Übersichten Nervenarzt 2014 · 85:1291–1297 DOI 10.1007/s00115-014-4133-4 Online publiziert: 17. August 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

E. Hund Neurologische Klinik, Universität Heidelberg

Hereditäre   Transthyretin-Amyloidosen Hereditäre Transthyretin(TTR)-Amyloidosen sind seltene, weltweit vorkommende Erkrankungen, denen extrazelluläre Ablagerungen fehlgefalteter Eiweiße zugrunde liegen. Hieraus resultieren progrediente Organschäden, die nach durchschnittlich 8 bis 10 Jahren zum Tode führen. Die große Mehrzahl ist durch Mutationen in dem auf Chromosom 18q lokalisierten TTR-Gen verursacht, die autosomal-dominant vererbt werden. Unter diesen ist Val30Met weltweit am häufigsten. Die klinische Symptomatik hereditärer TTR-Amyloidosen ist heterogen und variiert je nach Mutation, Erkrankungsalter und geographischer Region. Transthyretin, früher Präalbumin genannt, ist ein Transportprotein aus 127 Aminosäuren, das physiologisch als Tetramer vorliegt und in dieser Form ein Transporter für Thyroxin und Vitamin A ist („transporter of thyroxine and retinol“). Hauptsyntheseort ist die Leber, geringe Mengen werden auch in der Retina und im Plexus choroideus gebildet. Bislang sind über 120 Punktmutationen im TTR-Gen bekannt, die bis auf wenige Ausnahmen pathogen sind, indem sie das Tetramer destabilisieren. In der Folge liegt TTR vermehrt als Monomer vor, aus dem nach einer Umfaltung über komplexe, im Einzelnen nicht vollständig geklärte Mechanismen niedermolekulare oligomere Aggregate entstehen. Diese aggregieren durch Selbstpolymerisation spontan zu unverzweigten Proteinfibrillen, die sich extrazellulär in Form von Amyloid ablagern [1]. Für die kleine Gruppe der hereditären Nicht-TTR-Amyloidosen ist eine Reihe anderer Proteine ver-

antwortlich, unter anderem die Apolipoproteine A-I, A-II und A-IV, FibrinogenA-α, Lysozym und Gelsolin. Hereditäre Nicht-TTR-Amyloidosen sind wesentlich seltener und unterscheiden sich hinsichtlich klinischer Manifestation und regionaler Vorkommen deutlich von TTRAmyloidosen. Neuropathische Symptome treten nur bei der Gelsolin-Amyloidose (auch als finnischer Typ der Amyloidosen bezeichnet) und bei bestimmten Formen der Apolipoprotein-AI-Amyloidose (früher: Iowa-Typ) auf [2]. Von den hereditären sind die erworbenen Amyloidosen abzugrenzen. Für sie sind eine Reihe anderer Proteine verantwortlich. An erste Stelle ist hier die Leichtketten(AL)-Amyloidose zu nennen, die bei monoklonalen Gammopathien auftritt (früher als primäre Amyloidose bezeichnet). Sie ist die häufigste Amyloidoseform überhaupt und verläuft selten polyneuropathisch; führend ist vielmehr der Nierenbefall in Form des nephrotischen Syndroms. Das nephrotische Syndrom ist auch das Kardinalsymptom der AA-Amyloidosen, die bei chronischen Entzündungen durch Ablagerungen des Akutphaseproteins Serumamyloid A entstehen. Sie wurden früher als reaktive Amyloidosen bezeichnet und verlaufen nichtneuropathisch. Ihr Auftreten ist aufgrund der guten Behandlungsmöglichkeiten entzündlicher Erkrankungen heute selten. Die vorliegende Arbeit beschränkt sich auf die TTR-vermittelten hereditären Amyloidosen.

Epidemiologie Die Prävalenz hereditärer TTR-Amyloidosen wird in Europa auf weniger als 1:100.000 Einwohner geschätzt [3], in Ja-

