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Hereditäre Linsenluxation
Autor
T. M. Neuhann
Institut
Humangenetik, Medizinisch Genetisches Zentrum, München
Schlüsselwörter " Genetik l " Katarakt l " Glaukom l " Kinderophthamologie l
Zusammenfassung
Abstract
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Eine Linsenluxation ist, wenn nicht traumatisch bedingt, meist hereditär. Sie ist ein Hauptsymptom mehrerer komplexer syndromaler Erkrankungen, wie z. B. dem Marfan-Syndrom oder der Homocystinurie. Auch bei anderen Bindegewebserkrankungen ist das Risiko für eine Linsenluxation erhöht. Weiterhin kann auch eine isoliert vorliegende Linsenluxation genetisch bedingt sein, wie z. B. bei Vorliegen von Mutationen im ADAMTSL4-Gen. Je nach genetischer Veränderung, die der Linsenluxation zugrunde liegt, ergeben sich für den Patienten unterschiedliche Konsequenzen: Zum einen können Begleitsymptome auftreten, die spezifische Vorsorge- und Behandlungskonsequenzen haben können. Zum anderen können nur durch den Mutationsnachweis der genaue Erbgang und somit die Risiken für weitere Familienmitglieder determiniert werden. Diese Arbeit gibt einen Überblick über die verschiedenen Formen und Ursachen der syndromalen und isolierten Linsenluxation, deren Genetik und ggf. therapeutische Konsequenzen, sowie einen Algorithmus für sinnvolle genetische Diagnostik.
If not due to trauma, ectopia lentis is usually caused genetically. It is a main symptom of several syndromal disorders such as Marfan syndrome or homocystinuria. Also other connective tissue disorders convey an elevated risk for ectopia lentis. Isolated ectopia lentis is frequently caused by genetic alterations as well, most commonly due to mutations in ADAMTSL4. Depending on the molecular basis, the consequences for the management of patients may differ significantly: On the one hand, possible accompanying symptoms may require a specific surveillance and treatment. Also, the risk for other family members to develop ectopia lentis or accompanying symptoms can only be determined if the genetic cause and thus inheritance pattern are known. This review describes the different types and genetic causes of syndromal and isolated ectopia lentis as well as possible consequences for the patients; also it presents a sensible algorithm for the molecular diagnostic approach.
Einleitung
kammer. Zusammenfassend kann der Visus aufgrund einer Linsenluxation deutlich und auch dauerhaft eingeschränkt sein, bei Kindern ist das Risiko einer Amblyopie erhöht [1]. Eine Linsenluxation kann primär genetisch bedingt sein oder sekundär auftreten (z. B. nach Trauma). Die genetisch bedingten Linsenluxation können weiter unterteilt werden in syndromale Linsenluxationen und isolierte Linsenluxationen. Bei der syndromalen Linsenluxation liegen neben den okulären Auffälligkeiten zusätzlich systemische Befunde vor, wie z. B. beim Marfan-Syndrom oder Weill-Marchesani-Syndrom. Bei der isolierten Linsenluxation liegen keine typischen extraokulären Auffälligkeiten vor. In dieser Übersicht wer-
Key words " genetics l " cataract l " glaucoma l " paediatric ophthalmology l
eingereicht 23. 9. 2014 akzeptiert 15. 10. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383330 Online-publiziert 5.2.2015 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 259–265 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Teresa M. Neuhann Humangenetik Medizinisch Genetisches Zentrum Bayerstr. 3–5 80335 München Tel.: + 49/(0)89/30 90 88 60 Fax: + 49/(0)89/3 09 08 86 66 [email protected]
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Die Linsenluxation oder Ectopia lentis (EL) bezeichnet die Dislokation der Augenlinse aus ihrer normalen Position. Die Luxation kann partiell sein (Subluxation) bei teilweisem Erhalt normaler " Abb. 1) oder vollständig mit LuZonulafasern (l xation in die Vorderkammer oder den Glaskörper. Eine diskrete Subluxation kann klinisch beschwerdefrei verlaufen. Häufig haben die Patienten jedoch ausgeprägte Refraktionsfehler, die Entstehung einer Katarakt wird ebenfalls begünstigt. Bei vollständiger Dislokation können sekundäre Komplikationen auftreten wie z. B. ein akutes Winkelblockglaukom bei Luxation in die Vorder-
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Hereditary Ectopia Lentis
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Tab. 1 Diagnosekriterien für das Marfan-Syndrom gemäß der revidierten Ghent-Nosologie. A) bei unauffälliger Familienanamnese: " Aortenbeteiligung* und Linsenluxation " Aortenbeteiligung* und FBN1-Mutation " Aortenbeteiligung* und systemische Beteiligung (≥ 7 Punkte)** " Linsenluxation und FBN1-Mutation, die in Zusammenhang mit Aortenbeteiligung bekannt ist B) bei positiver Familienanamnese: " Linsenluxation und positive Familienanamnese für MFS " systemische Beteiligung (≥ 7 Punkte) und positive Familienanamnese für MFS " Aortenbeteiligung* und positive Familienanamnese für MFS * Aortenbeteiligung: Aortendilatation gemessen auf der Höhe des Aortensinus (ZScore ≥ 2 bei über 20-Jährigen; ≥ 3 bei unter 20-Jährigen) oder Dissektion der Aorta ascendens. ** Punktesystem systemischer Manifestationen: Daumen- und Handgelenkszeichen 3P; Daumen- oder Handgelenkszeichen 1P; Pectus carinatum 2P; Trichterbrust oder Thoraxasymmetrie 1P, Hindfoot Deformity 2P, Pes planus 1P,
Abb. 1 Subluxation der Linse nach inferotemporal (hier aufgrund einer ADAMTSL4-Mutation).
Pneumothorax 2P, durale Ektasie 2P, Protrusio acetabuli 2P, verringertes Verhältnis von Oberkörper zu Unterkörper und vergrößerte Armspanne zu Körperlänge ohne schwere Skoliose 1P, Skoliose/thorakolumbale Kyphose 1P, verminderte Ellenbeugenextension 1P, faziale Dysmorphie (3/5: Dolichozephalie, Enophthalmus, abfallende Lidachsen, Malarhypoplasie, Retrognathie) 1P, Striae 1P, Myopie > − 3 dpt. 1P, Mitral-
den die verschiedenen Ursachen der Linsenluxation genauer erläutert. Sowohl klinische als auch genetische Besonderheiten werden dabei besonders hervorgehoben.
Syndromale Linsenluxation !
Bei den syndromalen Erkrankungen, die als eines der Hauptsymptome eine Linsenluxation aufweisen, handelt es sich in der Mehrzahl um Bindegewebserkrankungen. In erster Linie liegt diesen Erkrankungen eine Strukturbeeinträchtigung von Fibrillin und/oder Kollagen zugrunde, die beide u. a. auch wichtige Bestandteile der Zonulafasern sind. Auch bestimmte Stoffwechselerkrankungen können sekundär die Bindegewebsstruktur beeinflussen bzw. stören. Nachfolgend wird im Detail auf jene Syndrome eingegangen, bei denen eine Linsenluxation ein Hauptsymptom ist.
