Comp. lmmun. Microbiol. infect. Dis. Vol. 15, No. I, pp. 13-29, 1992 Printed in Great Britain. All rights reserved
0147-9571/92 $5.00 + 0.00 Copyright © 1992 Pergamon Press plc
H E R P E S V I R I D A E : CLASSIFICATION ET S T R U C T U R E EN 1991 T. FOULON Laboratoire de virologie de l'herpes, Institut de Recherches Scientifiques sur le Cancer (IRSC), 7 rue Guy Mocquet, 94801 Villejuif, France Abstract--In 1981, herpesviruses were classified by the International Committee of Taxonomy of Viruses (ICTV, 1) inside the herpesviridae family. Progress in biotechnology and molecular biology during the last 10 yr, has permitted the characterization of new viruses and genomic structures. The objective of this paper is to collect the data found in the literature since 1981, to actualize the description of herpesviridae family.
Key words: herpesviruses, classification, structure, genome, size, (G + C) content. Rbsumi~-L'ensemble des virus herp&iques fut classifi6 en 1981, par le Comit6 International de Taxonomie des Virus (ICTV, 1), ~t l'int6rieur de la famille des herpesviridae. L'avanq6e biotechnologique et le d6veloppement de la biologie mol6culaire de ces dix derni6res ann6es ont permis la caract6risation de nouveaux virus et de nouvelles structures g6nomiques. L'objectif de cet article est donc de rassembler les informations puis6es dans la litt6rature depuis 1981, afin d'actualiser la description de la famille des herpesviridae.
Mots-clefs: virus herpes, classification, structure, #nome, taille, contenu en (G + C).
INTRODUCTION L ' & u d e des maladies herp6tiques, d6crites depuis des mill6naires, a pris son essor au d6but du si6cle apr6s leur caract6risation en tant que maladies infectieuses [transmission d ' u n e 16sion k6ratique humaine induite par le virus de l'herpes simplex type 1 (HSV1) ~i un lapin]. Ces maladies 6taient d6crites c o m m e pr6sentant m o r p h o l o g i q u e m e n t des 16sions rampantes, d ' o u le n o m herpes, d6riv6 du m o t grec erpeton qui signifie reptile. Le premier virus herpes caract6ris6 en tant que tel fut probablement le virus de l'herpes simplex (HSV; Gruter, 1924, cit6 dans [1], isol6 par filtration en 1933 par Elford et ces collaborateurs (cit6 dans [2]). L'av6nement de la microscopie 61ectronique ~i partir de 1950 permit l'6tude m o r p h o l o g i q u e du virion d ' H S V 1 , avec un int6r& motiv6 par les pathologies humaines qui lui 6taient associ6es (Horne, 1959, cit6 dans [2]). D6s les ann6es 1950, P. Wildy envisageait l'existence de quatre autres virus herp6tiques tr6s proches de HSV, le virus de la varicelle-zona (VZV; caract6ris6 en 1953), le cytom6galovirus humain ( H C M V ; 1956), H S V type 2 (1962) et enfin le virus d'Epstein-Barr (EBV; 1965). De n o m b r e u x travaux, r6alis6s au cours de ces 20 derni6res ann6es, ont permis de d6nombrer en 1981 pr6s de 90 virus herp6tiques. Ce h o m b r e i m p o r t a n t de virus diff6rents a suscit6 le besoin d'6tablir une classification de ces virus herp6tiques qui infectent plus de 50 families de vert6br6s, des particules virales de type herp6tique ayant m6me bt6 isol6es chez l'hu~tre [3] et chez un c h a m p i g n o n [4, 5]. 13
14
T. FOULON MORPHOLOGIE ET CLASSIFICATION DES VIRUS HERPI~TIQUES
L'ensemble de ces virus a donc 6t6 classifi6 par le Comit6 International de Taxonomie des Virus (ICTV; l) fi l'int6rieur de la famille des herpesviridae. On regroupe dans cette famille les virus poss6dant un g6nome de grande taille constitu6 par un ADN lin6aire et bicat6naire qui se r6plique dans le noyau des cellules eucaryotes. De plus, ce mat6riel g6n6tique doit ~tre enferm6 dans une capside icosahgdrique compos~e de 162 capsom6res, qui pour constituer une particule infectieuse extracellulaire s'entoure d'une enveloppe lipidique et glycoprot6ique [2, 6]. De mani6re plus d6taillbe, l'enveloppe lipidique et glycoprot6ique est d'origine cellulaire [7] et sa surface est recouverte de projections r6guli6rement espac6es. L'espace entre l'enveloppe et la capside est occup6 par une gangue prot6ique amorphe appel6e t6gument. Cette capside icosah6drique est construite de 150 capsom6res hexagonaux et 12 pentagonaux, chaque capsom6re 6rant entour6 par 6 voisins, 5. l'exception de ceux de forrne pentagonale qui n'en ont que 5. Ces 162 616ments sont de forme allong6e et perc6s dans leur centre. Cette capside renferme le mat6riel g&n6tique du virus, constitu6 d'un ADN double-brin lin6aire arrang6 en anneau dans la nuclgocapside. Cet ADN, dont nous analyserons la structure par la suite, est entre autre caract6ris6 par la pr6sence dans la molgcule de ribonucl6otides et d'interruptions simple brin (coupures et br6ches) mises en 6vidence soit par des digestions avec l'exonucl6ase du phage lambda, soit par centrifugation diff6rencielle en gradient de saccharose et en gradient aicalin [8]. L'espace int6rieur de la capside est probablement plus grand que celui occup6 par le nucigoide ce qui signifierait que I'ADN est encapsid6 avec d'autre mat6riel de nature encore inconnue [2, 9]. Pour diffgrencier la centaine de membres de cette famille, I'ICTV a utilis6 des crit6res biologiques tels que la dur~e du cycle viral in vitro, la spgcificit6 d'h6te et ~galement la sp6cificit6 vis fi vis des cellules de l'h6te. Le choix de ces propri6t6s a abouti ~ la cr6ation de trois sous-familles, les alpha, b~ta et gammaherpesvirinae qui poss6dent chacune un repr6sentant parmi les herpes humains, consid6r6 comme r6f6rence [1, 6]. Les alphaherpesvirinae ou groupe des virus neurotropes, dont le repr6sentant type est HSVI, regroupe entre autres les virus HSV2, VZV, PrV (virus de la pseudorage ou virus de la maladie d'Aujesky), BHV1 (virus herpes bovin 1 ou virus de la rhinotrach6ite infectieuse bovine), EHV1 (virus herpes 6quin 1 ou virus de la rhinopneumonie 6quine) et CCV (virus herpes du poisson chat, ou virus herpes ictaluride 1). Ces virus sont caract6ris6s par un cycle r6plicatif court (inf6rieur & 20 h) et un effet cytopathog6ne extension rapide. La sp6cificit6 d'h6te est variable selon les virus et un grand nombre de types ceilulaires peuvent 6tre permissifs ~. un cycle viral productif. Ces virus persistent l'6tat latent dans l'h6te infect6, principalement dans les ganglions nerveux, ce qui constitue l'aspect neurotrope de ces virus, caract6ristique de cette sous-famiile. Les b~taherpesvirinae constituent le groupe des cytom6galovirus, leur cycle de d6veloppement est long (sup6rieur fi 24 h), leur spectre d'h6te in vivo et in vitro est 6troit, limit6 l'h6te naturel et ~ des lign6es fibroblastiques. L'infection des cellules induit un effet cytopathog6ne caract6ris6 par un gonflement des cellules (cytom6galie) et la pr6sence d'inclusions dans le noyau et le cytoplasme (inclusions m6galiques). La progression de l'effet cytopathique est lente et s'effectue en foyer. Dans cette sous-famille, on retrouve les cytom6galovirus humains (HCMV), simiens (CMV souche Colburn) et murins (MCMV). Les gammaherpesvirinae sont des virus lymphotropes poss6dant une sp6cificit6 d'h6te 6troite limit6e aux cellules lymphoides et ~ certaines lign6es cellulaires 6pith61iales.
