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Mini-Review Praxis 2014; 103 (3): 155 – 159
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Institut für Klinische Pathologie, Universitätsspital Zürich Aurelia Noske
Heterogenität der epithelialen Ovarialkarzinome und deren klinische Bedeutung Heterogeneity of Epithelial Ovarian Cancer and their Clinical Relevance
Zusammenfassung Das epitheliale Ovarialkarzinom gehört trotz verbesserter Therapien zu den gynäkologischen Tumoren mit der höchsten Letalität. Neue molekulargenetische Untersuchungen belegen, dass es sich um eine heterogene Erkrankung handelt, die sich auch in den verschiedenen histologischen Tumortypen widerspiegelt. Die Subtypen unterscheiden sich in ihrem Ursprung, Entstehungswegen und molekularen Alterationen und werden in zwei Haupttypen eingeteilt. Das TypI-Karzinom (low-grade), das in einem schrittweisen Prozess über Vorläuferläsionen entsteht und das Typ-II-Karzinom (high-grade), das sich rasch und ohne eindeutige Vorläuferläsionen entwickelt. Die Subtypen unterscheiden sich weiterhin in ihrem biologischen Verhalten, was Auswirkungen auf die Prognose und Behandlung hat und für zukünftige personalisierte Therapien von Bedeutung sein wird. Schlüsselwörter: epitheliales Ovarialkarzinom – Pathogenese – Mutationen
Einleitung Das epitheliale Ovarialkarzinom (EOC) gehört mit über 80% zu den häufigsten malignen Ovarialtumoren. Unter den malignen gynäkologischen Tumoren ist es das zweithäufigste Karzinom und jenes mit der höchsten Letalität [1]. In der Schweiz erkranken jährlich ca. 600 Frau© 2014 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
en an einem Ovarialkarzinom, was ca. 3% aller Krebserkrankungen ausmacht. Der Anteil der jährlichen Todesfälle von allen Krebserkrankungen beträgt ca. 6%, d. h. ca. 430 Frauen versterben an dieser Erkrankung [2]. Eine vollständige chirurgische Entfernung aller Tumorherde (tumordebulking) ist mit einem längeren Überleben assoziiert und ein wichtiger prognostischer Faktor. Die beste Prognose haben Patientinnen, die nach einer Operation und vor einer adjuvanten Systemtherapie keinen Tumorrest aufweisen. Nach einer Primäroperation schliesst sich eine platinhaltige Kombinationschemotherapie (z.B. Carboplatin und Paclitaxel) mit sechs Zyklen an. Bei fortgeschrittenen Karzinomen (FIGO IIIB-IV) ist eine zusätzliche Behandlung mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab (monoklonaler Antikörper gegen VEGF-A) seit 2012 zugelassen. Trotz Verbesserungen im chirurgischen Ansatz und Modifikationen der Chemotherapie mit teils guten Ansprechraten kommt es häufig zu einer Chemoresistenz und zu einem Tumorrezidiv. Das Fünfjahresüberleben beträgt nur ca. 40%. Besser wirksame Medikamente und Therapien gegen bestimmte molekulare Zielmoleküle (targeted therapies) sind daher dringend erforderlich. Bei einigen Tumorerkrankungen sind die gezielten Therapien sehr wirksam, beispielhaft sei hier die Herceptin-Gabe bei Her2-positiven Mammakarzinomen erwähnt. Beim Ovarialkarzinom dagegen ist die Behandlung mit Wirkstoffen, die sich gegen bestimmte Moleküle richten, noch relativ am Anfang. Für die Etablie-
rung von Therapien, die auf bestimmte Tumormerkmale ausgerichtet sind, ist ein besseres Verständnis der Pathogenese und der damit assoziierten molekularen Veränderungen erforderlich. Aus Sicht der Pathologie zeigen die epithelialen Ovarialkarzinome eine sehr heterogene Morphologie. Die Typisierung erfolgt gemäss der noch gültigen WHO-Klassifikation 2003 [3]. Zu den häufigsten histologischen Typen gehören das seröse, das endometrioide, das klarzellige und das muzinöse Karzinom (Abb. 1). Das langjährige traditionelle Konzept zur Pathogenese des EOC beruhte auf der Annahme, dass sich die Karzinome vom Oberflächenepithel des Ovars bzw. seinen Derivaten, den sogenannten Einschlusszysten ableiten (WHO, 2003) [3]. Weiterhin wurde angenommen, dass sich die Entwicklung zu einem malignen Tumor über einen schrittweisen Prozess vollzieht. Aus einem gutartigen Tumor (sog. Zystadenom) entsteht zunächst ein semi-maligner (nicht-invasiver) Borderline-Tumor, der im weiteren Verlauf in einen malignen, invasiv wachsenden Tumor mit unterschiedlichen Differenzierungsgraden übergeht. Der genaue Ursprung und die Entstehungswege des Ovarialkarzinoms sind Im Artikel verwendete Abkürzungen: EOC Epitheliales Ovarialkarzinom PARP Poly-ADP-Ribose Polymerase STIC Seröses tubares intraepitheliales Karzinom VEGF-A Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor DOI 10.1024/1661-8157/a001549
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Abb. 1: Histologische Subtypen des Ovarialkarzinoms: a) seröses Karzinom (high-grade), b) muzinöses Karzinom, c) endometrioides Karzinom und d) klarzelliges Karzinom.
nicht abschliessend geklärt. Morphologische und molekulare Untersuchungen der letzten zehn Jahre zeigen jedoch, dass die histologischen Subtypen in verschiedenen Geweben ihren Ursprung haben und unterschiedliche Entwicklungswege gehen. Die Heterogenität spiegelt sich auch in einem unterschiedlichen biologischen Verhalten (Ansprechen auf Chemotherapie, Ausbreitungsmuster, Überleben) wider. Nachfolgend werden die neuen Erkenntnisse für die verschiedenen histologischen Subtypen erläutert und deren klinische Relevanz diskutiert.