pan ist sie mit ca. 1:1 Mio. Einwohner noch deutlich geringer [4]. In den Endemiegebieten Portugals findet sich hingegen eine Prävalenz von bis zu einem Patient pro 1000 Einwohner; es handelt sich dabei fast ausschließlich die Mutation Val30Met. In Deutschland, Frankreich und Japan ist das genetische Spektrum breit; im Amyloidosezentrum Heidelberg sind bislang mehr als 30 der über 100 bekannten pathogenen Mutationen gesehen worden. Häufigste Einzelmutation ist auch hier Val30Met. Diese Mutation zeigt in einigen Ländern deutliche regionale Schwerpunkte, unter anderem im Norden Portugals (Póvoa do Varzim, Vila do Conde), in Nordschweden (Piteå und Skellefteå) und in Japan (Nagamo, Kumamoto, Ishikawa); kleinere Endemiegebiete sind in Brasilien, auf den Balearen und im Norden Zyperns bekannt [3]. Außerhalb dieser Cluster findet sich Val30Met weltweit in nichtendemischer Form, entweder familiär mit autosomal-dominantem Erbgang oder – als Folge der teilweise niedrigen Genpenetranz – trotz des autosomal-dominanten Erbgangs bei singulären Patienten ohne offensichtlich betroffene Angehörige. Nicht-Val30Met-Mutationen zeigen nur spärliche Häufungen („hot spots“), z. T. sind sie nur als Einzelmanifestation bekannt geworden. Viele dieser Mutationen zeigen einen späten Beginn („late-onset“). Eine Aufstellung aller bekannten TTR-Mutationen mit ihren Hauptmanifestationen findet sich unter http://www.amyloidosismutations.com/ mut-attr.php.

Klinische Manifestation Die klinische Manifestation familiärer Amyloidosen ist variabel (. Tab. 1). Als Der Nervenarzt 10 · 2014 

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Übersichten Tab. 1  Klinische Manifestation der Transthyretin-Amyloidosen Typ Erblich TTR-FAP

(„Early-onset“)

(„Late-onset“)

TTR-FAP (Typ 2)

TTR-FAC

Leptomeningeale   Amyloidose

Symptome

Mutation (Beispiele)

PNS: sensomotorische PNP, beginnend mit Schmerz- u. Temperaturempfindungsstörung an Beinen Autonome Symptome Herz: Kardiomyopathie Darm: Diarrhö, Obstipation Auge: Glaskörpertrübungen, Glaukom Karpaltunnelsyndrom Eher unspezifische PNP Geringe autonome Symptomatik Deutliche Kardiomyopathie Karpaltunnelsyndrom Jahre später: TTR-FAP oder -FAC

Val30Met und andere

Kardiomyopathie (”late onset”) Reizleitungsstörungen Plötzlicher Herztod Demenz, epileptische Anfälle, Spastik, Ataxie, Hirnblutungen, zusätzlich:   migräneartigen Episoden

Val30Met und andere

Pro24Ser, Leu58His, Val84Ser, Val122Ile ASN70Lys Val20Ile, Thr60Ala, Val122Ile, Ile68Leu Leu12Pro, Leu55Arg, Val30Gly, Gly53Arg, Phe64Ser Asp18Gly

Sonderformen:     “ALS-mimic“     Motorische Neuropathie     Ataktische Neuropathie     Kaudal-kraniale   Neuropathie

Motorneuronerkrankung Schlaffe Lähmung, Reflexverlust Sensible Ataxie Bulbäre Symptomatik



Nicht erblich Senile systemische   Amyloidose Seniles Karpaltunnel-  syndrom

Kardiomyopathie, evt. Karpaltunnelsyndrom Brachialgia nocturna

Wildtyp-TTR Wildtyp-TTR

ALS amyotrophe Lateralsklerose, FAC familiäre Amyloidkardiomyopathie, FAP familiäre Amyloidpolyneuropathie, PNP Polyneuropathie, PNS peripheres Nervensystem, TTR Transthyretin.

Prototyp ist die familiäre Amyloidpolyneuropathie mit früher Krankheitsmanifestation (FAP, „early-onset“) anzusehen. In dieser Manifestation wurden familiäre Amyloidosen 1952 von dem portugiesischen Neurologen Andrade beschrieben [5], und der Begriff FAP wird bis heute synonym für TTR-Amyloidosen benutzt, auch wenn diese ganz andere, nichtneuropathische Verläufe umfassen (s. u.). Als schwedischer Typ wird eine Late-onsetVariante abgegrenzt, die sich in mehreren Aspekten von der Early-onset-Variante Portugals unterscheidet. Eine weitere wichtige Manifestationsform ist die familiäre Amyloidkardiomyopathie (FAC) mit nur geringer oder fehlender neuropathischer Komponente. Eine Rarität stellen Varianten mit Befall des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem Bild einer

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Motoneuropathie dar. Zur Erfassung der vielfältigen Symptomatik und Verlaufsformen wurde ein internationales Beobachtungsregister (THAOS) geschaffen, in dem auch asymptomatische Genträger und Patienten mit Wildtyp-TTR-Amyloidose eingeschlossen werden [6].