Marfan-Syndrom (MFS) Beim Marfan-Syndrom handelt es sich um eine Bindegewebserkrankung, die insbesondere die Augen, das kardiovaskuläre System und Skelett betrifft. Die Häufigkeit wird auf 1 : 5000 geschätzt. Pathognomonisch für das MFS sind das Vorliegen einer Linsenluxation und Erweiterung der Aorta ascendens. Nach der " Tab. 1) gibt es daher nur noch revidierten Ghent-Nosologie (l diese beiden Hauptkriterien für die Diagnosestellung eines MFS [2]. Eine Linsenluxation bzw. ‑subluxation liegt bei mehr als 60 % der Patienten vor. Zusätzlich finden sich gehäuft eine axiale Myopie, flache Hornhautkrümmungswerte sowie frühmanifeste Katarakt. Es besteht ein erhöhtes Risiko für ein Glaukom und eine Netzhautablösung [3, 4]. Der Verlauf des MFS ist im Wesentlichen abhängig von der kardiovaskulären Mitbeteiligung. Hier ist die häufigste Komplikation die Erweiterung der Aorta ascendens, die zu einer Aortendissektion führen kann. Aus diesem Grund sind regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen für alle Patienten mit MFS obligat. Weitere typische kardiovaskuläre Befunde sind z. B. ein Mitralklappenprolaps und seltener andere Herzklappenfehler [5]. Durch eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung von kardio-
klappenprolaps 1P.
vaskulären Komplikationen konnte inzwischen die Lebenserwartung von Patienten mit MFS deutlich verbessert werden. Der sog. marfanoide Habitus mit Großwuchs, langen Gliedmaßen und Arachnodaktylie bei vergleichsweise kurzem Rumpf ist zwar charakteristisch, muss aber nicht zwangsläufig bei den Patienten vorliegen. Weiterhin können eine Skoliose, Ellenbogenkontrakturen, Brustbeindeformitäten (Pectus carinatum oder excavatum bei überschießendem Rippenwachstum) und Fußfehlstellung (Pes planus) vorliegen [6]. Auch gibt es bestimmte faziale Auffälligkeiten, die häufiger beobachtet werden (tiefliegende Augen mit nach unten außen gerichteten Lidachsen, Dolichozephalie, hoher und schmaler Gaumen) [6]. Genetik: Das MFS wird durch heterozygote Mutationen im FBN1Gen verursacht. Bei 75 % der Patienten liegt eine positive Familienanamnese vor, 25 % haben eine Neumutation. Das FBN1-Gen codiert für das Protein Fibrillin-1 und liegt auf dem langen Arm von Chromosom 15 (15q21) [7]. Fibrillin-1 ist ein extrazelluläres Matrixprotein und Hauptbestandteil der Mikrofibrillen. Neben der Aufgabe als Strukturproteine regulieren die Mikrofibrillen insbesondere auch die Sequestration und Aktivierung des Wachstumsfaktors TGF-beta. Bei vorliegen einer Mutation in FBN1 kommt es zum einen zu einer verminderten Anzahl und Fragmentierung der Mikrofibrillen, zum anderen aber auch zu einer vermehrten TGF-beta-vermittelten Signalvermittlung, da dieser Wachstumsfaktor dann nicht mehr ausreichend an die Mikrofibrillen gebunden wird. Nach der aktuellen Kenntnislage scheint insbesondere diese vermehrte TGF-beta-Signalvermittlung hauptverantwortlich für den kardiovaskulären Phänotyp und andere häufige Symptome des MFS zu sein [8]. Auch andere, dem MFS ähnliche Erkrankungen mit Aortendilatation (wie z. B. Loeys-Dietz-Syndrom) weisen eine veränderte TGF-beta-Signalvermittlung auf und werden durch genetische Veränderungen in den TGF-beta-Rezeptorgenen (TGFBR1, TGFBR2) verursacht; allerdings weisen diese Krankheitsbilder keine okuläre Beteiligung auf [9]. Diese Erkenntnis ermöglicht auch die Entwicklung und Anwendung von Medikamenten, die über Blockade der TGF-be-
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ta-Signalvermittlung möglicherweise den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen können [10]. Bisher wurden weit mehr als 1000 verschiedene Mutationen im FBN1-Gen beschrieben. Am häufigsten sind dabei Missense-Mutationen, die den Austausch eines Cysteins im Fibrillin-1-Protein bewirken. Aber auch Mutationen, die zu einem prämaturen Stopp-Codon führen und ein verändertes Spleißen bewirken, sowie Deletionen des FBN1-Gens können ein MFS verursachen [11, 12]. Es gibt keine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die Variabilität ist auch intrafamiliär sehr hoch. Allerdings ist bei Vorliegen einer Linsenluxation gehäuft ein Cysteinrest verändert; Betroffene mit Mutationen im Anfangsbereich des Gens (5′-Bereich) haben gehäuft eine Linsenluxation im Vergleich zu Patienten mit Mutationen im 3′-Bereich; bei besonders schweren Phänotypen liegen die Mutationen häufig in den Exons 24–32 [11, 12].
Weill-Marchesani-Syndrom (WMS) Beim WMS handelt es sich ebenfalls um eine Bindegewebserkrankung. Hauptmerkmale sind Kleinwuchs, Brachydaktylie und eine charakteristische okuläre Beteiligung. Die Patienten haben eine Mikrosphärophakie und flache Vorderkammer, die sekundär eine lentikuläre Myopie, Linsenluxation und ggf. Glaukom zur Folge haben können [13, 14]. Häufig haben die Patienten einen ausgeprägten Visusverlust. Sie haben einen proportionierten Kleinwuchs mit Brachydaktylie und breiten Händen. Häufig liegt auch eine Gelenksteifigkeit vor [15, 16]. Selten wurden kardiovaskuläre Befunde beobachtet (hauptsächlich die Herzklappen betreffend), i. d. R. liegt hier jedoch ein Normalbefund vor [17]. Genetik: Das WMS kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv vererbt werden. Beide Formen lassen sich anhand der vorliegenden Symptome nicht unterscheiden. Mutationen in ADAMTS10 sind ursächlich für das rezessiv vererbte WMS [18]. In einzelnen Familien mit autosomal-dominanter Vererbung wurden Veränderungen in FBN1 nachgewiesen [19]. Weiterhin wurden bei Patienten, die einen WMS-ähnlichen Phänotyp aufweisen, Mutationen in ADAMTS17 identifiziert (Kleinwuchs mit Mikrosphärophakie) [20]. ADAMTS10 und ADAMTS17 sind Metalloproteinasen (a disintegrin-like and metalloproteinase with trombospondin type 1 motif); die exakte Funktion ist nicht bekannt, ADAMTS10 interagiert jedoch direkt mit den Mikrofibrillen und trägt vermutlich zu deren struktureller und regulatorischer Funktion bei [21, 22]. Die Fehlfunktion der Mikrofibrillen (u. a. in den Zonulafasern) erklärt somit auch die Linsenluxation. Interessanterweise verursachen Mutationen in ADAMTS17 auch eine isolierte Linsenluxation bei bestimmten Hunderassen [23].
Homocystinurie Die Homocystinurie ist eine Stoffwechselerkrankung, in deren Folge Homocystein nicht vollständig zu Cystathionin und Cystein abgebaut werden kann; dadurch wird Homocystein im Plasma nachweisbar und vermehrt ausgeschieden. Der klinische Phänotyp überlappt mit dem Marfan-Syndrom; neben einer Linsenluxation und hohen Myopien haben die Patienten oft einen marfanoiden Habitus, die Pigmentierung von Haut und Haaren ist vermindert. Zusätzlich ist durch die Erhöhung des Homocysteins das Risiko für thrombembolische Ereignisse erhöht [24]. Im Gegensatz zum MFS liegt bei den Patienten meist eine Entwicklungsverzögerung vor, auch epileptische Anfälle wurden beobachtet [25]. Die Homocystinurie wird als behandelbare Erkrankung in
Deutschland üblicherweise im Neugeborenenscreening erfasst. Die Behandlung stützt sich auf eine cysteinreiche und methioninarme Kost, ggf. ergänzt durch Vitamin B6, Vitamin B12, Folsäure und Betain; weiterhin muss ggf. an eine Therapie mit Antikoagulanzien gedacht werden [26]. Unter frühzeitiger Therapie hat die geistige Entwicklung eine gute Prognose [25]. Pathophysiologisch werden die marfanoiden Symptome u. a. durch eine Interaktion des Homocysteins mit den Mikrofibrillen verursacht: Fibrillinmikrofibrillen sind sehr reich an Cystein. Durch das erhöhte Homocystein werden die Cysteinbrücken zwischen den einzelnen Mikrofibrillen geschwächt; dies beeinträchtigt deren Grundstruktur und sie sind somit auch anfälliger für Abbaureaktionen [27]. Genetik: Mutationen im CBS‑Gen verursachen die klassische autosomal-rezessive Homocystinurie. Hierbei handelt es sich um das Gen für das Enzym Cystathionin-beta-Sythnase. Die Mehrzahl der ursächlichen Veränderungen (insgesamt sind über 130 beschrieben) sind Missense-Veränderungen, meist ist noch eine Restfunktion des Enzyms vorhanden. Es gibt 2 besonders häufige Mutationen in Exon 8: 25 % der Betroffenen (je nach Herkunft ggf. mehr) tragen zumindest auf einer elterlichen CBS-Genkopie die Mutation p.Ile278 Thr; Träger dieser Mutation zeigen oft einen milderen Phänotyp. Eine weitere häufige Mutation ist p.Gly307Ser, die mit einem schwerwiegenderen Krankheitsverlauf einhergeht [28]. In bestimmten Bevölkerungsgruppen gibt es zusätzliche häufige Mutationen. Je nach Mutation kann ggf. ein Rückschluss auf das therapeutische Ansprechen auf Vitamin B6 getroffen werden [29].