Classification et structure des virus herpes
15
La dur6e de leur cycle de d6veloppement est variable et il en est de m6me pour leur effet cytopathog6ne. La persistance du virus fi l'6tat latent s'effectue dans les cellules lympho~des, cet 6tat est sujet fi une r6activation permanente mais qui aboutit fi une tr6s basse fr6quence des cycles productifs (EBV). Ces virus provoquent des lymphocytoses passag6res et g6n6ralement b6nignes chez leur h6te naturel, mais des formes pathologiques graves peuvent 6tre observ6es chez un h6te h6t6rologue oil chez un h6te naturel immuno-d6ficient. Une caract6ristique de ces virus est l'existence d'un tropisme pr6f6rentiel pour les lymphocytes B ou T, on divise alors g6n6ralement cette sous-famille en deux sous-groupes gamma-1 et gamma-2. Les virus gamma-1 (tropisme lymphocytes B) dont le repr6sentant type est le virus EBV, sont aussi repr6sent6s par le virus herpes du chimpanz6 (Herpesvirus pan) et le virus herpes de cercopith6que (Herpesvirus papio). Ces herpes simiens sont d'ailleurs tr6s li6s du point de vue structure fi EBV. Les virus gamma-2 (tropisme lymphocytes T) sont g6n6ralement repr6sent6s par le virus herpes du singe saimiri (HVS), on trouve dans ce groupe le virus herpes du singe at61e (Herpes virus at6les, HVA), le virus de la maladie de Marek (Virus herpes de la poule 2, MDV), le virus herpes du dindon (HVT) et le virus herpes du lapin cottontail (CTHV). Sur 88 virus herp6tiques recens6s en 1981 par I'ICTV, 32 virus n'6taient pas class6s en sous-famille, la plupart d'entre eux sont des virus de poissons, d'amphibiens, de reptiles et d'oiseaux. Depuis 1981, les travaux de caract6risation de certains virus ont abouti et de nouveaux virus ont 6t6 d6couverts. Le principal virus herp6tique mis en 6vidence fut le sixi6me virus herpes humain, HHV6 [10]. Ce virus est morphologiquement un herpes, mais il se distingue par des effets biologiques, des propri6t6s antig6niques et une sp6cificit6 cellulaire diff6rente. I1 ffit caract6ris6 dans un premier temps comme n'infectant que les lymphocytes B d'ou un premier nom, le HBLV pour virus humain lymphotrope B. Aucune r6action immunologique crois6e ne pouvait 6tre mise en 6vidence avec les autres herpes humains, ni avec HVS et de plus aucune s6ropositivit6 ne pouvait 6tre d6montr6e chez plusieurs esp6ces de singes du nouveau ou de l'ancien monde [10]. En 1987, HBLV 61argissait sa sp6cificit6 cellulaire aux lymphocytes T et aux cellules gliales [I 1]. En 1988, HBLV 6tait associ6 l'exanth6me subit, fi6vre 6ruptive 6galement appel6e ros6ole infantile, cette maladie se d6clare g6n6ralement avant l'hge de deux ans, la fi6vre 6ruptive s'accompagne d'une monocytose et dure de 2 fi 4 jours. Ce virus est donc le vecteur d'une maladie b6nigne [12] et semble tr6s r6pandu, la primo-infection survient avant deux ans dans 41% des cas et on observe 65% d'individus s6ropositifs chez les plus de 15 ans [13]. I1 est 6galement facile d'isoler le virus ~i partir d'individus en bonne sant6 par exemple dans les s6cr6tions salivaires [14]. Les travaux r6cents r6alis6s sur le virus montrent qu'il poss6de en fait un tropisme pour les lymphocytes T pour lesquels il induit in vitro un effet cytopathique important [15, 16], la d6nomination HBLV a donc 6t6 g6n6ralement abandonn6e et on lui pr6f6re maintenant celle d'HHV6. On peut 6galement ajouter que des anticorps anti-HHV6 ont 6t6 mis en 6vidence chez plusieurs esp6ces de singes et principalement chez les singes araign6es (Sai'miri sp., [17]). Enfin l'absence de toute homologie entre les g6nomes des herpes humains connus et HHV6 [18] a 6t6 refut6e par l'observation d'une homologie en acides nucl6iques, en moyenne de 66% entre HHV6 et HCMV [19]. Une &ude r6cente montre que HHV6 pourrait 6tre un important co-facteur de l'infection des lymphocytes T par le HIV-1, facteur causal du syndrome d'immuno-d6ficience acquise (S.I.D.A.), HHV6
16
T. FOULON
stimulant l'expression de CD4, le r6cepteur membranaire majeur de HIV-I [20]. La classification de ce virus pose aujourd'hui un probl6me, les scientifiques sont partag6s entre une classification de type b~taherpesvirinae et gammaherpesvirinae, sa similarit6 avec le H C M V est de plus en plus 6vidente, mais sa sp6cificit6 d'h6te et son tropisme pour les lymphocytes T e n font un gammaherpesvirinae de type 2. Beaucoup plus r6cemment u n 7 ~me virus humain vient d'6tre isol6 de lymphocytes T provenant d'un individu sain [21], ce virus ffit provisoirement appel6 virus RK, ce virus dont la morphologie est caract6ristique des herpes, ne poss6de avec les autres herpes humains qu'une homologie limit6e en acides nucl6iques avec le HHV6. Ce virus est donc probablement diff6rent de HHV6 et constitue donc un nouveau virus herp6tique baptis6 HHV7. Les travaux sur les virus herp6tiques des mammif6res non primates ont 6galement permis de caract6riser d'autres virus herpes: Le BHV4, ou virus herpes bovin 4, ou cytom6galovirus bovin [22] a 6t6 classifi6 comme b&aherpesvirinae de part ces propri&6s biologiques et pathologiques [23]. Le BHV5, virus herpes de la ch6vre est diff6rent de l'herpes caprin 2, son ancienne d6nomination &ait BHV4 [22] dont il est aussi diff6rent, il n'est pas encore classifi6. Le virus caprin 1 (CapHV1) ou virus herpes du mouton, maintenant appel6 BHV6 [22], est un virus extrfimement proche par sa structure et surtout par la s6quence nucl6otidique de son g6nome du BHVI, ce qui le classe dans la sous-famille des alphaherpesvirinae [1,24]. Le virus EHV1, virus 6quin 1, est un alphaherpesvirinae 