FAP, „early-onset“ Die klassische Verlaufsform der familiären Amyloidneuropathie ist die einer längenabhängigen, an den Beinen beginnenden Polyneuropathie, bei der zunächst die kleinen unmyelinisierten und gering myelinisierten Fasern im Sinne einer Smallfiber-Neuropathie betroffen sind. Etwas später treten Zeichen von Seiten der größerkalibrigen sensiblen und motorischen Fasern hinzu. Zu Beginn klagen die Pa-

tienten entsprechend dieser Pathophysiologie über brennende schmerzhafte Missempfindungen an den Zehen und Füßen. Bei der klinischen Untersuchung findet sich eine reduzierte Wahrnehmung für Schmerz und Temperatur; im weiteren Verlauf werden auch die übrigen sensiblen Qualitäten betroffen. Innerhalb von Monaten treten Fußparesen hinzu, die nach wenigen Jahren zu deutlichen Einschränkungen des Gehens führen. Die Symptomentwicklung erfolgt chronischprogredient in symmetrisch-aufsteigender Weise. Nach etwa 3 bis 4 Jahren benötigen die Patienten aufgrund hochgradiger Fußschwächen einen Stock. Später werden Unterarmgehstützen erforderlich, schließlich ein Rollstuhl. Kennzeichnend für die Early-onset-FAP sind neben der schmerzhaften Neuropathie Zeichen der autonomen Dysregulation, die früh im Krankheitsverlauf auftreten [7]. Diese umfassen orthostatische Probleme, Schweißsekretionsstörungen, Blasenentleerungsstörungen und bei Männern eine erektile Dysfunktion [8]. Häufig sind weiterhin Durchfälle, die durch eine Kombination von autonomer Neuropathie und Resorptionsstörungen durch Amyloidablagerungen in der Darmwand bedingt sind. Viele Patienten klagen auch über einen Wechsel zwischen Durchfällen und Verstopfung. Ungewollter Gewichtsverlust ist ein charakteristisches Symptom vieler Patienten. Die reduzierte Schmerzempfindung kann in Verbindung mit autonom-trophischen Störungen zu Ulzera an den Füßen und Osteoarthropathien (Charcot-Gelenke) führen [9]. Begleitend sind oft weitere Organe befallen; ein rein neuropathischer Verlauf ist selten. An erster Stelle ist die Kardiomyopathie zu nennen. Sie kann lange asymptomatisch bleiben, ihr echokardiographischer Nachweis ist aber ein wichtiger diagnostischer Hinweis auf eine TTRAmyloidose. Ebenso findet sich häufig ein Karpaltunnelsyndrom; dieses stellt bei einigen Mutationen ein frühes Symptom dar. Ein Augenbefall kann sich in Glaskörpertrübungen oder als Glaukom manifestieren. Bei der Spaltlampenuntersuchung finden sich vitreolentikuläre Trübungen, die als Pseudopodia lentis bezeichnet werden [10]. Nur etwa 10% der Patienten mit TTR-FAP entwickeln Nierenfunktions-

Zusammenfassung · Summary störungen. Diese treten meist erst im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf auf oder sind Folge der Herzinsuffizienz [11]. Hierdurch unterscheidet sich die TTR-FAP deutlich von den Leichtketten-, Apolipoprotein- und AA-Amyloidosen, bei denen der Nierenbefall in Form des nephrotischen Syndroms das führende Symptom darstellt. Der FAP mit frühem Beginn liegt vor allem die Mutation Val30Met zugrunde. Die Patienten erkranken im Mittel um das 30. Lebensjahr mit einer Spanne von 25 bis 42 Jahren. Die Genpenetranz ist bei der durch Val30Met verursachten Earlyonset-FAP hoch. So erkranken in Portugal bis zum 30. Lebensjahr 50% und bis zum 50. Lebensjahr 80% der Genträger. Die Lebenserwartung ist deutlich reduziert. Im Mittel versterben die Patienten 10,8 Jahre nach Symptombeginn mit einer Spanne von 8 bis 15 Jahren, nach einer Untersuchung in Japan sogar schon nach 8,8 Jahren [12]. Im Finalstadium sind die Patienten aufgrund der Durchfälle und fortgeschrittenen Polyneuropathie in einem kachektischen Zustand mit schweren Orthostasenproblemen bettlägerig. Todesursache ist zumeist eine interkurrente Infektion oder ein kardiales Ereignis.