Weitere syndromale Erkrankungen, bei denen ebenfalls eine Linsenluxation auftreten kann Bei den nachfolgenden Syndromen kann ebenfalls eine Linsenluxation auftreten, sie stellt jedoch kein Haupt-/Leitsymptom dar.
Stickler-Syndrom Das Stickler-Syndrom wird auch Arthroophthalmopathie genannt. Okuläre Befunde sind primär eine hohe Myopie bereits ab Kindesalter und vitreoretinale Veränderungen, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für Netzhautablösungen einhergehen. Zusätzlich kann eine Linsenluxation und kongenitale/juvenile Katarakt auftreten. Die Patienten haben zusätzlich gehäuft Gaumenspalten bzw. eine gespaltene Uvula, eine Innenohrschwerhörigkeit (z. T. subklinisch) und frühmanifeste Gelenkbeschwerden (besonders die Wirbelsäule und Hüfte betreffend) aufgrund einer spondyloepiphysären Dysplasie. 50 % haben einen (asymptomatischen) Mitralklappenprolaps. Die häufig zitierte faziale Dysmorphie mit flachem Mittelgesicht, antevertierter Nasenbodenebene und Pierre-Robin-Sequenz kann sehr mild ausgeprägt sein und ist im Erwachsenenalter häufig nicht mehr nachvollziehbar [30, 31]. Das Stickler-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt, ursächlich sind Mutationen in COL2A1 und seltener in COL11A1; Mutationen in COL11A2 gehen nicht mit einer okulären Symptomatik einher.
Knobloch-Syndrom Bei diesem Syndrom liegt eine vitreoretinale Degeneration in Zusammenhang mit einer okzipitalen Enzephalozele bzw. einem okzipitalen Defekt vor. Die okuläre Symptomatik ist dem Stickler-Syndrom (s. o.) sehr ähnlich mit hoher Myopie, vitreoretinaler Degeneration, hohem Risiko für Netzhautablösungen sowie Katarakt und Linsenluxation [32]. Die okzipitalen Defekte reichen von großen Myelomeningozelen bis hin zu klinisch nicht bemerk-
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baren kleinen Kopfhautdefekten [33]. Das Knobloch-Syndrom ist autosomal-rezessiv und wird durch Mutationen in COL18A1 verursacht [34].
Genetik: Einzelne Mutationen im FBN1-Gen wurden bisher ausschließlich mit einer Linsenluxation beschrieben, diese liegen insbesondere im 5′- und 3′-Bereich des Gens [12, 37].
Ehlers-Danlos-Syndrom
ADAMTSL4-assoziierte Linsenluxation
Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) umfasst eine Gruppe verschiedener Bindegewebserkrankungen. Bisher wurden über 6 verschiedene Formen klinisch abgegrenzt. Der klassische Typ des EDS (Typ I und II) wird verursacht durch heterozygote Mutationen in COL5A1 und COL5A2. Die Haut ist stark überdehnbar mit schlechter Wundheilung; es besteht eine Hämatomneigung. Zudem besteht eine ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke. Typische okuläre Symptome sind Myopie, Keratokonus und seltener auch eine Linsenluxation [6].
2009 konnten Mutationen im ADAMTSL4-Gen bei Patienten mit autosomal-rezessiver, isolierter Linsenluxation festgestellt werden [38]. Seither wurden ADAMTSL4-Mutationen bei über 60 Patienten mit Linsenluxation auch ohne offensichtliche Familienanamnese nachgewiesen. Der okuläre Phänotyp mit Linsenluxa" Abb. 1) manifestiert sich in aller Regel bereits in der frütion (l hen Kindheit und resultiert meist in einem ausgeprägten Visusverlust: Bisher sind nur 2 Patienten beschrieben, bei denen die Linsenluxation erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde [39, 40]. Im Vergleich zum Marfan-Syndrom tritt die Linsenluxation i. d. R. früher auf – dies kann bei der Abklärung der betroffenen Kinder ein wichtiges Diagnosekriterium sein [39]. Weitere Pathologien der Linse, die bei den Patienten mit ADAMTSL4-Mutationen beschrieben wurden, sind früh manifeste Katarakt, Linsenkolobome und Sphärophakie (am ehesten sekundär durch den Zonuladefekt und die resultierende Dislokation der Linse). Zusätzlich ist die Achsenlänge bei Patienten mit ADAMTSL4-Mutationen signifikant länger als bei Patienten mit FBN1-Mutationen. Sekundär resultieren meist ausgeprägte Refraktionsfehler. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Netzhautablösungen [38–41]. Bei ADAMTSL4-Mutationstägern werden häufig eine Ectopia pupillae, persistierende Pupillarmembranen und Synechien beschrieben [41]. Charakteristische extraokuläre Symptome liegen nicht vor. Einzelne Zusatzbefunde, die beobachtet wurden (z. B. einmalig Kraniosynostose, Hernien), können bisher nicht eindeutig in Zusammenhang mit den Mutationen gebracht werden. Insbesondere lagen bei keinem der Patienten kardiovaskuläre Befunde wie bei den weiter oben diskutierten syndromalen Bindegewebserkrankungen vor. Somit ist keine spezielle kardiologische Vorsorge bzw. Überwachung für diese Patienten notwendig. Die sichere Diagnose einer isolierten Linsenluxation aufgrund einer ADAMTSL4-Mutation hat somit weitreichende klinische Konsequenzen, insbesondere für kleine Kinder, da hierdurch eine mögliche, in der Zukunft manifeste Aortendilatation oder andere Symptome eines Marfan-Syndroms sicher ausgeschlossen werden können. Genetik: Das ADAMTSL4-Gen liegt auf Chromosom 1q24 und gehört zu der Genfamilie „a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (-like)“. Die genaue Funktion ist nicht bekannt, allerdings interagiert es, ebenso andere Mitglieder dieser Genfamilie (s. o. bei Weill-Marchesani-Syndrom), direkt mit Fibrillin-1 und wird in zahlreichen okulären Strukturen (Ziliarkörpern, aber auch Iris, Choroidea und retinales Pigmentepithel) exprimiert [42, 43]. Bisher konnte keine Beeinflussung des TGFbeta-Signalwegs nachgewiesen werden, was die fehlende kardiovaskuläre Mitbeteiligung erklären könnte. Es wurden bereits einige verschiedene Mutationen (Missenseund Nonsense-Mutationen), beschrieben. In der europäischen Bevölkerung ist jedoch insbesondere eine bestimmte Mutation besonders häufig, hierbei handelt es sich um eine sog. „FounderMutation“: c.767_786delAGGCCTCTGGCACAGAGCCC; p. (Gln256Profs*38). Diese Mutation ist mit Abstand die häufigste Mutation bei Patienten europäischer Herkunft ohne Blutsverwandtschaft [39, 40]. Der Begriff Founder-Mutation bedeutet, dass die Veränderung auf einen einzigen gemeinsamen Vorfahren (in diesem Falle vor ca. 4000 Jahren) zurückzuführen ist. Dies ermöglicht eine schnelle und unkomplizierte Stufendiagnostik
Seltene Stoffwechselerkrankungen Sowohl im Rahmen einer Hyperlysinämie als auch eines Sulfitoxidasemangels kann eine Linsenluxation auftreten. Da hier jedoch meist schwerwiegende andere Symptome im Vordergrund stehen, wird an dieser Stelle nicht näher auf diese Erkrankungen eingegangen.
Isolierte Linsenluxation !
Bei der isolierten Linsenluxation wird ebenso wie bei den syndromalen Formen die Bindegewebsstruktur der Zonulafasern beeinträchtigt. Im Gegensatz zu den syndromalen Erkrankungen wirken sich diese Mutationen jedoch scheinbar nicht auf extraokuläre Bindegewebsstrukturen aus, es kommt daher ausschließlich zu einer rein okulären Symptomatik.
