Med Clin (Barc). 2015;145(8):356–365

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Diagno´stico y tratamiento

Angioedema hereditario Hereditary angioedema Teresa Caballero Molina a,b,c,*, Marı´a Pedrosa Delgado a,c y Carmen Go´mez Traseira a,c a b c

Instituto de Investigacio´n del Hospital Universitario La Paz (IdiPaz), Madrid, Espan˜a Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER, U754), Madrid, Espan˜a Grupo Espan˜ol de estudio del Angioedema mediado por Bradicinina (GEAB), Madrid, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

Historia del artı´culo: Recibido el 15 de septiembre de 2014 Aceptado el 11 de diciembre de 2014 On-line el 26 de febrero de 2015

Introduccio´n El angioedema (AE) es un edema localizado en el tejido subcuta´neo y/o submucoso debido a un incremento transitorio de la permeabilidad vascular por la liberacio´n de mediadores vasoactivos, y que produce una tumefaccio´n del a´rea afectada. El AE se puede asociar o no a urticaria. Recientemente se ha publicado una clasificacio´n de consenso del AE sin habones, que lo divide fundamentalmente en AE hereditario (AEH) y AE adquirido (AEA) (tabla 1)1. Las formas hereditarias se dividen en las que cursan con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH) y mutacio´n en el gen C1NH (AEH-C1-INH) y las que no presentan de´ficit del C1-INH (AEH-nC1-INH).

(AEH-nC1-INH)3. Este tipo de AEH ha sido denominado tambie´n AEH dependiente de estro´geno4 o AEH asociado a estro´geno2. La base molecular en algunas familias con este tipo de AEH consiste en una mutacio´n en el gen F12 que codifica el factor XII de la coagulacio´n (FXII)5,6, por lo que se propuso denominarlo AEHFXII7. Para denominar aquellos casos de AEH sin de´ficit de C1-INH y sin mutacio´n en el gen F12 se propuso el te´rmino AEH sin de´ficit de C1-INH de causa desconocida7. Se ha propuesto abandonar el uso del te´rmino AEH tipo III8. Se desconoce la prevalencia de los distintos tipos de AEH. Se estima que el AEH-C1-INH afecta entre 1:10.000 y 1:100.000 ˜ a la habitantes9 (aproximadamente 1:50.000 habitantes). En Espan prevalencia mı´nima es de 1,09/100.000 habitantes10. Por su parte, no existen estudios de prevalencia del AEH-nC1-INH, pero parece que es muy baja.

Angioedema hereditario con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa Fisiopatologı´a Se han descrito 2 variantes fenotı´picas, segu´n las concentraciones antige´nicas del C1-INH2. El tipo I (85%) se caracteriza por tener una disminucio´n cuantitativa del C1-INH y, por consiguiente, una disminucio´n de su actividad funcional; en el tipo II (15%) se encuentran concentraciones normales o elevadas de un C1-INH disfuncional, con actividad funcional baja. Angioedema hereditario sin de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa ˜ o 2000 se describio´ una variante de AEH en la que tanto En el an las concentraciones como la funcio´n del C1-INH eran normales3,4, y se propuso denominarlo AEH tipo III o AEH con C1 inhibidor normal

Tanto el AEH-C1-INH como el AEH-nC1-INH se caracterizan por un aumento en la produccio´n de bradicinina (BK)1,2,6,9, que se une al receptor tipo 2 de BK (RB2) y produce un aumento de permeabilidad vascular localizado y AE9 (fig. 1). La BK es ra´pidamente metabolizada por las cininasas endo´genas9 (fig. 2). Concentraciones elevadas de estro´genos endo´genos o exo´genos pueden conducir a un empeoramiento del AE11,12 por varios mecanismos9. La toma de fa´rmacos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) puede tambie´n producir un empeoramiento del AE por la inhibicio´n del principal inactivador de la BK9. Gene´tica

* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos: [email protected], [email protected] (T. Caballero Molina). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.12.012 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan

Tanto el AEH-C1-INH como el AEH-FXII son enfermedades de herencia autoso´mica dominante9.

T. Caballero Molina et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(8):356–365

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Tabla 1 Clasificacio´n del angioedema sin habones Adquirido

Sin causa identificada Tratamiento IECA (enalapril, etc.) De´ficit C1-INH

Hereditario

De´ficit C1-INH C1-INH normal (AEH-nC1-INH)

Respuesta a antihistamı´nicos H1 No respuesta a antihistamı´nicos H1 No otra causa de AE ˜ os No historia familiar. Inicio > 40 an

Angioedema Angioedema Angioedema Angioedema

De´ficit gene´tico C1-INH Mutacio´n gen F12 Causa desconocida

Angioedema hereditario con de´ficit C1-INH (AEH-C1-INH) Angioedema hereditario con mutacio´n FXII (AEH-FXII) Angioedema hereditario de origen desconocido (AEH-D)

adquirido adquirido adquirido adquirido

histamine´rgico idiopa´tico (AEA-IH) no histamine´rgico idiopa´tico (AEA-nIH) relacionado con IECA (AEA-IECA) con de´ficit C1-INH (AEA-C1-INH)

AEH-nC1-INH: angioedema hereditario con inhibidor de la C1 esterasa normal; C1-INH: inhibidor de la C1 esterasa; FXII: factor XII de la coagulacio´n; H1: receptor tipo 1 de histamina; IECA: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina. Modificada de Cicardi et al.1

Angioedema hereditario con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa tipos I y II La proteı´na C1-INH es codificada por el gen C1NH o SERPING1, localizado en el cromosoma 11 subregio´n q11-q13.12. Los pacientes afectados de AEH-C1-INH son en su mayorı´a heterocigo´ticos, aunque se han descrito casos de homocigosis en pacientes con padres consanguı´neos9. Las mutaciones en el gen C1NH son muy heteroge´neas, habie´ndose publicado ma´s de 300 diferentes9. En el AEH-C1-INH tipo I las mutaciones se distribuyen a lo largo de todo el gen y son muy diversas9. Por el contrario, en el AEH-C1-INH tipo II las mutaciones son puntuales y se localizan en el exo´n 8, en la zona que codifica el centro activo o la regio´n bisagra de la proteı´na, genera´ndose un C1-INH no funcionante9. Hay una elevada prevalencia de mutaciones de novo (en torno al 25% de los casos de AEH-C1-INH)9. Angioedema hereditario con inhibidor de la C1 esterasa normal El AEH-nC1-INH es muy heteroge´neo e incluye el AEH-FXII. El gen F12 que codifica al FXII se encuentra en el cromosoma 5. Las