FAP, „late-onset“ Die Late-onset-Variante der FAP wird auch als schwedischer Typ bezeichnet, nachdem in der Gegend um Piteå und Skellefteå ein großer Cluster dieser Patienten identifiziert wurde. Diese tragen zwar die „portugiesische“ Mutation Val30Met, erste Symptome treten jedoch erst jenseits des 50. Lebensjahres, im Mittel um das 67. Lebensjahr, auf [12]. Vereinzelt wurde die Erstdiagnose bei Patienten jenseits des 75. Lebensjahres gestellt [13, 14]. Die Gründe, warum sich diese Mutation in Schweden um Jahrzehnte später als in Portugal manifestiert, sind bis heute unklar geblieben. Möglicherweise spielen Unterschiede in der Zusammensetzung des Amyloids eine Rolle [15]. Auch wenn die Late-onset-FAP prinzipiell ähnlich wie die Early-onset-Form der portugiesischen Patienten verläuft, haben sich im Laufe der Jahre charakteristische Unterschiede herausgestellt. So führt bei der Late-onset-FAP klinisch häufig der

Nervenarzt 2014 · 85:1291–1297  DOI 10.1007/s00115-014-4133-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 E. Hund

Hereditäre Transthyretin-Amyloidosen Zusammenfassung Hereditäre Amyloidosen sind autosomaldominant vererbte Multisystemerkrankungen mit fatalem Ausgang, die auf extrazellulären Ablagerungen fehlgefalteter Eiweiße beruhen. Sie sind daher als erblich bedingte Proteinfaltungs- und -ablagerungskrankheiten aufzufassen, die progrediente Organschäden verursachen und schließlich zum Tode führen. Häufigste Ursache sind Mutationen im Transthyretin-Gen. Hauptmanifestation ist eine chronisch-progrediente axonale sensomotorische und autonome Polyneuropathie (familiäre Amyloidpolyneuropathie, FAP). Eine kardiale Beteiligung ist bei der FAP häufig, charakteristisch ist weiterhin der Befall von Darm und Augen. Bei einigen Muta-

tionen steht der Herzbefall im Vordergrund (familiäre Amyloidkardiomyopathie, FAC). Therapeutisch wird seit 25 Jahren die orthotope Lebertransplantation vorgenommen, seit kurzem steht mit der Substanz Tafamidis auch ein Transthyretin-Stabilisator für Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 zur oralen Therapie zur Verfügung. Weitere Therapieoptionen werden derzeit in Studien untersucht. Schlüsselwörter Hereditäre Amyloidose · Transthyretin · Familiäre Amyloidpolyneuropathie · Lebertransplantation · Orale Therapie

Hereditary transthyretin amyloidosis Summary Hereditary amyloidosis is an autosomal dominant fatal multisystem disease caused by extracellular deposition of misfolded proteins and, therefore represents a hereditary protein folding or deposition disease that leads to progressive organ damage and eventually death. In most instances mutations within the transthyretin gene are the underlying cause. The main manifestation is a rapidly progressing axonal sensorimotor and autonomic polyneuropathy (familial amyloid polyneuropathy, FAP). Cardiac involvement is frequent in FAP and additional manifestations include the gastrointestinal tract and

Herzbefall, während autonome Symptomatik und Small-fiber-Charakteristik geringer ausgeprägt sind als bei portugiesischen Patienten. Ein weiterer wichtiger Unterschied betrifft die Manifestationswahrscheinlichkeit (Genpenetranz). So erkranken in Schweden bis zum 50. Lebensjahr nur 14% der Genträger, bis zum 70. Lebensjahr 50% [16]. Dies führt dazu, dass viele Patienten trotz des autodominanten Erbgangs keine betroffenen Familienangehörigen haben und somit als sporadische Krankheitsfälle erscheinen [17]. Die Lebenserwartung ist bei der Spätmanifestation kürzer als bei der früh manifestierenden Form und liegt in Japan bei 7,3 Jahren nach Symptombeginn [17]. Die Late-onset-FAP wird neben der Val30Met-

the eyes. A second manifestation type is cardiomyopathy with little or no polyneuropathy (familial amyloid cardiomyopathy, FAC). For therapy, orthotopic liver transplantation has been established for 25 years. Recently, the oral agent tafamidis, a transthyretin stabilizer, was licensed for treatment of stage 1 polyneuropathy. Additional treatment options are currently being studied. Keywords Hereditary amyloidosis · Transthyretin · Familial amyloid polyneuropathy · Liver transplantation · Oral therapy

Mutation durch eine Vielzahl weiterer Mutationen verursacht. In Deutschland kommen wie auch in Schweden, Italien, Frankreich und Japan beide Manifestationstypen vor.