Morphologische und molekulare Subtypen des Ovarialkarzinoms Seröses Karzinom Das seröse Karzinom gehört zum häufigsten Subtyp (ca. 70%). Es wurde in den letzten Jahren umfassend auf molekulare Veränderungen untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass es zwei verschiedene Typen gibt, die sich morphologisch und molekular unterscheiden [4]. Einerseits das low-grade seröse Karzinom (Typ I, gut differenzierter Typ), das schrittweise aus gutartigen Vorläuferläsionen her-
vorgeht und andererseits das high-grade seröse Karzinom (Typ II, wenig differenzierter Typ), das ein rasches Wachstum aufweist und nicht oder selten aus Vorläuferläsionen entsteht. Das seröse TypI-Karzinom weist häufig Mutationen in den Genen KRAS und BRAF auf. Hingegen finden sich beim Typ-II-Karzinom besonders häufig TP53-Mutationen, während KRAS und BRAF-Mutationen fehlen. Kürzlich wurde eine Vielzahl von serösen Typ-II-Karzinomen im Rahmen des Krebsgenom-Projektes (Cancer Genome Atlas Research Network) mittels verschiedener molekularer Untersuchungsmethoden analysiert [5]. Hierbei bestätigte sich, dass TP53-Mutationen in über 95% der Fälle vorkommen und eine essentielle Rolle in der Pathogenese spielen (sog. «Driver Mutation»). Weiterhin fanden sich häufig Mutationen in den BRCA1/2-Genen, die bekannter Weise mit dem hereditären Mamma- und Ovarialkarzinom-Syndrom assoziiert sind. Schliesslich zeigte sich auch, dass Typ-II-Karzinome durch chromosomale Aberrationen (Genamplifikationen und Deletionen) charakterisiert sind, was zu einer globalen Veränderung der Genexpressionen und damit zu sehr heterogenen und molekular unterschiedlichen Tumoren führt.
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Hinsichtlich des Ursprungs wird davon ausgegangen, dass sich Typ-I-Karzinome aus Vorläuferläsionen des Ovars, wie Einschlusszysten, Zystadenomen und Borderline-Tumoren ableiten. Das seröse Typ-II-Karzinom kann auch aus ovariellen Einschlusszysten hervorgehen, jedoch sind Vorläuferläsionen nur sehr selten zu beobachten. Neue Studien postulieren, dass das Typ-II-Karzinom aus dem Tubenepithel hervorgeht und seinen primären Ursprung somit nicht im Ovar hat [4]. Es wurden atypische Epithelproliferationen, vor allem im Fimbrientrichter gefunden, die sich zu einem serösen tubaren intraepithelialen Karzinom (sog. STIC) entwickeln und sekundär im Ovar implantieren können. Diese nicht-invasiven Karzinome wurden zunächst bei prophylaktischen Salpingoophoroektomien von BRCA1/2-Mutationsträgerinnen gefunden. Gelegentlich fallen sie auch zufällig bei elektiven Salpingektomien auf. Die Diagnose eines serösen tubaren intraepithelialen Karzinoms erfordert ein Tumorstaging zum sicheren Ausschluss von weiteren Läsionen. Bislang gibt es nur wenige Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf, sodass noch ungewiss ist, ob eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist. Vorläuferläsionen des serösen intraepithelialen Karzinoms haben derzeit keine klinische Signifikanz [6]. In der Vergangenheit erfolgte bei benignen Erkrankungen des Uterus neben einer Hysterektomie häufig auch eine bilaterale Salpingoophorektomie. Diese Operation sollte das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, mindern. Zur Aufrechterhaltung der ovariellen Funktion, ist es nun denkbar, nur eine Salpingektomie durchzuführen [4]. Seröse Karzinome zeigen in Abhängigkeit vom Typ ein unterschiedliches biologisches Verhalten und Ansprechen auf Chemotherapie. Low-grade seröse Karzinome (Typ I) sprechen schlecht auf eine Standardchemotherapie an. Da KRASund BRAF-Mutationen gehäuft vorkommen, werden MEK1/2-Inhibitoren für eine gezielte Therapie in klinischen
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Phase-II-Studien getestet, um den aktivierten RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg zu blockieren [7]. High-grade seröse Karzinome (Typ II) dagegen weisen anfänglich eine hohe Chemosensitivität auf. Im Verlauf der Tumorprogression kommt es jedoch zu Resistenzentwicklungen. Eine vielversprechende molekulare Therapie besteht in der Hemmung des PARP-Enzyms, das für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen verantwortlich ist. Die Inhibition von PARP führt zu einem Ausbleiben der Reparatur von Einzelstrangbrüchen und Bildung von Doppelstrangbrüchen nach der nächsten Zellteilung. Tumorzellen mit gestörter Doppelstrangreparatur z.B. infolge von Mutationen in den BRCA1/2-Genen, können nur noch fehlerhaft oder nicht mehr die Reparatur ausführen und gehen in Apoptose. Diese Medikamente bewirken somit eine selektive Zerstörung von Tumorzellen und können besonders effektiv in Tumoren mit Mutationen bzw. Defekten in den Genen BRCA1/2 sein. Sporadische seröse Karzinome high-grade weisen häufig Defekte in der homologen Rekombination auf, was auch zu einer gestörten Funktion der BRCA1/2-Gene führen kann. Phase-II-Studien mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zeigten eine Verbesserung des progressionsfreien, aber nicht des Gesamtüberlebens, sodass dieses Medikament nicht in weiteren Phase-III-Studien getestet wurde [7]. Wichtig für zukünftige klinische Studien ist die Selektion der Patientinnen sowie die Erprobung als Einzelsubstanz oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (Chemotherapeutika, Angiogenese- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren) [7]. Weitere PARP-Inhibitoren sind in Entwicklung, sodass der Nutzen dieser Medikamente beim Ovarialkarzinom noch abzuwarten bleibt.