[(Figura_1)TD$IG]

2 mutaciones inicialmente descritas consisten en sustituciones en el ADN de una base por otra (missense mutations) (p.Thr309Lys, p.Thr309Arg) y esta´n localizadas en el exo´n 9 del gen F125,6,11,13,14. Se han descrito casos espora´dicos de otras mutaciones que afectan a la misma regio´n del gen F1211. Clı´nica El AEH se caracteriza por episodios recurrentes de hinchazo´n transitoria, circunscrita, frı´a, blanca, dura y no pruriginosa de la dermis o el tejido subcuta´neo o submucoso, sin urticaria ˜ ante2,9. Se pueden afectar diferentes zonas del tejido acompan ´ subcutaneo, de la submucosa del tracto gastrointestinal y de la vı´a respiratoria superior2,7,9. En la tabla 2 se resumen los sı´ntomas tı´picos segu´n el a´rea afectada. Los episodios ma´s frecuentes son los cuta´neos perife´ricos y los abdominales en el AEH-C1-INH15, y los perife´ricos en el AEH-nC1-INH11. Los ataques combinados y migratorios son frecuentes2,15. En el AEH-nC1-INH existe una mayor frecuencia de afectacio´n facial (labial y lingual) y un menor porcentaje de ataques abdominales y ları´ngeos11, y de forma caracterı´stica se han observado hemorragias en las zonas edematosas cuta´neas11.

Cascada calicreina-cininas

F XI

F XII HK

Vía intrínseca de la coagulación

F XIIa Estrógenos

K APT

BK Plasminógeno

F XIa

Trauma (proteínas con carga negativa)

PK UK

Plasmina

C1

C1rs

C4 Des-Arg-BK

Unión a B1R

Productos de degradación de la fibrina Unión a B2R

Sistema de la fibrinolisis

C4b2a

Activación vía clásica del complemento

C2

Sistema del complemento

Angioedema Pasos inhibidos por C1INH Figura 1. Fisiopatologı´a del angioedema hereditario. APT: activador del plasmino´geno tisular; BK: bradicinina; B1R: receptor B1 de bradicinina; B2R: receptor B2 de bradicinina; C1: fraccio´n 1 del complemento; C1rs: componentes C1r y C1s del complemento; C1-INH: inhibidor de la C1 esterasa; C2: fraccio´n 2 del complemento; C4: fraccio´n 4 del complemento; C4b2a: C3 convertasa; FXI: factor XI de la coagulacio´n; FXIa: factor XI de la coagulacio´n activado; FXII: factor XII de la coagulacio´n; FXIIa: factor XII de la coagulacio´n activado; HK: cinino´geno de alto peso molecular; K: calicreı´na; PK: precalicreı´na; UK: urocinasa. Modificada de Guilarte60.

[(Figura_2)TD$IG]

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Bradicinina (BK[1-9])

Catabolismo de la bradicinina

Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg ECA (cininasa II) (75%) CPN (cininasa I) (5%)

(Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro: BK[-7]) (Arg Pro Pro Gly Phe:BK[1-5]) EPN

des-Arg-Bradicinina Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe

(Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro: BK[1-7]) (Arg Pro Pro Gly: BK[1-4])

(desArg9BK: BK[1-8])

APP (20%)

ECA (35%) APP (65%)

(Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg: BK[2-9])

Bradicinina inactiva

Unión a RB1

Unión a RB2

(Arg Pro Pro Gly Phe: BK[1-5]) (Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe: BK[2-8])

DPPIV (Gly Phe Ser Pro Phe Arg: BK[4-9])

Vasodilatación

Bradicinina inactiva (BK[1-7]) (BK[1-5]) (BK[2-9]) (BK[1-4]) (BK[4-9])

Figura 2. Catabolismo de la bradicinina. APP: aminopeptidasa plasma´tica; BK: bradicinina; CPN: carboxipeptidasa N; DPPIV: dipeptidilpeptidasa IV; ECA: enzima conversiva de la angiotensina; EPN: endopeptidasa neutral; RB1: receptor tipo 1 de bradicinina; RB2: receptor tipo 2 de bradicinina

Los episodios son autolimitados. Es tı´pico que la intensidad de los ataques aumente durante 12-24 h y comience a remitir esponta´neamente durante las siguientes 48-72 h, aunque pueden durar hasta 5 dı´as2,11. Ma´s del 80% de los pacientes con AEH-C1-INH reconocen varias horas antes de algunos ataques que se va a producir el AE por la presencia de unos sı´ntomas denominados pro´dromos y que pueden verse en la tabla 216. En algunos casos se pueden presentar pro´dromos sin seguirse del ataque de AE. En el AEHnC1-INH no se ha descrito la aparicio´n de eritema marginado como pro´dromos de los ataques11. La expresio´n clı´nica o fenotipo tanto del AEH-C1-INH como del AEH-nC1-INH es muy variable en cuanto a la frecuencia y gravedad de los episodios en distintos pacientes, incluso cuando son de la

misma familia y comparten la misma alteracio´n gene´tica, y tambie´n en un mismo individuo durante las diferentes etapas de su vida, y se caracteriza por su imprevisibilidad2,7,9,13,14. Se han descrito casos de pacientes asintoma´ticos portadores de mutacio´n ˜ ol10. en el gen C1NH, siendo de hasta un 13,7% en un registro espan En el AEH-nC1-INH la penetrancia es menor que en el AEH-C1-INH, y es mucho mayor en el sexo femenino (> 90% de portadores asintoma´ticos varones frente a un 40% de mujeres en la variante AEH-FXII)1,11,13,14. Existe una clasificacio´n no validada del AEH-C1-INH segu´n la gravedad2. Tambie´n se ha propuesto una clasificacio´n de los episodios de AE segu´n la gravedad basado en el impacto del AE en la realizacio´n de las actividades cotidianas del paciente2,17, pero tampoco ha sido validada.