6galement appel6 virus de la rhinopneumonie 6quine ou encore virus abortif 6quin. L'existence de deux sous-types est connue depuis longtemps (1959), le sous-type 2 est maintenant bien caract6ris6, il poss6de un g6nome 16g6rement plus petit que celui du sous-type 1 (EHV1), et il n'induit pas de pathologie entra]nant l'avortement contrairement fi EHVI. Ce virus EHV1-2 est 6galement un alphaherpesvirinae [25], il est maintemant d6nomm6 EHV-4 [26]. Un nouveau virus 6quin vient d'etre isol6 d'Equus cubullus, baptis+ EHV5 il est classifi6 par ies auteurs comme fi-herpesvirinae et constitue donc le second cytom6galovirus 6quin connu [27]. Deux autres virus, cette fois isol6s chez des fines ont 6t6 mis en 6vidence, ils sont diff6rents de EHVI, 2, 3, 4 et 5 et appartiennent fi deux sous-familles diff6rentes. AHV2, est un fi-herpesvirinae isol6 de leucocytes, il ne semble pas provoquer de pathologie aiguE, AHV3 est un alphaherpesvirinae, isol6 des cavit6s nasales d'fines pr6sentant des rhinites [28]. Le virus herpes 16poride 1 &ait 6galement appel6 virus herpes du cottontail (Sylcilagus floridanus) et herpes virus sylvilagus [29], on sait aujourd'hui [30] qu'il s'agit de deux virus diff6rents. L'appellation virus herpes 16poride 1 reste donc attribu6e au virus herpes sylvilagus [1], le virus herpes du cottontail (CTHV) constituant le 3~mevirus herpes 16poride. Les virus herp6tiques des Macropodes sont maintenant au nombre de deux, fi l'herpes du wallaby 1 (Macropus parma, MacHV1; 1) est venu s'ajouter le MacHV2, isol6 d'une autre esp6ce de wallaby (Dorcopsis muelleri luctuosa; [31]. Ces deux virus sont class6s dans la sous-famille des alphaherpesvirinae [31]. Le virus herpes du phoque (Phoca vitulina, SeHV), ou herpes virus phocide 1, est le premier virus herp&ique isol6 chez un membre de l'ordre des pinnip~des. II induit des pathologies graves de type pneumonie ou h6patite qui aboutissent g6n6ralement fi la mort
Classification et structure des virus herpes
17
de l'animal. Ses caract6ristiques biologiques, la dur6e de son cycle r6plicatif, ses effets cythopathiques en font un membre caract6ristique des alphaherpesvirinae [32]. Un virus herpes de la marmotte d'Am6rique (HVM) est venu s'ajouter ~i cette liste, isol6 d'h6patocytes, il se r6plique de mani6re lytique dans un certain nombre de cellules de rein de singe, de hamster, de chat et dans des cellules d'h6patome de marmotte [33]. R. Honess, lors d'une communication au 13eme congr6s international des virus herpes a mentionn6 l'existence d'un nouvel herpes de souris le MHV68, donc le virus herpes murin 4. Enfin, il semblerait qu'un virus herpes du gu6pard ait 6t6 isol6, mais nous n'avons pas plus d'informations. On recense donc aujourd'hui 104 virus herp&iques, ces informations ainsi que celles pr6c6demment rassembl6es par Roizman et ces collaborateurs sont regroup6es dans la Table 1.
STRUCTURE DES GI~NOMES L ' A D N g6nomique des virus herp&iques est une mol6cule double brin d'une taille de 98 kb (virus herpes de Luck6) fi 239 kb (cytom6galovirus du cobaye), son contenu en bases G et C varie de 32% (virus herpes canin 1) ~i 75% (virus herpes simien B, virus de la pseudorage). Cette mol6cule contient g+n6ralement des s6quences r6p6t6es dont le nombre, la nature et la position sont variables selon les virus consid6r6s. L'arrangement de ces rbp&itions, leur orientation et leur localisation sur la mol6cule d ' A D N d6finissent la structure du g6nome viral. La premi6re structure g6nomique mise en 6vidence fut celle de HSV1 [34], les &udes de microscopie 61ectronique sur I'ADN simple-brin du virus et sur sa renaturation ont montr6 que I'ADN monocat6naire 6tait capable de former dans un certain nombre de cas, des structures compos6es de 2 cercles simples brins reli6s par une r6gion bicat6naire. Ce type de figure implique l'existence de s6quences rbp6t6es aux extr6mit6s et au centre de la mol6cule encadrant 2 r6gions de sbquences uniques. Des exp6riences de digestion de I'ADN double-brin par l'exonucl6ase III (hydrolyse en 3' des duplex d'ADN) mettent 6galement en 6vidence une certaine quantit6 de mol6cules circulaires, ce cas de figure n'est possible que s'il existe des r6p&itions directes aux extr6mit6s de la mol6cule [34]. On peut donc sch6matiser la structure du g6nome d'HSV1 de la mani6re suivante: TR--U---IRIR--U--TR (ab)
(b'a'a'c)
(ca)
(TR = r6p&ition terminale; IR = r6p6tition interne; U = s6quence unique) La diff+rence de taille entre les 2 segments de s6quence unique a permis de les d6finir comme &ant un segment de s6quence unique long (UL) et un segment de s6quence unique court (Us), les r6p6titions associ6es fi chaque segment sont donc diff6renci6es selon ce m~me principe, on peut donc d+crire la structure sous la forme: TRL--ULIRLIRs--Us--TR s (ab)
(b'a'a'c')
(ca)
De cette structure, Sheldrick et Berthelot ont d6gag6 certaines implications, d'une part la possibilit6 d'une r6plication du mat6riel g~n6tique par l'interm6diaire de formes circulaires ou lin6aires concat6m6riques grfice aux s6quences r6p6t6es directes des extr6mC1MID 15/I--B
herpes herpes herpes herpes
cercopith6que cercopith6que cercopith6que cercopith6que
2 3 4 5
Virus herpes pongin 2 Virus herpes pongin 3 Virus herpes saimiri I
Virus herpes pongin 1
Virus herpes cercopith6que 13 Virus herpes cercopith6que 14
Virus herpes cercopith6que 12
Virus herpes cercopith6que 1t
Virus herpes cercopith6que 8 Virus herpes cercopith6que 9 Virus herpes cercopith6que 10
Virus herpes cercopith6que 7
Virus herpes cercopith6que 6
