparaît après une agression cérébrale, le diagnostic différentiel de syndrome de perte de sel, ou cerebral salt wasting syndrome, dont le traitement sera une recharge en eau et sel, est à discuter. Le traitement de l’hyponatrémie dans le SIADH est le sérum salé hypertonique si l’hyponatrémie est aiguë ou sévère, cliniquement symptomatique. Dans les autres cas, on a recours à la restriction hydrique, à la déméclocycline ou aux vaptans (antagonistes des récepteurs V2) dans certains pays européens. Quatre types de SIADH sont décrits ; dans 10 % des cas, il ne s’agit pas de SIADH mais de SIAD (syndrome d’antidiurèse inappropriée) puisque l’excès d’eau est lié à une mutation activatrice du récepteur V2 de la vasopressine. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. Summary Because of antidiuretic hormone (ADH) disorder on production or function we can observe dysnatremia. In the absence of production by posterior pituitary, central diabetes insipidus (DI) occurs with hypernatremia. There are hereditary autosomal dominant, autosomal recessive or X-linked forms. When ADH is secreted but there is an alteration on his receptor AVPR2, it is a nephrogenic diabetes insipidus in acquired or hereditary form. We can make difference on AVP levels and/or on desmopressine response which is negative in nephrogenic forms. Hyponatremia occurs when there is an excess of ADH production: it is a euvolemic hypoosmolar hyponatremia. The most frequent etiology is SIADH (syndrome of inappropriate secretion of ADH), a diagnostic of exclusion which is made after eliminating corticotropin deficiency and hypothyroidism. In case of brain injury the differential diagnosis of cerebral salt wasting (CSW) syndrome has to be discussed, because its treatment is perfusion of isotonic saline whereas in SIADH, the treatment consists in administration of hypertonic saline if hyponatremia is acute and/or severe. If not, fluid restriction demeclocycline or vaptans (antagonists of V2 receptors) can be used in some European countries. Four types of SIADH exist; 10 % of cases represent not SIADH but SIAD (syndrome of inappropriate antidiuresis) due to a constitutive activation of vasopressin receptor that produces water excess. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Mots-clés : AVP ; Diabète insipide ; Hyponatrémie ; SIADH ; SIAD Keywords: AVP; Diabetes insipidus; Hyponatremia; SIADH; SIAD
1. Introduction Une dysnatrémie, hyponatrémie ou hypernatrémie apparaissent lorsque survient une anomalie de régulation de la quantité d’eau dans le secteur vasculaire, qui elle-même est régulée par l’hormone antidiurétique (ADH) ou arginine-
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Karaca).
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
vasopressine (AVP). Tout au long de notre exposé, nous utiliserons préférentiellement l’appellation ADH. Nous allons discuter dans cet article des pathologies avec déficit en ADH ou insensibilité à l’ADH (diabète insipide) conduisant à une hypernatrémie en raison du déficit hydrique et pathologies avec excès d’ADH (sécrétion inappropriée
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
d’ADH : SIADH) ou mimant un excès d’ADH (syndrome d’antidiurèse inappropriée) engendrant une hyponatrémie liée à l’excès d’eau. 1.1. Régulation de l’eau au niveau rénal L’absorption ou l’élimination de l’eau et du sel est régulée par le rein à plusieurs niveaux et par différents mécanismes : • après filtration glomérulaire, on observe une réabsorption d’eau et de Na+ au niveau du tube contourné proximal par l’action de l’angiotensine II ; • la branche descendante de Henlé permet une réabsorption de Na+ et d’eau de façon flux dépendante tandis qu’au niveau de la branche ascendante, on note une absorption de Na+ selon le flux mais également sous la dépendance de l’ADH [1] ; • le tube contourné distal est à l’origine de la réabsorption de Na+ et l’élimination de K+ par l’intermédiaire de l’aldostérone ; • enfin, c’est au niveau du tube collecteur que se fait la réabsorption d’eau par gradient osmotique via les aquaporines 2 stimulées par l’ADH. 1.2. Régulation de l’eau sous la dépendance de l’ADH 1.2.1. Structure de l’ADH
S43
Si l’on est en présence d’un excès d’eau, on observe une diminution de l’osmolarité qui se traduit par une hyperhydratation cellulaire. Alors la sécrétion d’ADH diminue, ce qui augmente l’excrétion urinaire d’eau et diminue la sensation de soif, conduisant à une diminution de la prise d’eau. Tout ceci concourt à diminuer l’eau totale corporelle, à augmenter l’osmolarité et à corriger l’excès d’eau. Si au contraire on est face à un déficit hydrique, l’osmolarité plasmatique augmente et on observe une déshydratation cellulaire. La sécrétion d’ADH est alors augmentée ainsi que la soif, engendrant une diminution de l’excrétion urinaire d’eau et une augmentation de la prise d’eau. L’eau totale corporelle augmente et le déficit hydrique se corrige [4]. L’ADH a également d’autres actions par l’intermédiaire de différents récepteurs : au niveau du muscle lisse vasculaire, des plaquettes, des hépatocytes et de l’endomètre, les récepteurs V1a permettent la vasoconstriction, l’agrégation plaquettaire, la glycogénolyse, la contraction utérine. Les récepteurs V1b ou V3 se situant au niveau de l’antéhypophyse permettent la sécrétion d’ACTH et enfin ce sont les récepteurs V2 du tube collecteur qui régulent les aquaporines 2 ainsi que la réabsorption du sodium en activant le canal sodique [5]. Ce récepteur existe également sur l’endothélium, il est à l’origine de sécrétion de facteur VIII et facteur von Willebrand ; au niveau du muscle lisse, il conduit à une vasodilatation.
L’ADH est une hormone peptidique de 9 acides aminés, synthétisée par les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l’hypothalamus et libérée par l’hypophyse postérieure.
2. Diabète insipide (DI)
1.2.2. Régulation
2.1. Définition
La quantité d’ADH circulante est régulée par l’osmolarité et la pression artérielle (PA ou volumétrie). Au niveau de la crosse aortique et du sinus carotidien, des barorécepteurs [2] analysent la PA. Si celle-ci chute de 8 à 10 %, l’information est transmise au système nerveux central et à l’hypothalamus, et la production d’ADH augmente. Les osmorécepteurs du 3e ventricule analysent l’osmolarité : une augmentation de l’osmolarité de 1 à 2 % conduit à une augmentation de sécrétion d’ADH.
Le syndrome polyuro-polydipsique caractérisé par une polyurie, c’est-à-dire par une excrétion d’un volume important (> 50 ml/kg/j) d’urines diluées (< 300 mosm/l) hypotoniques et d’une polydipsie équivalente, peut être de 4 étiologies différentes : • une insuffisance post-hypophysaire ou défaut de production d’ADH : il s’agit du DI central ou neurohypophysaire ; • la polydipsie primaire ou DI dipsogénique ou psychogénique où l’on observe une prise d’eau excessive normalement éliminée par le rein ; • l’insensibilité rénale à l’ADH : on parle alors de DI néphrogénique ; • lié à une augmentation du catabolisme de l’ADH lors d’un DI gestationnel. On distingue les formes acquises des formes héréditaires. Nous insisterons sur les formes héréditaires qui comptent pour moins de 10 % des DI.
1.2.3. Mécanismes d’action Au niveau rénal, l’ADH se lie à des récepteurs (AVPR2) sur les cellules du tube collecteur [3], ce qui concourt, par l’intermédiaire d’une protéine G, à l’augmentation du taux d’AMPc. L’AMPc active des protéines kinases de type A qui phosphorylent des aquaporines (AQP2). Ces dernières (canaux hydriques) qui sont initialement présentes dans des vésicules cytoplasmiques migrent vers la membrane apicale où elles facilitent le passage de l’eau vers l’interstitium rénal, à travers les cellules du tube collecteur. Ceci permet donc la réabsorption d’eau.
2.2. Diabète insipide central héréditaire Il existe une forme autosomique dominante : la mutation concerne alors le gène de l’AVP situé sur le chromosome
S44
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
20p13. Les formes autosomiques récessives sont au nombre de 3 avec les sous-types a et b qui concernent le gène de l’AVP et le type c qui concerne le gène WFSI conduisant au syndrome de Wolfram (chromosome 4p16). Enfin il existe une forme liée au X (Xq28) dont on ne connaît pas le gène muté. Malgré 68 mutations identifiées, on n’observe pas de différences dans la présentation clinique du DI central autosomique dominant. Le DI neurohypophysaire héréditaire peut être d’apparition tardive avec un âge moyen de découverte de 15 ans [6] : le taux d’ADH diminue progressivement avec l’âge. L’explication serait, indépendamment de la mutation, que la rétention dans le réticulum endoplasmique de protéines mal repliées d’ADH entraîne une dégénérescence de la cellule productrice. 2.3. Diabète insipide néphrogénique héréditaire Il en existe 3 formes : • la forme liée au X où l’anomalie se situe sur le gène du récepteur de l’AVP (AVPR2) sur le chromosome Xq28 ; • la forme autosomique dominante qui fait suite à une mutation du gène de l’aquaporine 2 sur le chromosome 12q13 ; • la forme récessive concernant également le gène de l’aquaporine 2. L’analyse génétique est indiquée lorsque l’on retrouve une histoire familiale. 2.4. Taux d’ADH et osmolalité urinaire dans le diabète insipide Le DI neurohypophysaire, néphrogénique partiel ou la polydipsie primaire répondent (ou peuvent répondre) de la même manière à l’injection de desmopressine : il est alors difficile de faire le diagnostic différentiel. Selon qu’il s’agisse d’un DI neurohypophysaire ou néphrogénique et selon que la forme soit partielle ou complète, les taux d’ADH et d’osmolalité urinaire diffèrent. La figure 1 montre ces différences.
Osmolalité urinaire
DIC partiel
DIC complet
DIN partiel
DIN sévère
ADH plasmatique
Fig. 1. Taux d’ADH plasmatique et osmolalité urinaire dans le DI. Fig. 1. Plasma ADH levels and urine osmolality in diabetes insipidus.