FAP mit Beginn an den oberen Extremitäten Diese Verlaufsform wurde früher als FAP Typ 2 bzw. „Maryland/German type“ bezeichnet [18]. Hauptmanifestation ist hier ein beidseitiges Karpaltunnelsyndrom, bei exakter Untersuchung finden sich aber häufig darüber hinausgehende neurologische Manifestationen, oft in etwas asymmetrischer Ausprägung [19]. Erst im Verlauf treten Symptome von Seiten der BeiDer Nervenarzt 10 · 2014 

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Übersichten ne hinzu. Eine typische Mutation mit diesem Phänotyp ist Leu58His.

Familiäre Amyloidkardiomyopathie Eine weitere wichtige Manifestationsform von TTR-Amyloidosen ist die familiäre Amyloidkardiomyopathie (FAC). Sie stellt bei einer Reihe von Mutationen typischerweise das führende Symptom dar. Klinisch finden sich die Zeichen einer Herzinsuffizienz oder von Herzrhythmusstörungen. In der Echokardiographie stellen sich erhebliche Verdickungen der Kammerwände und des Herzseptums dar [20]. Die prophylaktische Implantation eines Herzschrittmachers kann frühzeitig erforderlich werden [21]. Eine Polyneuropathie kann fehlen oder nur gering ausgeprägt sein. FAC-Patienten werden in der klinischen Praxis primär vom Kardiologen betreut und vom Neurologen, wenn überhaupt, nur konsiliarisch gesehen. In der Mehrzahl handelt es sich um Lateonset-Manifestationen, d. h. die Patienten sind über 60 Jahre alt. In dieser Altersgruppe ist eine Abgrenzung zur senilen systemischen Amyloidose (SSA) erforderlich, die auf Ablagerungen von Wildtyp-TTR beruht und klinisch nicht von den genetisch bedingten TTR-Amyloidosen mit überwiegendem Herzbefall zu unterscheiden ist. Die Abgrenzung erfolgt durch die molekulargenetische Untersuchung. Betrachtet man alle TTR-Amyloidosen zusammen, ist das Herz das am häufigsten betroffene Organ. Ungeklärt ist bisher, wieso die Erkrankung fast ausschließlich den Herzmuskel, selten jedoch die Skelettmuskulatur betrifft [22].

Leptomeningeale Verlaufsform In Ausnahmefällen kommen ZNS-Manifestationen vor. Histopathologisch findet sich Amyloid vor allem in den leptomeningealen und subpialen Gefäßen sowie perivaskulär und subependymal. Die klinische Symptomatik ist vielfältig; unter anderem können sich zerebrale TTRAmyloidosen mit epileptischen Anfällen, Demenz, Ataxie, Hydrozephalus, spastischen Paresen oder rezidivierenden intrakraniellen Blutungen manifestieren [3, 23]. Bei der Mutation TTR-Asp18Gly sind auch episodisch auftretende migrä-

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neartige Kopfschmerzen und Hemiparesen beschrieben. Prädestiniert für einen ZNS-Befall scheinen Mutationen zu sein, die zu sehr instabilen TTR-Varianten führen [24], eine ZNS-Beteiligung tritt aber auch in Spätstadien der Val30Met-Mutation auf. Ausgangspunkt leptomeningealer Amyloidablagerungen ist nicht die Leber, sondern der Plexus choroideus. Eine Lebertransplantation wird daher nicht empfohlen. In der Magnetresonanztomographie können sich Blutungen in unterschiedlicher Lokalisation (parenchymal, subarachnoidal) und verdickte, kontrastmittelaufnehmende Meningen zeigen bzw. eine superfizielle Siderose [25].

Andere atypische Manifestationen einer TTR-Amyloidose Neben den genannten Manifestationen wurden in den letzten Jahren vereinzelt atypische Manifestationen einer TTRAmyloidose beschrieben. Dies betrifft vor allem motorische Varianten mit Faszikulationen ähnlich einer Motoneuronerkrankung oder Motoneuropathie [23, 26]. Andere Beschreibungen betreffen die ataktische Neuropathie und die Neuropathie kaudaler Hirnnerven [19]. Inwieweit diese Beschreibungen tatsächlich Manifestationsformen einer TTR-FAP sind oder ob hier Überlappungen mit unbekannten anderen Mutationen oder Faktoren bestehen, ist noch ungeklärt.