FBN1-assoziierte Linsenluxation In Familien mit autosomal-dominanter Linsenluxation konnten Mutationen im FBN1-Gen nachgewiesen werden [35]. Mutationen in diesem Gen sind ebenfalls ursächlich für das Marfan-Syndrom (s. o.). Die okulären Symptome, die zusätzlich zur Linsenluxation vorliegen können, sind identisch mit den Befunden bei MFS (s. o. – Myopie, Glaukom, etc). Bei genauer körperlicher Untersuchung können die Patienten milde Anzeichen für ein MFS (z. B. marfanoiden Habitus, überstreckbare Gelenke) aufweisen, allerdings erfüllen sie nicht die Diagnosekriterien der ursprünglichen Ghenter Nosologie für ein MFS. Gemäß der aktualisierten " Tab. 1) ist die Diagnose eines Ectopia-lenGhent-Kriterien (s. l tis-Syndroms dann zu stellen, wenn keine Aortendilatation bei den Patienten vorliegt, die Familienanamnese diesbezüglich unauffällig ist und die Mutation im FBN1-Gen bisher nicht in Assoziation mit kardiovaskulären Komplikationen bei MFS beschrieben wurde [2]. In einer aktuellen Studie wurden 198 Patienten, die in den vergangenen 20 Jahren als „isolierte Linsenluxation“ mit FBN1-Mutation publiziert wurden, gemäß der aktualisierten Ghenter Nosologie reklassifiziert: 46,3 % der Patienten, die ursprünglich als „isolierte Linsenluxation“ publiziert wurden, erfüllen nun die Kriterien für ein Marfan-Syndrom [36]. Aus diesem Grund wird aktuell diskutiert, ob die Bezeichnung FBN1-assoziierte isolierte Linsenluxation verlassen werden sollte, da sie vielmehr Teil des Spektrums der Fibrillinopathien ist und klinische Konsequenzen bez. Vorsorgeuntersuchungen nach sich zieht; als Syndromname wurde der Terminus Ectopia-lentis-Syndrom zur Diskussion gestellt [2, 36].
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bei Verdacht auf eine ADAMTSL4-assoziierte isolierte Linsenluxation, in der in der 1. Stufe zuerst nur auf das Vorliegen der Founder-Mutation untersucht wird. Sollte hier keine Mutation gefunden werden, kann im Anschluss die aufwendigere Komplettsequenzierung erfolgen. Bei Mutationen in ADAMTSL4 handelt es sich nach derzeitigem Kenntnisstand um die häufigste Ursache einer isolierten Linsenluxation.
LTBP2-assoziierte Linsenluxation Ursprünglich wurden Mutationen im LTBP2-Gen als ursächlich für ein kongenitales Glaukom beschrieben [44]. Nachdem jedoch zunehmend mehr Mutationen in diesem Gen festgestellt wurden, hat sich nun herauskristallisiert, dass LTBP2-Mutationen nicht primär ein kongenitales Glaukom verursachen, sondern einen spezifischen ophthalmologischen Phänotyp mit Megalokornea und Linsenveränderungen (Sphärophakie und/oder Linsenluxation). Sekundär kann dann durch Luxation der Linse in die Vorderkammer ein akutes Winkelblockglaukom auftreten [45]. In zahlreichen Studien konnte keine weitere Assoziation von Mutationen im LTBP2-Gen mit dem Phänotyp eines kongenitalen Glaukoms festgestellt werden. Bei einzelnen Patienten mit LTBP2-Mutationen wurden auch extraokuläre skeletale Symptome beschrieben wie Kleinwuchs mit Brachydaktylie oder gegenteilig ein marfanoider Habitus [46, 47]. Allerdings kann bisher auch hier keine eindeutige Aussage getroffen werden, ob dies koinzident oder tatsächlich mit den LTBP2-Mutationen assoziiert ist. Genetik: Das LTBP2-Gen (latent transforming growth factor-beta binding protein 2) liegt auf Chromosom 14q24. Das codierte Protein bindet an Fibrillin-1 in Mikrofibrillen [44]. LTBP2-assoziierte Erkrankungen folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang. Ursprünglich wurden Mutationen in diesem Gen nur in konsanguinen Familien und Founder-Populationen beschrieben, in unserem Kollektiv haben wir inzwischen auch Mutationen bei Patienten europäischer Herkunft beobachtet (unveröffentlichte Daten). Bisher wurden Mutationen über die gesamte codierende Sequenz des Gens gefunden. Es besteht keine eindeutige GenotypPhänotyp-Korrelation.
Zusammenfassung und Ausblick !
Einer primären Linsenluxation können zahlreiche genetische Ursachen zugrunde liegen. Diese verursachen meist primär oder sekundär eine Störung von Bindegewebsbestandteilen, insbesondere der Mikrofibrillen und des Kollagens. Je nach Ursache können verschiedenste zusätzliche systemische Befunde vorliegen oder die Symptome auf das Auge beschränkt sein. Dadurch ergeben sich, je nach Diagnose, weitreichende Konsequenzen. So hat z. B. der Nachweis einer ADAMTSL4-Mutation bei einem Kleinkind mit Linsenluxation zur Folge, dass ein Marfan-Syndrom und dessen Komplikationen sicher ausgeschlossen werden können – dies erspart dem Kind lebenslängliche Vorsorgeuntersuchungen und ist auch für die Eltern psychisch von wichtiger Bedeutung. Bei Nachweis einer FBN1-Mutation als Ursache für die Linsenluxation kann wiederum frühzeitig mit engmaschigen kardiologischen Vorsorgeuntersuchungen und einer medikamentösen Therapie, die das Voranschreiten einer Aortendilatation verlangsamt bzw. künftig womöglich verhindern kann, begonnen werden. Weiterhin kann auch nur durch eine molekulargenetische Diagnosesicherung ein mögliches Wiederholungsrisiko für weitere Kinder bzw. die Nachkommen angegeben werden. Im Falle autosomal-rezessiver Erkrankungen kann gezielt eine genetische Testung des Partners auf Anlageträgerschaft erfolgen. Eine optimale Versorgung der Patienten erfolgt daher idealerweise interdisziplinär – unter Einbeziehung von mindestens Augenärzten, Kinderärzten, Kardiologen und Humangenetikern. Nur so können zum einen unnötige Untersuchungen vermieden werden und zum anderen frühzeitig entsprechende Therapien für Betroffene ermöglicht werden. So können Komplikationen verzögert und künftig möglicherweise auch vermieden werden (z. B. durch Therapie mit Sartanen beim Marfan-Syndrom), wie es bei der Homocystinurie auch jetzt schon durch frühestmögliche Therapie durchführbar ist.
Diagnostisches Vorgehen Bei unauffälliger Familienanamnese sollte insbesondere bei Kleinkindern zunächst eine Untersuchung des ADAMTSL4-Gens
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Abb. 2 Algorithmus zur Diagnostik bei isolierter Linsenluxation.
Übersicht
erfolgen (Stufendiagnostik: 1. Founder-Mutation, wenn unauffällig, dann 2. Komplettsequenzierung), da dies die häufigste Ursache einer isolierten Linsenluxation ist und die Linsenluxation sich meist im Kleinkindalter manifestiert. Bei unauffälligem ADAMTSL4-Befund sollte im Anschluss, aufgrund der klinischen Konsequenzen, das FBN1-Gen analysiert werden, um ein Marfan-Syndrom weiter abzuklären. Bei auffälliger Familienanamnese ist das diagnostische Vorgehen vom vermuteten Erbgang abhängig. Bei autosomal-dominantem Erbgang (ein Elternteil betroffen z. B. mit Linsenluxation und/oder Marfan-Syndrom-typischen Auffälligkeiten) sollte zunächst FBN1 analysiert werden. Bei autosomal-rezessivem Erbgang (Geschwister betroffen, Eltern unauffällig) ist der 1. Schritt die Analyse des ADAMTSL4" Abb. 2). Bei syndromaler Linsenluxation ist die DiagnosGens (l tik von den Zusatzbefunden abhängig, z. B. bei Brachydaktylie Abklärung Weill-Marchesani-Syndrom; bei Gaumenspalte Abklärung Stickler-Syndrom.
Interessenkonflikt !
Nein.