Virus Virus Virus Virus
Virus humains Virus herpes humain 1 (HHVI) Virus herpes humain 2 (HHV2) Virus herpes humain 3 (HHV3) Virus herpes humain 4 (HHV4) Virus herpes humain 5 (HHV5) Virus herpes humain 6 (HHV6) Virus herpes humain 7 (HHV7) Virus des primates non humains Virus herpes aotin 1 Virus herpes aotin 2 Virus herpes aotin 3 Virus herpes aotin 4 Virus herpes atelin 1 Virus herpes atelin 2 Virus herpes atelin 3 Virus herpes callitrichin 1 Virus herpes callitrichin 2 Virus herpes cebin 1 Virus herpes cebin 2 Virus herpes cercopith6que 1
Nomenclature
virus herpes aotus 1 virus herpes aotus 2 virus herpes aotus 3 cytom6galovirus du singe-hibou virus herpes du singe araign6e virus herpes du singe at61e souche 810 virus herpes du singe at61e souche 73 virus herpes du singe sanguinus cytom6galovirus du marmoset virus herpes du capucin souche AL-5 virus herpes du capucin souche AP-18 virus herpes simiem, virus B virus herpes B SA8 SA6 SAI5 cytom6galovirus du singe vert africain (AGM-CMV) Liverpool vervet monkey virus (LVMV ou LVV) virus herpes du singe patas (MMV ou PHV), virus herpes delta cytom6galovirus du singe rh+sus virus simien de la varicelle virus herpes du singe rh6sus associ6 aux leucocytes souche I (551 I) virus herpes du singe rh6sus associ6 au leucocytes souche I (553 I) virus herpes papio virus herpes du babouin virus herpes cyclopsis virus herpes du singe vert africain EBV-like (AGM-EBV) virus herpes du chimpanz+ virus herpes pan virus herpes de I'orang-outan virus herpes du gorille virus herpes de marmoset virus herpes M, virus herpes T
virus RK
virus herpes simplex 1 (HSVI) virus herpes simplex 2 (HSV2) virus de la varicelle-zona (VZV) virus d' Epstein-Barr (EBV) cytom6galovirus humain (HCMV)
Nom Commun
Table 1.
y
Y
y
Y
B
150
171
171
67% 51%
150
67%
520/0
52%
75%
135 135
7 7
72% 48%
56%
56%
69% 69% 46% 59% 57% 44%
%G + C
160
217 150 217
152 150 125 172 229 155/140
Taille (kb)
fl y fl
fl ~?fl?
a
Sous famille
D
C
C
E
E
B B
E B E
E E D C E A
Structure
1,102
1 1 I
1 1 1 I
1,48
1
1, 48
1, 41,42, 43 1 1 1,101 1,45, 46 10,18,73 21
References
herpes herpes herpes herpes herpes herpes herpes
Virus Virus Virus Virus Virus Virus Virus
f61in 2 (FHV2) f61in 3 (FHV3) 16porin 1 16porin 2 16porin 3 (CTHV) lorisin 1 macropode 1 (MacHV1)
equin 3 (EHV3) equin 4 (EHV4) equin 5 (EHV5) asine 2 (AHV2) asine 3 (AHV3) f~lin 1 (FHV1)
Virus herpes murin 3
Virus herpes murin 1 Virus herpes murin 2
Virus herpes macropode 2 (MacHV2)
herpes herpes herpes herpes herpes herpes
Virus Virus Virus Virus Virus Virus
Virus herpes equin 2 (EHV2)
Virus herpes bovin 3 (BHV3) Virus herpes bovin 4 (BHV4) Virus herpes bovin 5 (BHV5) Virus herpes caprin 1 (CapHV1) ou virus herpes bovin 6 (BHV6) Virus herpes caprin 2 (CapHV2) Virus herpes canin I (CHV1) Virus herpes cavide 1 Virus herpes cavide 2 Virus herpes cricetide Virus herpes 61ephantidae 1 Virus herpes equin 1 (EHVI)
Virus herpes bovin 2 (BHV2)
Virus herpes tupai'a 1 (HVT) Virus herpes d'autres mammif6res Virus herpes alcelaphin 1 (AHV1) Virus herpes alcelaphin 2 (AHV2) Virus herpes bovin 1 (BHVI)
Virus herpes sai'miri 2
herpes herpes herpes herpes herpes
tamarimus platyrrhinae I du singe-6cureuil saimiri (HVS) du singe tupai'a
cytom6galovirus de souris (MCMV) cytom6galovirus du rat (RCMV) souche 6cossaise: souche anglaise: virus thymique de la souris (MHV3)
( Dorcopsis nuelleri luctuosa )
virus herpes du wallaby 2
( Macropopus parma )
cytom+galovirus ~quin 2 virus herpes de l'fine 2 virus herpes de l'fine 3 virus herpes du chat virus de la rhinotracb~ite infectieuse cytom~galovirus du chat virus herpes du gu6pard virus herpes sylvilagus virus herpes cuniculi virus herpes du cottontail virus herpes du kinkajou, herpes pottos virus herpes du wallaby I
virus herpes de la ch6vre domestique virus herpes du chien virus herpes du cobaye cytom6galovirus du cobaye virus herpes de hamster virus herpes de 1'616phant virus de la rhinopneumonie equine virus de I'avortement equin cytom6galovirus-like croissance lente virus de I'exanth6me-coital
virus herpes de la ch6vre virus herpes du mouton
virus herpes du gnou virus herpes du cerf virus de la rhinotrach6ite infectieuse bovine virus de la vulvovaginite pustulaire infectieuse virus de la mammite bovine virus d'AIberton (BMV) virus herpes bovin "orphelin"
virus virus virus virus virus
239 224 206
fl fl
135 fl
ct
ct
47%
59%
50%
53%
N N
N
E
E
N
1 Contmued on p. 20
1,75,76
1,96,74
31,49
1,31,49
l
1,30
1
148
),
45%
1, 29, 71
120/145
B
D
1,104 1,25 27 28 28 1,56
1,79,80
1,54,55
l l
1,78
1 1 1
1,22 22,69,70,103 22 1,22,24
1
1,67 1,68 1,52,53
1,77
1
~,
52%
46%
D D
N
D
N
D
B
E
D
B B
N
B
I
134
~
56%
66%
58%
57%
57%
32%
52% 46% 70%
64%
50% 50% 72%
65%
46%
fl
145 145 148
ct ct fl fl
189/192
150
~t fl
239
120 145 101 137
132
160 160 126/135
200
155
fl fl
ct ~t
), fl ~ •
ct
"/ 7 ct
~,
0147-9571/92 $5.00 + 0.00 Copyright © 1992 Pergamon Press plc
H E R P E S V I R I D A E : CLASSIFICATION ET S T R U C T U R E EN 1991 T. FOULON Laboratoire de virologie de l'herpes, Institut de Recherches Scientifiques sur le Cancer (IRSC), 7 rue Guy Mocquet, 94801 Villejuif, France Abstract--In 1981, herpesviruses were classified by the International Committee of Taxonomy of Viruses (ICTV, 1) inside the herpesviridae family. Progress in biotechnology and molecular biology during the last 10 yr, has permitted the characterization of new viruses and genomic structures. The objective of this paper is to collect the data found in the literature since 1981, to actualize the description of herpesviridae family.