Diagnostik Bei klinischem Verdacht muss zunächst das Vorliegen einer Amyloidose mittels Biopsie mit Kongorotfärbung und Nachweis der gelbgrünen Doppelbrechung bei Betrachtung unter polarisiertem Licht gesichert werden. Im zweiten Schritt erfolgt die immunhistochemische Identifizierung des konstituierenden Proteins. Liegt nach diesen Schritten eine TTR-Amyloidose vor, lässt sich die spezifische Mutation molekulargenetisch identifizieren. Die Gewebeentnahme erfolgt zumeist entsprechend der vorherrschenden Manifestation am N. suralis oder kardial. Geeignete Biospiestellen sind aber auch die Speicheldrüsen der Unterlippe, subkutanes Bauchfett oder die Submukosa des Rektums. Zur Darstellung der Amyloidlast eignen sich

szintigraphische Methoden [27]. Elektrophysiologisch stellen sich die neuropathischen Formen der TTR-Amyloidosen als axonale Polyneuropathien dar; geringfügige demyelinisierenden Komponenten können vorhanden sein und zu Fehldiagnosen führen. Die Herzbeteiligung zeigt sich echokardiographisch als biventrikuläre Hypertrophie bei Fehlen einer arteriellen Hypertonie oder koronaren Herzkrankheit. Charakteristisch sind der Verlust der Längskontraktion des Septums und eine Septumdicke über 15 mm. Diagnostische Verzögerungen ergeben sich in vielen Fällen dadurch, dass die Symptomatik von TTR-Amyloidosen zu wenig bekannt ist. Besondere Schwierigkeiten ergeben sich bei der Late-onsetFAP durch die unspezifischere Symptomatik, das fortgeschrittene Erkrankungsalter und die oft nicht erkennbare Erblichkeit mit der Folge, dass viele TTR-assoziierte Amyloidosen in dieser Altersgruppe undiagnostiziert bleiben [28]. Weiterhin können das Bestehen anderer Polyneuropathieursachen (Diabetes mellitus, Gammopathie), Liquoreiweißerhöhungen [7, 14, 17] oder demyelinisierende Komponenten in der Elektrophysiologie [29, 30] die korrekte Diagnose erschweren. Außerhalb bereits identifizierter Familien beträgt die durchschnittliche Verzögerung von Symptombeginn bis zur korrekten Diagnose median etwa 3 Jahre [12] und kann in Einzelfällen bis zu 8 Jahre dauern [14]. Häufige Fehldiagnosen sind die chronisch-inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie oder eine Leichtketten(AL)-Amyloidose [29, 30]. Die Beachtung von autonomen Symptomen, Organbeteiligungen (Herz, Darm) und eines vorangegangenen beidseitigen Karpaltunnelsyndroms (evt. familiär!) ist eine wesentliche Bedingung dafür, dass TTR-Amyloidosen früher erkannt werden [8]. Grundsätzlich sollte bei allen ungeklärten, rasch voranschreitenden axonalen Polyneuropathien eine TTR-FAP in Betracht gezogen werden, ebenso bei ungeklärten Small-fiber- und autonomen Neuropathien (. Tab. 2).

Therapie Ziel aller Therapieoptionen bei der TTRAmyloidose ist die Reduktion der Amy-

Tab. 2  Wann sollte der Neurologe an

eine TTR-FAP denken? Rasch fortschreitende axonale Polyneuropathie ungeklärter Zuordnung Positive Familienanamnese für Polyneuro-  pathie oder Karpaltunnelsyndrom Diagnose einer chronisch-inflammatorisch demyelinisierenden Polyneuropathie ohne Ansprechen auf i.v. Immunoglobuline,   Kortikoide oder Plasmaaustausch Neuropathische Schmerzen oder autonome Störungen unklarer Ätiologie Kardiomyopathie mit Septumverdickung ohne koronare Herzkrankheit oder arterielle Hypertonie Nota bene: Höheres Alter, leere Familienanamnese und demyelinisierende Aspekte bei der Elektrophysiologie sind mit der Diagnose einer TTRAmyloidose vereinbar und sollten nicht von der entsprechenden Diagnostik abhalten FAP familiäre Amyloidpolyneuropathie, TTR Transthyretin.