Dans la polydipsie primaire, on peut observer les mêmes taux d’ADH et d’osmolalité urinaire que dans le DI central partiel ou complet. 2.5. Dosage de l’ADH et copeptine dans le DI L’ADH pourrait être dosée pour différencier le DI central, le DI néphrogénique et la polydipsie primaire, or il a été montré que l’ADH a une instabilité préanalytique et son dosage n’est pas un bon élément de diagnostic différentiel. La copeptine, peptide dérivé du précurseur de l’ADH, est relarguée en quantité équimolaire à l’ADH et s’avère plus stable que l’ADH. Son dosage pourrait donc être intéressant notamment pour différencier polydipsie primaire et diabète insipide central partiel. L’étude de Fenske [7] a montré qu’après une restriction hydrique de 8 heures la nuit : • un dosage de copeptine < 2,6 pmol/l est en faveur d’un diabète insipide central complet ; • un dosage > 20 pmol/l est en faveur d’un diabète insipide nephrogénique ; • un dosage compris entre ces 2 valeurs doit faire calculer l’index de copeptine : Δcopeptine (8 h-16 h)/Na+ (16 h). Si cet index est inférieur 20, il s’agit plutôt d’un diabète insipide central partiel, s’il est supérieur à 20 il s’agit plutôt d’une polydipsie primaire. 2.6. Diagnostic différentiel du diabète insipide Plusieurs alternatives sont proposées selon les auteurs. La figure 2 montre comment faire le diagnostic différentiel entre DI central, DI néphrogénique et polydipsie primaire selon Robertson et al. (algorithme présenté lors de l’ECE 2013). D’autres recommandent la pratique systématique d’un test de restriction hydrique suivi d’une injection de desmopressine. Si le DI néphrogénique est fortement suspecté, ces auteurs recommandent de réaliser l’injection de desmopressine sans restriction hydrique préalable [8]. Après restriction hydrique : • si osmolalité < 300 mosm/kg et augmentation > 50 % après desmopressine : DI central complet ; • si osmolalité < 300 mosm/kg mais augmentation < 50 % après desmopressine : DI néphrogénique complet ; • si osmolalité > 500 mosm/kg et pas de réponse à la desmopressine : polydipsie primaire car sécrétion endogène d’ADH intacte ; • si osmolalité entre 300 et 800 mosm/kg et augmentation < 50 % après desmopressine, ce qui va faire la différence entre les 3 diagnostics est un faisceau d’arguments concernant l’histoire personnelle et familiale du patient, l’IRM hypophysaire et la réponse au traitement par desmopressine. Le diagnostic de polydipsie primaire est retenu en cas d’antécédent de maladie psychiatrique, de symptômes d’apparition progressive, de présence de l’hyperintensité de la
S45
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
Polyurie, nycturie, énurésie, soif
Volume et osmolarité urinaire de 24 heures
Vol < 40 ml/kg Osm > 300 mosm/l
Vol > 40 ml/kg Osm < 300 mosm/l
Taux d’AVP plasm. < 1 pg/ml
Pas de DI > 2 pg/ml
DI néphrogénique IRM hypophysaire Hypersignal post-hypophysaire
Absent
Présent
Polydipsie primaire
Vol = volume Osm = osmolalité
DI neurohypophysaire Fig. 2. Diagnostic étiologique de diabète insipide. Algorithme proposé par Robertson pour le diagnostic étiologique de DI en alternative au test de restriction hydrique habituellement proposé (sous réserve d’un dosage fiable de l’ADH). Fig. 2. Etiologic diagnosis of diabetes insipidus.
post-hypophyse et de polydipsie persistante avec hyponatrémie sous desmopressine. En cas d’antécédent de chirurgie hypophysaire ou d’histoire familiale de DI, de symptômes récents, d’absence d’hyperintensité à l’IRM et de disparition de la soif et de la polyurie sous desmopressine sans hyponatrémie, alors il s’agit d’un DI central partiel. Enfin dans le DI néphrogénique partiel, on retrouve souvent une prise de lithium, une hyperintensité post-hypohysaire et une absence d’amélioration de la polyurie et de la polydipsie sous desmopressine.
Le SIAD peut être ADH dépendant (ou sécrétion inappropriée d’ADH) dans la majorité des cas (90 %), soit par production ectopique par une tumeur maligne, soit par une sécrétion pituitaire inappropriée liée à un défaut de l’osmorégulation. Dans 10 % des cas, il s’agit d’un phénomène ADH indépendant, auquel cas il pourrait s’agir d’une anomalie génétique telle qu’une mutation activatrice du gène AVPR2 [9]. 3.2. Démarche diagnostique devant une hyponatrémie
3.2.1. Définition de l’hyponatrémie
3. Syndrome d’antidiurèse inappropriée 3.1. Définition Le syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD) correspond à une hyponatrémie avec dilution urinaire inappropriée en l’absence de stimuli connus (non osmotiques) de la vasopressine.
Tout d’abord, il faut savoir que l’hyponatrémie n’est pas un problème de régulation du sodium mais de régulation de l’eau. Dans la majorité des cas, l’anomalie est liée à un défaut d’excrétion rénale (par augmentation du taux de vasopressine ou insuffisance rénale) ; parfois le problème peut être un apport excessif d’eau. L’hyponatrémie est définie par une diminution de la concentration de sodium [Na] < 135 mmol/l [10].
S46
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.2.2. Prévalence morbidité-mortalité L’hyponatrémie est le trouble ionique le plus fréquemment rencontré chez les patients hospitalisés. Environ 15 à 22 % de ces patients et 7 % des patients pris en charge en ambulatoire présentent une hyponatrémie légère (< 135 mmol/l) [10]. Par ailleurs, 7 % des patients hospitalisés ont une natrémie 142 mmol/l [13]. La prise en charge de l’hyponatrémie est un facteur important de réduction de la mortalité liée à elle (posters n° 864-875-899). De nombreuses études concourent donc à démontrer la nécessité de traiter correctement une hyponatrémie afin d’en diminuer la morbi-mortalité. Le programme européen European Hyponatremia Network vise en ce sens à améliorer le diagnostic étiologique de l’hyponatrémie et sa prise en charge. Des informations à ce sujet peuvent être retrouvées sur le site internet www.hyponatremia.com 3.2.3. Signes cliniques de l’hyponatrémie Les symptômes dépendent du taux de sodium et de la rapidité de chute de son taux [10,14]. Ils sont notables et plus sévères lorsque l’hyponatrémie est importante ou lorsque la chute a été rapide. Ces symptômes sont donc plus fréquents lorsque l’hyponatrémie est aiguë, l’hyponatrémie chronique modérée pouvant être asymptomatique. Les manifestations cliniques observées vont être neurologiques. Lorsque l’hyponatrémie est chronique et modérée, on peut observer des céphalées, des nausées/vomissements, une irritabilité, un ralentissement psychomoteur, une instabilité/chute, une confusion, une désorientation. Tandis que dans l’hyponatrémie aiguë et/ ou sévère, les manifestations cliniques seront également plus marquées (stupeur, coma, convulsions, arrêt respiratoire). 3.2.4. Diagnostic étiologique Avant de réfléchir sur les différentes étiologies de l’hyponatrémie hypo-osmolaire, il faut d’abord éliminer les diagnostics d’hyponatrémie normo- ou hyperosmolaire ; à savoir le diabète ou le mannitol pour l’hyponatrémie hyperosmolaire et l’hyperlipidémie ou l’hyperprotidémie pour l’hyponatrémie normo-osmolaire appelée « pseudo-hyponatrémie » [15]. Devant une hyponatrémie hypo-osmolaire, il faut regarder en premier lieu la volémie : le diagnostic ainsi que le traite-
ment vont être différents en fonction que l’hyponatrémie soit hypovolémique, hypervolémique ou normovolémique. En état d’hypovolémie, on observe une diminution de l’eau totale ; dans l’hypervolémie, il y a une augmentation de l’eau totale mais pas dans le secteur vasculaire. Dans ces 2 cas, le volume circulant effectif est diminué. On observe alors une diminution de la perfusion rénale et une stimulation de l’ADH. La diminution de la perfusion rénale va être à l’origine d’une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA), d’où l’augmentation de la réabsorption d’eau et de sodium. Par ailleurs, la diminution de flux dans le tubule rénal (en raison de la diminution de la perfusion rénale) va également augmenter la réabsorption d’eau et de sodium. Nous serons donc face à une rétention d’eau et de sodium, et le sodium urinaire sera bas. Si le volume circulant effectif est élevé, le système RAA va être inhibé et la réabsorption d’eau et de sodium diminuée car le flux dans le tubule rénal sera augmenté. Dans ce cas-là le sodium urinaire sera élevé. La deuxième étape après la volémie est donc de regarder la natriurèse. 3.2.4.1. Hyponatrémie hypervolémique Sur le plan clinique, on observe des œdèmes, la natriurèse est toujours basse (< 20 mmol/l ou < 30 mmol/24 h) en raison du volume effectif circulant diminué et de ses conséquences. Au niveau biologique, on notera une augmentation de la créatinine et de l’acide urique. Les 3 étiologies sont : l’insuffisance cardiaque, la cirrhose et le syndrome néphrotique. 3.2.4.2. Hyponatrémie hypovolémique On distingue les hypovolémies par perte rénale et sans perte rénale. Dans les 2 cas, il n’y a pas d’œdèmes, le volume plasmatique est diminué, la créatinine et l’acide urique sont augmentés. En revanche, la natriurèse et l’osmolalité urinaire diffèrent. Parmi les causes sans perte rénale, il y a les brûlures, les hémorragies, les vomissements, la gastro-entérite aiguë, la pancréatite et la faible consommation de sel. Dans ces cas, la natriurèse est inférieure à 20 mmol/l et l’osmolalité urinaire variable. Les pertes rénales peuvent être liées à la prise de diurétiques, à un hypoaldostéronisme, une maladie d’Addison, une néphropathie avec perte de sel. La natriurèse est alors supérieure à 20 mmol/l et l’osmolalité urinaire supérieure à 250 mosm/kg d’eau. Face à une hyponatrémie hyperkaliémique, il faut d’abord éliminer une insuffisance surrénalienne aiguë puis rechercher un hypoaldostéronisme d’autre origine en calculant le gradient transtubulaire de potassium : Osm P × Osm U
Uk Pk
Osm : osmolalité ; Uk : K (potassium) urinaire ; Pk : K plasmatique.
Pour faire le calcul, la natriurèse doit être supérieure à 25 mmol/l et l’osmolalité urinaire > osmolalité plasmatique. La valeur normale de ce gradient est entre 8 et 9. S’il est inférieur à 5 on parlera d’hypoaldostéronisme.