Tabla 2 Factores precipitantes, pro´dromos y sı´ntomas tı´picos del angioedema hereditario Factores precipitantes o desencadenantes

Factores psicolo´gicos Factores hormonales Infecciones Traumatismos

Fa´rmacos Pro´dromos

Astenia, cambios repentinos de humor, cefalea, dolor abdominal, muscular y articular, eritema marginado, parestesias

Sı´ntomas segu´n la localizacio´n del angioedema

Piel (extremidades, cara, regio´n cervical, genitales, tronco, nalgas, etc.) Tracto gastrointestinal

Vı´a ae´rea superior Otras IECA: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina.

Ansiedad, estre´s emocional Embarazo, lactancia, menstruacio´n, pubertad Catarros de vı´as altas, infeccio´n por Helicobacter pylori Especialmente importantes son los que afectan a la vı´a ae´rea (intubacio´n orotraqueal, manipulaciones dentarias, endoscopia digestiva alta, broncoscopia, cirugı´a cervicofacial) Estro´genos (anticonceptivos, tratamiento hormonal sustitutivo), IECA

Tumefaccio´n recurrente, no pruriginosa, no eritematosa, sin aumento de la temperatura local, de bordes mal definidos y no asociada a urticaria. Generalmente no doloroso, excepto si es a tensio´n Episodios recurrentes de dolor co´lico abdominal, distensio´n abdominal, ˜ imiento o diarrea. En casos graves se asocia na´useas, vo´mitos, estren hipotensio´n ortosta´tica, deshidratacio´n y shock hipovole´mico. Se debe hacer el diagno´stico diferencial con un «abdomen agudo» Edema faringoları´ngeo, que puede evolucionar a obstruccio´n de la vı´a ae´rea, asfixia y muerte. Edema lingual Vejiga urinaria (sı´ndrome miccional). Cerebro (cefalea)

T. Caballero Molina et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(8):356–365

Aunque los sı´ntomas en el AEH-C1-INH pueden comenzar a cualquier edad, hasta la mitad de los pacientes los inician durante la primera de´cada de la vida y un tercio durante la segunda, con una ˜o de minorı´a de afectados presentando sı´ntomas en el primer an vida2. La enfermedad suele empeorar durante la pubertad, siendo las pacientes del sexo femenino las que manifiestan formas ma´s graves debido a concentraciones elevadas de estro´genos endo´genos11,12. Se ha relacionado la edad de inicio precoz de los sı´ntomas con una ˜oles mayor gravedad de la clı´nica15,18. Los u´ltimos datos espan muestran un retraso entre el inicio de la clı´nica y el diagno´stico del ˜os10. En el AEH-nC1-INH AEH-C1-INH de aproximadamente 13 an la edad de inicio de la clı´nica es ma´s tardı´a (cerca del 60% entre la segunda y la tercera de´cadas) en relacio´n con la actividad hormonal estroge´nica11; las mujeres presentan sı´ntomas ma´s graves y frecuentes en perı´odos hiperestroge´nicos producidos por aportacio´n exo´gena de estro´genos (tratamientos con anticonceptivos u hormonal sustitutivo) o por elevacio´n endo´gena durante el embarazo8. En pacientes con AEH-C1-INH se identifican factores precipitantes del ataque de AE en hasta un 50% de los episodios (tabla 2)2,9. En el AEH-nC1-INH los estro´genos son el factor precipitante ma´s caracterı´stico y se han descrito algunos casos exacerbados por la toma de IECA y ARA 211.

359

Diagno´stico La sospecha clı´nica de AEH basada en episodios de AE cuta´neo, dolor abdominal o edema ları´ngeo recurrente, sobre todo si ˜ aden antecedentes familiares de sı´ntomas similares, se debe se an confirmar mediante determinaciones de laboratorio y se resume en la figura 3. El cribado del AEH-C1-INH se realiza mediante la determinacio´n de las concentraciones de C4, que esta´n bajas entre las crisis en la mayorı´a de los casos. No obstante, se han descrito casos con C4 normal9, por lo que si la sospecha clı´nica es elevada se deben solicitar simulta´neamente concentraciones de C1-INH cuantitativo y funcional, y si son normales, se puede realizar su determinacio´n durante un ataque de AE9. Para diagnosticar un de´ficit de C1-INH se deben confirmar los resultados en 2 determinaciones separadas entre uno y 3 meses9. Ante unas concentraciones bajas de C4 y una disminucio´n de la actividad funcional de C1-INH se puede diagnosticar el de´ficit de C1-INH con una especificidad del 98-100% y un valor predictivo positivo del 79%9. Se deben solicitar concentraciones de C1q para diferenciar entre las formas hereditaria y adquirida de de´ficit de C1-INH, ya que en

[(Figura_3)TD$IG] AE recurrente sin U y/o dolor abdominal recurrente y/o edema laríngeo recurrente y/o historia familiar de AE

C4 N

C4 bajo

Si la sospecha clínica es muy alta, pedir C1-INH, C1-INHf, C1 q

C1-INH, C1-INHf, C1q

Si los niveles son normales, repetir en un episodio agudo

Si son normales incluso en el episodio agudo

Episodios de AE rel con estrógenos + AF

Episodios de AE rel con IECA



No



AEH sin déficit de C1-INH (AEH-nC1-INH)

Otras etiologías AINE, idiopático

AE-IECA

C1-INH bajo C1-INHf bajo C1q N

C1-INH N/alto C1-INHf bajo C1q N

C1-INH N/bajo C1-INHf bajo C1q bajo

AEH-C1-INH Tipo I

AEH-C1-INH Tipo II

AEA-C1-INH

• Considerar patología concomitante (enfermedades autoinmunes, enfermedades linfoproliferativas, infecciones) • Solicitar anticuerpos antiC1INH

Mutación F12



No

AEH-FXII

AEH-D

Figura 3. Algoritmo diagno´stico del angioedema. AE: angioedema; AEA: angioedema adquirido; AEH: angioedema hereditario; AEH-D: angioedema hereditario de origen desconocido; AEH-FXII: angioedema hereditario con mutacio´n gen F12; AF: antecedentes familiares; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; C1q: componente C1q del complemento; C4: fraccio´n 4 del complemento; C1-INH: concentracio´n del inhibidor de la C1 esterasa; C1-INHf: actividad funcional del inhibidor de la C1 esterasa; IECA: inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina; N: normal; rel: relacionado; U: urticaria. Modificada de Caballero et al.9.