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Hereditäre Linsenluxation
Autor
T. M. Neuhann
Institut
Humangenetik, Medizinisch Genetisches Zentrum, München
Schlüsselwörter " Genetik l " Katarakt l " Glaukom l " Kinderophthamologie l
Zusammenfassung
Abstract
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!
Eine Linsenluxation ist, wenn nicht traumatisch bedingt, meist hereditär. Sie ist ein Hauptsymptom mehrerer komplexer syndromaler Erkrankungen, wie z. B. dem Marfan-Syndrom oder der Homocystinurie. Auch bei anderen Bindegewebserkrankungen ist das Risiko für eine Linsenluxation erhöht. Weiterhin kann auch eine isoliert vorliegende Linsenluxation genetisch bedingt sein, wie z. B. bei Vorliegen von Mutationen im ADAMTSL4-Gen. Je nach genetischer Veränderung, die der Linsenluxation zugrunde liegt, ergeben sich für den Patienten unterschiedliche Konsequenzen: Zum einen können Begleitsymptome auftreten, die spezifische Vorsorge- und Behandlungskonsequenzen haben können. Zum anderen können nur durch den Mutationsnachweis der genaue Erbgang und somit die Risiken für weitere Familienmitglieder determiniert werden. Diese Arbeit gibt einen Überblick über die verschiedenen Formen und Ursachen der syndromalen und isolierten Linsenluxation, deren Genetik und ggf. therapeutische Konsequenzen, sowie einen Algorithmus für sinnvolle genetische Diagnostik.
If not due to trauma, ectopia lentis is usually caused genetically. It is a main symptom of several syndromal disorders such as Marfan syndrome or homocystinuria. Also other connective tissue disorders convey an elevated risk for ectopia lentis. Isolated ectopia lentis is frequently caused by genetic alterations as well, most commonly due to mutations in ADAMTSL4. Depending on the molecular basis, the consequences for the management of patients may differ significantly: On the one hand, possible accompanying symptoms may require a specific surveillance and treatment. Also, the risk for other family members to develop ectopia lentis or accompanying symptoms can only be determined if the genetic cause and thus inheritance pattern are known. This review describes the different types and genetic causes of syndromal and isolated ectopia lentis as well as possible consequences for the patients; also it presents a sensible algorithm for the molecular diagnostic approach.
Einleitung
kammer. Zusammenfassend kann der Visus aufgrund einer Linsenluxation deutlich und auch dauerhaft eingeschränkt sein, bei Kindern ist das Risiko einer Amblyopie erhöht [1]. Eine Linsenluxation kann primär genetisch bedingt sein oder sekundär auftreten (z. B. nach Trauma). Die genetisch bedingten Linsenluxation können weiter unterteilt werden in syndromale Linsenluxationen und isolierte Linsenluxationen. Bei der syndromalen Linsenluxation liegen neben den okulären Auffälligkeiten zusätzlich systemische Befunde vor, wie z. B. beim Marfan-Syndrom oder Weill-Marchesani-Syndrom. Bei der isolierten Linsenluxation liegen keine typischen extraokulären Auffälligkeiten vor. In dieser Übersicht wer-
Key words " genetics l " cataract l " glaucoma l " paediatric ophthalmology l
eingereicht 23. 9. 2014 akzeptiert 15. 10. 2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383330 Online-publiziert 5.2.2015 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 259–265 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Teresa M. Neuhann Humangenetik Medizinisch Genetisches Zentrum Bayerstr. 3–5 80335 München Tel.: + 49/(0)89/30 90 88 60 Fax: + 49/(0)89/3 09 08 86 66 [email protected]
!
Die Linsenluxation oder Ectopia lentis (EL) bezeichnet die Dislokation der Augenlinse aus ihrer normalen Position. Die Luxation kann partiell sein (Subluxation) bei teilweisem Erhalt normaler " Abb. 1) oder vollständig mit LuZonulafasern (l xation in die Vorderkammer oder den Glaskörper. Eine diskrete Subluxation kann klinisch beschwerdefrei verlaufen. Häufig haben die Patienten jedoch ausgeprägte Refraktionsfehler, die Entstehung einer Katarakt wird ebenfalls begünstigt. Bei vollständiger Dislokation können sekundäre Komplikationen auftreten wie z. B. ein akutes Winkelblockglaukom bei Luxation in die Vorder-
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Hereditary Ectopia Lentis
Übersicht
Tab. 1 Diagnosekriterien für das Marfan-Syndrom gemäß der revidierten Ghent-Nosologie. A) bei unauffälliger Familienanamnese: " Aortenbeteiligung* und Linsenluxation " Aortenbeteiligung* und FBN1-Mutation " Aortenbeteiligung* und systemische Beteiligung (≥ 7 Punkte)** " Linsenluxation und FBN1-Mutation, die in Zusammenhang mit Aortenbeteiligung bekannt ist B) bei positiver Familienanamnese: " Linsenluxation und positive Familienanamnese für MFS " systemische Beteiligung (≥ 7 Punkte) und positive Familienanamnese für MFS " Aortenbeteiligung* und positive Familienanamnese für MFS * Aortenbeteiligung: Aortendilatation gemessen auf der Höhe des Aortensinus (ZScore ≥ 2 bei über 20-Jährigen; ≥ 3 bei unter 20-Jährigen) oder Dissektion der Aorta ascendens. ** Punktesystem systemischer Manifestationen: Daumen- und Handgelenkszeichen 3P; Daumen- oder Handgelenkszeichen 1P; Pectus carinatum 2P; Trichterbrust oder Thoraxasymmetrie 1P, Hindfoot Deformity 2P, Pes planus 1P,
Abb. 1 Subluxation der Linse nach inferotemporal (hier aufgrund einer ADAMTSL4-Mutation).
Pneumothorax 2P, durale Ektasie 2P, Protrusio acetabuli 2P, verringertes Verhältnis von Oberkörper zu Unterkörper und vergrößerte Armspanne zu Körperlänge ohne schwere Skoliose 1P, Skoliose/thorakolumbale Kyphose 1P, verminderte Ellenbeugenextension 1P, faziale Dysmorphie (3/5: Dolichozephalie, Enophthalmus, abfallende Lidachsen, Malarhypoplasie, Retrognathie) 1P, Striae 1P, Myopie > − 3 dpt. 1P, Mitral-
den die verschiedenen Ursachen der Linsenluxation genauer erläutert. Sowohl klinische als auch genetische Besonderheiten werden dabei besonders hervorgehoben.
Syndromale Linsenluxation !
Bei den syndromalen Erkrankungen, die als eines der Hauptsymptome eine Linsenluxation aufweisen, handelt es sich in der Mehrzahl um Bindegewebserkrankungen. In erster Linie liegt diesen Erkrankungen eine Strukturbeeinträchtigung von Fibrillin und/oder Kollagen zugrunde, die beide u. a. auch wichtige Bestandteile der Zonulafasern sind. Auch bestimmte Stoffwechselerkrankungen können sekundär die Bindegewebsstruktur beeinflussen bzw. stören. Nachfolgend wird im Detail auf jene Syndrome eingegangen, bei denen eine Linsenluxation ein Hauptsymptom ist.
