Presse Med. 2015; 44: 65–69

Dossier thématique

Angiœdèmes à bradykinines et hormones

Mise au point

ANGIŒD EME

en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Anne Gompel

Disponible sur internet le : 12 décembre 2014

AP–HP, université Paris Descartes, Cochin Port-Royal, centre de référence angiœdèmes à bradykinines (CREAK), unité de gynécologie médicale, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France

Correspondance : Anne Gompel, AP–HP, université Paris Descartes, Cochin Port-Royal, centre de référence angiœdèmes à bradykinines (CREAK), unité de gynécologie médicale, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France. [email protected]

Points essentiels Les angiœdèmes héréditaires à bradykinines (AOH) sont des affections qui touchent de manière prédominante les femmes. Il en existe différents types, avec ou sans déficit en C1inhibiteur, mais l'aggravation ou l'induction des crises par les estrogènes existent dans tous les types. Il est donc essentiel de connaître cette sensibilité aux estrogènes, afin d'adapter la prise en charge des patientes atteintes d'AOH au cours des différentes périodes de leur vie génitale. La contraception progestative est particulièrement intéressante chez ces patientes car elle peut contribuer au traitement chronique en contrôlant les crises. La grossesse est une étape qui peut être associée à une majoration des crises ou à une amélioration. D'autres circonstances où les estrogènes endogènes ou exogènes peuvent être augmentés ou administrés sont à risque d'aggravation des crises chez ces femmes (PMA, tamoxifène).

Key points Hereditary angioedema and hormones

tome 44 > n81 > janvier 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.05.024 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

65

Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease, which shows a preponderance of female sufferers. There are various types of HAE, with or without C1 inhibitor deficiency but estrogens may worsen the course of the disease in all the types. It is thus mandatory to know this sensitivity to estrogens in order to improve the management of women with HAE during their child-bearing ages. Contraceptive progestin can help to reduce the frequency and severity of the attacks. Pregnancies can be associated with worsening or improvement. Some other situations where endogenous or exogenous estrogens concentration can increase are possibly associated with an aggravation of the attacks (ART, tamoxifène).

Mise au point

A. Gompel

L

es angiœdèmes héréditaires (AOH) appartiennent à deux groupes principaux : les AOH par déficit en C1 inhibiteur (C1Inh) et les AOH sans déficit en C1 inhibiteur. Le premier groupe correspond aux déficits par mutation associée avec un défaut de production de protéine (dosage pondéral du C1Inh bas), ou à une protéine présente mais inactive (C1Inh pondéral normal et fonctionnel bas). Le second groupe correspond à ce qui a été décrit sous le nom de type 3 ou estrogéno-sensible ou encore estrogéno-dépendant. Dans 1/5 à 1/6e des cas, une mutation du facteur XII est associée. Dans ces derniers types, le C1Inh est normal en dehors de la prise d'estrogènes ou de la grossesse. La sensibilité tout à fait particulière aux estrogènes endogènes et exogènes d'au moins deux tiers des femmes atteintes de cette maladie est à connaître par tous les médecins impliqués dans leur prise en charge [1]. En effet, les crises d'AO peuvent être induites ou aggravées par la puberté, les contraceptions estroprogestatives, la période périmenstruelle, le traitement de ménopause et les grossesses. Nous avons même rapporté le premier cas aggravé par le tamoxifène chez une femme ménopausée [2]. Cependant, certaines femmes sont insensibles à cette composante hormonale sans que l'on comprenne pourquoi. Cette pathologie peut aussi concerner les hommes (environ 1/5 femmes). Des facteurs hormonaux ont aussi été mis en cause chez les hommes, par hypogonadisme, mais ne sont pas constants. Jusqu'à très récemment, on connaissait dans le groupe des AO à bradykinines, les AO héréditaires (AOH) liés à un déficit en C1 inhibiteur et les AO acquis (syndrome myéloprolifératif, lymphomes, vascularites) [3]. En 2000, un autre type a été décrit appelé au départ estrogéno-sensible car considéré comme dépendant des estrogènes et uniquement féminin [4–6]. Des formes masculines ont été ensuite été observées. Mais dans les familles porteuses de la mutation du facteur XII, les hommes sont habituellement asymptomatiques.