Endometrioides und klarzelliges Karzinom Das endometrioide Karzinom des Ovars ähnelt in seiner Morphologie dem en-
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dometrioiden Karzinom des Uterus. Die Karzinome zeigen in der Histologie mehrheitlich einen guten Differenzierungsgrad. Zu den molekularen Veränderungen gehören Mutationen in den Genen PTEN, PIK3CA, ARID1A und CTNNB1. Morphologisch und molekular gehören die endometrioiden Karzinome somit überwiegend zum Typ I (low-grade) [4]. Davon abzugrenzen ist das wenig differenzierte endometrioide Karzinom (high-grade) mit aggressivem Verhalten, das wie der seröse Typ II durch TP53 Mutationen charakterisiert ist. Diese Karzinome sind histologisch teilweise schwierig vom serösen highgrade-Karzinom zu unterscheiden. Im Randbereich der endometrioiden Karzinome finden sich häufig Reste einer Endometriose oder eines endometrioiden Borderline-Tumors, sodass endometriales Schleimhautgewebe als Ausgangspunkt für diesen Subtyp in Betracht kommt. Das klarzellige Karzinom ist histologisch charakterisiert durch seine Glykogenhaltigen Zellen mit transparentem Zytoplasma. Die molekularen Veränderungen waren lange Zeit unbekannt. In aktuellen genomweiten Mutationsanalysen wurden Alterationen in den Genen ARID1A, PIK3CA und PTEN gefunden; somit weist das molekulare Profil Überlappungen mit dem endometrioiden Karzinom auf [4]. Eine weitere Gemeinsamkeit besteht in der Assoziation zur Endometriose. In einer kürzlich publizierten Studie konnten Mutationen im ARID1A-Gen nicht nur im klarzelligen Karzinom, sondern auch in der angrenzenden atypischen Endometriose nachgewiesen werden [8]. Dies deutet darauf hin, dass die Endometriose tatsächlich eine Vorläuferläsion darstellt. In eigenen immunhistochemischen Untersuchungen an Endometrioseproben von Patientinnen ohne Tumorerkrankung war ein Verlust des von ARID1A kodierten Proteins BAF250a in einzelnen Proben erkennbar [9]. Daraus lässt sich vermuten, dass möglicherweise schon frühzeitig eine genetische Alteration vorliegt.
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Obwohl die meisten klarzelligen Karzinome morphologisch die Kriterien eines wenig differenzierten Karzinoms erfüllen, wird aufgrund des Ausbreitungsmusters (bei Diagnose meist auf das Becken begrenzt) und der genetischen Alterationen angenommen, dass sie einem Typ-I-Karzinom (low-grade) entsprechen. Hinsichtlich der Chemosensitivität unterscheiden sich die beiden Tumortypen. Endometrioide Karzinome sprechen gut auf eine Chemotherapie an, während die klarzelligen Karzinome eher schlecht ansprechen. Gezielte molekulare Therapien, die den PI3K/AKT/ mTOR- und PTEN-Signalweg angreifen, sind für beide Subtypen in Erprobung. ARID1A-Mutationen sind nicht direkt therapierbar. Sollten weitere Studien belegen, dass Defekte im ARID1A-Gen in der malignen Transformation der Endometriose von Bedeutung sind, so wäre es ein potenzieller Biomarker für die Früherkennung von Ovarialkarzinomen.
Muzinöses Karzinom Das primäre muzinöse Ovarialkarzinom kommt im Vergleich zu den anderen Subtypen selten vor. In der Vergangenheit war die Prävalenz in der Literatur deutlich höher angegeben worden. Als Ursache dafür wird angenommen, dass eine Vielzahl der muzinösen Karzinome einen extraovariellen Ursprung hatten und Metastasen bevorzugt von gastrointestinalen Tumoren waren. Primäre muzinöse Karzinome des Ovars entstehen auf dem Boden von muzinösen Zystadenomen und Borderline-Tumoren. Die Vorläuferläsionen und Karzinome sind vornehmlich durch Genmutationen von K-RAS (in >75%) charakterisiert. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind sie meist auf das Ovar begrenzt und zeigen einen guten Differenzierungsgrad. Aufgrund der schrittweisen Entwicklung werden sie dem Typ-I-Karzinom (low-grade) zugeordnet [4]. Das Ursprungsepithel der muzinösen Tumoren ist bislang nicht bekannt. Es gibt morphologische
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Tab. 1: Klinisch-pathologische und molekulare Charakteristika der histologischen Subtypen Tumortyp
Serös high-grade
Serös low-grade
Muzinös
Endometrioid
Klarzellig
Vorläuferläsion
intraepitheliales Tubenkarzinom Inklusionszysten des Ovars
Zystadenom Borderline Tumor
Zystadenom Borderline-Tumor
Atypische Endometriose
Atypische Endometriose
Ausbreitung
frühzeitig jenseits der Ovarien/Becken
jenseits der Ovarien
auf das Ovar begrenzt
auf das Becken begrenzt
auf das Becken begrenzt
Molekulare Alterationen
TP53, BRCA
BRAF, KRAS
KRAS, HER2
PTEN, ARID1A, PIK3CA, MMR
ARID1A, PIK3CA
Typ
II
I
I
I + II
I
Chemosensitivität
hoch
moderat
gering
hoch
gering
Prognose
schlecht
moderat
günstig
günstig
moderat
Ähnlichkeiten mit endozervikaler und gastrointestinaler Schleimhaut. Als Ausgangspunkte kommen Zysten mit muzinösen Metaplasien oder zystische Teratome infrage [4]. Zur Klärung des genauen Ursprungs sind weitere morphologische und molekulargenetische Studien erforderlich. Muzinöse Ovarialkarzinome sprechen schlecht auf eine konventionelle Chemotherapie an. Zukünftig wäre bei diesen Tumoren auch eine Inhibition des RAS/RAF-Signalweges eine Behandlungsalternative, ähnlich wie für die lowgrade serösen Karzinome. Bei etwa 18% der muzinösen Karzinome wird eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2 beschrieben, für diese Subgruppe könnte eine gegen HER2-gerichtete Therapie von Nutzen sein [10].