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esta u´ltima, el C1q esta´ disminuido9. En la tabla 3 se muestran los valores del complemento en diferentes tipos de AE bradicine´rgico. El diagno´stico de AEH-nC1-INH es de exclusio´n, basado en la sospecha clı´nica y la presencia de antecedentes familiares8,9,11. En algunos casos se confirma la presencia de la mutacio´n en el gen F12 (AEH-FXII), pero muchos casos de AEH-nC1-INH se quedan sin confirmacio´n biolo´gica8. Recientemente se publico´ un estudio en el que la determinacio´n de la actividad amidasa esponta´nea en plasma de sujetos con AE mediado por BK se encuentra significativamente elevada, comparada con la de los controles y sujetos con AE histamine´rgico (p < 0,01)19. Aunque esta determinacio´n no este´ disponible para la pra´ctica habitual, en un futuro podrı´a ser de gran valor a la hora de diferenciar la patogenia de diferentes tipos de AE. El diagno´stico en Urgencias supone un reto, ya que la presentacio´n clı´nica, en muchos casos, es indistinguible de un AE histamine´rgico, o en las formas de presentacio´n abdominal, de un abdomen agudo. Este tema se ha revisado en profundidad20.

b.

c.

Tratamiento Medidas generales Los pacientes con AEH-C1-INH y AEH-nC1-INH deben evitar la toma de estro´genos o fa´rmacos con accio´n estroge´nica e IECA21. Tratamiento del episodio agudo Se trata de la administracio´n de un medicamento en el inicio del episodio de AE con el fin de detener la progresio´n del edema y acortar su duracio´n. Se ha denominado «tratamiento a demanda» de los episodios de AE. Un paciente con AEH deberı´a realizar inicialmente tratamiento precoz a demanda de los ataques de AE1,17,22, antes de plantearse iniciar profilaxis a largo plazo (PLP). Los ataques agudos de AE del AEH-C1-INH y del AEH-nC1-INH no responden al tratamiento convencional con antihistamı´nicos, corticoides ni adrenalina1,2,21. Las indicaciones para tratar un ataque de AE en AEH-C1-INH ˜ os, y actualmente se aconseja tratar han variado en los u´ltimos an todos los ataques, independientemente de la localizacio´n17,22. Por otro lado, se ha demostrado que el tratamiento precoz de los ataques de AE acorta la duracio´n de los mismos23,24. Existen 4 fa´rmacos especı´ficos para el tratamiento de los ataques de AE en AEH-C1-INH, cuya eficacia y seguridad han sido estudiadas mediante ensayos clı´nicos doble ciego controlados con placebo17, con diferente disponibilidad1 (tablas 4 y 5). a. Concentrado plasma´tico purificado y pasteurizado del C1-INH humano (phC1INH): - Su mecanismo de accio´n es la reposicio´n del C1-INH. ˜ a 2 productos (Berinert1, Existen comercializados en Espan Tabla 3 Valores de complemento en los diferentes tipos de angioedema bradicine´rgico Tipo

C1-INH

C1-INHf

C4

C1q

AEH-C1-INH tipo I AEH-C1-INH tipo II AEA-C1-INH AEH-nC1-INH AEA-IECA

Bajo N/alto Bajo/N N N

< 50% < 50% Bajo N/bajo N

Bajo/N Bajo Bajo N N

N N Bajo N N

AEA-C1-INH: angioedema adquirido con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa; AEAIECA: angioedema adquirido relacionado con inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina; AEH-C1-INH: angioedema hereditario con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa; AEH-nC1-INH: angioedema hereditario con inhibidor de la C1 esterasa normal; C1-INH: concentracio´n del inhibidor de la C1 esterasa; C1-INHf: actividad funcional del inhibidor de la C1 esterasa; C1q: componente C1q del complemento; C4: fraccio´n 4 del complemento; N: normal.

d.

e.

CSL-Behring GmbH, Marburgo, Alemania; Cinryze1, Shire HGT, Zug, Suiza). - Berinert1 se encuentra disponible en Europa desde 1985 y se ha demostrado su eficacia y seguridad en series de casos clı´nicos21, en un ensayo controlado con placebo (IMPACT1)25 y en ensayos clı´nicos abiertos (IMPACT2)26. El riesgo de transmisio´n de infecciones con Berinert1 es muy bajo27. - En 2010 la European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea de Medicamentos») aprobo´ la comercializacio´n de Cinryze1 28. Se ha demostrado su eficacia y seguridad en un ensayo clı´nico controlado29 y su extensio´n abierta30. El acetato de icatibant (Firazyr1, Shire HGT, Zug, Suiza) es un decape´ptido sinte´tico similar a la BK que actu´a como antagonista competitivo selectivo y potente del RB2, aprobado por la EMA en 200831. En los ensayos clı´nicos controlados ha mostrado un excelente perfil de seguridad y eficacia, habie´ndose descrito u´nicamente reacciones locales en el lugar de la administracio´n (en el 95% casos)32,33. La vı´a subcuta´nea facilita la autoadministracio´n, con un alta grado de satisfaccio´n34. El C1-INH humano recombinante (rhC1INH) (Ruconest1, Pharming Group NV, Leiden, Holanda; SOBI, Estocolmo, Suecia) fue aprobado por la EMA en octubre de 2010 para el tratamiento ˜ os35, aunque au´n de ataques agudos de AE en mayores de 18 an ˜ a. Se produce en esta´ pendiente de comercializacio´n en Espan conejas transge´nicas en las que se ha insertado el gen CINH humano y se excreta por la leche, de la que se obtiene por purificacio´n. Tiene una potencia inhibitoria similar y alta analogı´a estructural con el phC1INH, aunque con menor vida media (3 h). La sustancia activa se ha denominado conestat alfa. Las dosis que se han mostrado eficaces en los ensayos clı´nicos varı´an entre las 50 y las 100 U/kg36,37, siendo la dosis de 50 U/kg la que finalmente ha sido aprobada por la EMA35. Al ser recombinante tiene la ventaja de la produccio´n a gran escala y la reduccio´n del riesgo teo´rico potencial de transmisio´n de enfermedades infecciosas inherente a los derivados ˜ alar su potencial plasma´ticos37. Como desventaja se podrı´a sen inmunoge´nico con riesgo elevado de producir anticuerpos neutralizantes y/o reacciones ale´rgicas; sin embargo, solo se ha descrito una reaccio´n anafila´ctica en una paciente con alergia a conejo en un ensayo clı´nico fase I21. Aunque se tiene menos experiencia de uso con este fa´rmaco, se ha demostrado su buen perfil de seguridad y eficacia en otros ensayos clı´nicos38. La ecalantida (Kalbitor1, Dyax Corp., Cambridge, MA, EE. UU.) es un inhibidor reversible, potente y de alta especificidad de la calicreı´na plasma´tica humana, aprobado u´nicamente por la FDA ˜ os39. para su uso como tratamiento agudo en mayores de 12 an Su eficacia ha sido demostrada en varios ensayos clı´nicos17,40. Sin embargo, se han descrito algunas reaccio´nes ale´rgicas, incluso anafilaxias21. En paı´ses donde no hay disponibilidad de phC1INH, acetato de icatibant, ecalantida ni rhC1INH se puede usar el plasma fresco congelado (PFC) a dosis similar a la utilizada en coagulopatı´as21. Su uso es controvertido, ya que su mecanismo de accio´n es la reposicio´n del C1-INH, pero tambie´n repone los sustratos en los que actu´a este (FXII, precalicreı´na, etc.), lo que podrı´a suponer un riesgo de agravamiento del ataque secundario a un incremento de la BK (si la BK aumenta antes de que pueda actuar el C1-INH)21. Es preferible utilizarlo tratado con solventesdetergentes, que disminuye la posibilidad de transmisio´n de enfermedades infecciosas.