Contraception

66

Les pilules estroprogestatives sont des éléments déclenchants ou aggravants chez 60 à 80 % des femmes ayant un angiœdème à bradykinines. Bork et al. [7] ont rapporté une induction ou une aggravation des crises sous estroprogestatifs dans 62 à 63 % des cas, quel que soit le type d'AO. Bouillet et al. [8] ont publié une étude rétrospective sur 155 femmes européennes ayant des AO de type 1 et 2 et observé une majoration des crises chez 79 % des femmes sous contraceptifs oraux. Pendant la grossesse, 38 % des femmes ont eu une majoration des crises, mais 30 % ont observé une amélioration. La puberté aggrave les crises dans 62 % des cas et les crises sont déclenchées par les règles et l'ovulation, respectivement dans 35 % et 14 % des cas [8]. Le concept de trois formes différentes en fonction de la sensibilité aux estrogènes est actuellement proposé : les formes

estrogéno-sensibles caractérisées par le fait que l'AO est aggravé par les estroprogestatifs et/ou la grossesse, les formes dépendantes des estrogènes qui n'apparaissent que lors de la contraception orale ou la grossesse et les formes indépendantes des estrogènes non modifiées par les évènements de la vie génitale [9].

Contraceptions progestatives Différents progestatifs peuvent être utilisés en contraception en France et sont particulièrement intéressants chez les femmes atteintes d'AO. Nous avons publié une étude originale montrant une amélioration spectaculaire chez les femmes sous progestatifs antigonadotropes [10]. Il s'agit d'une étude rétrospective, ce qui évidemment en limite la puissance, mais qui a montré que la prescription de contraception progestative améliorait la fréquence des crises sur une série de 55 femmes ayant des AOH. Une différence significative a été observée entre le type de traitement progestatif utilisé : 61,3 % des femmes ont été améliorées par des microprogestatifs ou assimilés (voie orale, implant ou Mirena®) alors que 81 % des femmes ont été améliorées avec un progestatif antigonadotrope. De plus, 32 % des femmes ont pu arrêter tout traitement supplémentaire car elles ne faisaient plus de crise [10]. L'éditorial associé à la publication de notre étude indique que la contraception progestative pourrait être considérée comme un traitement de fond des AOH chez les femmes sensibles aux estrogènes. La pharmacopée française est particulièrement riche en progestatifs, ce qui n'est pas le cas des autres pays du monde. Un rappel des molécules disponibles peut être utile dans ce contexte. Il existe deux groupes pharmacologiques de progestatifs utilisés en contraception : les dérivés de la norméthyltestostérone (ou norstéroïdes) et les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone (ou prégnanes). Norstéroïdes Ils peuvent être utilisés à fortes doses (10 mg/jour) et sont puissamment antigonadotropes, c'est-à-dire capables de freiner la sécrétion de LH et de FSH et donc la croissance folliculaire et la sécrétion d'estradiol. Deux produits ont été commercialisés en France, le lynestrénol (Orgamétril®) et l'acétate de noréthistérone (Primolut-Nor®) mais n'y sont plus disponibles ; ils peuvent être obtenus dans certains pays limitrophes (notamment la Belgique). Au plan théorique, ils sont tout à fait indiqués chez les patientes atteintes d'AOH, car du fait de leur structure, ils sont aussi un peu androgéniques. Il n'y a pas de données autres que très sporadiques sur l'utilisation de ces deux produits chez des femmes atteintes d'AOH. Comme limite à l'emploi de ces produits, on retiendra les signes éventuels d'hyperandrogénie et dysmétaboliques qui peuvent apparaître chez certaines femmes. Cependant, ceux-ci sont moindres qu'avec le Danatrol® (danazol), traitement de référence dans les AOH de types 1 et 2. Il est cependant difficile d'imaginer

tome 44 > n81 > janvier 2015

Angiœdèmes à bradykinines et hormones

Prégnanes Ce sont l'acétate de chlormadinone (Lutéran®) et l'acétate de cyprotérone (Androcur®). L'acétate de chlormadinone est un assez bon antigonadotrope et bénéficie d'une expérience de plus de 25 ans en contraception des femmes à risque vasculaire et métabolique [11]. Il est habituellement bien supporté et à conseiller en première ligne dans l'AO à C1Inh normal. L'acétate de cyprotérone est un anti-androgène puissant, habituellement employé dans le traitement de l'hyperandrogénie clinique. Il est très puissamment antigonadotrope. Il est traditionnellement déconseillé dans l'AOH, en raison de son effet anti-androgène. Il y a peu de données avec l'Androcur® seul à 50 mg. Notre expérience personnelle est qu'il est capable de déclencher des crises chez certaines femmes atteintes d'AOH mais pas chez toutes. On est en effet souvent limité dans le traitement des hyperandrogénies chez ces patientes, tout anti-androgène devant être utilisé avec prudence. Norprégnanes L'acétate de momégestrol (Lutényl®) et la promégestone (Surgestone®) sont des dérivés des prégnanes. Ils sont utilisés sans AMM dans la contraception des femmes ayant une maladie estrogéno-dépendante et/ou une contre-indication aux estrogènes de synthèse. Ils peuvent être utilisés aussi chez les femmes atteintes d'AO, en discussion avec le Lutéran®.