Marfan-Syndrom (MFS) Beim Marfan-Syndrom handelt es sich um eine Bindegewebserkrankung, die insbesondere die Augen, das kardiovaskuläre System und Skelett betrifft. Die Häufigkeit wird auf 1 : 5000 geschätzt. Pathognomonisch für das MFS sind das Vorliegen einer Linsenluxation und Erweiterung der Aorta ascendens. Nach der " Tab. 1) gibt es daher nur noch revidierten Ghent-Nosologie (l diese beiden Hauptkriterien für die Diagnosestellung eines MFS [2]. Eine Linsenluxation bzw. ‑subluxation liegt bei mehr als 60 % der Patienten vor. Zusätzlich finden sich gehäuft eine axiale Myopie, flache Hornhautkrümmungswerte sowie frühmanifeste Katarakt. Es besteht ein erhöhtes Risiko für ein Glaukom und eine Netzhautablösung [3, 4]. Der Verlauf des MFS ist im Wesentlichen abhängig von der kardiovaskulären Mitbeteiligung. Hier ist die häufigste Komplikation die Erweiterung der Aorta ascendens, die zu einer Aortendissektion führen kann. Aus diesem Grund sind regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen für alle Patienten mit MFS obligat. Weitere typische kardiovaskuläre Befunde sind z. B. ein Mitralklappenprolaps und seltener andere Herzklappenfehler [5]. Durch eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung von kardio-
klappenprolaps 1P.
vaskulären Komplikationen konnte inzwischen die Lebenserwartung von Patienten mit MFS deutlich verbessert werden. Der sog. marfanoide Habitus mit Großwuchs, langen Gliedmaßen und Arachnodaktylie bei vergleichsweise kurzem Rumpf ist zwar charakteristisch, muss aber nicht zwangsläufig bei den Patienten vorliegen. Weiterhin können eine Skoliose, Ellenbogenkontrakturen, Brustbeindeformitäten (Pectus carinatum oder excavatum bei überschießendem Rippenwachstum) und Fußfehlstellung (Pes planus) vorliegen [6]. Auch gibt es bestimmte faziale Auffälligkeiten, die häufiger beobachtet werden (tiefliegende Augen mit nach unten außen gerichteten Lidachsen, Dolichozephalie, hoher und schmaler Gaumen) [6]. Genetik: Das MFS wird durch heterozygote Mutationen im FBN1Gen verursacht. Bei 75 % der Patienten liegt eine positive Familienanamnese vor, 25 % haben eine Neumutation. Das FBN1-Gen codiert für das Protein Fibrillin-1 und liegt auf dem langen Arm von Chromosom 15 (15q21) [7]. Fibrillin-1 ist ein extrazelluläres Matrixprotein und Hauptbestandteil der Mikrofibrillen. Neben der Aufgabe als Strukturproteine regulieren die Mikrofibrillen insbesondere auch die Sequestration und Aktivierung des Wachstumsfaktors TGF-beta. Bei vorliegen einer Mutation in FBN1 kommt es zum einen zu einer verminderten Anzahl und Fragmentierung der Mikrofibrillen, zum anderen aber auch zu einer vermehrten TGF-beta-vermittelten Signalvermittlung, da dieser Wachstumsfaktor dann nicht mehr ausreichend an die Mikrofibrillen gebunden wird. Nach der aktuellen Kenntnislage scheint insbesondere diese vermehrte TGF-beta-Signalvermittlung hauptverantwortlich für den kardiovaskulären Phänotyp und andere häufige Symptome des MFS zu sein [8]. Auch andere, dem MFS ähnliche Erkrankungen mit Aortendilatation (wie z. B. Loeys-Dietz-Syndrom) weisen eine veränderte TGF-beta-Signalvermittlung auf und werden durch genetische Veränderungen in den TGF-beta-Rezeptorgenen (TGFBR1, TGFBR2) verursacht; allerdings weisen diese Krankheitsbilder keine okuläre Beteiligung auf [9]. Diese Erkenntnis ermöglicht auch die Entwicklung und Anwendung von Medikamenten, die über Blockade der TGF-be-
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ta-Signalvermittlung möglicherweise den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen können [10]. Bisher wurden weit mehr als 1000 verschiedene Mutationen im FBN1-Gen beschrieben. Am häufigsten sind dabei Missense-Mutationen, die den Austausch eines Cysteins im Fibrillin-1-Protein bewirken. Aber auch Mutationen, die zu einem prämaturen Stopp-Codon führen und ein verändertes Spleißen bewirken, sowie Deletionen des FBN1-Gens können ein MFS verursachen [11, 12]. Es gibt keine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die Variabilität ist auch intrafamiliär sehr hoch. Allerdings ist bei Vorliegen einer Linsenluxation gehäuft ein Cysteinrest verändert; Betroffene mit Mutationen im Anfangsbereich des Gens (5′-Bereich) haben gehäuft eine Linsenluxation im Vergleich zu Patienten mit Mutationen im 3′-Bereich; bei besonders schweren Phänotypen liegen die Mutationen häufig in den Exons 24–32 [11, 12].
Weill-Marchesani-Syndrom (WMS) Beim WMS handelt es sich ebenfalls um eine Bindegewebserkrankung. Hauptmerkmale sind Kleinwuchs, Brachydaktylie und eine charakteristische okuläre Beteiligung. Die Patienten haben eine Mikrosphärophakie und flache Vorderkammer, die sekundär eine lentikuläre Myopie, Linsenluxation und ggf. Glaukom zur Folge haben können [13, 14]. Häufig haben die Patienten einen ausgeprägten Visusverlust. Sie haben einen proportionierten Kleinwuchs mit Brachydaktylie und breiten Händen. Häufig liegt auch eine Gelenksteifigkeit vor [15, 16]. Selten wurden kardiovaskuläre Befunde beobachtet (hauptsächlich die Herzklappen betreffend), i. d. R. liegt hier jedoch ein Normalbefund vor [17]. Genetik: Das WMS kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv vererbt werden. Beide Formen lassen sich anhand der vorliegenden Symptome nicht unterscheiden. Mutationen in ADAMTS10 sind ursächlich für das rezessiv vererbte WMS [18]. In einzelnen Familien mit autosomal-dominanter Vererbung wurden Veränderungen in FBN1 nachgewiesen [19]. Weiterhin wurden bei Patienten, die einen WMS-ähnlichen Phänotyp aufweisen, Mutationen in ADAMTS17 identifiziert (Kleinwuchs mit Mikrosphärophakie) [20]. ADAMTS10 und ADAMTS17 sind Metalloproteinasen (a disintegrin-like and metalloproteinase with trombospondin type 1 motif); die exakte Funktion ist nicht bekannt, ADAMTS10 interagiert jedoch direkt mit den Mikrofibrillen und trägt vermutlich zu deren struktureller und regulatorischer Funktion bei [21, 22]. Die Fehlfunktion der Mikrofibrillen (u. a. in den Zonulafasern) erklärt somit auch die Linsenluxation. Interessanterweise verursachen Mutationen in ADAMTS17 auch eine isolierte Linsenluxation bei bestimmten Hunderassen [23].
Homocystinurie Die Homocystinurie ist eine Stoffwechselerkrankung, in deren Folge Homocystein nicht vollständig zu Cystathionin und Cystein abgebaut werden kann; dadurch wird Homocystein im Plasma nachweisbar und vermehrt ausgeschieden. Der klinische Phänotyp überlappt mit dem Marfan-Syndrom; neben einer Linsenluxation und hohen Myopien haben die Patienten oft einen marfanoiden Habitus, die Pigmentierung von Haut und Haaren ist vermindert. Zusätzlich ist durch die Erhöhung des Homocysteins das Risiko für thrombembolische Ereignisse erhöht [24]. Im Gegensatz zum MFS liegt bei den Patienten meist eine Entwicklungsverzögerung vor, auch epileptische Anfälle wurden beobachtet [25]. Die Homocystinurie wird als behandelbare Erkrankung in
Deutschland üblicherweise im Neugeborenenscreening erfasst. Die Behandlung stützt sich auf eine cysteinreiche und methioninarme Kost, ggf. ergänzt durch Vitamin B6, Vitamin B12, Folsäure und Betain; weiterhin muss ggf. an eine Therapie mit Antikoagulanzien gedacht werden [26]. Unter frühzeitiger Therapie hat die geistige Entwicklung eine gute Prognose [25]. Pathophysiologisch werden die marfanoiden Symptome u. a. durch eine Interaktion des Homocysteins mit den Mikrofibrillen verursacht: Fibrillinmikrofibrillen sind sehr reich an Cystein. Durch das erhöhte Homocystein werden die Cysteinbrücken zwischen den einzelnen Mikrofibrillen geschwächt; dies beeinträchtigt deren Grundstruktur und sie sind somit auch anfälliger für Abbaureaktionen [27]. Genetik: Mutationen im CBS‑Gen verursachen die klassische autosomal-rezessive Homocystinurie. Hierbei handelt es sich um das Gen für das Enzym Cystathionin-beta-Sythnase. Die Mehrzahl der ursächlichen Veränderungen (insgesamt sind über 130 beschrieben) sind Missense-Veränderungen, meist ist noch eine Restfunktion des Enzyms vorhanden. Es gibt 2 besonders häufige Mutationen in Exon 8: 25 % der Betroffenen (je nach Herkunft ggf. mehr) tragen zumindest auf einer elterlichen CBS-Genkopie die Mutation p.Ile278 Thr; Träger dieser Mutation zeigen oft einen milderen Phänotyp. Eine weitere häufige Mutation ist p.Gly307Ser, die mit einem schwerwiegenderen Krankheitsverlauf einhergeht [28]. In bestimmten Bevölkerungsgruppen gibt es zusätzliche häufige Mutationen. Je nach Mutation kann ggf. ein Rückschluss auf das therapeutische Ansprechen auf Vitamin B6 getroffen werden [29].