Key words: herpesviruses, classification, structure, genome, size, (G + C) content. Rbsumi~-L'ensemble des virus herp&iques fut classifi6 en 1981, par le Comit6 International de Taxonomie des Virus (ICTV, 1), ~t l'int6rieur de la famille des herpesviridae. L'avanq6e biotechnologique et le d6veloppement de la biologie mol6culaire de ces dix derni6res ann6es ont permis la caract6risation de nouveaux virus et de nouvelles structures g6nomiques. L'objectif de cet article est donc de rassembler les informations puis6es dans la litt6rature depuis 1981, afin d'actualiser la description de la famille des herpesviridae.
Mots-clefs: virus herpes, classification, structure, #nome, taille, contenu en (G + C).
INTRODUCTION L ' & u d e des maladies herp6tiques, d6crites depuis des mill6naires, a pris son essor au d6but du si6cle apr6s leur caract6risation en tant que maladies infectieuses [transmission d ' u n e 16sion k6ratique humaine induite par le virus de l'herpes simplex type 1 (HSV1) ~i un lapin]. Ces maladies 6taient d6crites c o m m e pr6sentant m o r p h o l o g i q u e m e n t des 16sions rampantes, d ' o u le n o m herpes, d6riv6 du m o t grec erpeton qui signifie reptile. Le premier virus herpes caract6ris6 en tant que tel fut probablement le virus de l'herpes simplex (HSV; Gruter, 1924, cit6 dans [1], isol6 par filtration en 1933 par Elford et ces collaborateurs (cit6 dans [2]). L'av6nement de la microscopie 61ectronique ~i partir de 1950 permit l'6tude m o r p h o l o g i q u e du virion d ' H S V 1 , avec un int6r& motiv6 par les pathologies humaines qui lui 6taient associ6es (Horne, 1959, cit6 dans [2]). D6s les ann6es 1950, P. Wildy envisageait l'existence de quatre autres virus herp6tiques tr6s proches de HSV, le virus de la varicelle-zona (VZV; caract6ris6 en 1953), le cytom6galovirus humain ( H C M V ; 1956), H S V type 2 (1962) et enfin le virus d'Epstein-Barr (EBV; 1965). De n o m b r e u x travaux, r6alis6s au cours de ces 20 derni6res ann6es, ont permis de d6nombrer en 1981 pr6s de 90 virus herp6tiques. Ce h o m b r e i m p o r t a n t de virus diff6rents a suscit6 le besoin d'6tablir une classification de ces virus herp6tiques qui infectent plus de 50 families de vert6br6s, des particules virales de type herp6tique ayant m6me bt6 isol6es chez l'hu~tre [3] et chez un c h a m p i g n o n [4, 5]. 13
14
T. FOULON MORPHOLOGIE ET CLASSIFICATION DES VIRUS HERPI~TIQUES
L'ensemble de ces virus a donc 6t6 classifi6 par le Comit6 International de Taxonomie des Virus (ICTV; l) fi l'int6rieur de la famille des herpesviridae. On regroupe dans cette famille les virus poss6dant un g6nome de grande taille constitu6 par un ADN lin6aire et bicat6naire qui se r6plique dans le noyau des cellules eucaryotes. De plus, ce mat6riel g6n6tique doit ~tre enferm6 dans une capside icosahgdrique compos~e de 162 capsom6res, qui pour constituer une particule infectieuse extracellulaire s'entoure d'une enveloppe lipidique et glycoprot6ique [2, 6]. De mani6re plus d6taillbe, l'enveloppe lipidique et glycoprot6ique est d'origine cellulaire [7] et sa surface est recouverte de projections r6guli6rement espac6es. L'espace entre l'enveloppe et la capside est occup6 par une gangue prot6ique amorphe appel6e t6gument. Cette capside icosah6drique est construite de 150 capsom6res hexagonaux et 12 pentagonaux, chaque capsom6re 6rant entour6 par 6 voisins, 5. l'exception de ceux de forrne pentagonale qui n'en ont que 5. Ces 162 616ments sont de forme allong6e et perc6s dans leur centre. Cette capside renferme le mat6riel g&n6tique du virus, constitu6 d'un ADN double-brin lin6aire arrang6 en anneau dans la nuclgocapside. Cet ADN, dont nous analyserons la structure par la suite, est entre autre caract6ris6 par la pr6sence dans la molgcule de ribonucl6otides et d'interruptions simple brin (coupures et br6ches) mises en 6vidence soit par des digestions avec l'exonucl6ase du phage lambda, soit par centrifugation diff6rencielle en gradient de saccharose et en gradient aicalin [8]. L'espace int6rieur de la capside est probablement plus grand que celui occup6 par le nucigoide ce qui signifierait que I'ADN est encapsid6 avec d'autre mat6riel de nature encore inconnue [2, 9]. Pour diffgrencier la centaine de membres de cette famille, I'ICTV a utilis6 des crit6res biologiques tels que la dur~e du cycle viral in vitro, la spgcificit6 d'h6te et ~galement la sp6cificit6 vis fi vis des cellules de l'h6te. Le choix de ces propri6t6s a abouti ~ la cr6ation de trois sous-familles, les alpha, b~ta et gammaherpesvirinae qui poss6dent chacune un repr6sentant parmi les herpes humains, consid6r6 comme r6f6rence [1, 6]. Les alphaherpesvirinae ou groupe des virus neurotropes, dont le repr6sentant type est HSVI, regroupe entre autres les virus HSV2, VZV, PrV (virus de la pseudorage ou virus de la maladie d'Aujesky), BHV1 (virus herpes bovin 1 ou virus de la rhinotrach6ite infectieuse bovine), EHV1 (virus herpes 6quin 1 ou virus de la rhinopneumonie 6quine) et CCV (virus herpes du poisson chat, ou virus herpes ictaluride 1). Ces virus sont caract6ris6s par un cycle r6plicatif court (inf6rieur & 20 h) et un effet cytopathog6ne extension rapide. La sp6cificit6 d'h6te est variable selon les virus et un grand nombre de types ceilulaires peuvent 6tre permissifs ~. un cycle viral productif. Ces virus persistent l'6tat latent dans l'h6te infect6, principalement dans les ganglions nerveux, ce qui constitue l'aspect neurotrope de ces virus, caract6ristique de cette sous-famiile. Les b~taherpesvirinae constituent le groupe des cytom6galovirus, leur cycle de d6veloppement est long (sup6rieur fi 24 h), leur spectre d'h6te in vivo et in vitro est 6troit, limit6 l'h6te naturel et ~ des lign6es fibroblastiques. L'infection des cellules induit un effet cytopathog6ne caract6ris6 par un gonflement des cellules (cytom6galie) et la pr6sence d'inclusions dans le noyau et le cytoplasme (inclusions m6galiques). La progression de l'effet cytopathique est lente et s'effectue en foyer. Dans cette sous-famille, on retrouve les cytom6galovirus humains (HCMV), simiens (CMV souche Colburn) et murins (MCMV). Les gammaherpesvirinae sont des virus lymphotropes poss6dant une sp6cificit6 d'h6te 6troite limit6e aux cellules lymphoides et ~ certaines lign6es cellulaires 6pith61iales.