Schlussfolgerung In der Vergangenheit wurden die verschiedenen epithelialen Ovarialkarzinome als eine gleichartige Tumorerkrankung betrachtet und auch einheitlich behandelt. Die neuen Erkenntnisse auf diesem Gebiet belegen, dass die histologischen Subtypen mit einem unterschiedlichen biologischen Verhalten und verschiedenen molekularen Alterationen assoziiert sind (Tab. 1). Daher sollten die verschiedenen Subtypen als eigenständige Erkrankungen betrachtet und auch dementsprechend behandelt werden. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass sich die Ovarial-
karzinome in zwei Hauptgruppen, den Typ-I- und -II-Karzinomen einteilen lassen, wobei die Mehrheit (ca. 70%) zum serösen Typ-II-Karzinom (highgrade) gehört. Diese Klassifikation und deren molekulare Grundlagen sind für zukünftige individualisierte Tumortherapien von grosser Bedeutung. Mit Ausnahme des Angiogenesehemmers Bevacizumab, der bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zugelassen ist, müssen andere molekulare Therapien noch ihre Wirksamkeit in klinischen Studien erweisen. Für Bevacizumab konnten mehrere Phase-III-Studien eine Reduktion des Progressionsrisikos belegen [7]. Jedoch gibt es bislang keine verlässlichen Biomarker, die das Ansprechen auf diese Therapie vorhersagen. Die Anwendung von Bevacizumab ist aufgrund von Resistenzentwicklungen und Toxizität limitiert, daher ist eine Vielzahl von anderen Angiogenese-Inhibitoren in der Entwicklung. Eine Herausforderung in der nächsten Zeit wird darin bestehen, geeignete Biomarker zu finden, die bei der Selektion der richtigen Patientenpopulation hilfreich sind.
Abstract Epithelial ovarian cancer is one of the most lethal gynecological malignant tumors despite improvement of the treatment. Recent molecular studies show that ovarian cancer is a hetero-
geneous disease which is reflected by different histologic types. These subtypes differ from their origin, pathogenesis and molecular alterations and can be divided in two major groups. The type I cancer (low grade) evolves from precursor lesions in a step-wise process. In contrast, the type II cancer (high grade) grows rapidly without any identifiable precursors. Among all subtypes is heterogeneity in the biological behavior which has implications in patient prognosis and treatment especially for individualized therapies in the future. Key words: epithelial ovarian cancer – pathogenesis – mutations
Résumé Le cancer épithélial de l'ovaire, malgré des thérapies améliorées, est une des tumeurs gynécologiques ayant une létalité très elevée. De nouvelles études génétiques moléculaires indiquent qu'il s'agit d'une maladie hétérogène, ce qui se reflète également dans les différents types histologiques des tumeurs. Les sous-types diffèrent par leur origine, les voies de développement et des altérations moléculaires et sont divisés en deux types principaux. Le carcinome de type I (low-grade) développe dans graduellement à partir de lésions précancéreuses alors que le carcinome de type II (high-grade), qui
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Interessenskonflikt: Die Autorin erklärt, dass kein Interessenskonflikt besteht.
Lernfragen 1. Was trifft über das seröse Ovarialkarzinom nicht zu? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Kann sich über zwei verschiedene Entstehungswege entwickeln. b) Kann in low-grade- und high-grade-Karzinom klassifiziert werden. c) Das seröse Karzinom high-grade ist das häufigste Ovarialkarzinom. d) Geht überwiegend aus der Endometriose hervor. e) Entsteht wahrscheinlich aus dem Tubenepithel. 2. Was ist typisch für das endometrioide und klarzellige Karzinom? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Assoziation mit der Endometriose b) Häufig Mutationen im TP53-Gen c) Werden dem Typ-II-Karzinom (high-grade) zugeordnet. d) Beide Subtypen sind chemosensitiv. e) Sind zum Zeitpunkt der Diagnose meist in einem fortgeschrittenen FIGO (III/IV)-Stadium. 3. Was trifft nicht über das muzinöse Ovarialkarzinom zu? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Seltener Subtyp b) Histologisch schwierig von einer Metastase durch ein Karzinom des Gastrointestinaltraktes zu unterscheiden c) Günstige Prognose d) Häufig Mutationen im KRAS-Gen e) Gute Chemosensitivität
Korrespondenzadresse PD Dr. med. Aurelia Noske Oberärztin Institut für Klinische Pathologie Universitätsspital Zürich Schmelzbergstrasse 12 8091 Zürich [email protected]
Manuskript angenommen: 31.5.2013, revidierte Fassung angenommen: 28.10.2013.
Bibliographie 1.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A: Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62: 10–29.
2. Informationsblatt der Krebsliga Schweiz. In.; 2012. www.krebsliga.ch 3. Lee K: Surface epithelial-stromal tumors. In: WHO classification of tumors: pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs. Lyon: IARC press; 2003: 117–145. 4. Kurman RJ, Shih IeM: Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer – shifting the paradigm. Hum Pathol 2011; 42: 918–931. 5. Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474: 609–615. 6. Staebler A: Preneoplasias of ovarian carcinoma: biological and clinical aspects of different pathways of tumorigenesis. Pathologe 2011; 32 (Suppl 2): 265–270. 7. Banerjee S, Kaye SB: New strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential. Clin Cancer Res 2013; 19: 961–968. 8. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, Zhao Y, Tse K, Zeng T, et al.: ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363: 1532–1543. 9. Samartzis EP, Samartzis N, Noske A, et al.: Loss of ARID1A/BAF250a-expression in endometriosis: a biomarker for risk of carcinogenic transformation[quest]. Mod Pathol 2012; 25: 885–892. 10. McAlpine JN, Wiegand KC, Vang R, et al.: HER2 overexpression and amplification is present in a subset of ovarian mucinous carcinomas and can be targeted with trastuzumab therapy. BMC Cancer 2009; 9: 433.
Antworten zu den Lernfragen
Das epitheliale Ovarialkarzinom ist eine heterogene Erkrankung, die aus morphologisch und molekulargenetisch unterschiedlichen Typen besteht. Die Einteilung der serösen Ovarialkarzinome erfolgt aufgrund der histologischen und molekularen Veränderungen in zwei Typen: Typ-I-Karzinom (low-grade-Karzinom) und Typ-II-Karzinom (high-grade). Das seröse Karzinom, high-grade (Typ II), ist der häufigste Subtyp und hat seinen Ursprung wahrscheinlich im Tubenepithel. Die Kenntnis der molekularen Alterationen ist die Basis für die Entwicklung und den Einsatz von gezielten molekularen Therapien (sog. «targeted therapies»).