Las caracterı´sticas, dosis, efectos secundarios y contraindicaciones de los fa´rmacos utilizados como tratamiento de ataques agudos esta´n resumidos en las tablas 4 y 5. No existen estudios que comparen la eficacia, la seguridad y la tolerancia de phC1INH, acetato de icatibant, ecalantida y rhC1INH.

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Tabla 4 ˜a Fa´rmacos para el tratamiento del angioedema hereditario y su disponibilidad en Espan Fa´rmaco

Nombre comercial

˜ ı´a Compan

Mecanismo de accio´n

Vı´a de administracio´n

Indicaciones

Dosis adultos

Estatus regulatorio

phC1INH

Berinert1

CSL-Behring (Marburgo, Alemania)

Reposicio´n del C1-INH

IV

Tto agudo PCP

20 U/kg 1.000 U 1-6 h antes

˜ a para Aprobado en Espan tratamiento agudo en cualquier edad. Aprobado por la EMA para profilaxis a corto plazo. Aprobado por la EMA para autoadministracio´n. ˜a Comercializado en Espan

phC1INH

Cinryze1

Shire HGT (Zug, Suiza)

Reposicio´n del C1-INH

IV

Tto agudo

1.000 U (repetir a la hora si no mejorı´a)a

Aprobado por la EMA para tratamiento agudo, profilaxis a corto plazo y profilaxis a largo plazo en adolescentes ˜ os) y adultos y para ( 12 an autoadministracio´n. ˜a Comercializado en Espan

1.000 U cada 3-4 dı´asb 1.000 U 1-24 h antesc  84 kg: 50 U/kg; > 84 kg: 4.200 U

rhC1INH

Ruconest1

Pharming Group NV (Leiden, Holanda); SOBI (Estocolmo, Suecia)

Reposicio´n del C1-INH

IV

PLP PCP Tto agudo

Acetato de icatibant

Firazyr1

Shire HGT (Zug, Suiza)

Bloqueo de B2R

SC

Tto agudo

30 mgd

Aprobado por la EMA para tratamiento agudo en ˜ os). pacientes adultos ( 18 an Aprobado por la EMA para autoadministracio´n

Ecalantida

Kalbitor1

Dyax Corp. (Cambridge, MA, EE. UU.)

Inhibicio´n calicreı´na

SC

Tto agudo

30 mg

Aprobado por la FDA para tratamiento agudo de ˜ os. No pacientes > 12 an aprobado por la EMA. No posibilidad de autoadministracio´n

Varias

Reposicio´n del C1-INH

IV

Tto agudo PCP

2 U de 200 ml 2 U 1 h antes

Disponible

Sanofi-Aventis (Parı´s, Francia)

Aumento de la sı´ntesis hepa´tica del C1-INH

Oral

PLP

DI: 400 mg/d; DM: ma´ximo 200 mg/de

˜ a para Aprobado en Espan profilaxis a largo plazo. ˜a Comercializado en Espan

PCP

400-600 mg/d desde 5 dı´as antes y hasta 2 dı´as despue´s (repartidos en 2 o 3 tomas)

PLP

DI: 6-12 mg/d; DM: ma´ximo 2 mg/dı´af

PCP

4-6 mg/d desde 5 dı´as antes y hasta 3 dı´as despue´s (repartidos en 2 o 3 tomas)

PFC

Danazol

Estanozolol

Danatrol1

Winstrol1

Winthrop ˜ a) (Barcelona, Espan

Aumento de la sı´ntesis hepa´tica del C1-INH

Oral

EACA

Caproamı´n1

Rottapharm ˜ a) (Barcelona, Espan

Actividad antiplasmina y antiplasmino´geno

Oral, IV

A´cido tranexa´mico

Amchafibrin1

Rottapharm ˜ a) (Barcelona, Espan

Actividad antiplasmina y antiplasmino´geno

Oral, IV

Aprobado por la EMA para tratamiento agudo en pacientes adultos

Disponible. Comercializado ˜ a. Uso fuera de en Espan indicacio´n

1 g/6-8 h

Disponible. Comercializado ˜a en Espan

PLP

1.000-3.000 mg/d

Disponible. Comercializado ˜a en Espan

PCP

75 mg/kg/d desde 5 dı´as antes y hasta 2 dı´as despue´s (2 o 3 tomas)