Classification et structure des virus herpes
15
La dur6e de leur cycle de d6veloppement est variable et il en est de m6me pour leur effet cytopathog6ne. La persistance du virus fi l'6tat latent s'effectue dans les cellules lympho~des, cet 6tat est sujet fi une r6activation permanente mais qui aboutit fi une tr6s basse fr6quence des cycles productifs (EBV). Ces virus provoquent des lymphocytoses passag6res et g6n6ralement b6nignes chez leur h6te naturel, mais des formes pathologiques graves peuvent 6tre observ6es chez un h6te h6t6rologue oil chez un h6te naturel immuno-d6ficient. Une caract6ristique de ces virus est l'existence d'un tropisme pr6f6rentiel pour les lymphocytes B ou T, on divise alors g6n6ralement cette sous-famille en deux sous-groupes gamma-1 et gamma-2. Les virus gamma-1 (tropisme lymphocytes B) dont le repr6sentant type est le virus EBV, sont aussi repr6sent6s par le virus herpes du chimpanz6 (Herpesvirus pan) et le virus herpes de cercopith6que (Herpesvirus papio). Ces herpes simiens sont d'ailleurs tr6s li6s du point de vue structure fi EBV. Les virus gamma-2 (tropisme lymphocytes T) sont g6n6ralement repr6sent6s par le virus herpes du singe saimiri (HVS), on trouve dans ce groupe le virus herpes du singe at61e (Herpes virus at6les, HVA), le virus de la maladie de Marek (Virus herpes de la poule 2, MDV), le virus herpes du dindon (HVT) et le virus herpes du lapin cottontail (CTHV). Sur 88 virus herp6tiques recens6s en 1981 par I'ICTV, 32 virus n'6taient pas class6s en sous-famille, la plupart d'entre eux sont des virus de poissons, d'amphibiens, de reptiles et d'oiseaux. Depuis 1981, les travaux de caract6risation de certains virus ont abouti et de nouveaux virus ont 6t6 d6couverts. Le principal virus herp6tique mis en 6vidence fut le sixi6me virus herpes humain, HHV6 [10]. Ce virus est morphologiquement un herpes, mais il se distingue par des effets biologiques, des propri6t6s antig6niques et une sp6cificit6 cellulaire diff6rente. I1 ffit caract6ris6 dans un premier temps comme n'infectant que les lymphocytes B d'ou un premier nom, le HBLV pour virus humain lymphotrope B. Aucune r6action immunologique crois6e ne pouvait 6tre mise en 6vidence avec les autres herpes humains, ni avec HVS et de plus aucune s6ropositivit6 ne pouvait 6tre d6montr6e chez plusieurs esp6ces de singes du nouveau ou de l'ancien monde [10]. En 1987, HBLV 61argissait sa sp6cificit6 cellulaire aux lymphocytes T et aux cellules gliales [I 1]. En 1988, HBLV 6tait associ6 l'exanth6me subit, fi6vre 6ruptive 6galement appel6e ros6ole infantile, cette maladie se d6clare g6n6ralement avant l'hge de deux ans, la fi6vre 6ruptive s'accompagne d'une monocytose et dure de 2 fi 4 jours. Ce virus est donc le vecteur d'une maladie b6nigne [12] et semble tr6s r6pandu, la primo-infection survient avant deux ans dans 41% des cas et on observe 65% d'individus s6ropositifs chez les plus de 15 ans [13]. I1 est 6galement facile d'isoler le virus ~i partir d'individus en bonne sant6 par exemple dans les s6cr6tions salivaires [14]. Les travaux r6cents r6alis6s sur le virus montrent qu'il poss6de en fait un tropisme pour les lymphocytes T pour lesquels il induit in vitro un effet cytopathique important [15, 16], la d6nomination HBLV a donc 6t6 g6n6ralement abandonn6e et on lui pr6f6re maintenant celle d'HHV6. On peut 6galement ajouter que des anticorps anti-HHV6 ont 6t6 mis en 6vidence chez plusieurs esp6ces de singes et principalement chez les singes araign6es (Sai'miri sp., [17]). Enfin l'absence de toute homologie entre les g6nomes des herpes humains connus et HHV6 [18] a 6t6 refut6e par l'observation d'une homologie en acides nucl6iques, en moyenne de 66% entre HHV6 et HCMV [19]. Une &ude r6cente montre que HHV6 pourrait 6tre un important co-facteur de l'infection des lymphocytes T par le HIV-1, facteur causal du syndrome d'immuno-d6ficience acquise (S.I.D.A.), HHV6
16
T. FOULON
stimulant l'expression de CD4, le r6cepteur membranaire majeur de HIV-I [20]. La classification de ce virus pose aujourd'hui un probl6me, les scientifiques sont partag6s entre une classification de type b~taherpesvirinae et gammaherpesvirinae, sa similarit6 avec le H C M V est de plus en plus 6vidente, mais sa sp6cificit6 d'h6te et son tropisme pour les lymphocytes T e n font un gammaherpesvirinae de type 2. Beaucoup plus r6cemment u n 7 ~me virus humain vient d'6tre isol6 de lymphocytes T provenant d'un individu sain [21], ce virus ffit provisoirement appel6 virus RK, ce virus dont la morphologie est caract6ristique des herpes, ne poss6de avec les autres herpes humains qu'une homologie limit6e en acides nucl6iques avec le HHV6. Ce virus est donc probablement diff6rent de HHV6 et constitue donc un nouveau virus herp6tique baptis6 HHV7. Les travaux sur les virus herp6tiques des mammif6res non primates ont 6galement permis de caract6riser d'autres virus herpes: Le BHV4, ou virus herpes bovin 4, ou cytom6galovirus bovin [22] a 6t6 classifi6 comme b&aherpesvirinae de part ces propri&6s biologiques et pathologiques [23]. Le BHV5, virus herpes de la ch6vre est diff6rent de l'herpes caprin 2, son ancienne d6nomination &ait BHV4 [22] dont il est aussi diff6rent, il n'est pas encore classifi6. Le virus caprin 1 (CapHV1) ou virus herpes du mouton, maintenant appel6 BHV6 [22], est un