1. Antwort d) ist richtig. 2. Antwort a) ist richtig. 3. Antwort e) ist richtig.
Key messages
se développe rapidement sans lésions précurseurs évidentes. Les sous-types se distinguent par leur comportement biologique, ce qui a des répercussions sur le pronostic et le traitement et sera d'importance pour de futures thérapies personnalisées. Mots-clés: cancer de l'ovaire – pathogenèse – mutation
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Zusammenfassung Das epitheliale Ovarialkarzinom gehört trotz verbesserter Therapien zu den gynäkologischen Tumoren mit der höchsten Letalität. Neue molekulargenetische Untersuchungen belegen, dass es sich um eine heterogene Erkrankung handelt, die sich auch in den verschiedenen histologischen Tumortypen widerspiegelt. Die Subtypen unterscheiden sich in ihrem Ursprung, Entstehungswegen und molekularen Alterationen und werden in zwei Haupttypen eingeteilt. Das TypI-Karzinom (low-grade), das in einem schrittweisen Prozess über Vorläuferläsionen entsteht und das Typ-II-Karzinom (high-grade), das sich rasch und ohne eindeutige Vorläuferläsionen entwickelt. Die Subtypen unterscheiden sich weiterhin in ihrem biologischen Verhalten, was Auswirkungen auf die Prognose und Behandlung hat und für zukünftige personalisierte Therapien von Bedeutung sein wird. Schlüsselwörter: epitheliales Ovarialkarzinom – Pathogenese – Mutationen
Einleitung Das epitheliale Ovarialkarzinom (EOC) gehört mit über 80% zu den häufigsten malignen Ovarialtumoren. Unter den malignen gynäkologischen Tumoren ist es das zweithäufigste Karzinom und jenes mit der höchsten Letalität [1]. In der Schweiz erkranken jährlich ca. 600 Frau© 2014 Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern
en an einem Ovarialkarzinom, was ca. 3% aller Krebserkrankungen ausmacht. Der Anteil der jährlichen Todesfälle von allen Krebserkrankungen beträgt ca. 6%, d. h. ca. 430 Frauen versterben an dieser Erkrankung [2]. Eine vollständige chirurgische Entfernung aller Tumorherde (tumordebulking) ist mit einem längeren Überleben assoziiert und ein wichtiger prognostischer Faktor. Die beste Prognose haben Patientinnen, die nach einer Operation und vor einer adjuvanten Systemtherapie keinen Tumorrest aufweisen. Nach einer Primäroperation schliesst sich eine platinhaltige Kombinationschemotherapie (z.B. Carboplatin und Paclitaxel) mit sechs Zyklen an. Bei fortgeschrittenen Karzinomen (FIGO IIIB-IV) ist eine zusätzliche Behandlung mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab (monoklonaler Antikörper gegen VEGF-A) seit 2012 zugelassen. Trotz Verbesserungen im chirurgischen Ansatz und Modifikationen der Chemotherapie mit teils guten Ansprechraten kommt es häufig zu einer Chemoresistenz und zu einem Tumorrezidiv. Das Fünfjahresüberleben beträgt nur ca. 40%. Besser wirksame Medikamente und Therapien gegen bestimmte molekulare Zielmoleküle (targeted therapies) sind daher dringend erforderlich. Bei einigen Tumorerkrankungen sind die gezielten Therapien sehr wirksam, beispielhaft sei hier die Herceptin-Gabe bei Her2-positiven Mammakarzinomen erwähnt. Beim Ovarialkarzinom dagegen ist die Behandlung mit Wirkstoffen, die sich gegen bestimmte Moleküle richten, noch relativ am Anfang. Für die Etablie-
rung von Therapien, die auf bestimmte Tumormerkmale ausgerichtet sind, ist ein besseres Verständnis der Pathogenese und der damit assoziierten molekularen Veränderungen erforderlich. Aus Sicht der Pathologie zeigen die epithelialen Ovarialkarzinome eine sehr heterogene Morphologie. Die Typisierung erfolgt gemäss der noch gültigen WHO-Klassifikation 2003 [3]. Zu den häufigsten histologischen Typen gehören das seröse, das endometrioide, das klarzellige und das muzinöse Karzinom (Abb. 1). Das langjährige traditionelle Konzept zur Pathogenese des EOC beruhte auf der Annahme, dass sich die Karzinome vom Oberflächenepithel des Ovars bzw. seinen Derivaten, den sogenannten Einschlusszysten ableiten (WHO, 2003) [3]. Weiterhin wurde angenommen, dass sich die Entwicklung zu einem malignen Tumor über einen schrittweisen Prozess vollzieht. Aus einem gutartigen Tumor (sog. Zystadenom) entsteht zunächst ein semi-maligner (nicht-invasiver) Borderline-Tumor, der im weiteren Verlauf in einen malignen, invasiv wachsenden Tumor mit unterschiedlichen Differenzierungsgraden übergeht. Der genaue Ursprung und die Entstehungswege des Ovarialkarzinoms sind Im Artikel verwendete Abkürzungen: EOC Epitheliales Ovarialkarzinom PARP Poly-ADP-Ribose Polymerase STIC Seröses tubares intraepitheliales Karzinom VEGF-A Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor DOI 10.1024/1661-8157/a001549
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Abb. 1: Histologische Subtypen des Ovarialkarzinoms: a) seröses Karzinom (high-grade), b) muzinöses Karzinom, c) endometrioides Karzinom und d) klarzelliges Karzinom.
nicht abschliessend geklärt. Morphologische und molekulare Untersuchungen der letzten zehn Jahre zeigen jedoch, dass die histologischen Subtypen in verschiedenen Geweben ihren Ursprung haben und unterschiedliche Entwicklungswege gehen. Die Heterogenität spiegelt sich auch in einem unterschiedlichen biologischen Verhalten (Ansprechen auf Chemotherapie, Ausbreitungsmuster, Überleben) wider. Nachfolgend werden die neuen Erkenntnisse für die verschiedenen histologischen Subtypen erläutert und deren klinische Relevanz diskutiert.