Dispositifs intra-utérins Il n'y a pas de contre-indication théorique à l'emploi de stérilets chez les femmes atteintes d'AOH. Dans la série européenne rapportée par Bouillet et al., les DIUs étaient bien tolérés dans 83 % des cas. Mirena® délivre de faibles quantités de progestatif inférieures ou égales à un microprogestatif oral. Il peut donc être responsable aussi d'inflation estrogénique et donc d'aggravation des crises.

tome 44 > n81 > janvier 2015

Les grossesses sont une situation d'inflation hormonale, à la fois des estrogènes et de la progestérone. Ce peut être une situation d'aggravation des crises ou bien d'amélioration, sans que l'on comprenne actuellement pourquoi l'une plutôt que l'autre. De plus, il semble que le cours d'une grossesse ne soit pas forcément reproduit lors des grossesses ultérieures. Dans la série européenne de femmes ayant un AOH avec déficit en C1Inh, la grossesse a été un élément aggravant dans 38 % des cas et dans 30 % les crises se sont améliorées [8], dans une série hongroise, 48 % se sont aggravées et 33 % améliorées [12] et dans une série espagnole, plus de 80 % des femmes se sont aggravées [13]. Classiquement, les crises se majorent au cours des 2e et 3e trimestres, mais ce n'est pas forcément notre expérience où les crises sévères et fréquentes peuvent survenir très rapidement, dès le premier trimestre, et durer toute la grossesse. Le traitement pendant cette période fait appel à l'acide tranexamique ou au C1Inhibiteur. Icatibant et danazol sont contre-indiqués. Lors de l'accouchement et dans le postpartum, des poussées peuvent encore survenir. L'allaitement n'est pas contre-indiqué, l'acide tranexamique est possible comme lors de la grossesse, mais empêche de revenir à l'utilisation d'icatibant et, dans les formes sévères, n'est pas encouragé car peut entretenir les crises.

Mise au point

Grossesses

Fécondation in vitro Les protocoles de stimulation peuvent induire une inflation estrogénique rapide et une inflammation associée. Ils sont donc à risque particulier, d'autant que la plupart des spécialistes utilisent une freination par estroprogestatifs afin de synchroniser les inductions. Il est donc essentiel d'utiliser d'autres protocoles chez ces femmes. L'utilisation de cycles spontanés ou à défaut d'antagonistes de la GnRH sont à conseiller. La prophylaxie par perfusion de C1Inhibiteur est possible. Nous avons eu l'occasion d'utiliser le danazol comme antigonadotrope et de réimplanter en cycle différé les embryons, ce qui peut être utile pour limiter les risques de crises lors de la stimulation (article en préparation).

Ménopause La ménopause est associée à une extinction de la sécrétion estrogénique mais aussi des androgènes ovariens. Ceci pourrait expliquer que certaines femmes s'améliorent (baisse des estrogènes) mais que d'autres s'aggravent (baisse des androgènes). Il existe quelques cas rapportés d'aggravation avec un traitement de la ménopause. Chez les femmes symptomatiques, la tibolone qui est un progestatif un peu androgénique peut être tenté et est bien supportée dans ce contexte [14] ; la progestérone peut aussi être efficace sur les bouffées de chaleur et les troubles du sommeil [15]. En revanche, les estrogènes vaginaux ne sont pas contre-indiqués. Il faut faire attention aux produits contenant des phyto-estrogènes (soja, lignanes. . .), vendus

67

associer les deux types de molécules. Se pose alors le problème de la contraception chez les femmes sous danazol. Il est possible de tenter une méthode non hormonale, soit de proposer un norstéroïde avec arrêt du danazol, soit l'association acide tranexamique + lynestrénol, soit un autre progestatif + acide tranexamique. Les microprogestatifs sont composés de norstéroïdes à faible dose, désogestrel et norgestrel ; le DIU au levonorgestrel et l'implant contraceptif à l'étonogestrel sont aussi des contraceptions ayant un effet antigonadotrope partiel chez la plupart des femmes. Ils peuvent créer une relative inflation estrogénique. Dans la série européenne, les microprogestatifs amélioraient les crises chez 64 % des femmes atteintes d'AOH de types 1 et 2, ce qui reste inférieur à l'amélioration que nous avons pu observer dans notre série avec les progestatifs antigonadotropes. La différence d'efficacité des microprogestatifs versus progestatifs antigonadotropes est assez en accord avec la possible inflation estrogénique chez certaines patientes pouvant contribuer à aggraver les crises.