Weitere syndromale Erkrankungen, bei denen ebenfalls eine Linsenluxation auftreten kann Bei den nachfolgenden Syndromen kann ebenfalls eine Linsenluxation auftreten, sie stellt jedoch kein Haupt-/Leitsymptom dar.
Stickler-Syndrom Das Stickler-Syndrom wird auch Arthroophthalmopathie genannt. Okuläre Befunde sind primär eine hohe Myopie bereits ab Kindesalter und vitreoretinale Veränderungen, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für Netzhautablösungen einhergehen. Zusätzlich kann eine Linsenluxation und kongenitale/juvenile Katarakt auftreten. Die Patienten haben zusätzlich gehäuft Gaumenspalten bzw. eine gespaltene Uvula, eine Innenohrschwerhörigkeit (z. T. subklinisch) und frühmanifeste Gelenkbeschwerden (besonders die Wirbelsäule und Hüfte betreffend) aufgrund einer spondyloepiphysären Dysplasie. 50 % haben einen (asymptomatischen) Mitralklappenprolaps. Die häufig zitierte faziale Dysmorphie mit flachem Mittelgesicht, antevertierter Nasenbodenebene und Pierre-Robin-Sequenz kann sehr mild ausgeprägt sein und ist im Erwachsenenalter häufig nicht mehr nachvollziehbar [30, 31]. Das Stickler-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt, ursächlich sind Mutationen in COL2A1 und seltener in COL11A1; Mutationen in COL11A2 gehen nicht mit einer okulären Symptomatik einher.
Knobloch-Syndrom Bei diesem Syndrom liegt eine vitreoretinale Degeneration in Zusammenhang mit einer okzipitalen Enzephalozele bzw. einem okzipitalen Defekt vor. Die okuläre Symptomatik ist dem Stickler-Syndrom (s. o.) sehr ähnlich mit hoher Myopie, vitreoretinaler Degeneration, hohem Risiko für Netzhautablösungen sowie Katarakt und Linsenluxation [32]. Die okzipitalen Defekte reichen von großen Myelomeningozelen bis hin zu klinisch nicht bemerk-
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Übersicht
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baren kleinen Kopfhautdefekten [33]. Das Knobloch-Syndrom ist autosomal-rezessiv und wird durch Mutationen in COL18A1 verursacht [34].
Genetik: Einzelne Mutationen im FBN1-Gen wurden bisher ausschließlich mit einer Linsenluxation beschrieben, diese liegen insbesondere im 5′- und 3′-Bereich des Gens [12, 37].
Ehlers-Danlos-Syndrom
ADAMTSL4-assoziierte Linsenluxation
Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) umfasst eine Gruppe verschiedener Bindegewebserkrankungen. Bisher wurden über 6 verschiedene Formen klinisch abgegrenzt. Der klassische Typ des EDS (Typ I und II) wird verursacht durch heterozygote Mutationen in COL5A1 und COL5A2. Die Haut ist stark überdehnbar mit schlechter Wundheilung; es besteht eine Hämatomneigung. Zudem besteht eine ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke. Typische okuläre Symptome sind Myopie, Keratokonus und seltener auch eine Linsenluxation [6].
2009 konnten Mutationen im ADAMTSL4-Gen bei Patienten mit autosomal-rezessiver, isolierter Linsenluxation festgestellt werden [38]. Seither wurden ADAMTSL4-Mutationen bei über 60 Patienten mit Linsenluxation auch ohne offensichtliche Familienanamnese nachgewiesen. Der okuläre Phänotyp mit Linsenluxa" Abb. 1) manifestiert sich in aller Regel bereits in der frütion (l hen Kindheit und resultiert meist in einem ausgeprägten Visusverlust: Bisher sind nur 2 Patienten beschrieben, bei denen die Linsenluxation erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde [39, 40]. Im Vergleich zum Marfan-Syndrom tritt die Linsenluxation i. d. R. früher auf – dies kann bei der Abklärung der betroffenen Kinder ein wichtiges Diagnosekriterium sein [39]. Weitere Pathologien der Linse, die bei den Patienten mit ADAMTSL4-Mutationen beschrieben wurden, sind früh manifeste Katarakt, Linsenkolobome und Sphärophakie (am ehesten sekundär durch den Zonuladefekt und die resultierende Dislokation der Linse). Zusätzlich ist die Achsenlänge bei Patienten mit ADAMTSL4-Mutationen signifikant länger als bei Patienten mit FBN1-Mutationen. Sekundär resultieren meist ausgeprägte Refraktionsfehler. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Netzhautablösungen [38–41]. Bei ADAMTSL4-Mutationstägern werden häufig eine Ectopia pupillae, persistierende Pupillarmembranen und Synechien beschrieben [41]. Charakteristische extraokuläre Symptome liegen nicht vor. Einzelne Zusatzbefunde, die beobachtet wurden (z. B. einmalig Kraniosynostose, Hernien), können bisher nicht eindeutig in Zusammenhang mit den Mutationen gebracht werden. Insbesondere lagen bei keinem der Patienten kardiovaskuläre Befunde wie bei den weiter oben diskutierten syndromalen Bindegewebserkrankungen vor. Somit ist keine spezielle kardiologische Vorsorge bzw. Überwachung für diese Patienten notwendig. Die sichere Diagnose einer isolierten Linsenluxation aufgrund einer ADAMTSL4-Mutation hat somit weitreichende klinische Konsequenzen, insbesondere für kleine Kinder, da hierdurch eine mögliche, in der Zukunft manifeste Aortendilatation oder andere Symptome eines Marfan-Syndroms sicher ausgeschlossen werden können. Genetik: Das ADAMTSL4-Gen liegt auf Chromosom 1q24 und gehört zu der Genfamilie „a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (-like)“. Die genaue Funktion ist nicht bekannt, allerdings interagiert es, ebenso andere Mitglieder dieser Genfamilie (s. o. bei Weill-Marchesani-Syndrom), direkt mit Fibrillin-1 und wird in zahlreichen okulären Strukturen (Ziliarkörpern, aber auch Iris, Choroidea und retinales Pigmentepithel) exprimiert [42, 43]. Bisher konnte keine Beeinflussung des TGFbeta-Signalwegs nachgewiesen werden, was die fehlende kardiovaskuläre Mitbeteiligung erklären könnte. Es wurden bereits einige verschiedene Mutationen (Missenseund Nonsense-Mutationen), beschrieben. In der europäischen Bevölkerung ist jedoch insbesondere eine bestimmte Mutation besonders häufig, hierbei handelt es sich um eine sog. „FounderMutation“: c.767_786delAGGCCTCTGGCACAGAGCCC; p. (Gln256Profs*38). Diese Mutation ist mit Abstand die häufigste Mutation bei Patienten europäischer Herkunft ohne Blutsverwandtschaft [39, 40]. Der Begriff Founder-Mutation bedeutet, dass die Veränderung auf einen einzigen gemeinsamen Vorfahren (in diesem Falle vor ca. 4000 Jahren) zurückzuführen ist. Dies ermöglicht eine schnelle und unkomplizierte Stufendiagnostik
Seltene Stoffwechselerkrankungen Sowohl im Rahmen einer Hyperlysinämie als auch eines Sulfitoxidasemangels kann eine Linsenluxation auftreten. Da hier jedoch meist schwerwiegende andere Symptome im Vordergrund stehen, wird an dieser Stelle nicht näher auf diese Erkrankungen eingegangen.
Isolierte Linsenluxation !
Bei der isolierten Linsenluxation wird ebenso wie bei den syndromalen Formen die Bindegewebsstruktur der Zonulafasern beeinträchtigt. Im Gegensatz zu den syndromalen Erkrankungen wirken sich diese Mutationen jedoch scheinbar nicht auf extraokuläre Bindegewebsstrukturen aus, es kommt daher ausschließlich zu einer rein okulären Symptomatik.