Morphologische und molekulare Subtypen des Ovarialkarzinoms Seröses Karzinom Das seröse Karzinom gehört zum häufigsten Subtyp (ca. 70%). Es wurde in den letzten Jahren umfassend auf molekulare Veränderungen untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass es zwei verschiedene Typen gibt, die sich morphologisch und molekular unterscheiden [4]. Einerseits das low-grade seröse Karzinom (Typ I, gut differenzierter Typ), das schrittweise aus gutartigen Vorläuferläsionen her-
vorgeht und andererseits das high-grade seröse Karzinom (Typ II, wenig differenzierter Typ), das ein rasches Wachstum aufweist und nicht oder selten aus Vorläuferläsionen entsteht. Das seröse TypI-Karzinom weist häufig Mutationen in den Genen KRAS und BRAF auf. Hingegen finden sich beim Typ-II-Karzinom besonders häufig TP53-Mutationen, während KRAS und BRAF-Mutationen fehlen. Kürzlich wurde eine Vielzahl von serösen Typ-II-Karzinomen im Rahmen des Krebsgenom-Projektes (Cancer Genome Atlas Research Network) mittels verschiedener molekularer Untersuchungsmethoden analysiert [5]. Hierbei bestätigte sich, dass TP53-Mutationen in über 95% der Fälle vorkommen und eine essentielle Rolle in der Pathogenese spielen (sog. «Driver Mutation»). Weiterhin fanden sich häufig Mutationen in den BRCA1/2-Genen, die bekannter Weise mit dem hereditären Mamma- und Ovarialkarzinom-Syndrom assoziiert sind. Schliesslich zeigte sich auch, dass Typ-II-Karzinome durch chromosomale Aberrationen (Genamplifikationen und Deletionen) charakterisiert sind, was zu einer globalen Veränderung der Genexpressionen und damit zu sehr heterogenen und molekular unterschiedlichen Tumoren führt.
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Hinsichtlich des Ursprungs wird davon ausgegangen, dass sich Typ-I-Karzinome aus Vorläuferläsionen des Ovars, wie Einschlusszysten, Zystadenomen und Borderline-Tumoren ableiten. Das seröse Typ-II-Karzinom kann auch aus ovariellen Einschlusszysten hervorgehen, jedoch sind Vorläuferläsionen nur sehr selten zu beobachten. Neue Studien postulieren, dass das Typ-II-Karzinom aus dem Tubenepithel hervorgeht und seinen primären Ursprung somit nicht im Ovar hat [4]. Es wurden atypische Epithelproliferationen, vor allem im Fimbrientrichter gefunden, die sich zu einem serösen tubaren intraepithelialen Karzinom (sog. STIC) entwickeln und sekundär im Ovar implantieren können. Diese nicht-invasiven Karzinome wurden zunächst bei prophylaktischen Salpingoophoroektomien von BRCA1/2-Mutationsträgerinnen gefunden. Gelegentlich fallen sie auch zufällig bei elektiven Salpingektomien auf. Die Diagnose eines serösen tubaren intraepithelialen Karzinoms erfordert ein Tumorstaging zum sicheren Ausschluss von weiteren Läsionen. Bislang gibt es nur wenige Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf, sodass noch ungewiss ist, ob eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist. Vorläuferläsionen des serösen intraepithelialen Karzinoms haben derzeit keine klinische Signifikanz [6]. In der Vergangenheit erfolgte bei benignen Erkrankungen des Uterus neben einer Hysterektomie häufig auch eine bilaterale Salpingoophorektomie. Diese Operation sollte das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, mindern. Zur Aufrechterhaltung der ovariellen Funktion, ist es nun denkbar, nur eine Salpingektomie durchzuführen [4]. Seröse Karzinome zeigen in Abhängigkeit vom Typ ein unterschiedliches biologisches Verhalten und Ansprechen auf Chemotherapie. Low-grade seröse Karzinome (Typ I) sprechen schlecht auf eine Standardchemotherapie an. Da KRASund BRAF-Mutationen gehäuft vorkommen, werden MEK1/2-Inhibitoren für eine gezielte Therapie in klinischen
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Phase-II-Studien getestet, um den aktivierten RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg zu blockieren [7]. High-grade seröse Karzinome (Typ II) dagegen weisen anfänglich eine hohe Chemosensitivität auf. Im Verlauf der Tumorprogression kommt es jedoch zu Resistenzentwicklungen. Eine vielversprechende molekulare Therapie besteht in der Hemmung des PARP-Enzyms, das für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen verantwortlich ist. Die Inhibition von PARP führt zu einem Ausbleiben der Reparatur von Einzelstrangbrüchen und Bildung von Doppelstrangbrüchen nach der nächsten Zellteilung. Tumorzellen mit gestörter Doppelstrangreparatur z.B. infolge von Mutationen in den BRCA1/2-Genen, können nur noch fehlerhaft oder nicht mehr die Reparatur ausführen und gehen in Apoptose. Diese Medikamente bewirken somit eine selektive Zerstörung von Tumorzellen und können besonders effektiv in Tumoren mit Mutationen bzw. Defekten in den Genen BRCA1/2 sein. Sporadische seröse Karzinome high-grade weisen häufig Defekte in der homologen Rekombination auf, was auch zu einer gestörten Funktion der BRCA1/2-Gene führen kann. Phase-II-Studien mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zeigten eine Verbesserung des progressionsfreien, aber nicht des Gesamtüberlebens, sodass dieses Medikament nicht in weiteren Phase-III-Studien getestet wurde [7]. Wichtig für zukünftige klinische Studien ist die Selektion der Patientinnen sowie die Erprobung als Einzelsubstanz oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen (Chemotherapeutika, Angiogenese- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren) [7]. Weitere PARP-Inhibitoren sind in Entwicklung, sodass der Nutzen dieser Medikamente beim Ovarialkarzinom noch abzuwarten bleibt.