ANGIŒD EME

Mise au point

A. Gompel

Figure 1 Interaction des estrogènes avec les différentes étapes de la production et de la dégradation des kinines. APP : aminopeptidase P ; ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine ou kininase II ; Rec : récepteur. D'après [1].

sans prescription médicale, et qui peuvent être responsables de crises (données personnelles).

Hormonothérapie adjuvante du cancer du sein Le tamoxifène lorsqu'il est administré dans des conditions où il n'y a pas d'estradiol endogène peut se comporter comme un agoniste faible des estrogènes et être responsable de réapparition ou d'aggravation des crises [2]. Ceci donc s'il est prescrit chez une femme ménopausée ou bien en association avec un agoniste de la GnRH (qui induit une ménopause chimique) (article en préparation). En revanche, les inhibiteurs d'aromatase n'ont pas d'effets agonistes des estrogènes.

Physiopathologie des AOH et lien avec les estrogènes

68

Le C1Inh est une serpine, inhibitrice de protéases, dont la fonction est de contrôler l'activation de C1 en inactivant les protéases C1r et C1s, mais aussi celles du système contact et de la coagulation intrinsèque en interagissant avec la kallikréine plasmatique et le facteur Hageman ou facteur XII. Le facteur XII se lie à des surfaces négativement chargées et est auto-activé. Le facteur XII activé transforme la prékallicréine en kallicréine qui, devenue protéase active, clive le kininogène de haut poids moléculaire en bradykinine. La bradykinine se lie à son récepteur B2, la des-Arg9-bradkinine au récepteur B1. Leur fonction se traduit par une augmentation de la perméabilité vasculaire. Les deux kinines sont dégradées par trois enzymes,

l'aminopeptidase P (APP), la carboxypeptidase N ou kininase I et l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou kininase II (ECA). Les estrogènes sont susceptibles d'interagir sensiblement à toutes ces étapes (figure 1) [1]. Différentes publications ont rapporté une baisse des taux plasmatiques de l'antigénémie et de l'activité du C1Inh pendant la grossesse et lors de la prise de contraceptifs oraux chez des femmes saines, suggérant une régulation négative par les estrogènes [16,17]. À l'inverse, les androgènes induisent l'expression du C1Inh. Il existe une zone de régulation spécifique du récepteur des androgènes et des glucocorticoïdes dans le promoteur du gène SERPING1 dont la fonctionnalité n'a pas été formellement démontrée, mais qui explique sans doute la remontée des taux lors de la prescription d'un androgène. Le promoteur du gène F12 contient plusieurs séquences avec des propriétés de séquences de réponse à l'estradiol (estrogen responsive element ou ERE) [18]. Chez le rat ovariectomisé, l'estradiol entraîne une stimulation de 6-fois de l'efficacité de transcription du gène F12. De manière très intéressante, des mutations dans cette région du promoteur F12 ont été décrites dans des familles atteintes d'AOH de type III expliquant la perte d'inhibition du facteur XII aboutissant à une activation inhabituelle, notamment par ER [19]. Les estrogènes sont aussi capables de moduler la transcription des protéines du système kallicréine/kinine. Il existe des séquences ERE et progesterone responsive element dans le gène humain codant pour l'un ou l'autre des produits du système kallicréine pancréatique et rénal. De plus, la kallicréine est exprimée dans les

tome 44 > n81 > janvier 2015

Angiœdèmes à bradykinines et hormones

cancers hormono-dépendants, de l'endomètre, de l'ovaire et du sein. Et les niveaux de la protéine et du transcrit codant pour la kallicréine sont diminués par l'ovariectomie, alors que l'administration d'estrogènes restaure les taux de kallicréine [20]. L'induction de la transcription du kininogène par les estrogènes a été montrée dans le foie de rat. Les estrogènes peuvent potentialiser l'activité des kinines générées par l'activité kallicréine sur le kininogène en diminuant l'activité de la kininase II ou ECA. De plus, le récepteur B2 de la bradykinine, médiant notamment la crise d'AO, est dépendant des estrogènes chez le rat et pourrait potentialiser l'action de la bradykinine comme cela a été montré dans les coronaires humaines sur la vasodilatation induite par l'estradiol.