loidbildung durch Hemmung oder Unterbrechung der Amyloidkaskade. Hierfür bieten sich unterschiedliche Ansätze an. Durch die 1990 in die Therapie eingeführte Lebertransplantation wird der Hauptsyntheseort der mutanten TTR entfernt. Oligonukleotide und „small interfering RNAs“ unterdrücken hingegen die Produktion von mutantem und nichtmutantem TTR mit gentherapeutischen Mitteln. Weiterhin können Substanzen eingesetzt werden, die das TTR-Tetramer stabilisieren und dadurch den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Amyloidbildung, die Tetramerdissoziation, hemmen. Als erster solcher TTR-Stabilisator ist Tafamidis für die Behandlung der TTR-FAP zugelassen worden. Weitere, potenziell effektive Substanzen sind Diflunisal und Doxycyclin in Kombination mit Tauroursodesoxycholsäure [31].

Lebertransplantation Da das im Blut zirkulierende TTR ganz überwiegend aus der Leber stammt, wurde 1990 in Schweden die orthotope Lebertransplantation als Therapie eingeführt. Nach dieser Maßnahme sinkt der Serumspiegel des mutanten TTR innerhalb weniger Tage gegen null ab. In vielen Fällen wird dadurch die Progression der Neuropathie gestoppt oder zumin-

dest verlangsamt. Heute werden pro Jahr weltweit etwa 100 Lebertransplantationen zur Therapie hereditärer Amyloidosen durchgeführt, insgesamt wurden seit 1990 mehr als 2000 TTR-Patienten transplantiert [13]. Die Ergebnisse werden in einem in Schweden geführten Register erfasst (http://www.fapwtr.org). Überwiegend erfolgt die Lebertransplantation bei TTR-Patienten in der Form einer Dominotransplantation. Bei diesem Verfahren wird das Organ, das abgesehen von der Produktion des mutanten TTR normal funktioniert, einem Empfänger mit palliativer Indikation übertragen. Die orthotope Lebertransplantation gilt heute als Standardtherapie der hereditären Amyloidosen. Die 5-Jahre-Überlebensrate liegt nach dem schwedischen Register bei den Patienten mit Val30MetMutation bei 85% [13]. Vor allem Patienten mit früher Manifestation, geringer Herzbeteiligung, gutem Body-Mass-Index und geringer Krankheitsdauer profitieren von einer Lebertransplantation. Problematisch ist die Indikationsstellung bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheitsmanifestation, bei multimorbiden älteren (Late-onset-)Patienten und Patienten mit überwiegend kardialer Beteiligung. Damit profitieren vor allem junge Patienten mit der Val30Met-Mutation, die häufig den erstgenannten Verlaufstyp zeigen, von der Lebertransplantation, während Patienten mit Nicht-Val30Met-Mutation oder Patienten mit spät-manifestierender Val30Met-Mutationen deutlich weniger profitieren. Vor allem die Kardiomyopathie kann sich nach Lebertransplantation verschlechtern. Als Grund wird angenommen, dass durch die Lebertransplantation zwar der Plasmaspiegel von mutantem TTR gesenkt wird, normales, nichtmutantes TTR sich aber an vorhandenes Amyloid anlagert und so zu einem Fortschreiten der Kardiomyopathie führt. Patienten mit primär kardialer Beteiligung profitieren daher nach allgemeiner Auffassung nicht von einer Lebertransplantation [13]. Das Problem von de novo entstehenden Amyloidpolyneuropathien bei Empfängern von Dominotransplantaten wird zunehmend erkannt und muss bei der Transplantationsentscheidung berücksichtigt werden [32].