Endometrioides und klarzelliges Karzinom Das endometrioide Karzinom des Ovars ähnelt in seiner Morphologie dem en-
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dometrioiden Karzinom des Uterus. Die Karzinome zeigen in der Histologie mehrheitlich einen guten Differenzierungsgrad. Zu den molekularen Veränderungen gehören Mutationen in den Genen PTEN, PIK3CA, ARID1A und CTNNB1. Morphologisch und molekular gehören die endometrioiden Karzinome somit überwiegend zum Typ I (low-grade) [4]. Davon abzugrenzen ist das wenig differenzierte endometrioide Karzinom (high-grade) mit aggressivem Verhalten, das wie der seröse Typ II durch TP53 Mutationen charakterisiert ist. Diese Karzinome sind histologisch teilweise schwierig vom serösen highgrade-Karzinom zu unterscheiden. Im Randbereich der endometrioiden Karzinome finden sich häufig Reste einer Endometriose oder eines endometrioiden Borderline-Tumors, sodass endometriales Schleimhautgewebe als Ausgangspunkt für diesen Subtyp in Betracht kommt. Das klarzellige Karzinom ist histologisch charakterisiert durch seine Glykogenhaltigen Zellen mit transparentem Zytoplasma. Die molekularen Veränderungen waren lange Zeit unbekannt. In aktuellen genomweiten Mutationsanalysen wurden Alterationen in den Genen ARID1A, PIK3CA und PTEN gefunden; somit weist das molekulare Profil Überlappungen mit dem endometrioiden Karzinom auf [4]. Eine weitere Gemeinsamkeit besteht in der Assoziation zur Endometriose. In einer kürzlich publizierten Studie konnten Mutationen im ARID1A-Gen nicht nur im klarzelligen Karzinom, sondern auch in der angrenzenden atypischen Endometriose nachgewiesen werden [8]. Dies deutet darauf hin, dass die Endometriose tatsächlich eine Vorläuferläsion darstellt. In eigenen immunhistochemischen Untersuchungen an Endometrioseproben von Patientinnen ohne Tumorerkrankung war ein Verlust des von ARID1A kodierten Proteins BAF250a in einzelnen Proben erkennbar [9]. Daraus lässt sich vermuten, dass möglicherweise schon frühzeitig eine genetische Alteration vorliegt.
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Obwohl die meisten klarzelligen Karzinome morphologisch die Kriterien eines wenig differenzierten Karzinoms erfüllen, wird aufgrund des Ausbreitungsmusters (bei Diagnose meist auf das Becken begrenzt) und der genetischen Alterationen angenommen, dass sie einem Typ-I-Karzinom (low-grade) entsprechen. Hinsichtlich der Chemosensitivität unterscheiden sich die beiden Tumortypen. Endometrioide Karzinome sprechen gut auf eine Chemotherapie an, während die klarzelligen Karzinome eher schlecht ansprechen. Gezielte molekulare Therapien, die den PI3K/AKT/ mTOR- und PTEN-Signalweg angreifen, sind für beide Subtypen in Erprobung. ARID1A-Mutationen sind nicht direkt therapierbar. Sollten weitere Studien belegen, dass Defekte im ARID1A-Gen in der malignen Transformation der Endometriose von Bedeutung sind, so wäre es ein potenzieller Biomarker für die Früherkennung von Ovarialkarzinomen.
Muzinöses Karzinom Das primäre muzinöse Ovarialkarzinom kommt im Vergleich zu den anderen Subtypen selten vor. In der Vergangenheit war die Prävalenz in der Literatur deutlich höher angegeben worden. Als Ursache dafür wird angenommen, dass eine Vielzahl der muzinösen Karzinome einen extraovariellen Ursprung hatten und Metastasen bevorzugt von gastrointestinalen Tumoren waren. Primäre muzinöse Karzinome des Ovars entstehen auf dem Boden von muzinösen Zystadenomen und Borderline-Tumoren. Die Vorläuferläsionen und Karzinome sind vornehmlich durch Genmutationen von K-RAS (in >75%) charakterisiert. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind sie meist auf das Ovar begrenzt und zeigen einen guten Differenzierungsgrad. Aufgrund der schrittweisen Entwicklung werden sie dem Typ-I-Karzinom (low-grade) zugeordnet [4]. Das Ursprungsepithel der muzinösen Tumoren ist bislang nicht bekannt. Es gibt morphologische
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Tab. 1: Klinisch-pathologische und molekulare Charakteristika der histologischen Subtypen Tumortyp
Serös high-grade
Serös low-grade
Muzinös
Endometrioid
Klarzellig
Vorläuferläsion
intraepitheliales Tubenkarzinom Inklusionszysten des Ovars
Zystadenom Borderline Tumor
Zystadenom Borderline-Tumor
Atypische Endometriose
Atypische Endometriose
Ausbreitung
frühzeitig jenseits der Ovarien/Becken
jenseits der Ovarien
auf das Ovar begrenzt
auf das Becken begrenzt
auf das Becken begrenzt
Molekulare Alterationen
TP53, BRCA
BRAF, KRAS
KRAS, HER2
PTEN, ARID1A, PIK3CA, MMR
ARID1A, PIK3CA
Typ
II
I
I
I + II
I
Chemosensitivität
hoch
moderat
gering
hoch
gering
Prognose
schlecht
moderat
günstig
günstig
moderat
Ähnlichkeiten mit endozervikaler und gastrointestinaler Schleimhaut. Als Ausgangspunkte kommen Zysten mit muzinösen Metaplasien oder zystische Teratome infrage [4]. Zur Klärung des genauen Ursprungs sind weitere morphologische und molekulargenetische Studien erforderlich. Muzinöse Ovarialkarzinome sprechen schlecht auf eine konventionelle Chemotherapie an. Zukünftig wäre bei diesen Tumoren auch eine Inhibition des RAS/RAF-Signalweges eine Behandlungsalternative, ähnlich wie für die lowgrade serösen Karzinome. Bei etwa 18% der muzinösen Karzinome wird eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2 beschrieben, für diese Subgruppe könnte eine gegen HER2-gerichtete Therapie von Nutzen sein [10].