FBN1-assoziierte Linsenluxation In Familien mit autosomal-dominanter Linsenluxation konnten Mutationen im FBN1-Gen nachgewiesen werden [35]. Mutationen in diesem Gen sind ebenfalls ursächlich für das Marfan-Syndrom (s. o.). Die okulären Symptome, die zusätzlich zur Linsenluxation vorliegen können, sind identisch mit den Befunden bei MFS (s. o. – Myopie, Glaukom, etc). Bei genauer körperlicher Untersuchung können die Patienten milde Anzeichen für ein MFS (z. B. marfanoiden Habitus, überstreckbare Gelenke) aufweisen, allerdings erfüllen sie nicht die Diagnosekriterien der ursprünglichen Ghenter Nosologie für ein MFS. Gemäß der aktualisierten " Tab. 1) ist die Diagnose eines Ectopia-lenGhent-Kriterien (s. l tis-Syndroms dann zu stellen, wenn keine Aortendilatation bei den Patienten vorliegt, die Familienanamnese diesbezüglich unauffällig ist und die Mutation im FBN1-Gen bisher nicht in Assoziation mit kardiovaskulären Komplikationen bei MFS beschrieben wurde [2]. In einer aktuellen Studie wurden 198 Patienten, die in den vergangenen 20 Jahren als „isolierte Linsenluxation“ mit FBN1-Mutation publiziert wurden, gemäß der aktualisierten Ghenter Nosologie reklassifiziert: 46,3 % der Patienten, die ursprünglich als „isolierte Linsenluxation“ publiziert wurden, erfüllen nun die Kriterien für ein Marfan-Syndrom [36]. Aus diesem Grund wird aktuell diskutiert, ob die Bezeichnung FBN1-assoziierte isolierte Linsenluxation verlassen werden sollte, da sie vielmehr Teil des Spektrums der Fibrillinopathien ist und klinische Konsequenzen bez. Vorsorgeuntersuchungen nach sich zieht; als Syndromname wurde der Terminus Ectopia-lentis-Syndrom zur Diskussion gestellt [2, 36].
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Übersicht
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bei Verdacht auf eine ADAMTSL4-assoziierte isolierte Linsenluxation, in der in der 1. Stufe zuerst nur auf das Vorliegen der Founder-Mutation untersucht wird. Sollte hier keine Mutation gefunden werden, kann im Anschluss die aufwendigere Komplettsequenzierung erfolgen. Bei Mutationen in ADAMTSL4 handelt es sich nach derzeitigem Kenntnisstand um die häufigste Ursache einer isolierten Linsenluxation.
LTBP2-assoziierte Linsenluxation Ursprünglich wurden Mutationen im LTBP2-Gen als ursächlich für ein kongenitales Glaukom beschrieben [44]. Nachdem jedoch zunehmend mehr Mutationen in diesem Gen festgestellt wurden, hat sich nun herauskristallisiert, dass LTBP2-Mutationen nicht primär ein kongenitales Glaukom verursachen, sondern einen spezifischen ophthalmologischen Phänotyp mit Megalokornea und Linsenveränderungen (Sphärophakie und/oder Linsenluxation). Sekundär kann dann durch Luxation der Linse in die Vorderkammer ein akutes Winkelblockglaukom auftreten [45]. In zahlreichen Studien konnte keine weitere Assoziation von Mutationen im LTBP2-Gen mit dem Phänotyp eines kongenitalen Glaukoms festgestellt werden. Bei einzelnen Patienten mit LTBP2-Mutationen wurden auch extraokuläre skeletale Symptome beschrieben wie Kleinwuchs mit Brachydaktylie oder gegenteilig ein marfanoider Habitus [46, 47]. Allerdings kann bisher auch hier keine eindeutige Aussage getroffen werden, ob dies koinzident oder tatsächlich mit den LTBP2-Mutationen assoziiert ist. Genetik: Das LTBP2-Gen (latent transforming growth factor-beta binding protein 2) liegt auf Chromosom 14q24. Das codierte Protein bindet an Fibrillin-1 in Mikrofibrillen [44]. LTBP2-assoziierte Erkrankungen folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang. Ursprünglich wurden Mutationen in diesem Gen nur in konsanguinen Familien und Founder-Populationen beschrieben, in unserem Kollektiv haben wir inzwischen auch Mutationen bei Patienten europäischer Herkunft beobachtet (unveröffentlichte Daten). Bisher wurden Mutationen über die gesamte codierende Sequenz des Gens gefunden. Es besteht keine eindeutige GenotypPhänotyp-Korrelation.
Zusammenfassung und Ausblick !
Einer primären Linsenluxation können zahlreiche genetische Ursachen zugrunde liegen. Diese verursachen meist primär oder sekundär eine Störung von Bindegewebsbestandteilen, insbesondere der Mikrofibrillen und des Kollagens. Je nach Ursache können verschiedenste zusätzliche systemische Befunde vorliegen oder die Symptome auf das Auge beschränkt sein. Dadurch ergeben sich, je nach Diagnose, weitreichende Konsequenzen. So hat z. B. der Nachweis einer ADAMTSL4-Mutation bei einem Kleinkind mit Linsenluxation zur Folge, dass ein Marfan-Syndrom und dessen Komplikationen sicher ausgeschlossen werden können – dies erspart dem Kind lebenslängliche Vorsorgeuntersuchungen und ist auch für die Eltern psychisch von wichtiger Bedeutung. Bei Nachweis einer FBN1-Mutation als Ursache für die Linsenluxation kann wiederum frühzeitig mit engmaschigen kardiologischen Vorsorgeuntersuchungen und einer medikamentösen Therapie, die das Voranschreiten einer Aortendilatation verlangsamt bzw. künftig womöglich verhindern kann, begonnen werden. Weiterhin kann auch nur durch eine molekulargenetische Diagnosesicherung ein mögliches Wiederholungsrisiko für weitere Kinder bzw. die Nachkommen angegeben werden. Im Falle autosomal-rezessiver Erkrankungen kann gezielt eine genetische Testung des Partners auf Anlageträgerschaft erfolgen. Eine optimale Versorgung der Patienten erfolgt daher idealerweise interdisziplinär – unter Einbeziehung von mindestens Augenärzten, Kinderärzten, Kardiologen und Humangenetikern. Nur so können zum einen unnötige Untersuchungen vermieden werden und zum anderen frühzeitig entsprechende Therapien für Betroffene ermöglicht werden. So können Komplikationen verzögert und künftig möglicherweise auch vermieden werden (z. B. durch Therapie mit Sartanen beim Marfan-Syndrom), wie es bei der Homocystinurie auch jetzt schon durch frühestmögliche Therapie durchführbar ist.
Diagnostisches Vorgehen Bei unauffälliger Familienanamnese sollte insbesondere bei Kleinkindern zunächst eine Untersuchung des ADAMTSL4-Gens
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Abb. 2 Algorithmus zur Diagnostik bei isolierter Linsenluxation.
Übersicht
erfolgen (Stufendiagnostik: 1. Founder-Mutation, wenn unauffällig, dann 2. Komplettsequenzierung), da dies die häufigste Ursache einer isolierten Linsenluxation ist und die Linsenluxation sich meist im Kleinkindalter manifestiert. Bei unauffälligem ADAMTSL4-Befund sollte im Anschluss, aufgrund der klinischen Konsequenzen, das FBN1-Gen analysiert werden, um ein Marfan-Syndrom weiter abzuklären. Bei auffälliger Familienanamnese ist das diagnostische Vorgehen vom vermuteten Erbgang abhängig. Bei autosomal-dominantem Erbgang (ein Elternteil betroffen z. B. mit Linsenluxation und/oder Marfan-Syndrom-typischen Auffälligkeiten) sollte zunächst FBN1 analysiert werden. Bei autosomal-rezessivem Erbgang (Geschwister betroffen, Eltern unauffällig) ist der 1. Schritt die Analyse des ADAMTSL4" Abb. 2). Bei syndromaler Linsenluxation ist die DiagnosGens (l tik von den Zusatzbefunden abhängig, z. B. bei Brachydaktylie Abklärung Weill-Marchesani-Syndrom; bei Gaumenspalte Abklärung Stickler-Syndrom.
Interessenkonflikt !
Nein.
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