Medikamentöse Therapien Da die Lebertransplantation als großer chirurgischer Eingriff eine eigene inhärente Mortalität und Morbidität aufweist und eine dauerhafte Immunsuppression erfordert, wird seit vielen Jahren nach medikamentösen Therapieansätzen gesucht. Seit Ende 2011 steht mit der Substanz Tafamidis eine oral eingenommene Substanz zur Verfügung, die die Tetramerkonfiguration von TTR stabilisiert. In der Folge davon wird die Amyloidbildung reduziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in einer 18-monatigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 128 Patienten mit TTR-Amyloidpolyneuro­pathie und Val30Met-Mutation untersucht (Vyndaqel® Assessment Report). Dabei war bei 98% der Patienten unter Einnahme von Tafamidis eine Stabilisierung des TTRTetramers nachzuweisen (Placebo: kein Patient). Klinisch zeigte sich bei den mit Tafamidis behandelten Patienten im Vergleich zu der Placebogruppe eine Aufrechterhaltung der neurologischen Funktion (gemessen am Neuropathy Impairment Score for the Lower Limbs, NISLL), eine Aufrechterhaltung der Large-fiber-Funktion als Maß für die Muskelkraft und eine Aufrechterhaltung der Small-fiber-Funktion als Maß für die Sinnesempfindungen [33]. Die Therapie mit Tafamidis führte darüber hinaus zu einem verbesserten Ernährungszustand. Ende 2011 wurde die Substanz unter dem Handelnamen Vyndaqel® zu Behandlung von Patienten mit TTR-bedingter Polyneuropathie im Stadium 1 (gehfähig ohne regelmäßigen Gebrauch von Gehhilfen) in Deutschland zugelassen. Für Patienten, die nicht für eine Lebertransplantation oder die Einnahme von Tafamidis geeignet sind, kommt die Einnahme von Diflunisal in Betracht („offlabel use“). Diese Substanz hat in einer Dosierung von 2-mal 250 mg pro Tag in einer 2013 veröffentlichen Studie eine Verbesserung der Polyneuropathie und der Lebensqualität gezeigt [34]. Alternativ kann orales Doxycyclin (2-mal 100 mg) in Kombination mit Tauroursodesoxycholsäure (3-mal 250 mg) versucht werden, die beide die Fibrillenbildung hemmen („off-label use“). Die Kombination Der Nervenarzt 10 · 2014 

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Übersichten wird gegenwärtig in Italien in einer multizentrischen Studie untersucht. Erste Ergebnisse zeigten im einjährigen Beobachtungszeitraum eine gute Verträglichkeit bei Stabilisierung des neurologischen und kardialen Zustandes [35].

Grüntee In einer klinischen Studie konnte ein stabiler Krankheitsverlauf bei 14 Patienten mit kardialer TTR-Amyloidose beobachtet werden, die über ein Jahr grünen Tee zu sich genommen haben, entweder als Aufguss 1,5–2 l/Tag oder in Form von Kapseln mit Grünteeextrakt [36]. Aktiver Wirkstoff des Grüntees ist das Epigallocatechingallat (EGCG). Grüntee bzw. EGCG kann ebenso wie Diflusinal und Doxycyclin/Ursodesoxycholsäure Patienten empfohlen werden, die für eine Lebertransplantation oder die Einnahme von Tafamidis nicht infrage kommen.

Gentherapeutische Therapieansätze Verschiedene gentherapeutische Maßnahmen (u. a. Antisense-Oligonucleotide und sog. „small interfering RNAs“) werden derzeit im Hinblick auf ihre Eignung und Wirksamkeit bei der TTR-FAP in klinischen Studien untersucht. Für die mit „small interfering RNAs“ beladenen Nanopartikel ALN-TTR01 und ALN-TTR02 wurde in einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung gezeigt, dass durch sie die Produktion von mutantem und nichtmutantem TTR wesentlich reduziert werden kann [37]. Die Substanzen scheinen nach ersten Ergebnissen ausreichend sicher und auch effektiv zu sein. Der klinische Effekt und die Langzeitverträglichkeit müssen noch durch Langzeitbeobachtungen gesichert werden.

Fazit für die Praxis F Hereditäre TTR-Amyloidosen sind autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankungen mit erheblich verkürzter Lebenserwartung. F Hauptmanifestation sind eine axonale Polyneuropathie und eine Kardiomyopathie, weiterhin können Darm,

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Augen und – in Spätstadien – die Niere befallen sein. F Es lassen sich eine Früh- (ab 25. Lebensjahr) und eine Spätmanifestation (ab 50. Lebensjahr) mit unterschiedlicher Symptomatik und Genpenetranz abgrenzen. F Wichtigster diagnostischer Schritt ist, die Verdachtsdiagnose zu stellen. Biopsie, Immunhistochemie und Molekulargenetik sichern dann die Diagnose. F Therapeutisch stehen heute der TTRStabilisator Tafamidis und die orthotope Lebertransplantation zur Verfügung. Weitere Therapieoptionen sind in der klinischen Prüfung.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. E. Hund Neurologische Klinik, Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  E. Hund ist Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Amyloidkrankheiten (DGAK) und hat Honorare für Vorträge und Reisekostenzuschüsse von der Fa. Pfizer erhalten.     Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Der Nervenarzt 10 · 2014 

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[Hereditary transthyretin amyloidosis].

Hereditary amyloidosis is an autosomal dominant fatal multisystem disease caused by extracellular deposition of misfolded proteins and, therefore repr...
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