Schlussfolgerung In der Vergangenheit wurden die verschiedenen epithelialen Ovarialkarzinome als eine gleichartige Tumorerkrankung betrachtet und auch einheitlich behandelt. Die neuen Erkenntnisse auf diesem Gebiet belegen, dass die histologischen Subtypen mit einem unterschiedlichen biologischen Verhalten und verschiedenen molekularen Alterationen assoziiert sind (Tab. 1). Daher sollten die verschiedenen Subtypen als eigenständige Erkrankungen betrachtet und auch dementsprechend behandelt werden. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass sich die Ovarial-
karzinome in zwei Hauptgruppen, den Typ-I- und -II-Karzinomen einteilen lassen, wobei die Mehrheit (ca. 70%) zum serösen Typ-II-Karzinom (highgrade) gehört. Diese Klassifikation und deren molekulare Grundlagen sind für zukünftige individualisierte Tumortherapien von grosser Bedeutung. Mit Ausnahme des Angiogenesehemmers Bevacizumab, der bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zugelassen ist, müssen andere molekulare Therapien noch ihre Wirksamkeit in klinischen Studien erweisen. Für Bevacizumab konnten mehrere Phase-III-Studien eine Reduktion des Progressionsrisikos belegen [7]. Jedoch gibt es bislang keine verlässlichen Biomarker, die das Ansprechen auf diese Therapie vorhersagen. Die Anwendung von Bevacizumab ist aufgrund von Resistenzentwicklungen und Toxizität limitiert, daher ist eine Vielzahl von anderen Angiogenese-Inhibitoren in der Entwicklung. Eine Herausforderung in der nächsten Zeit wird darin bestehen, geeignete Biomarker zu finden, die bei der Selektion der richtigen Patientenpopulation hilfreich sind.
Abstract Epithelial ovarian cancer is one of the most lethal gynecological malignant tumors despite improvement of the treatment. Recent molecular studies show that ovarian cancer is a hetero-
geneous disease which is reflected by different histologic types. These subtypes differ from their origin, pathogenesis and molecular alterations and can be divided in two major groups. The type I cancer (low grade) evolves from precursor lesions in a step-wise process. In contrast, the type II cancer (high grade) grows rapidly without any identifiable precursors. Among all subtypes is heterogeneity in the biological behavior which has implications in patient prognosis and treatment especially for individualized therapies in the future. Key words: epithelial ovarian cancer – pathogenesis – mutations
Résumé Le cancer épithélial de l'ovaire, malgré des thérapies améliorées, est une des tumeurs gynécologiques ayant une létalité très elevée. De nouvelles études génétiques moléculaires indiquent qu'il s'agit d'une maladie hétérogène, ce qui se reflète également dans les différents types histologiques des tumeurs. Les sous-types diffèrent par leur origine, les voies de développement et des altérations moléculaires et sont divisés en deux types principaux. Le carcinome de type I (low-grade) développe dans graduellement à partir de lésions précancéreuses alors que le carcinome de type II (high-grade), qui
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Interessenskonflikt: Die Autorin erklärt, dass kein Interessenskonflikt besteht.
Lernfragen 1. Was trifft über das seröse Ovarialkarzinom nicht zu? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Kann sich über zwei verschiedene Entstehungswege entwickeln. b) Kann in low-grade- und high-grade-Karzinom klassifiziert werden. c) Das seröse Karzinom high-grade ist das häufigste Ovarialkarzinom. d) Geht überwiegend aus der Endometriose hervor. e) Entsteht wahrscheinlich aus dem Tubenepithel. 2. Was ist typisch für das endometrioide und klarzellige Karzinom? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Assoziation mit der Endometriose b) Häufig Mutationen im TP53-Gen c) Werden dem Typ-II-Karzinom (high-grade) zugeordnet. d) Beide Subtypen sind chemosensitiv. e) Sind zum Zeitpunkt der Diagnose meist in einem fortgeschrittenen FIGO (III/IV)-Stadium. 3. Was trifft nicht über das muzinöse Ovarialkarzinom zu? (Einfachauswahl, 1 richtige Antwort) a) Seltener Subtyp b) Histologisch schwierig von einer Metastase durch ein Karzinom des Gastrointestinaltraktes zu unterscheiden c) Günstige Prognose d) Häufig Mutationen im KRAS-Gen e) Gute Chemosensitivität
Korrespondenzadresse PD Dr. med. Aurelia Noske Oberärztin Institut für Klinische Pathologie Universitätsspital Zürich Schmelzbergstrasse 12 8091 Zürich [email protected]
Manuskript angenommen: 31.5.2013, revidierte Fassung angenommen: 28.10.2013.
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2. Informationsblatt der Krebsliga Schweiz. In.; 2012. www.krebsliga.ch 3. Lee K: Surface epithelial-stromal tumors. In: WHO classification of tumors: pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs. Lyon: IARC press; 2003: 117–145. 4. Kurman RJ, Shih IeM: Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer – shifting the paradigm. Hum Pathol 2011; 42: 918–931. 5. Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474: 609–615. 6. Staebler A: Preneoplasias of ovarian carcinoma: biological and clinical aspects of different pathways of tumorigenesis. Pathologe 2011; 32 (Suppl 2): 265–270. 7. Banerjee S, Kaye SB: New strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential. Clin Cancer Res 2013; 19: 961–968. 8. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, Zhao Y, Tse K, Zeng T, et al.: ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363: 1532–1543. 9. Samartzis EP, Samartzis N, Noske A, et al.: Loss of ARID1A/BAF250a-expression in endometriosis: a biomarker for risk of carcinogenic transformation[quest]. Mod Pathol 2012; 25: 885–892. 10. McAlpine JN, Wiegand KC, Vang R, et al.: HER2 overexpression and amplification is present in a subset of ovarian mucinous carcinomas and can be targeted with trastuzumab therapy. BMC Cancer 2009; 9: 433.
Antworten zu den Lernfragen
Das epitheliale Ovarialkarzinom ist eine heterogene Erkrankung, die aus morphologisch und molekulargenetisch unterschiedlichen Typen besteht. Die Einteilung der serösen Ovarialkarzinome erfolgt aufgrund der histologischen und molekularen Veränderungen in zwei Typen: Typ-I-Karzinom (low-grade-Karzinom) und Typ-II-Karzinom (high-grade). Das seröse Karzinom, high-grade (Typ II), ist der häufigste Subtyp und hat seinen Ursprung wahrscheinlich im Tubenepithel. Die Kenntnis der molekularen Alterationen ist die Basis für die Entwicklung und den Einsatz von gezielten molekularen Therapien (sog. «targeted therapies»).
1. Antwort d) ist richtig. 2. Antwort a) ist richtig. 3. Antwort e) ist richtig.
Key messages
se développe rapidement sans lésions précurseurs évidentes. Les sous-types se distinguent par leur comportement biologique, ce qui a des répercussions sur le pronostic et le traitement et sera d'importance pour de futures thérapies personnalisées. Mots-clés: cancer de l'ovaire – pathogenèse – mutation
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