virus extrfimement proche par sa structure et surtout par la s6quence nucl6otidique de son g6nome du BHVI, ce qui le classe dans la sous-famille des alphaherpesvirinae [1,24]. Le virus EHV1, virus 6quin 1, est un alphaherpesvirinae 6galement appel6 virus de la rhinopneumonie 6quine ou encore virus abortif 6quin. L'existence de deux sous-types est connue depuis longtemps (1959), le sous-type 2 est maintenant bien caract6ris6, il poss6de un g6nome 16g6rement plus petit que celui du sous-type 1 (EHV1), et il n'induit pas de pathologie entra]nant l'avortement contrairement fi EHVI. Ce virus EHV1-2 est 6galement un alphaherpesvirinae [25], il est maintemant d6nomm6 EHV-4 [26]. Un nouveau virus 6quin vient d'etre isol6 d'Equus cubullus, baptis+ EHV5 il est classifi6 par ies auteurs comme fi-herpesvirinae et constitue donc le second cytom6galovirus 6quin connu [27]. Deux autres virus, cette fois isol6s chez des fines ont 6t6 mis en 6vidence, ils sont diff6rents de EHVI, 2, 3, 4 et 5 et appartiennent fi deux sous-familles diff6rentes. AHV2, est un fi-herpesvirinae isol6 de leucocytes, il ne semble pas provoquer de pathologie aiguE, AHV3 est un alphaherpesvirinae, isol6 des cavit6s nasales d'fines pr6sentant des rhinites [28]. Le virus herpes 16poride 1 &ait 6galement appel6 virus herpes du cottontail (Sylcilagus floridanus) et herpes virus sylvilagus [29], on sait aujourd'hui [30] qu'il s'agit de deux virus diff6rents. L'appellation virus herpes 16poride 1 reste donc attribu6e au virus herpes sylvilagus [1], le virus herpes du cottontail (CTHV) constituant le 3~mevirus herpes 16poride. Les virus herp6tiques des Macropodes sont maintenant au nombre de deux, fi l'herpes du wallaby 1 (Macropus parma, MacHV1; 1) est venu s'ajouter le MacHV2, isol6 d'une autre esp6ce de wallaby (Dorcopsis muelleri luctuosa; [31]. Ces deux virus sont class6s dans la sous-famille des alphaherpesvirinae [31]. Le virus herpes du phoque (Phoca vitulina, SeHV), ou herpes virus phocide 1, est le premier virus herp&ique isol6 chez un membre de l'ordre des pinnip~des. II induit des pathologies graves de type pneumonie ou h6patite qui aboutissent g6n6ralement fi la mort
Classification et structure des virus herpes
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de l'animal. Ses caract6ristiques biologiques, la dur6e de son cycle r6plicatif, ses effets cythopathiques en font un membre caract6ristique des alphaherpesvirinae [32]. Un virus herpes de la marmotte d'Am6rique (HVM) est venu s'ajouter ~i cette liste, isol6 d'h6patocytes, il se r6plique de mani6re lytique dans un certain nombre de cellules de rein de singe, de hamster, de chat et dans des cellules d'h6patome de marmotte [33]. R. Honess, lors d'une communication au 13eme congr6s international des virus herpes a mentionn6 l'existence d'un nouvel herpes de souris le MHV68, donc le virus herpes murin 4. Enfin, il semblerait qu'un virus herpes du gu6pard ait 6t6 isol6, mais nous n'avons pas plus d'informations. On recense donc aujourd'hui 104 virus herp&iques, ces informations ainsi que celles pr6c6demment rassembl6es par Roizman et ces collaborateurs sont regroup6es dans la Table 1.
STRUCTURE DES GI~NOMES L ' A D N g6nomique des virus herp&iques est une mol6cule double brin d'une taille de 98 kb (virus herpes de Luck6) fi 239 kb (cytom6galovirus du cobaye), son contenu en bases G et C varie de 32% (virus herpes canin 1) ~i 75% (virus herpes simien B, virus de la pseudorage). Cette mol6cule contient g+n6ralement des s6quences r6p6t6es dont le nombre, la nature et la position sont variables selon les virus consid6r6s. L'arrangement de ces rbp&itions, leur orientation et leur localisation sur la mol6cule d ' A D N d6finissent la structure du g6nome viral. La premi6re structure g6nomique mise en 6vidence fut celle de HSV1 [34], les &udes de microscopie 61ectronique sur I'ADN simple-brin du virus et sur sa renaturation ont montr6 que I'ADN monocat6naire 6tait capable de former dans un certain nombre de cas, des structures compos6es de 2 cercles simples brins reli6s par une r6gion bicat6naire. Ce type de figure implique l'existence de s6quences rbp6t6es aux extr6mit6s et au centre de la mol6cule encadrant 2 r6gions de sbquences uniques. Des exp6riences de digestion de I'ADN double-brin par l'exonucl6ase III (hydrolyse en 3' des duplex d'ADN) mettent 6galement en 6vidence une certaine quantit6 de mol6cules circulaires, ce cas de figure n'est possible que s'il existe des r6p&itions directes aux extr6mit6s de la mol6cule [34]. On peut donc sch6matiser la structure du g6nome d'HSV1 de la mani6re suivante: TR--U---IRIR--U--TR (ab)
(b'a'a'c)
(ca)
(TR = r6p&ition terminale; IR = r6p6tition interne; U = s6quence unique) La diff+rence de taille entre les 2 segments de s6quence unique a permis de les d6finir comme &ant un segment de s6quence unique long (UL) et un segment de s6quence unique court (Us), les r6p6titions associ6es fi chaque segment sont donc diff6renci6es selon ce m~me principe, on peut donc d+crire la structure sous la forme: TRL--ULIRLIRs--Us--TR s (ab)
(b'a'a'c')
(ca)
De cette structure, Sheldrick et Berthelot ont d6gag6 certaines implications, d'une part la possibilit6 d'une r6plication du mat6riel g~n6tique par l'interm6diaire de formes circulaires ou lin6aires concat6m6riques grfice aux s6quences r6p6t6es directes des extr6mC1MID 15/I--B