AA: andro´geno atenuado; AF: antifibrinolı´ticos; B2R: receptor B2 de la bradicinina; C1-INH: inhibidor de la C1 esterasa; DI: dosis inicial (perı´odo de induccio´n); DM: dosis de mantenimiento (perı´odo de mantenimiento); EACA: a´cido e´psilon aminocaproico; EMA: European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea de Medicamentos»); FDA: Food and Drug Administration («Agencia de Alimentos y Medicamentos»); IV: intravenoso; PCP: profilaxis a corto plazo; PFC: plasma fresco congelado; phC1INH: concentrado plasma´tico del inhibidor de la C1 esterasa humana purificado; PLP: profilaxis a largo plazo; rhC1INH: inhibidor recombinante de la C1 esterasa humana; SC: subcuta´neo. a La dosis de Cinryze1 en tratamiento agudo puede repetirse a la hora; en el ensayo clı´nico controlado un 66% de los pacientes precisaron repetir la dosis29. b El intervalo entre dosis de Cinryze1 puede acortarse o alargarse segu´n la frecuencia de los ataques de angioedema del paciente. c Aunque la ficha te´cnica de Cinryze1 indica que se puede administrar entre 1-24 h antes del procedimiento, es aconsejable que no se administre ma´s de 6 h antes. d Se puede repetir la dosis a las 6 h si la respuesta es incompleta (hasta en el 85-92% de los casos es suficiente una sola dosis)32 y hasta un ma´ximo de 3 dosis en 24 h u 8 dosis en 4 semanas. e La dosis de mantenimiento ma´xima de danazol es 200 mg/dı´a; debe bajarse hasta la dosis mı´nima eficaz, que puede ser tan baja como 100 mg, 2 dı´as a la semana. f La dosis de mantenimiento ma´xima de estanozolol es 2 mg/dı´a; debe bajarse de forma paulatina hasta la dosis mı´nima eficaz, que puede ser tan baja como 2 mg, 2 dı´as a la semana. V Las mediciones se han realizado en pacientes con angioedema hereditario con de´ficit del inhibidor de la C1 esterasa asintoma´ticos

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Tabla 5 Efectos secundarios y contraindicaciones de los fa´rmacos utilizados en el angioedema hereditario Fa´rmaco Andro´genos atenuados

Efectos secundarios Derivados de la actividad hormonal residual

Seborrea, acne´, hirsutismo, cambios en la voz, ˜ o mamas, sı´ntomas disminucio´n taman vasomotores, irregularidades menstruales, disminucio´n de la libido, virilizacio´n

Derivados de la alquilacio´n en posicio´n 17-a

Hepatotoxicidad: " transaminasas, necrosis, colestasis, peliosis hepa´tica, adenoma y carcinoma hepatocelular Alteraciones del perfil lipoproteico (ateroge´nesis), rabdomiolisis (" CPK), hipertensio´n arterial, cierre prematuro de la epı´fisis, aumento del hematocrito, aumento de peso

Otros

Antifibrinolı´ticos

Necrosis muscular: astenia, mialgia, elevacio´in CPK, elevacio´in aldolasa; mareo, hipotensio´n postural; na´useas, diarrea y dolor abdominal; dismenorrea; prurito; feno´menos trombo´ticos

Enfermedad protrombo´tica subyacente

PFC

Riesgo de transmisio´n de agentes infecciosos, riesgo de hipervolemia; potencialmente alerge´nico; aloinmunizacio´n

Precaucio´n: Potencial agravamiento del ataque agudo por suministro simulta´neo de sustratos

phC1INH

Riesgo teo´rico de transmisio´n de agentes infecciosos, trombosis (a dosis muy altas), anafilaxia (muy raro)

Acetato de icatibant

Reacciones locales (prurito, dolor, edema y eritema en zona de administracio´n

Contraindicaciones/precauciones ˜ os (Tanner I-IV), embarazo, Nin ca´ncer de mama, ca´ncer de pro´stata, sı´ndrome nefro´tico, alteraciones de la funcio´n hepa´tica, precaucio´n en mujeres

Precaucio´n: pacientes con cardiopatı´a isque´mica activa y pacientes con ACVA isque´mico en las 2 semanas previas

rhC1INH

Reacciones ale´rgicas

Alergia a conejo

Ecalantida

Reacciones ale´rgicas

Prolongacio´n del tiempo de tromboplastina parcial. Reacciones ale´rgicas (anafilaxia, otras) (no autorizada la autoadministracio´n)

ACVA: accidente cerebrovascular agudo; AEH: angioedema hereditario; CPK: creatina-fosfocinasa; PFC: plasma fresco congelado; phC1INH: concentrado plasma´tico del inhibidor de la C1 esterasa humana purificado; rhC1INH: inhibidor recombinante de la C1 esterasa humana.

Recientemente se ha publicado un trabajo que compara las caracterı´sticas y el perfil de pureza de los 3 productos que contienen C1-INH (Berinert1, Cinryze1 y Ruconest1), siendo Berinert1 el que presenta mayor pureza de los 2 phC1INH41. Aunque rhC1INH (Ruconest1) tiene una mayor pureza que los 2 phC1INH, presenta diferencias en la glucosilacio´n con respecto al C1-INH humano41. Se recomienda que los pacientes dispongan en el domicilio de la medicacio´n especı´fica (por ejemplo, phC1INH, acetato de icatibant) para, en caso de sufrir un ataque, llevarla al centro me´dico ma´s cercano para que se la administren o autoadministra´rsela (tras el entrenamiento adecuado)42. Con respecto al tratamiento del AEH-nC1-INH, la experiencia clı´nica es limitada, no existen estudios controlados y se limitan a casos clı´nicos. Los ataques de AE no responden al tratamiento convencional con glucocorticoides, antihistamı´nicos H1 y adrenalina, y el ana´lisis de los datos publicados indica que el abordaje terape´utico es similar al del AEH-C1-INH, con buena respuesta en algunos casos a a´cido tranexa´mico intravenoso, acetato de icatibant o phC1INH11. Profilaxis a largo plazo El propo´sito de la PLP es la disminucio´n de la frecuencia, la gravedad y la duracio´n de los ataques de AE2. Las indicaciones ˜ ol de estudio para iniciar PLP son debatidas. El Grupo Espan