Conclusions Les différentes formes d'AO à bradykinines ont en commun une exacerbation possible par les estrogènes pour une majorité de femmes. Ces molécules sont en effet capables d'exacerber différentes étapes biologiques impliquées dans la genèse des crises d'œdèmes. Les conséquences cliniques sont à prendre en compte, notamment en matière de contraception chez ces femmes jeunes. Dans notre expérience, les contraceptions progestatives contribuent, sans doute par leur effet hypo-estrogéniant, à améliorer la symptomatologie voire à l'amender complètement.

Mise au point

ANGIŒD EME

Déclaration d'intérêts : l'auteur déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.

Références

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

Gompel A. Genomic effects of estradiol in angioedema. Implications for contraception and hormonal menopause treatment. Rev Fr Allergol 2008;48:447–51. Rousset-Jablonski C, Thalabard JC, Gompel A. Tamoxifen contraindicated in women with hereditary angioedema? Ann Oncol 2009;20: 1281–2. Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S51–131. Binkley KE, Davis A. 3rd.Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000;106:546–50. Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356:213–7. Martin L, Degenne D, Toutain A, Ponard D, Watier H. Hereditary angioedema type III: an additional French pedigree with autosomal dominant transmission. J Allergy Clin Immunol 2001;107:747–8. Bork K, Fischer B, Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med 2003;114:294–8.

tome 44 > n81 > janvier 2015

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

Bouillet L, Longhurst H, Boccon-Gibod I, et al. Disease expression in women with hereditary angioedema. Am J Obstet Gynecol 2008;199: e481–4. Vitrat-Hincky V, Gompel A, Dumestre-Perard C, Boccon-Gibod I, Drouet C, Cesbron JY, et al. Hereditary angioedema type III: clinical and biological features in a French cohort. Allergy 2010;65:1331–6. Saule C, Boccon-Gibod I, Fain O, et al. Benefits of progestin contraception in nonallergic angioedema. Clin Exp Allergy 2013;43:475–82. Chabbert-Buffet N, Amoura Z, Scarabin PY, et al. Pregnane progestin contraception in systemic lupus erythematosus: a longitudinal study of 187 patients. Contraception 2011; 83:229–37. Czaller I, Visy B, Csuka D, et al. The natural history of hereditary angioedema and the impact of treatment with human C1-inhibitor concentrate during pregnancy: a long-term survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;152:44–9. Martinez-Saguer I, Rusicke E, AygorenPursun E, et al. Characterization of acute hereditary angioedema attacks during pregnancy and breast-feeding and their treatment with C1 inhibitor concentrate. Am J Obstet Gynecol 2010;203:e131–7. Ott HW, Mattle V, Hadziomerovic D, et al. Treatment of hereditary angioneurotic

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

oedema (HANE) with tibolone. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66: 180–4. Hitchcock CL, Prior JC. Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms: a placebo-controlled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause 2012; 19:886–93. Jespersen J, Kluft C. Increased englobulin fibrinolytic potential in women on oral contraceptives low in oestrogen levels of extrinsic and intrinsic plasminogen activators, prekallikrein, factor XII and C1 inactivator. Thromb Haemost 1985;54:454–9. Ogston D, Walker J, Campbell DM. C1 inactivator level in pregnancy. Thromb Res 1981;23: 453–5. Citarella F, Misiti S, Felici A, et al. The 5' sequence of human factor XII gene contains transcription regulatory elements typical of liver specific, estrogen-modulated genes. Biochim Biophys Acta 1993;1172:197–9. Cichon S, Martin L, Hennies HC, et al. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III. Am J Hum Genet 2006; 79:1098–104. Hoem NO, Johannesen S, Hauge G, et al. Contact activation factors in plasma from women using oral contraceptives: increased levels of factor XII, kinin-free high molecular weight kininogen and acetone-activated kallikrein. Thromb Res 1991;64:427–34.

69

[1]

[Hereditary angioedema and hormones].

Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease, which shows a preponderance of female sufferers. There are various types of HAE, with or without C1 inh...
367KB Sizes 0 Downloads 19 Views