herpes herpes herpes herpes
cercopith6que cercopith6que cercopith6que cercopith6que
2 3 4 5
Virus herpes pongin 2 Virus herpes pongin 3 Virus herpes saimiri I
Virus herpes pongin 1
Virus herpes cercopith6que 13 Virus herpes cercopith6que 14
Virus herpes cercopith6que 12
Virus herpes cercopith6que 1t
Virus herpes cercopith6que 8 Virus herpes cercopith6que 9 Virus herpes cercopith6que 10
Virus herpes cercopith6que 7
Virus herpes cercopith6que 6
Virus Virus Virus Virus
Virus humains Virus herpes humain 1 (HHVI) Virus herpes humain 2 (HHV2) Virus herpes humain 3 (HHV3) Virus herpes humain 4 (HHV4) Virus herpes humain 5 (HHV5) Virus herpes humain 6 (HHV6) Virus herpes humain 7 (HHV7) Virus des primates non humains Virus herpes aotin 1 Virus herpes aotin 2 Virus herpes aotin 3 Virus herpes aotin 4 Virus herpes atelin 1 Virus herpes atelin 2 Virus herpes atelin 3 Virus herpes callitrichin 1 Virus herpes callitrichin 2 Virus herpes cebin 1 Virus herpes cebin 2 Virus herpes cercopith6que 1
Nomenclature
virus herpes aotus 1 virus herpes aotus 2 virus herpes aotus 3 cytom6galovirus du singe-hibou virus herpes du singe araign6e virus herpes du singe at61e souche 810 virus herpes du singe at61e souche 73 virus herpes du singe sanguinus cytom6galovirus du marmoset virus herpes du capucin souche AL-5 virus herpes du capucin souche AP-18 virus herpes simiem, virus B virus herpes B SA8 SA6 SAI5 cytom6galovirus du singe vert africain (AGM-CMV) Liverpool vervet monkey virus (LVMV ou LVV) virus herpes du singe patas (MMV ou PHV), virus herpes delta cytom6galovirus du singe rh+sus virus simien de la varicelle virus herpes du singe rh6sus associ6 aux leucocytes souche I (551 I) virus herpes du singe rh6sus associ6 au leucocytes souche I (553 I) virus herpes papio virus herpes du babouin virus herpes cyclopsis virus herpes du singe vert africain EBV-like (AGM-EBV) virus herpes du chimpanz+ virus herpes pan virus herpes de I'orang-outan virus herpes du gorille virus herpes de marmoset virus herpes M, virus herpes T
virus RK
virus herpes simplex 1 (HSVI) virus herpes simplex 2 (HSV2) virus de la varicelle-zona (VZV) virus d' Epstein-Barr (EBV) cytom6galovirus humain (HCMV)
Nom Commun
Table 1.
y
Y
y
Y
B
150
171
171
67% 51%
150
67%
520/0
52%
75%
135 135
7 7
72% 48%
56%
56%
69% 69% 46% 59% 57% 44%
%G + C
160
217 150 217
152 150 125 172 229 155/140
Taille (kb)
fl y fl
fl ~?fl?
a
Sous famille
D
C
C
E
E
B B
E B E
E E D C E A
Structure
1,102
1 1 I
1 1 1 I
1,48
1
1, 48
1, 41,42, 43 1 1 1,101 1,45, 46 10,18,73 21
References
herpes herpes herpes herpes herpes herpes herpes
Virus Virus Virus Virus Virus Virus Virus
f61in 2 (FHV2) f61in 3 (FHV3) 16porin 1 16porin 2 16porin 3 (CTHV) lorisin 1 macropode 1 (MacHV1)
equin 3 (EHV3) equin 4 (EHV4) equin 5 (EHV5) asine 2 (AHV2) asine 3 (AHV3) f~lin 1 (FHV1)
Virus herpes murin 3
Virus herpes murin 1 Virus herpes murin 2
Virus herpes macropode 2 (MacHV2)
herpes herpes herpes herpes herpes herpes
Virus Virus Virus Virus Virus Virus
Virus herpes equin 2 (EHV2)
Virus herpes bovin 3 (BHV3) Virus herpes bovin 4 (BHV4) Virus herpes bovin 5 (BHV5) Virus herpes caprin 1 (CapHV1) ou virus herpes bovin 6 (BHV6) Virus herpes caprin 2 (CapHV2) Virus herpes canin I (CHV1) Virus herpes cavide 1 Virus herpes cavide 2 Virus herpes cricetide Virus herpes 61ephantidae 1 Virus herpes equin 1 (EHVI)
Virus herpes bovin 2 (BHV2)
Virus herpes tupai'a 1 (HVT) Virus herpes d'autres mammif6res Virus herpes alcelaphin 1 (AHV1) Virus herpes alcelaphin 2 (AHV2) Virus herpes bovin 1 (BHVI)
Virus herpes sai'miri 2
herpes herpes herpes herpes herpes
tamarimus platyrrhinae I du singe-6cureuil saimiri (HVS) du singe tupai'a
cytom6galovirus de souris (MCMV) cytom6galovirus du rat (RCMV) souche 6cossaise: souche anglaise: virus thymique de la souris (MHV3)
( Dorcopsis nuelleri luctuosa )
virus herpes du wallaby 2
( Macropopus parma )
cytom+galovirus ~quin 2 virus herpes de l'fine 2 virus herpes de l'fine 3 virus herpes du chat virus de la rhinotracb~ite infectieuse cytom~galovirus du chat virus herpes du gu6pard virus herpes sylvilagus virus herpes cuniculi virus herpes du cottontail virus herpes du kinkajou, herpes pottos virus herpes du wallaby I
virus herpes de la ch6vre domestique virus herpes du chien virus herpes du cobaye cytom6galovirus du cobaye virus herpes de hamster virus herpes de 1'616phant virus de la rhinopneumonie equine virus de I'avortement equin cytom6galovirus-like croissance lente virus de I'exanth6me-coital
virus herpes de la ch6vre virus herpes du mouton
virus herpes du gnou virus herpes du cerf virus de la rhinotrach6ite infectieuse bovine virus de la vulvovaginite pustulaire infectieuse virus de la mammite bovine virus d'AIberton (BMV) virus herpes bovin "orphelin"
virus virus virus virus virus
239 224 206
fl fl
135 fl
ct
ct
47%
59%
50%
53%
N N
N
E
E
N
1 Contmued on p. 20
1,75,76
1,96,74
31,49
1,31,49
l
1,30
1
148
),
45%
1, 29, 71
120/145
B
D
1,104 1,25 27 28 28 1,56
1,79,80
1,54,55
l l
1,78
1 1 1
1,22 22,69,70,103 22 1,22,24
1
1,67 1,68 1,52,53
1,77
1
~,
52%
46%
D D
N
D
N
D
B
E
D
B B
N
B
I
134
~
56%
66%
58%
57%
57%
32%
52% 46% 70%
64%
50% 50% 72%
65%
46%
fl
145 145 148
ct ct fl fl
189/192
150
~t fl
239
120 145 101 137
132
160 160 126/135
200
155
fl fl
ct ~t
), fl ~ •
ct
"/ 7 ct
~,