del Angioedema mediado por Bradicinina establecio´ como indicaciones el haber presentado un episodio de edema de glotis, tener ma´s de un episodio de AE al mes, ma´s de un ataque orofacial o abdominal grave o alteraciones en la calidad de vida9. Sin embargo, un consenso internacional publicado en 2012 considera que esta´ indicada cuando, a pesar de un tratamiento optimizado, el paciente presenta ma´s de 12 episodios modera˜ o o esta´ afectado por la enfermedad ma´s de dos-graves al an ˜ o17. 24 dı´as al an Recientemente se ha publicado una revisio´n sistema´tica sobre los fa´rmacos utilizados como PLP en AEH-C1-INH43. - Antifibrinolı´ticos: El a´cido e´psilon aminocaproico y el a´cido tranexa´mico (derivado cı´clico del primero) se han mostrado eficaces en la prevencio´n de ataques de AE17,21,43. Se cree que su efecto beneficioso se debe a la inhibicio´n de la plasmina y del activador del plasmino´geno tisular21. Las dosis y los efectos secundarios se muestran resumidos en las tablas 4 y 5, respectivamente. Dado que se han descrito alteraciones en la retina de animales de laboratorio, se recomienda la realizacio´n de fundoscopias perio´dicas21. Por su potencial tromboge´nico, se deben suspender antes de una cirugı´a21. - Andro´genos atenuados: Se ha demostrado la eficacia de los andro´genos en ensayos doble ciego controlados con placebo2,17,21,43. A pesar de que el mecanismo de accio´n es desconocido, se han constatado aumentos

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de las concentraciones plasma´ticas de C1-INH con dosis altas de andro´genos atenuados (AA), de la expresio´n del mARN-C1-INH en ce´lulas mononucleares y de las concentraciones de APP, enzima que participa en el catabolismo de las cininas21. Se utilizan fundamentalmente danazol y estanozolol, derivados sinte´ticos 17-a-alquilados, que son ma´s eficaces y tienen menos efectos secundarios2,21,44. Estanozolol se ha mostrado ma´s eficaz y con mejor perfil de seguridad44, pero su uso es fuera de ficha te´cnica. El objetivo del tratamiento es el control de los sı´ntomas con la dosis mı´nima eficaz, y no hay necesidad de normalizar las concentraciones de C1-INH ni de C421. Los AA son el tratamiento de eleccio´n, ya que son ma´s eficaces que los antifibrinolı´ticos (AF) (97 frente a 28%)2,21, salvo que exista contraindicacio´n21 (tabla 5). - Concentrado plasma´tico de C1-INH (phC1INH): La administracio´n regular de phC1INH intravenoso (IV) previene la aparicio´n de ataques de AE y se ha usado como PLP desde hace 2 de´cadas21. Se ha realizado un estudio controlado cruzado con placebo con phC1INH (Cinryze1) en el que 22 pacientes con  2 ataques al mes recibieron 1.000 U IV cada 3-4 dı´as durante 12 semanas, seguidas de un perı´odo de placebo similar, o viceversa29. Los resultados demostraron que el fa´rmaco disminuyo´ en un 50,8% la frecuencia (de 4,24 a 2,09 ataques/mes, p < 0,001), la duracio´n (de > 4 h a 2 h, p = 0,02) y la gravedad de los ataques, ası´ como el nu´mero de tratamientos agudos de rescate29. Estos resultados se confirmaron en un estudio en abierto en el que se individualizaron las dosis y el intervalo entre estas30. Actualmente, el u´nico phC1INH autorizado para PLP por la EMA es Cinryze1 a dosis de 1.000 U IV 2 veces por semana28. Sin embargo, las dosis y el intervalo entre estas deberı´an ser individualizadas17,45. La PLP con phC1INH se debe limitar a pacientes con un curso clı´nico ma´s grave, que no responden a AA ni a AF, o en los que estos esta´n contraindicados. - Otros: Posteriormente se ha publicado un estudio abierto en el que se ha utilizado rhC1INH (Ruconest1) para PLP en 25 pacientes con  2 ataques al mes, administrando 50 U/kg de peso una vez a la semana durante 8 semanas, y en el que se obtuvo una reduccio´n en el nu´mero de ataques (media de 0,9 frente a 0,4 ataques/semana, IC 95%: 0,28-0,56)46. Aunque se habı´a discutido que la vida media ma´s corta del rhC1INH podrı´a influir en que este no resultara adecuado para PLP (1,6 h rhC1INH frente a > 30 h phC1INH), no se ha observado que esto tenga impacto clı´nico37 y parece que la eficacia clı´nica tiene ma´s que ver con el pico de concentracio´n de C1-INH que con su vida media47. En todos los ensayos clı´nicos se ha demostrado que tanto phC1INH como rhC1INH son bien tolerados, con una tasa muy baja de efectos secundarios, que habitualmente son leves (ansiedad, mareo, boca seca, hipotensio´n, etc.)29,30,46. Sin embargo, hay 3 puntos importantes con respecto a la seguridad de estos fa´rmacos. Por tratarse de un derivado plasma´tico, phC1INH puede potencialmente ser fuente de transmisio´n de virus2,21. Sin embargo, se ha demostrado que los procesos de eliminacio´n de virus y priones son efectivos27, y no se ha detectado seroconversio´n para VHB, VHC, VIH ni parvovirus B1929. Otro punto importante es la inmunogenicidad. En los estudios con Cinryze1 no se ha detectado la presencia de anticuerpos anti-C1INH durante el perı´odo de estudio30. Sin embargo, con rhC1INH se ha demostrado la presencia de anticuerpos anti-rhC1INH en 2 pacientes, aunque sin trascendencia clı´nica46, ya que carecen de actividad neutralizante o sensibilizadora48.