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.2.4.3. Hyponatrémie euvolémique Il faut éliminer l’insuffisance rénale (créatinine très élevée) avec parfois des œdèmes, la polydipsie primaire (dans laquelle l’osmolalité urinaire est basse < 100 mosm/kg) et l’intoxication aiguë à l’eau (dans laquelle l’osmolalité urinaire peut ne pas être basse) avant de conclure au diagnostic de SIADH, diagnostic le plus fréquent d’hyponatrémie hypo-osmolaire euvolémique. Dans cette catégorie, on trouve la sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH), l’insuffisance corticotrope (posters n° 931-956), l’hypothyroïdie sévère, la douleur, les nausées, le postopératoire et les thiazidiques. La natriurèse est élevée (> 40 mmol/l) ainsi que l’osmolalité urinaire (> 250 mosm/kg). Il est parfois difficile de faire la différence entre hypovolémie et euvolémie, surtout lorsque la déplétion est faible. En effet, le patient sous diurétiques n’est pas toujours hypovolémique et il n’est pas possible de faire le diagnostic différentiel d’une hyponatrémie par SIADH dans ce cas-là. Certains auteurs préconisent l’utilisation de la fraction d’excrétion de l’acide urique > 12 % [16], mais cela est controversé et les recommandations actuelles sont l’arrêt des diurétiques dans un premier temps et le contrôle de l’osmolalité urinaire et de la natriurèse après 4-5 jours d’arrêt (poster n° 951). Lorsque la déplétion est importante, l’hyponatrémie hypovolémique peut être marquée par une sécheresse buccale, une diminution de la pression artérielle, une tachycardie et une augmentation de l’urée. Le traitement d’une hyponatrémie hypovolémique consiste à restaurer la volémie en apportant eau et sel. Celui de l’hyponatrémie hypervolémique nécessite une déplétion en eau et en sel tandis que l’hyponatrémie normovolémique doit être traitée en augmentant la diurèse de l’eau libre. 3.3. Dosage de la copeptine dans le diagnostic différentiel de l’hyponatrémie Le dosage de la copeptine a été évalué pour différencier les plusieurs types d’hyponatrémie [17] : polydipsie primaire, SIAD, hyponatrémie de déplétion et hyponatrémie hypervolémique. Le taux de copeptine ne permet de faire la différence que pour la polydipsie primaire où le taux est très bas. Ce dosage ne distingue pas les autres étiologies d’hyponatrémie bien que les taux soient supérieurs dans l’hyponatrémie de déplétion versus SIAD, en raison de la dispersion importante des valeurs de copeptine dans les 2 groupes. Cependant, un ratio copeptine/Na urinaire < 30 permet de diagnostiquer un SIAD, mais ne permet pas de différencier une hyponatrémie induite par diurétiques. 3.4. Sécrétion inappropriée d’ADH 3.4.1. Définition Le SIADH, décrit pour la première fois il y a plus de 50 ans par Schwartz [18], correspond à une sécrétion de vasopressine
S47
malgré l’hypotonicité. Ceci résulte en une incapacité à diluer les urines, conduit à une rétention d’eau et à une expansion modérée du volume extracellulaire. Cliniquement, le patient est euvolémique mais on observe biologiquement une dilution de la concentration de sodium ; il s’agit donc d’une hyponatrémie de dilution. On observe une augmentation de l’excrétion urinaire de sodium liée à celle du volume extracellulaire (l’excrétion rénale de sodium est maintenue). La fonction rénale et surrénalienne est normale. Le chlore est diminué proportionnellement au sodium ; le potassium et les bicarbonates sont normaux. Il peut exister une prise de poids dans les premiers jours mais il n’y a pas d’œdèmes, la pression artérielle (PA) est normale, le débit de filtration glomérulaire est normal ou augmenté. Si l’on perfuse du sodium, celui-ci sera excrété par le rein et la natrémie ne changera pas. Enfin les urines sont hypertoniques par rapport au plasma. Le traitement par minéralo-corticoïdes ne modifie pas l’hyponatrémie mais peut diminuer les pertes en sel [19]. 3.4.2. Critères diagnostiques Le SIADH est un diagnostic d’exclusion et doit être différencié des autres causes d’hyponatrémie car sa pathogénie et sa prise en charge sont différentes. Des critères de diagnostic principaux et secondaires ont été publiés [10,20]. Critères principaux : • hyponatrémie < 135 mmol/l ; • hypo-osmolalité plasmatique (< 275 mosm/kg) ; • osmolalité urinaire > 100 mosm/kg ; • euvolémie clinique (pas de signe d’hypovolémie : hypotension orthostatique, tachycardie, sécheresse des muqueuses…, ni d’hypervolémie : œdèmes, ascite) ; • natriurèse > 40 mmol/l sous régime normosodé ; • fonction thyroïdienne et surrénalienne normale (clinique et biologique) ; • pas de prise de diurétiques la semaine précédente. Critères secondaires : • acide urique plasmatique < 4 mg/dl (0,24 mmol/l) ; • urée plasmatique < 10 mg/dl (3,57 mmol/l) ; • fraction d’excrétion du sodium > 1 %, fraction d’excrétion de l’urée > 55 % ; • absence d’amélioration de la natrémie ou aggravation de l’hyponatrémie après sérum salé isotonique ; • amélioration de la natrémie avec la restriction hydrique. 3.4.3. Causes de SIADH Le SIADH est la cause la plus fréquente de l’hyponatrémie euvolémique mais il reste sous diagnostiqué [21]. Le tableau 1 résume les différentes étiologies possibles. L’absence d’augmentation compensatrice de l’apeline contribuerait également au SIADH [22]. En effet, l’apeline et l’ADH sont 2 hormones dont les taux évoluent de façon opposée afin de maintenir l’homéostasie hydrique. En cas d’hyponatrémie,
S48
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
l’apeline devrait s’élever et l’ADH diminuer, or l’ADH augmente en cas de SIADH et l’apeline ne peut compenser d’où l’hyponatrémie.
que le SIADH après hémorragie sous-arachnoïdienne comparativement aux autres « traumatismes » crâniens. Le tableau 2 résume ces différences.
3.4.4. Diagnostic différentiel du SIADH après agression cérébrale : syndrome de perte de sel
3.4.5. Différents types de SIADH
Après une neurochirurgie, l’hyponatrémie peut être attribuée à un SIADH, une perfusion excessive, une insuffisance corticotrope aiguë ou rarement à un cerebral salt wasting syndrome (CSW) ou syndrome de perte de sel. La différence entre le syndrome CSW et le SIADH est difficile, mais il est nécessaire de les différencier pour traiter car une restriction hydrique dans le syndrome de perte de sel peut aggraver l’hyponatrémie et peut conduire à des séquelles neurologiques aiguës ou chroniques. Ce syndrome a été décrit pour la première fois par Peters en 1950 chez 3 patients présentant des désordres neurologiques et une hyponatrémie, une hypovolémie, une natriurèse élevée et un axe corticotrope normal [23]. On peut rencontrer ce phénomène après une hémorragie sous-arachnoïdienne, une chirurgie hypophysaire, une méningite infectieuse ou carcinomateuse et secondairement une chirurgie ou une atteinte du système nerveux central [24]. Le diagnostic reste rare par rapport au SIADH et le mécanisme est pour le moment mal défini ; il s’agirait d’une sécrétion inappropriée de facteurs natriurétiques (atrial et cérébral) [25]. L’unique différence avec le SIADH est la volémie : hypovolémie dans le syndrome CSW et euvolémie dans le SIADH. On peut également remarquer que la natriurèse est beaucoup plus élevée dans le syndrome CSW [26] qui est plus fréquent
Quatre types de sécrétion d’ADH ont été décrits [10,20,27]. La figure 3 représente ces 4 formes de SIADH : • Type A (30 %) : sécrétion fluctuante d’ADH totalement indépendant du facteur osmotique, elle évoque une sécrétion ectopique. Type souvent rencontré dans les cancers. • Type B (30 %) : sécrétion basale d’ADH élevée malgré une régulation normale par rapport à l’osmolalité. Il peut s’agir d’une perte de régulation neuronale de l’ADH ou de la persistance d’une sécrétion non osmotique. • Type C (30 %) : le seuil de libération d’ADH est abaissé avec une osmorégulation préservée mais une libération prématurée. L’interruption des afférences en provenance des barorécepteurs lors d’envahissements tumoraux ou de neuropathies conduisant à de faux signaux d’hypovolémie a été mise en cause. • Type D (10 %) : vasopressine indétectable. Il n’y a pas d’anomalie concernant la sécrétion d’ADH mais il semblerait que la sensibilité du néphron à l’ADH soit augmentée par augmentation de l’affinité ou du nombre de récepteurs (par mutation du récepteur V2) [9] ou par déficit en prostaglandines rénales inhibitrices de l’ADH. La présence d’une autre molécule antidiurétique conduisant au SIAD a également été suggérée. Ce type peut être la forme néphrogénique du SIAD, résistante aux vaptans.
Tableau 1 Causes de SIADH. Table 1 SIADH causes. Cancers
Pathologie pulmonaire
Système nerveux central
Médicaments
Autres
Carcinomes (poumons, ORL, digestif, voies urinaires)
Infections (pneumopathie, abcès, tuberculose)
Infections (méningites, encéphalites)
Héréditaire idiopathique
Lymphomes
Asthme
Hémorragies et masses
Stimulation ADH ou augmentation de son action : chlorpropamide, inhibiteurs de la capture de la sérotonine, carbamazépine, antipsychotiques
Sarcomes
Fibrose pulmonaire Insuffisance respiratoire
Autres (sclérose multiple, Guillain-Barré)
Analogues de la vasopressine
SIDA Transitoire (exercice physique, anesthésie générale)
Tableau 2 Caractéristiques du SIADH et du syndrome CSW. Table 2 Main features of SIADH and CSW syndrome. Volémie
Hématocrite
Albumine
Urée/créatinine
Potassium
Acide urique
SIADH
=
= /↓
=
= /↓
=
= /↓
CSW
↓
↑
↑
↑
= /↑
= /↓
S49
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.4.6. TraitementS du SIADH 3.4.6.1. Possibilités thérapeutiques Le traitement du SIADH est d’abord celui de la cause. Malgré le traitement de la cause, un traitement pharmacologique sera souvent nécessaire. Il faudra traiter plus ou moins rapidement en fonction du taux et des symptômes neurologiques car il existe un risque d’œdème cérébral et de décès en l’absence de prise en charge, mais inversement une correction trop rapide peut conduire à une myélinolyse centropontine. Il convient donc d’être vigilant. Les possibilités thérapeutiques sont les suivantes : a) Traitement symptomatique : • la restriction hydrique ; • le traitement par l’urée induisant une diurèse osmotique [28] ; • le sérum salé hypertonique. Ces 3 formes de traitement n’ont pas d’action sur le tube collecteur. L’urée peut être mal tolérée ; la restriction hydrique peut s’accompagner d’une mauvaise compliance de la part du patient et n’est effective qu’au bout de 2 à 3 jours de traitement [2]. Le sérum salé hypertonique nécessite une voie intraveineuse et peut engendrer une correction trop rapide. b) Traitement ayant une action sur le tube collecteur par induction de l’aquarèse (ou DI néphrogénique iatrogène) : • le lithium agit en diminuant l’action de l’aquaporine 2 par inhibition de l’adénylate cyclase, traitement efficace au bout de 4 jours et néphrotoxique [29,30] ; • déméclocycline : antibiotique (tétracycline) dont le site
Plasma AVP (pg/ml)
12
d’action est inconnu, mais qui conduit à un DI néphrogénique iatrogène ; peut-être néphrotoxique [30] ; • tolvaptan ou antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine. Ses effets sont limités au niveau rénal, il agit en 8 heures après première prise orale [31] et a été développé dans des études contrôlées randomisées contre placebo. Ses effets secondaires sont la soif, la sécheresse buccale et la polyurie. Le tolvaptan se fixe sur le récepteur V2 de façon compétitive avec l’ADH, et bloque l’activation du récepteur. Il n’y a donc pas de stimulation intracellulaire d’AMPc et donc pas d’insertion de l’AQP2 sur la membrane luminale ; il s’en suit une excrétion de l’eau libre ou aquarèse et la natrémie se corrige. Les vaptans sont donc des aquarétiques. 3.4.6.2. Algorithme de traitement Le traitement du SIADH doit être approprié à la sévérité des symptômes : • sévères : sérum salé hypertonique (SSH) ; • modérés : SSH ou vaptan ; • légers ou asymptomatiques : restriction hydrique ou vaptan (souvent l’un puis l’autre). L’algorithme de traitement d’une hyponatrémie sévère ou modérée et/ou aiguë (< 48 h) en cas d’hyponatrémie hypovolémique ou euvolémique est représenté sur la figure 4. Le sérum salé hypertonique doit être arrêté lorsque les symptômes régressent, lorsque la natrémie est suprieure à 120 mmol/l ou lorsqu’elle a augmenté de 18 mmol/l. Alors qu’il faut une correction rapide dans l’hyponatrémie aiguë, la correction rapide peut être délétère dans l’hyponatrémie chronique. La correction maximale de la natrémie ne doit pas excéder 10 à 12 mmol/l en 24 heures et 18 mmol/l en 48 heures [1]. Les recommandations sont d’augmenter la natrémie d’environ 8 mmol/l par 24 heures. Certains auteurs y associent des diurétiques qui aident à l’excrétion de l’eau. Le sérum salé isotonique est contre-
8 Sérum salé hypertonique (3 %) ± diurétique Sévère (1-2 ml/kg/h)
Modéré (0,5 ml/kg/h)
4
Évaluation à 2 h > 6 mmol/l
+ 1 mmol/l + 1-6 mmol/l 0 150
140
130
120
augmenter 50 à 100 %
Plasma sodium (mEq/l) A
B
C
maintenir
arrêter perfusion
D
Fig. 3. Quatre types de SIADH. Taux d’AVP en fonction de la natrémie. Zone grisée : valeurs normales en l’absence de SIADH. Fig. 3. Four types of SIADH.
Évaluation à 2 h Fig. 4. Algorithme de traitement de l’hyponatrémie aiguë et/ou sévère. Fig. 4. Algorithm for treatment of acute and/or severe hyponatremia.
S50
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
indiqué : il ne corrige pas les symptômes neurologiques et aggrave l’hyponatrémie. Aux États-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé l’utilisation des 2 vaptans que sont le conivaptan (voie intraveineuse et antagoniste V1/V2) et le tolvaptan (voie orale, antagoniste V2 seul), un troisième est en cours de développement : le lixivaptan [32]. Le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, a été étudié avec les études SALT-1 et SALT-2 [33]. Elles ont démontré une efficacité significative de la molécule versus placebo, une diminution de la durée d’hospitalisation et une amélioration de l’état physique et psychologique du patient. Le tolvaptan est commercialisé et utilisé dans plusieurs pays européens, il possède l’AMM en France mais n’est pas commercialisé en raison de l’absence d’accord sur le prix. Il n’y a pas eu d’études comparatives avec un traitement efficace déjà sur le marché ainsi que des études concernant la durée et le coût d’hospitalisation et la mortalité. Ce type de traitement ne doit pas être employé dans l’hyponatrémie hypovolémique et, depuis avril 2013, la FDA recommande de ne pas utiliser le tolvaptan pendant une durée supérieure à 30 jours et dans les cas de maladies hépatiques. La restriction hydrique, réservée aux hyponatrémies asymptomatiques ou légères, n’est efficace que si les reins sont capables d’excréter l’eau libre. Pour connaître la clairance de l’eau libre, on estime par la formule de Furst [34] (Furst formula) le ratio U/P des électrolytes : UNa + Uk PNa UNa : Sodium urinaire ; PNa : Sodium plasmatique
Une clairance de l’eau libre négative ne répond pas à la restriction hydrique. Clairance eau libre = V × (1 – UNa + Uk) PNa
organisés afin d’obtenir le résultat voulu. Des altérations peuvent se rencontrer à différents niveaux : au niveau central, un déficit en ADH va conduire à un diabète insipide neurohypophysaire avec déshydratation cellulaire et hypernatrémie, tandis qu’un excès d’ADH sera responsable d’une hyponatrémie et d’un excès d’eau par SIADH (ou antidiurèse inappropriée centrale). En périphérie, si le récepteur de l’ADH, l’AVPR2, présente une mutation activatrice, il s’agira d’une antidiurèse inappropriée néphrogénique tandis que des mutations inhibitrices de l’AVPR2 (ou AQP2) seront responsables d’un diabète insipide néphrogénique.
Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] [2] [3] [4] [5] [6]
[7]
V = Volume urinaire des 24 heures
Cette formule (Furst formula) estime que les pertes sodiques et potassiques sont remplacées, que la surface corporelle moyenne du patient est d’environ 1,73 m2 et que le patient suit un régime normal. Elle permet de prédire la restriction hydrique à laquelle le patient va répondre pour corriger l’hyponatrémie : • si U/p > 1 : restriction hydrique à 0 l ; le traitement ne sera pas efficace ; • si U/p entre 0,5 et 1 : restriction hydrique maximum à 500 ml ; • si U/p < 0,5 : restriction hydrique maximum à 1 000 ml.
[8] [9] [10] [11] [12] [13]
4. Conclusion [14]
Le maintien de l’équilibre hydro-électrolytique nécessite un réseau hypothalamo-hypophyso-rénal fonctionnel mais également des gènes fonctionnels conduisant à la synthèse de protéines fonctionnelles telles que l’ADH, l’AVPR2, l’AQP2. Enfin les signaux entre ces différents régulateurs doivent être
[15] [16]
Runkle I. Hyponatremia Clinical Management. Expert Session ECE 2013. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med 2007;120(11 Suppl 1):S1-21. Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int 2006;69:2124-30. Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:471-503. Bankir L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2 receptor-mediated effects. Cardiovasc Res 2001;51:372-90. Jendle J, Christensen JH, Kvistgaard H, Gregersen N, Rittig S. Late-onset familial neurohypophyseal diabetes insipidus due to a novel mutation in the AVP gene. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:586-92. Fenske W, Quinkler M, Lorenz D, Zopf K, Haagen U, Papassotiriou J, et al., Copeptin in the differential diagnosis of the polydipsia-polyuria syndrome-revisiting the direct and indirect water deprivation tests. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1506-15. Fenske W, Allolio B. Clinical review: Current state and future perspectives in the diagnosis of diabetes insipidus: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3426-37. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang EA, Matsuda-Abedini M, et al., Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2005;352:1884-90. Ellison DH, Berl T Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356:2064-72. Kinsella S, Moran S, Sullivan MO, Molloy MG, Eustace JA. Hyponatremia independent of osteoporosis is associated with fracture occurrence. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:275-80. Verbalis JG, Barsony J, Sugimura Y, Tian Y, Adams DJ, Carter EA, Resnick HE. Hyponatremia-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 2010;25:554-63. Wald R, Jaber BL, Price LL, Upadhyay A, Madias NE. Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes. Arch Intern Med 2010;170:294-302. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581-9. Vantyghem MC, Balavoine AS, Wémeau JL, Douillard C. Hyponatremia and antidiuresis syndrome. Ann Endocrinol (Paris) 2011;72:500-12. Fenske W, Störk S, Blechschmidt A, Maier SG, Morgenthaler NG, Allolio B. Value of fractional uric acid excretion in diffe-
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
[17] [18]
[19] [20] [21] [22]
[23] [24]
rential diagnosis of hyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7. Fenske W, et al. Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia. J Clin Endocrinol Metab;2009:94(1):123-9. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957;23:529-42. Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967;42:790-806. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Med 2006;119(7 Suppl 1):S36-42. Huda MS, Boyd A, Skagen K, Wile D, Van Heyningen C, Watson I, et al. Investigation and management of severe hyponatraemia in a hospital setting. Postgrad Med J 2006;82:216-9. Blanchard A, Steichen O, De Mota N, Curis E, Gauci C, Frank M, et al. An abnormal apelin/vasopressin balance may contribute to water retention in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) and heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2084-9. Peters JP, Welt LG, Sims EA, Orloff J, Needham J. A saltwasting syndrome associated with cerebral disease. Trans Assoc Am Physicians 1950;63:57-64. Donati-Genet PC, Dubuis JM, Girardin E, Rimensberger PC. Acute symptomatic hyponatremia and cerebral salt wasting after head injury: an important clinical entity. J Pediatr Surg 2001;36:1094-7.
S51
[25] Leblanc PE, Cheisson G, Geeraerts T, Tazarourte K, Duranteau J, Vigué B. Does cerebral salt wasting syndrome exist? Ann Fr Anesth Reanim 2007;26:948-53. [26] Audibert G, Hoche J, Baumann A, Mertes PM. Water and electrolytes disorders after brain injury: mechanism and treatment. Ann Fr Anesth Reanim 2012;31:e109-15. [27] Zerbe R, Stropes L, Robertson G. Vasopressin function in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Annu Rev Med 1980;31:315-27. [28] Decaux G, Andres C, Gankam Kengne F, Soupart A. Treatment of euvolemic hyponatremia in the intensive care unit by urea. Crit Care 2010;14:R184. [29] Zietse R, Van der Lubbe N, Hoorn EJ. Current and future treatment options in SIADH. NDT Plus 2009;2(Suppl 3):iii12-9. [30] Gross P. Treatment of hyponatremia. Intern Med 2008;47:885-91. [31] Verbalis JG, Adler S, Schrier RW, Berl T, Zhao Q, Czerwiec FS; SALT Investigators. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol 2011;164:725-32. [32] Lehrich RW, Ortiz-Melo DI, Patel MB, Greenberg A. Role of Vaptans in the Management of Hyponatremia. Am J Kidney Dis:In press. [33] Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-112. [34] Furst H, Hallows KR, Post J, Chen S, Kotzker W, Goldfarb S, et al. The urine/plasma electrolyte ratio: a predictive guide to water restriction. Am J Med Sci 2000;319:240-4.