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Por u´ltimo, se ha publicado una alerta de la FDA sobre la aparicio´n de episodios trombo´ticos en pacientes con AEH-C1-INH que estaban recibiendo phC1INH (Cinryze1)49. Este hecho ha sido atribuido al uso de cate´teres centrales para facilitar la autoadministracio´n de phC1INH50, pero se deben realizar ma´s estudios. Se habı´a publicado previamente un efecto procoagulante con Berinert1 utilizado a dosis superiores a 200 U/kg y que son mucho ma´s altas que las utilizadas en AEH-C1-INH21. Sin embargo, este efecto no se habı´a observado al utilizar Berinert1 a las dosis recomendadas en pacientes con AEH-C1-INH o AEA-C1-INH, o en ˜ os operados de trasposicio´n de grandes vasos, en los que se nin administro´ 100 U/kg21. En el caso del AEH-nC1-INH se han utilizado progesterona, danazol y a´cido tranexa´mico fuera de ficha te´cnica11. Tratamiento preprocedimiento o profilaxis a corto plazo Es el tratamiento administrado antes de procedimientos me´dicos o quiru´rgicos para evitar que desencadenen ataques de AE. Se debe realizar profilaxis a corto plazo (PCP) en todos los pacientes con AEH-C1-INH en aquellas situaciones que puedan precipitar un ataque de AE, en todo acto me´dico trauma´tico, y muy especialmente en los que afecten a la regio´n cervicofacial (manipulacio´n odontoestomatolo´gica, amigdalectomı´a, cirugı´a maxilofacial, gastroscopia, broncoscopia, intubacio´n orotraqueal, etc.), por la posibilidad de desarrollar edema de la vı´a respiratoria superior21,22,51. En las intervenciones menores en que no se realice PCP se debe tener disponible un tratamiento especı´fico eficaz para ataques agudos de AE51. En las intervenciones quiru´rgicas es aconsejable evitar la intubacio´n orotraqueal empleando otras te´cnicas aneste´sicas diferentes a la general, y si es necesaria, utilizar un tubo ma´s estrecho21,51. No existen estudios controlados sobre la eficacia de utilizar o no PCP. Los datos disponibles proceden fundamentalmente de estudios observacionales, y en ellos, el riesgo de AE periquiru´rgico (excluidos los procedimientos odontolo´gicos) sin el uso de PCP es del 6-31%52, y varı´a entre un 5-37% de las manipulaciones dentales realizadas sin PCP53–55. En una serie, el 40% de los pacientes que se habı´an realizado alguna intervencio´n quiru´rgica (excluidas manipulaciones dentarias) sin PCP referı´an haber presentado algu´n AE posprocedimiento54. Se han utilizado phC1INH, AA (estanazolol o danazol), a´cido tranexa´mico o PFC2,21,22,51. No existen estudios controlados que analicen su eficacia. En series largas de pacientes se ha publicado que el uso de PCP con phC1INH, AA o a´cido tranexa´mico permite reducir el nu´mero de episodios de AE posprocedimiento53–55, siendo el phC1INH ma´s efectivo que los AA, y estos, a su vez, que el a´cido tranexa´mico54. Se ha publicado un estudio abierto del uso de phC1INH (Cinryze1) como PCP56. El riesgo de desarrollar ataques de AE posprocedimiento no se evita totalmente con la PCP53,54, por lo que se recomienda tener disponible otra dosis de un fa´rmaco agudo especı´fico para tratar un posible ataque agudo21, y establecer un plan de accio´n de forma conjunta con el paciente. La forma de administracio´n y la posologı´a de los diferentes fa´rmacos se indica en la tabla 421. En el AEH-nC1-INH existen pocos datos publicados sobre la necesidad o no de hacer PCP ante procedimientos que puedan actuar como desencadenantes8,21. Peculiaridades en los nin˜os ˜os se ha revisado La clı´nica y el tratamiento del AEH-C1-INH en nin recientemente57. Las dosis utilizadas se han resumido en la tabla 4.

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Peculiaridades en el embarazo Las peculiaridades del tratamiento del AEH-C1-INH durante el embarazo y el parto se han revisado en un documento de consenso internacional11. El tratamiento del AEH-nC1-INH es similar58. Nuevos tratamientos En el momento actual se encuentran en investigacio´n diferentes fa´rmacos para su uso como PLP en AEH-C1-INH59. Por un lado, 2 formulaciones subcuta´neas de phC1INH (Berinert1, Cinryze1), uno de ellos, Cinryze1, en combinacio´n con a´cido hialuro´nico recombinante (rHuPH20), y por otro lado, se ha desarrollado un inhibidor oral de la calicreı´na (BCX4161) (BioCryst Pharmaceuticals Ltd., Durham, NC, EE. UU.)59. Otros ˜ o son un anticuerpo monoclonal fa´rmacos de nuevo disen recombinante anticalicreı´na humana (DX-2930, Dyax Corp., Cambridge, MA, EE. UU.) y un anticuerpo monoclonal anti-FXII (CSL-Behring, Marburgo, Alemania)59. Financiacio´n Las autoras no han recibido financiacio´n para la elaboracio´n de este manuscrito. Conflicto de intereses La Dra. Caballero ha participado en ensayos clı´nicos patrocinados por CSL-Behring, Dyax Corp., Pharming Group NV y Shire HGT, ha recibido honorarios por la participacio´n como ponente con fines educativos y divulgativos patrocinados por CSL-Behring, Shire HGT y Viropharma (actualmente propiedad de Shire HGT), ha recibido financiacio´n para la asistencia a congresos por parte de CSL-Behring y Shire HGT, ha recibido honorarios por la participacio´n como consultora por parte de CSL-Behring, Shire HGT, SOBI y Viropharma (actualmente propiedad de Shire HGT). La Dra. Pedrosa ha participado en ensayos clı´nicos patrocinados por CSL-Behring y Shire HGT, ha recibido honorarios por la participacio´n como ponente con fines educativos y divulgativos patrocinados por Shire HGT, ha recibido financiacio´n para la asistencia a congresos por parte de CSL-Behring y Shire HGT. La Dra. Go´mez-Traseira ha participado en ensayos clı´nicos patrocinados por CSL-Behring y Shire HGT, ha recibido honorarios por la participacio´n como ponente con fines educativos y divulgativos patrocinados por Shire HGT, ha recibido financiacio´n para la asistencia a congresos por parte de CSL-Behring y Shire HGT. Bibliografı´a 1. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: Consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014;69: 602–16. 2. Agostoni A, Aygo¨ren-Pu¨rsu¨n E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(3 Suppl):S51–131. 3. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor activity in women. Lancet. 2000;356:213–7. 4. Binkley K, Davis 3rd A. Clinical, biochemical and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:546–50. 5. Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2006;343:1286–9. 6. Cichon S, Martin L, Hennies HC, Mu¨ller F, van Driessche K, Karpushova A, et al. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III. Am J Hum Genet. 2006;79:1098–104.

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