Les dysnatrémies hormonales Hormonal dysnatremia P. Karaca*, R. Desailloud Service d’endocrinologie, Maladies métaboliques et nutrition, CHU d’Amiens, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens, France
Résumé L’hormone antidiurétique ou ADH est à l’origine de dysnatrémies lorsque sa production ou sa fonction est déréglée. En l’absence de production par la post-hypophyse, nous sommes face à une hypernatrémie par diabète insipide (DI) central dont il existe des formes héréditaires (autosomique dominant, récessive ou liée à l’X). Si l’ADH ne peut pas exercer sa fonction au niveau rénal, il s’agit d’un DI néphrogénique dont il existe aussi des formes acquises et héréditaires. La différence se fait sur le taux d’AVP et/ou sur la réponse à la desmopressine, négative dans le cas du DI néphrogénique. L’hyponatrémie survient en cas d’excès de production d’ADH : il s’agit d’hyponatrémies hypo-osmolaires euvolémiques dont l’étiologie la plus fréquente est la sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH) ; il s’agit d’un diagnostic d’exclusion après avoir éliminé l’insuffisance corticotrope et l’hypothyroïdie. Si l’hyponatrémie apparaît après une agression cérébrale, le diagnostic différentiel de syndrome de perte de sel, ou cerebral salt wasting syndrome, dont le traitement sera une recharge en eau et sel, est à discuter. Le traitement de l’hyponatrémie dans le SIADH est le sérum salé hypertonique si l’hyponatrémie est aiguë ou sévère, cliniquement symptomatique. Dans les autres cas, on a recours à la restriction hydrique, à la déméclocycline ou aux vaptans (antagonistes des récepteurs V2) dans certains pays européens. Quatre types de SIADH sont décrits ; dans 10 % des cas, il ne s’agit pas de SIADH mais de SIAD (syndrome d’antidiurèse inappropriée) puisque l’excès d’eau est lié à une mutation activatrice du récepteur V2 de la vasopressine. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. Summary Because of antidiuretic hormone (ADH) disorder on production or function we can observe dysnatremia. In the absence of production by posterior pituitary, central diabetes insipidus (DI) occurs with hypernatremia. There are hereditary autosomal dominant, autosomal recessive or X-linked forms. When ADH is secreted but there is an alteration on his receptor AVPR2, it is a nephrogenic diabetes insipidus in acquired or hereditary form. We can make difference on AVP levels and/or on desmopressine response which is negative in nephrogenic forms. Hyponatremia occurs when there is an excess of ADH production: it is a euvolemic hypoosmolar hyponatremia. The most frequent etiology is SIADH (syndrome of inappropriate secretion of ADH), a diagnostic of exclusion which is made after eliminating corticotropin deficiency and hypothyroidism. In case of brain injury the differential diagnosis of cerebral salt wasting (CSW) syndrome has to be discussed, because its treatment is perfusion of isotonic saline whereas in SIADH, the treatment consists in administration of hypertonic saline if hyponatremia is acute and/or severe. If not, fluid restriction demeclocycline or vaptans (antagonists of V2 receptors) can be used in some European countries. Four types of SIADH exist; 10 % of cases represent not SIADH but SIAD (syndrome of inappropriate antidiuresis) due to a constitutive activation of vasopressin receptor that produces water excess. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Mots-clés : AVP ; Diabète insipide ; Hyponatrémie ; SIADH ; SIAD Keywords: AVP; Diabetes insipidus; Hyponatremia; SIADH; SIAD
1. Introduction Une dysnatrémie, hyponatrémie ou hypernatrémie apparaissent lorsque survient une anomalie de régulation de la quantité d’eau dans le secteur vasculaire, qui elle-même est régulée par l’hormone antidiurétique (ADH) ou arginine-
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Karaca).
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
vasopressine (AVP). Tout au long de notre exposé, nous utiliserons préférentiellement l’appellation ADH. Nous allons discuter dans cet article des pathologies avec déficit en ADH ou insensibilité à l’ADH (diabète insipide) conduisant à une hypernatrémie en raison du déficit hydrique et pathologies avec excès d’ADH (sécrétion inappropriée
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
d’ADH : SIADH) ou mimant un excès d’ADH (syndrome d’antidiurèse inappropriée) engendrant une hyponatrémie liée à l’excès d’eau. 1.1. Régulation de l’eau au niveau rénal L’absorption ou l’élimination de l’eau et du sel est régulée par le rein à plusieurs niveaux et par différents mécanismes : • après filtration glomérulaire, on observe une réabsorption d’eau et de Na+ au niveau du tube contourné proximal par l’action de l’angiotensine II ; • la branche descendante de Henlé permet une réabsorption de Na+ et d’eau de façon flux dépendante tandis qu’au niveau de la branche ascendante, on note une absorption de Na+ selon le flux mais également sous la dépendance de l’ADH [1] ; • le tube contourné distal est à l’origine de la réabsorption de Na+ et l’élimination de K+ par l’intermédiaire de l’aldostérone ; • enfin, c’est au niveau du tube collecteur que se fait la réabsorption d’eau par gradient osmotique via les aquaporines 2 stimulées par l’ADH. 1.2. Régulation de l’eau sous la dépendance de l’ADH 1.2.1. Structure de l’ADH
S43
Si l’on est en présence d’un excès d’eau, on observe une diminution de l’osmolarité qui se traduit par une hyperhydratation cellulaire. Alors la sécrétion d’ADH diminue, ce qui augmente l’excrétion urinaire d’eau et diminue la sensation de soif, conduisant à une diminution de la prise d’eau. Tout ceci concourt à diminuer l’eau totale corporelle, à augmenter l’osmolarité et à corriger l’excès d’eau. Si au contraire on est face à un déficit hydrique, l’osmolarité plasmatique augmente et on observe une déshydratation cellulaire. La sécrétion d’ADH est alors augmentée ainsi que la soif, engendrant une diminution de l’excrétion urinaire d’eau et une augmentation de la prise d’eau. L’eau totale corporelle augmente et le déficit hydrique se corrige [4]. L’ADH a également d’autres actions par l’intermédiaire de différents récepteurs : au niveau du muscle lisse vasculaire, des plaquettes, des hépatocytes et de l’endomètre, les récepteurs V1a permettent la vasoconstriction, l’agrégation plaquettaire, la glycogénolyse, la contraction utérine. Les récepteurs V1b ou V3 se situant au niveau de l’antéhypophyse permettent la sécrétion d’ACTH et enfin ce sont les récepteurs V2 du tube collecteur qui régulent les aquaporines 2 ainsi que la réabsorption du sodium en activant le canal sodique [5]. Ce récepteur existe également sur l’endothélium, il est à l’origine de sécrétion de facteur VIII et facteur von Willebrand ; au niveau du muscle lisse, il conduit à une vasodilatation.
L’ADH est une hormone peptidique de 9 acides aminés, synthétisée par les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l’hypothalamus et libérée par l’hypophyse postérieure.
2. Diabète insipide (DI)
1.2.2. Régulation
2.1. Définition
La quantité d’ADH circulante est régulée par l’osmolarité et la pression artérielle (PA ou volumétrie). Au niveau de la crosse aortique et du sinus carotidien, des barorécepteurs [2] analysent la PA. Si celle-ci chute de 8 à 10 %, l’information est transmise au système nerveux central et à l’hypothalamus, et la production d’ADH augmente. Les osmorécepteurs du 3e ventricule analysent l’osmolarité : une augmentation de l’osmolarité de 1 à 2 % conduit à une augmentation de sécrétion d’ADH.
Le syndrome polyuro-polydipsique caractérisé par une polyurie, c’est-à-dire par une excrétion d’un volume important (> 50 ml/kg/j) d’urines diluées (< 300 mosm/l) hypotoniques et d’une polydipsie équivalente, peut être de 4 étiologies différentes : • une insuffisance post-hypophysaire ou défaut de production d’ADH : il s’agit du DI central ou neurohypophysaire ; • la polydipsie primaire ou DI dipsogénique ou psychogénique où l’on observe une prise d’eau excessive normalement éliminée par le rein ; • l’insensibilité rénale à l’ADH : on parle alors de DI néphrogénique ; • lié à une augmentation du catabolisme de l’ADH lors d’un DI gestationnel. On distingue les formes acquises des formes héréditaires. Nous insisterons sur les formes héréditaires qui comptent pour moins de 10 % des DI.
1.2.3. Mécanismes d’action Au niveau rénal, l’ADH se lie à des récepteurs (AVPR2) sur les cellules du tube collecteur [3], ce qui concourt, par l’intermédiaire d’une protéine G, à l’augmentation du taux d’AMPc. L’AMPc active des protéines kinases de type A qui phosphorylent des aquaporines (AQP2). Ces dernières (canaux hydriques) qui sont initialement présentes dans des vésicules cytoplasmiques migrent vers la membrane apicale où elles facilitent le passage de l’eau vers l’interstitium rénal, à travers les cellules du tube collecteur. Ceci permet donc la réabsorption d’eau.
2.2. Diabète insipide central héréditaire Il existe une forme autosomique dominante : la mutation concerne alors le gène de l’AVP situé sur le chromosome
S44
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
20p13. Les formes autosomiques récessives sont au nombre de 3 avec les sous-types a et b qui concernent le gène de l’AVP et le type c qui concerne le gène WFSI conduisant au syndrome de Wolfram (chromosome 4p16). Enfin il existe une forme liée au X (Xq28) dont on ne connaît pas le gène muté. Malgré 68 mutations identifiées, on n’observe pas de différences dans la présentation clinique du DI central autosomique dominant. Le DI neurohypophysaire héréditaire peut être d’apparition tardive avec un âge moyen de découverte de 15 ans [6] : le taux d’ADH diminue progressivement avec l’âge. L’explication serait, indépendamment de la mutation, que la rétention dans le réticulum endoplasmique de protéines mal repliées d’ADH entraîne une dégénérescence de la cellule productrice. 2.3. Diabète insipide néphrogénique héréditaire Il en existe 3 formes : • la forme liée au X où l’anomalie se situe sur le gène du récepteur de l’AVP (AVPR2) sur le chromosome Xq28 ; • la forme autosomique dominante qui fait suite à une mutation du gène de l’aquaporine 2 sur le chromosome 12q13 ; • la forme récessive concernant également le gène de l’aquaporine 2. L’analyse génétique est indiquée lorsque l’on retrouve une histoire familiale. 2.4. Taux d’ADH et osmolalité urinaire dans le diabète insipide Le DI neurohypophysaire, néphrogénique partiel ou la polydipsie primaire répondent (ou peuvent répondre) de la même manière à l’injection de desmopressine : il est alors difficile de faire le diagnostic différentiel. Selon qu’il s’agisse d’un DI neurohypophysaire ou néphrogénique et selon que la forme soit partielle ou complète, les taux d’ADH et d’osmolalité urinaire diffèrent. La figure 1 montre ces différences.
Osmolalité urinaire
DIC partiel
DIC complet
DIN partiel
DIN sévère
ADH plasmatique
Fig. 1. Taux d’ADH plasmatique et osmolalité urinaire dans le DI. Fig. 1. Plasma ADH levels and urine osmolality in diabetes insipidus.
Dans la polydipsie primaire, on peut observer les mêmes taux d’ADH et d’osmolalité urinaire que dans le DI central partiel ou complet. 2.5. Dosage de l’ADH et copeptine dans le DI L’ADH pourrait être dosée pour différencier le DI central, le DI néphrogénique et la polydipsie primaire, or il a été montré que l’ADH a une instabilité préanalytique et son dosage n’est pas un bon élément de diagnostic différentiel. La copeptine, peptide dérivé du précurseur de l’ADH, est relarguée en quantité équimolaire à l’ADH et s’avère plus stable que l’ADH. Son dosage pourrait donc être intéressant notamment pour différencier polydipsie primaire et diabète insipide central partiel. L’étude de Fenske [7] a montré qu’après une restriction hydrique de 8 heures la nuit : • un dosage de copeptine < 2,6 pmol/l est en faveur d’un diabète insipide central complet ; • un dosage > 20 pmol/l est en faveur d’un diabète insipide nephrogénique ; • un dosage compris entre ces 2 valeurs doit faire calculer l’index de copeptine : Δcopeptine (8 h-16 h)/Na+ (16 h). Si cet index est inférieur 20, il s’agit plutôt d’un diabète insipide central partiel, s’il est supérieur à 20 il s’agit plutôt d’une polydipsie primaire. 2.6. Diagnostic différentiel du diabète insipide Plusieurs alternatives sont proposées selon les auteurs. La figure 2 montre comment faire le diagnostic différentiel entre DI central, DI néphrogénique et polydipsie primaire selon Robertson et al. (algorithme présenté lors de l’ECE 2013). D’autres recommandent la pratique systématique d’un test de restriction hydrique suivi d’une injection de desmopressine. Si le DI néphrogénique est fortement suspecté, ces auteurs recommandent de réaliser l’injection de desmopressine sans restriction hydrique préalable [8]. Après restriction hydrique : • si osmolalité < 300 mosm/kg et augmentation > 50 % après desmopressine : DI central complet ; • si osmolalité < 300 mosm/kg mais augmentation < 50 % après desmopressine : DI néphrogénique complet ; • si osmolalité > 500 mosm/kg et pas de réponse à la desmopressine : polydipsie primaire car sécrétion endogène d’ADH intacte ; • si osmolalité entre 300 et 800 mosm/kg et augmentation < 50 % après desmopressine, ce qui va faire la différence entre les 3 diagnostics est un faisceau d’arguments concernant l’histoire personnelle et familiale du patient, l’IRM hypophysaire et la réponse au traitement par desmopressine. Le diagnostic de polydipsie primaire est retenu en cas d’antécédent de maladie psychiatrique, de symptômes d’apparition progressive, de présence de l’hyperintensité de la
S45
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
Polyurie, nycturie, énurésie, soif
Volume et osmolarité urinaire de 24 heures
Vol < 40 ml/kg Osm > 300 mosm/l
Vol > 40 ml/kg Osm < 300 mosm/l
Taux d’AVP plasm. < 1 pg/ml
Pas de DI > 2 pg/ml
DI néphrogénique IRM hypophysaire Hypersignal post-hypophysaire
Absent
Présent
Polydipsie primaire
Vol = volume Osm = osmolalité
DI neurohypophysaire Fig. 2. Diagnostic étiologique de diabète insipide. Algorithme proposé par Robertson pour le diagnostic étiologique de DI en alternative au test de restriction hydrique habituellement proposé (sous réserve d’un dosage fiable de l’ADH). Fig. 2. Etiologic diagnosis of diabetes insipidus.
post-hypophyse et de polydipsie persistante avec hyponatrémie sous desmopressine. En cas d’antécédent de chirurgie hypophysaire ou d’histoire familiale de DI, de symptômes récents, d’absence d’hyperintensité à l’IRM et de disparition de la soif et de la polyurie sous desmopressine sans hyponatrémie, alors il s’agit d’un DI central partiel. Enfin dans le DI néphrogénique partiel, on retrouve souvent une prise de lithium, une hyperintensité post-hypohysaire et une absence d’amélioration de la polyurie et de la polydipsie sous desmopressine.
Le SIAD peut être ADH dépendant (ou sécrétion inappropriée d’ADH) dans la majorité des cas (90 %), soit par production ectopique par une tumeur maligne, soit par une sécrétion pituitaire inappropriée liée à un défaut de l’osmorégulation. Dans 10 % des cas, il s’agit d’un phénomène ADH indépendant, auquel cas il pourrait s’agir d’une anomalie génétique telle qu’une mutation activatrice du gène AVPR2 [9]. 3.2. Démarche diagnostique devant une hyponatrémie
3.2.1. Définition de l’hyponatrémie
3. Syndrome d’antidiurèse inappropriée 3.1. Définition Le syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD) correspond à une hyponatrémie avec dilution urinaire inappropriée en l’absence de stimuli connus (non osmotiques) de la vasopressine.
Tout d’abord, il faut savoir que l’hyponatrémie n’est pas un problème de régulation du sodium mais de régulation de l’eau. Dans la majorité des cas, l’anomalie est liée à un défaut d’excrétion rénale (par augmentation du taux de vasopressine ou insuffisance rénale) ; parfois le problème peut être un apport excessif d’eau. L’hyponatrémie est définie par une diminution de la concentration de sodium [Na] < 135 mmol/l [10].
S46
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.2.2. Prévalence morbidité-mortalité L’hyponatrémie est le trouble ionique le plus fréquemment rencontré chez les patients hospitalisés. Environ 15 à 22 % de ces patients et 7 % des patients pris en charge en ambulatoire présentent une hyponatrémie légère (< 135 mmol/l) [10]. Par ailleurs, 7 % des patients hospitalisés ont une natrémie 142 mmol/l [13]. La prise en charge de l’hyponatrémie est un facteur important de réduction de la mortalité liée à elle (posters n° 864-875-899). De nombreuses études concourent donc à démontrer la nécessité de traiter correctement une hyponatrémie afin d’en diminuer la morbi-mortalité. Le programme européen European Hyponatremia Network vise en ce sens à améliorer le diagnostic étiologique de l’hyponatrémie et sa prise en charge. Des informations à ce sujet peuvent être retrouvées sur le site internet www.hyponatremia.com 3.2.3. Signes cliniques de l’hyponatrémie Les symptômes dépendent du taux de sodium et de la rapidité de chute de son taux [10,14]. Ils sont notables et plus sévères lorsque l’hyponatrémie est importante ou lorsque la chute a été rapide. Ces symptômes sont donc plus fréquents lorsque l’hyponatrémie est aiguë, l’hyponatrémie chronique modérée pouvant être asymptomatique. Les manifestations cliniques observées vont être neurologiques. Lorsque l’hyponatrémie est chronique et modérée, on peut observer des céphalées, des nausées/vomissements, une irritabilité, un ralentissement psychomoteur, une instabilité/chute, une confusion, une désorientation. Tandis que dans l’hyponatrémie aiguë et/ ou sévère, les manifestations cliniques seront également plus marquées (stupeur, coma, convulsions, arrêt respiratoire). 3.2.4. Diagnostic étiologique Avant de réfléchir sur les différentes étiologies de l’hyponatrémie hypo-osmolaire, il faut d’abord éliminer les diagnostics d’hyponatrémie normo- ou hyperosmolaire ; à savoir le diabète ou le mannitol pour l’hyponatrémie hyperosmolaire et l’hyperlipidémie ou l’hyperprotidémie pour l’hyponatrémie normo-osmolaire appelée « pseudo-hyponatrémie » [15]. Devant une hyponatrémie hypo-osmolaire, il faut regarder en premier lieu la volémie : le diagnostic ainsi que le traite-
ment vont être différents en fonction que l’hyponatrémie soit hypovolémique, hypervolémique ou normovolémique. En état d’hypovolémie, on observe une diminution de l’eau totale ; dans l’hypervolémie, il y a une augmentation de l’eau totale mais pas dans le secteur vasculaire. Dans ces 2 cas, le volume circulant effectif est diminué. On observe alors une diminution de la perfusion rénale et une stimulation de l’ADH. La diminution de la perfusion rénale va être à l’origine d’une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA), d’où l’augmentation de la réabsorption d’eau et de sodium. Par ailleurs, la diminution de flux dans le tubule rénal (en raison de la diminution de la perfusion rénale) va également augmenter la réabsorption d’eau et de sodium. Nous serons donc face à une rétention d’eau et de sodium, et le sodium urinaire sera bas. Si le volume circulant effectif est élevé, le système RAA va être inhibé et la réabsorption d’eau et de sodium diminuée car le flux dans le tubule rénal sera augmenté. Dans ce cas-là le sodium urinaire sera élevé. La deuxième étape après la volémie est donc de regarder la natriurèse. 3.2.4.1. Hyponatrémie hypervolémique Sur le plan clinique, on observe des œdèmes, la natriurèse est toujours basse (< 20 mmol/l ou < 30 mmol/24 h) en raison du volume effectif circulant diminué et de ses conséquences. Au niveau biologique, on notera une augmentation de la créatinine et de l’acide urique. Les 3 étiologies sont : l’insuffisance cardiaque, la cirrhose et le syndrome néphrotique. 3.2.4.2. Hyponatrémie hypovolémique On distingue les hypovolémies par perte rénale et sans perte rénale. Dans les 2 cas, il n’y a pas d’œdèmes, le volume plasmatique est diminué, la créatinine et l’acide urique sont augmentés. En revanche, la natriurèse et l’osmolalité urinaire diffèrent. Parmi les causes sans perte rénale, il y a les brûlures, les hémorragies, les vomissements, la gastro-entérite aiguë, la pancréatite et la faible consommation de sel. Dans ces cas, la natriurèse est inférieure à 20 mmol/l et l’osmolalité urinaire variable. Les pertes rénales peuvent être liées à la prise de diurétiques, à un hypoaldostéronisme, une maladie d’Addison, une néphropathie avec perte de sel. La natriurèse est alors supérieure à 20 mmol/l et l’osmolalité urinaire supérieure à 250 mosm/kg d’eau. Face à une hyponatrémie hyperkaliémique, il faut d’abord éliminer une insuffisance surrénalienne aiguë puis rechercher un hypoaldostéronisme d’autre origine en calculant le gradient transtubulaire de potassium : Osm P × Osm U
Uk Pk
Osm : osmolalité ; Uk : K (potassium) urinaire ; Pk : K plasmatique.
Pour faire le calcul, la natriurèse doit être supérieure à 25 mmol/l et l’osmolalité urinaire > osmolalité plasmatique. La valeur normale de ce gradient est entre 8 et 9. S’il est inférieur à 5 on parlera d’hypoaldostéronisme.
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.2.4.3. Hyponatrémie euvolémique Il faut éliminer l’insuffisance rénale (créatinine très élevée) avec parfois des œdèmes, la polydipsie primaire (dans laquelle l’osmolalité urinaire est basse < 100 mosm/kg) et l’intoxication aiguë à l’eau (dans laquelle l’osmolalité urinaire peut ne pas être basse) avant de conclure au diagnostic de SIADH, diagnostic le plus fréquent d’hyponatrémie hypo-osmolaire euvolémique. Dans cette catégorie, on trouve la sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH), l’insuffisance corticotrope (posters n° 931-956), l’hypothyroïdie sévère, la douleur, les nausées, le postopératoire et les thiazidiques. La natriurèse est élevée (> 40 mmol/l) ainsi que l’osmolalité urinaire (> 250 mosm/kg). Il est parfois difficile de faire la différence entre hypovolémie et euvolémie, surtout lorsque la déplétion est faible. En effet, le patient sous diurétiques n’est pas toujours hypovolémique et il n’est pas possible de faire le diagnostic différentiel d’une hyponatrémie par SIADH dans ce cas-là. Certains auteurs préconisent l’utilisation de la fraction d’excrétion de l’acide urique > 12 % [16], mais cela est controversé et les recommandations actuelles sont l’arrêt des diurétiques dans un premier temps et le contrôle de l’osmolalité urinaire et de la natriurèse après 4-5 jours d’arrêt (poster n° 951). Lorsque la déplétion est importante, l’hyponatrémie hypovolémique peut être marquée par une sécheresse buccale, une diminution de la pression artérielle, une tachycardie et une augmentation de l’urée. Le traitement d’une hyponatrémie hypovolémique consiste à restaurer la volémie en apportant eau et sel. Celui de l’hyponatrémie hypervolémique nécessite une déplétion en eau et en sel tandis que l’hyponatrémie normovolémique doit être traitée en augmentant la diurèse de l’eau libre. 3.3. Dosage de la copeptine dans le diagnostic différentiel de l’hyponatrémie Le dosage de la copeptine a été évalué pour différencier les plusieurs types d’hyponatrémie [17] : polydipsie primaire, SIAD, hyponatrémie de déplétion et hyponatrémie hypervolémique. Le taux de copeptine ne permet de faire la différence que pour la polydipsie primaire où le taux est très bas. Ce dosage ne distingue pas les autres étiologies d’hyponatrémie bien que les taux soient supérieurs dans l’hyponatrémie de déplétion versus SIAD, en raison de la dispersion importante des valeurs de copeptine dans les 2 groupes. Cependant, un ratio copeptine/Na urinaire < 30 permet de diagnostiquer un SIAD, mais ne permet pas de différencier une hyponatrémie induite par diurétiques. 3.4. Sécrétion inappropriée d’ADH 3.4.1. Définition Le SIADH, décrit pour la première fois il y a plus de 50 ans par Schwartz [18], correspond à une sécrétion de vasopressine
S47
malgré l’hypotonicité. Ceci résulte en une incapacité à diluer les urines, conduit à une rétention d’eau et à une expansion modérée du volume extracellulaire. Cliniquement, le patient est euvolémique mais on observe biologiquement une dilution de la concentration de sodium ; il s’agit donc d’une hyponatrémie de dilution. On observe une augmentation de l’excrétion urinaire de sodium liée à celle du volume extracellulaire (l’excrétion rénale de sodium est maintenue). La fonction rénale et surrénalienne est normale. Le chlore est diminué proportionnellement au sodium ; le potassium et les bicarbonates sont normaux. Il peut exister une prise de poids dans les premiers jours mais il n’y a pas d’œdèmes, la pression artérielle (PA) est normale, le débit de filtration glomérulaire est normal ou augmenté. Si l’on perfuse du sodium, celui-ci sera excrété par le rein et la natrémie ne changera pas. Enfin les urines sont hypertoniques par rapport au plasma. Le traitement par minéralo-corticoïdes ne modifie pas l’hyponatrémie mais peut diminuer les pertes en sel [19]. 3.4.2. Critères diagnostiques Le SIADH est un diagnostic d’exclusion et doit être différencié des autres causes d’hyponatrémie car sa pathogénie et sa prise en charge sont différentes. Des critères de diagnostic principaux et secondaires ont été publiés [10,20]. Critères principaux : • hyponatrémie < 135 mmol/l ; • hypo-osmolalité plasmatique (< 275 mosm/kg) ; • osmolalité urinaire > 100 mosm/kg ; • euvolémie clinique (pas de signe d’hypovolémie : hypotension orthostatique, tachycardie, sécheresse des muqueuses…, ni d’hypervolémie : œdèmes, ascite) ; • natriurèse > 40 mmol/l sous régime normosodé ; • fonction thyroïdienne et surrénalienne normale (clinique et biologique) ; • pas de prise de diurétiques la semaine précédente. Critères secondaires : • acide urique plasmatique < 4 mg/dl (0,24 mmol/l) ; • urée plasmatique < 10 mg/dl (3,57 mmol/l) ; • fraction d’excrétion du sodium > 1 %, fraction d’excrétion de l’urée > 55 % ; • absence d’amélioration de la natrémie ou aggravation de l’hyponatrémie après sérum salé isotonique ; • amélioration de la natrémie avec la restriction hydrique. 3.4.3. Causes de SIADH Le SIADH est la cause la plus fréquente de l’hyponatrémie euvolémique mais il reste sous diagnostiqué [21]. Le tableau 1 résume les différentes étiologies possibles. L’absence d’augmentation compensatrice de l’apeline contribuerait également au SIADH [22]. En effet, l’apeline et l’ADH sont 2 hormones dont les taux évoluent de façon opposée afin de maintenir l’homéostasie hydrique. En cas d’hyponatrémie,
S48
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
l’apeline devrait s’élever et l’ADH diminuer, or l’ADH augmente en cas de SIADH et l’apeline ne peut compenser d’où l’hyponatrémie.
que le SIADH après hémorragie sous-arachnoïdienne comparativement aux autres « traumatismes » crâniens. Le tableau 2 résume ces différences.
3.4.4. Diagnostic différentiel du SIADH après agression cérébrale : syndrome de perte de sel
3.4.5. Différents types de SIADH
Après une neurochirurgie, l’hyponatrémie peut être attribuée à un SIADH, une perfusion excessive, une insuffisance corticotrope aiguë ou rarement à un cerebral salt wasting syndrome (CSW) ou syndrome de perte de sel. La différence entre le syndrome CSW et le SIADH est difficile, mais il est nécessaire de les différencier pour traiter car une restriction hydrique dans le syndrome de perte de sel peut aggraver l’hyponatrémie et peut conduire à des séquelles neurologiques aiguës ou chroniques. Ce syndrome a été décrit pour la première fois par Peters en 1950 chez 3 patients présentant des désordres neurologiques et une hyponatrémie, une hypovolémie, une natriurèse élevée et un axe corticotrope normal [23]. On peut rencontrer ce phénomène après une hémorragie sous-arachnoïdienne, une chirurgie hypophysaire, une méningite infectieuse ou carcinomateuse et secondairement une chirurgie ou une atteinte du système nerveux central [24]. Le diagnostic reste rare par rapport au SIADH et le mécanisme est pour le moment mal défini ; il s’agirait d’une sécrétion inappropriée de facteurs natriurétiques (atrial et cérébral) [25]. L’unique différence avec le SIADH est la volémie : hypovolémie dans le syndrome CSW et euvolémie dans le SIADH. On peut également remarquer que la natriurèse est beaucoup plus élevée dans le syndrome CSW [26] qui est plus fréquent
Quatre types de sécrétion d’ADH ont été décrits [10,20,27]. La figure 3 représente ces 4 formes de SIADH : • Type A (30 %) : sécrétion fluctuante d’ADH totalement indépendant du facteur osmotique, elle évoque une sécrétion ectopique. Type souvent rencontré dans les cancers. • Type B (30 %) : sécrétion basale d’ADH élevée malgré une régulation normale par rapport à l’osmolalité. Il peut s’agir d’une perte de régulation neuronale de l’ADH ou de la persistance d’une sécrétion non osmotique. • Type C (30 %) : le seuil de libération d’ADH est abaissé avec une osmorégulation préservée mais une libération prématurée. L’interruption des afférences en provenance des barorécepteurs lors d’envahissements tumoraux ou de neuropathies conduisant à de faux signaux d’hypovolémie a été mise en cause. • Type D (10 %) : vasopressine indétectable. Il n’y a pas d’anomalie concernant la sécrétion d’ADH mais il semblerait que la sensibilité du néphron à l’ADH soit augmentée par augmentation de l’affinité ou du nombre de récepteurs (par mutation du récepteur V2) [9] ou par déficit en prostaglandines rénales inhibitrices de l’ADH. La présence d’une autre molécule antidiurétique conduisant au SIAD a également été suggérée. Ce type peut être la forme néphrogénique du SIAD, résistante aux vaptans.
Tableau 1 Causes de SIADH. Table 1 SIADH causes. Cancers
Pathologie pulmonaire
Système nerveux central
Médicaments
Autres
Carcinomes (poumons, ORL, digestif, voies urinaires)
Infections (pneumopathie, abcès, tuberculose)
Infections (méningites, encéphalites)
Héréditaire idiopathique
Lymphomes
Asthme
Hémorragies et masses
Stimulation ADH ou augmentation de son action : chlorpropamide, inhibiteurs de la capture de la sérotonine, carbamazépine, antipsychotiques
Sarcomes
Fibrose pulmonaire Insuffisance respiratoire
Autres (sclérose multiple, Guillain-Barré)
Analogues de la vasopressine
SIDA Transitoire (exercice physique, anesthésie générale)
Tableau 2 Caractéristiques du SIADH et du syndrome CSW. Table 2 Main features of SIADH and CSW syndrome. Volémie
Hématocrite
Albumine
Urée/créatinine
Potassium
Acide urique
SIADH
=
= /↓
=
= /↓
=
= /↓
CSW
↓
↑
↑
↑
= /↑
= /↓
S49
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
3.4.6. TraitementS du SIADH 3.4.6.1. Possibilités thérapeutiques Le traitement du SIADH est d’abord celui de la cause. Malgré le traitement de la cause, un traitement pharmacologique sera souvent nécessaire. Il faudra traiter plus ou moins rapidement en fonction du taux et des symptômes neurologiques car il existe un risque d’œdème cérébral et de décès en l’absence de prise en charge, mais inversement une correction trop rapide peut conduire à une myélinolyse centropontine. Il convient donc d’être vigilant. Les possibilités thérapeutiques sont les suivantes : a) Traitement symptomatique : • la restriction hydrique ; • le traitement par l’urée induisant une diurèse osmotique [28] ; • le sérum salé hypertonique. Ces 3 formes de traitement n’ont pas d’action sur le tube collecteur. L’urée peut être mal tolérée ; la restriction hydrique peut s’accompagner d’une mauvaise compliance de la part du patient et n’est effective qu’au bout de 2 à 3 jours de traitement [2]. Le sérum salé hypertonique nécessite une voie intraveineuse et peut engendrer une correction trop rapide. b) Traitement ayant une action sur le tube collecteur par induction de l’aquarèse (ou DI néphrogénique iatrogène) : • le lithium agit en diminuant l’action de l’aquaporine 2 par inhibition de l’adénylate cyclase, traitement efficace au bout de 4 jours et néphrotoxique [29,30] ; • déméclocycline : antibiotique (tétracycline) dont le site
Plasma AVP (pg/ml)
12
d’action est inconnu, mais qui conduit à un DI néphrogénique iatrogène ; peut-être néphrotoxique [30] ; • tolvaptan ou antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine. Ses effets sont limités au niveau rénal, il agit en 8 heures après première prise orale [31] et a été développé dans des études contrôlées randomisées contre placebo. Ses effets secondaires sont la soif, la sécheresse buccale et la polyurie. Le tolvaptan se fixe sur le récepteur V2 de façon compétitive avec l’ADH, et bloque l’activation du récepteur. Il n’y a donc pas de stimulation intracellulaire d’AMPc et donc pas d’insertion de l’AQP2 sur la membrane luminale ; il s’en suit une excrétion de l’eau libre ou aquarèse et la natrémie se corrige. Les vaptans sont donc des aquarétiques. 3.4.6.2. Algorithme de traitement Le traitement du SIADH doit être approprié à la sévérité des symptômes : • sévères : sérum salé hypertonique (SSH) ; • modérés : SSH ou vaptan ; • légers ou asymptomatiques : restriction hydrique ou vaptan (souvent l’un puis l’autre). L’algorithme de traitement d’une hyponatrémie sévère ou modérée et/ou aiguë (< 48 h) en cas d’hyponatrémie hypovolémique ou euvolémique est représenté sur la figure 4. Le sérum salé hypertonique doit être arrêté lorsque les symptômes régressent, lorsque la natrémie est suprieure à 120 mmol/l ou lorsqu’elle a augmenté de 18 mmol/l. Alors qu’il faut une correction rapide dans l’hyponatrémie aiguë, la correction rapide peut être délétère dans l’hyponatrémie chronique. La correction maximale de la natrémie ne doit pas excéder 10 à 12 mmol/l en 24 heures et 18 mmol/l en 48 heures [1]. Les recommandations sont d’augmenter la natrémie d’environ 8 mmol/l par 24 heures. Certains auteurs y associent des diurétiques qui aident à l’excrétion de l’eau. Le sérum salé isotonique est contre-
8 Sérum salé hypertonique (3 %) ± diurétique Sévère (1-2 ml/kg/h)
Modéré (0,5 ml/kg/h)
4
Évaluation à 2 h > 6 mmol/l
+ 1 mmol/l + 1-6 mmol/l 0 150
140
130
120
augmenter 50 à 100 %
Plasma sodium (mEq/l) A
B
C
maintenir
arrêter perfusion
D
Fig. 3. Quatre types de SIADH. Taux d’AVP en fonction de la natrémie. Zone grisée : valeurs normales en l’absence de SIADH. Fig. 3. Four types of SIADH.
Évaluation à 2 h Fig. 4. Algorithme de traitement de l’hyponatrémie aiguë et/ou sévère. Fig. 4. Algorithm for treatment of acute and/or severe hyponatremia.
S50
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
indiqué : il ne corrige pas les symptômes neurologiques et aggrave l’hyponatrémie. Aux États-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé l’utilisation des 2 vaptans que sont le conivaptan (voie intraveineuse et antagoniste V1/V2) et le tolvaptan (voie orale, antagoniste V2 seul), un troisième est en cours de développement : le lixivaptan [32]. Le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, a été étudié avec les études SALT-1 et SALT-2 [33]. Elles ont démontré une efficacité significative de la molécule versus placebo, une diminution de la durée d’hospitalisation et une amélioration de l’état physique et psychologique du patient. Le tolvaptan est commercialisé et utilisé dans plusieurs pays européens, il possède l’AMM en France mais n’est pas commercialisé en raison de l’absence d’accord sur le prix. Il n’y a pas eu d’études comparatives avec un traitement efficace déjà sur le marché ainsi que des études concernant la durée et le coût d’hospitalisation et la mortalité. Ce type de traitement ne doit pas être employé dans l’hyponatrémie hypovolémique et, depuis avril 2013, la FDA recommande de ne pas utiliser le tolvaptan pendant une durée supérieure à 30 jours et dans les cas de maladies hépatiques. La restriction hydrique, réservée aux hyponatrémies asymptomatiques ou légères, n’est efficace que si les reins sont capables d’excréter l’eau libre. Pour connaître la clairance de l’eau libre, on estime par la formule de Furst [34] (Furst formula) le ratio U/P des électrolytes : UNa + Uk PNa UNa : Sodium urinaire ; PNa : Sodium plasmatique
Une clairance de l’eau libre négative ne répond pas à la restriction hydrique. Clairance eau libre = V × (1 – UNa + Uk) PNa
organisés afin d’obtenir le résultat voulu. Des altérations peuvent se rencontrer à différents niveaux : au niveau central, un déficit en ADH va conduire à un diabète insipide neurohypophysaire avec déshydratation cellulaire et hypernatrémie, tandis qu’un excès d’ADH sera responsable d’une hyponatrémie et d’un excès d’eau par SIADH (ou antidiurèse inappropriée centrale). En périphérie, si le récepteur de l’ADH, l’AVPR2, présente une mutation activatrice, il s’agira d’une antidiurèse inappropriée néphrogénique tandis que des mutations inhibitrices de l’AVPR2 (ou AQP2) seront responsables d’un diabète insipide néphrogénique.
Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] [2] [3] [4] [5] [6]
[7]
V = Volume urinaire des 24 heures
Cette formule (Furst formula) estime que les pertes sodiques et potassiques sont remplacées, que la surface corporelle moyenne du patient est d’environ 1,73 m2 et que le patient suit un régime normal. Elle permet de prédire la restriction hydrique à laquelle le patient va répondre pour corriger l’hyponatrémie : • si U/p > 1 : restriction hydrique à 0 l ; le traitement ne sera pas efficace ; • si U/p entre 0,5 et 1 : restriction hydrique maximum à 500 ml ; • si U/p < 0,5 : restriction hydrique maximum à 1 000 ml.
[8] [9] [10] [11] [12] [13]
4. Conclusion [14]
Le maintien de l’équilibre hydro-électrolytique nécessite un réseau hypothalamo-hypophyso-rénal fonctionnel mais également des gènes fonctionnels conduisant à la synthèse de protéines fonctionnelles telles que l’ADH, l’AVPR2, l’AQP2. Enfin les signaux entre ces différents régulateurs doivent être
[15] [16]
Runkle I. Hyponatremia Clinical Management. Expert Session ECE 2013. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med 2007;120(11 Suppl 1):S1-21. Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int 2006;69:2124-30. Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:471-503. Bankir L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2 receptor-mediated effects. Cardiovasc Res 2001;51:372-90. Jendle J, Christensen JH, Kvistgaard H, Gregersen N, Rittig S. Late-onset familial neurohypophyseal diabetes insipidus due to a novel mutation in the AVP gene. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77:586-92. Fenske W, Quinkler M, Lorenz D, Zopf K, Haagen U, Papassotiriou J, et al., Copeptin in the differential diagnosis of the polydipsia-polyuria syndrome-revisiting the direct and indirect water deprivation tests. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1506-15. Fenske W, Allolio B. Clinical review: Current state and future perspectives in the diagnosis of diabetes insipidus: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3426-37. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang EA, Matsuda-Abedini M, et al., Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2005;352:1884-90. Ellison DH, Berl T Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356:2064-72. Kinsella S, Moran S, Sullivan MO, Molloy MG, Eustace JA. Hyponatremia independent of osteoporosis is associated with fracture occurrence. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:275-80. Verbalis JG, Barsony J, Sugimura Y, Tian Y, Adams DJ, Carter EA, Resnick HE. Hyponatremia-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 2010;25:554-63. Wald R, Jaber BL, Price LL, Upadhyay A, Madias NE. Impact of hospital-associated hyponatremia on selected outcomes. Arch Intern Med 2010;170:294-302. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581-9. Vantyghem MC, Balavoine AS, Wémeau JL, Douillard C. Hyponatremia and antidiuresis syndrome. Ann Endocrinol (Paris) 2011;72:500-12. Fenske W, Störk S, Blechschmidt A, Maier SG, Morgenthaler NG, Allolio B. Value of fractional uric acid excretion in diffe-
P. Karaca et al. / Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S42-S51
[17] [18]
[19] [20] [21] [22]
[23] [24]
rential diagnosis of hyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2991-7. Fenske W, et al. Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia. J Clin Endocrinol Metab;2009:94(1):123-9. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957;23:529-42. Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1967;42:790-806. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Med 2006;119(7 Suppl 1):S36-42. Huda MS, Boyd A, Skagen K, Wile D, Van Heyningen C, Watson I, et al. Investigation and management of severe hyponatraemia in a hospital setting. Postgrad Med J 2006;82:216-9. Blanchard A, Steichen O, De Mota N, Curis E, Gauci C, Frank M, et al. An abnormal apelin/vasopressin balance may contribute to water retention in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) and heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2084-9. Peters JP, Welt LG, Sims EA, Orloff J, Needham J. A saltwasting syndrome associated with cerebral disease. Trans Assoc Am Physicians 1950;63:57-64. Donati-Genet PC, Dubuis JM, Girardin E, Rimensberger PC. Acute symptomatic hyponatremia and cerebral salt wasting after head injury: an important clinical entity. J Pediatr Surg 2001;36:1094-7.
S51
[25] Leblanc PE, Cheisson G, Geeraerts T, Tazarourte K, Duranteau J, Vigué B. Does cerebral salt wasting syndrome exist? Ann Fr Anesth Reanim 2007;26:948-53. [26] Audibert G, Hoche J, Baumann A, Mertes PM. Water and electrolytes disorders after brain injury: mechanism and treatment. Ann Fr Anesth Reanim 2012;31:e109-15. [27] Zerbe R, Stropes L, Robertson G. Vasopressin function in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Annu Rev Med 1980;31:315-27. [28] Decaux G, Andres C, Gankam Kengne F, Soupart A. Treatment of euvolemic hyponatremia in the intensive care unit by urea. Crit Care 2010;14:R184. [29] Zietse R, Van der Lubbe N, Hoorn EJ. Current and future treatment options in SIADH. NDT Plus 2009;2(Suppl 3):iii12-9. [30] Gross P. Treatment of hyponatremia. Intern Med 2008;47:885-91. [31] Verbalis JG, Adler S, Schrier RW, Berl T, Zhao Q, Czerwiec FS; SALT Investigators. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol 2011;164:725-32. [32] Lehrich RW, Ortiz-Melo DI, Patel MB, Greenberg A. Role of Vaptans in the Management of Hyponatremia. Am J Kidney Dis:In press. [33] Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-112. [34] Furst H, Hallows KR, Post J, Chen S, Kotzker W, Goldfarb S, et al. The urine/plasma electrolyte ratio: a predictive guide to water restriction. Am J Med Sci 2000;319:240-4.
