Ne´phrologie & The´rapeutique 10 (2014) 61–68
Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie
Syndrome he´patore´nal§ Hepatorenal syndrome E´vange´line Pillebout Service de ne´phrologie, hoˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Mots cle´s : Insuffisance re´nale aigue¨ Maladie du foie en phase terminale Syndrome he´patore´nal Vasodilatation splanchnique
Le syndrome he´patore´nal est une complication se´ve`re de la maladie he´patique au stade terminal. Au cours du syndrome he´patore´nal, la vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, et donc la re´duction du volume arte´riel efficace, induisent l’activation de mole´cules vasoconstrictrices re´nales, d’ou` l’insuffisance re´nale fonctionnelle. Le diagnostic de syndrome he´patore´nal est un diagnostic d’exclusion et n’est retenu qu’apre`s avoir e´limine´ toutes les autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ (en particulier pre´re´nale). La pe´ritonite bacte´rienne spontane´e est un des facteurs de´clenchants, et doit eˆtre recherche´e chez tout patient ayant une maladie he´patique se´ve`re et une insuffisance re´nale aigue¨. Sa prise en charge rapide par antibiothe´rapie parentale et perfusion d’albumine diminue significativement le risque. L’utilisation combine´e d’albumine par voie intraveineuse, de vasoconstricteurs splanchniques et pe´riphe´riques, et/ou d’e´puration extrare´nale, permet parfois de temporiser jusqu’a` la transplantation he´patique (ou combine´e foie–rein chez des patients se´lectionne´s). La transplantation est, en effet, le seul moyen d’ame´liorer le pronostic a` long terme. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Acute renal failure End-stage liver disease Hepatorenal syndrome Splanchnic vasodilatation
Hepatorenal syndrome is a severe complication of end-stage liver disease. The pathophysiological hallmark is severe renal vasoconstriction, resulting from peripheral and splanchnic vasodilation as well as activation of renal vasoconstrictor molecules, which induce the effective arterial volume reduction and the functional renal failure. The diagnosis of hepatorenal syndrome is currently based on the exclusion of other causes of renal failure (especially prerenal). Spontaneous bacterial peritonitis is one of the triggering factors and should be sought in all patients with severe liver disease and acute renal failure. Quickly treating patients with parental antibiotics and albumin infusion significantly decreases the risk. The combined use of intravenous albumin, splanchnic and peripheral vasoconstrictor and/or renal replacement therapy sometimes enables a delay until liver transplantation (or combined liver– kidney in selected patients). Transplantation is in fact the only way to improve the long-term prognosis. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Le syndrome he´patore´nal est une complication des he´patopathies arrive´es au stade terminal, de tre`s mauvais pronostic. Il peut se de´velopper au cours des cirrhoses avance´es, quelles que soient leurs causes, mais aussi en cas d’insuffisance he´patique aigue¨, d’he´patite alcoolique se´ve`re ou d’he´patite fulminante [1–3]. Il est caracte´rise´ par une baisse drastique du de´bit de perfusion re´nal et de la filtration glome´rulaire, en l’absence d’autre cause
§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-059-N-10, 2011. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction.
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d’insuffisance re´nale aigue¨. Ses me´canismes physiopathologiques ne sont pas encore comple`tement e´lucide´s, mais de re´cents progre`s dans la prise en charge et le traitement de ces patients ont permis d’ame´liorer nettement son pronostic. 2. Physiopathologie La vasodilatation arte´rielle splanchnique, secondaire a` l’hypertension portale, semble jouer un roˆle central dans les changements he´modynamiques et la dysfonction re´nale observe´s au cours de la cirrhose [1,3]. Le me´canisme pre´sume´ est l’augmentation de l’activite´ ou de la production de vasodilatateurs dans la circulation splanchnique, avec au premier plan l’oxyde nitrique (NO). La NO-synthase
1769-7255/$ – see front matter ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.11.005
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splanchnique est induite par l’intense shear stress endothe´lial, conse´quence de l’hypertension portale au cours de la cirrhose, mais probablement aussi en raison de translocations bacte´riennes fre´quentes dans ce contexte [4–7]. Avec la progression de la maladie he´patique, le de´bit cardiaque augmente progressivement et les re´sistances vasculaires syste´miques chutent, et donc la pression arte´rielle diminue, malgre´ l’augmentation locale des re´sistances vasculaires re´nales secondaire a` l’activation du syste`me re´nine–angiotensine, du syste`me nerveux sympathique [8] et de la vasopressine [6] (Fig. 1) [4,9,10]. L’augmentation du de´bit cardiaque permet dans un premier temps de maintenir une certaine pression arte´rielle syste´mique et le flux sanguin re´nal [11]. La synthe`se intrare´nale de vasodilatateurs tels que les prostaglandines permet aussi initialement de s’opposer a` l’effet des vasoconstricteurs. La re´duction de la perfusion re´nale et du taux de filtration glome´rulaire sont ainsi les conse´quences de l’intense vasoconstriction intrare´nale. L’activation du syste`me re´nine–angiotensine et du syste`me nerveux sympathique est responsable de la re´tention sode´e (natriure`se souvent infe´rieure a` 10 mmol/j en cas de cirrhose avance´e) et l’arginine–vasopressine de la re´tention hydrique. La re´tention hydrosode´e, l’ascite et l’hyponatre´mie ne peuvent que s’aggraver [12]. 3. De´finition Le diagnostic du syndrome he´patore´nal a e´te´ de´fini par l’International Ascites Club lors de deux confe´rences de consensus, en 1996 puis en 2005 [13,14]. Crite`res diagnostiques du syndrome he´patore´nal [14] Cirrhose avec ascite. Diminution du de´bit de filtration glome´rulaire : cre´atinine supe´rieure a` 133 mmol/L. Absence d’e´tat de choc, de pertes liquidiennes ou de traitements ne´phrotoxiques ou vasodilatateurs. Absence d’ame´lioration notable de la fonction re´nale apre`s arreˆt des diure´tiques et expansion vole´mique avec 1 g/kg par jour (max 100 g/j) d’albumine intraveineuse pendant 48 heures. argument pour une maladie re´nale Aucun parenchymateuse : prote´inurie infe´rieure a` 0,5 g/j ; he´maturie infe´rieure a` 50 e´le´ments/mm3 et e´chographie normale.
La de´finition revue plus re´cemment : exclut l’utilisation de la clairance de la cre´atinine en raison de sa mauvaise corre´lation a` la fonction re´nale chez cette population de patients [15–17] ; inclut les de´faillances re´nales dans le contexte d’infection bacte´rienne, en l’absence de choc septique, permettant de porter le diagnostic avant la mise en route d’une antibiothe´rapie ; retient que l’expansion du volume plasmatique doit eˆtre effectue´e par la perfusion intraveineuse d’albumine et non de se´rum sale´ isotonique ; exclut les crite`res diagnostiques mineurs, qui e´taient peu sensibles et peu spe´cifiques. Le syndrome he´patore´nal reste un diagnostic d’exclusion et ne peut donc eˆtre retenu qu’apre`s avoir e´limine´ toutes les autres
causes d’insuffisance re´nale aigue¨. C’est une insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle, conse´quence d’une intense vasoconstriction re´nale, sans le´sion du parenchyme re´nal. La dysfonction re´nale est en effet rapidement re´versible chez la majorite´ des patients avec syndrome he´patore´nal, apre`s transplantation he´patique, et chez les patients transplante´s d’un rein provenant d’un donneur de´ce´de´ atteint d’un syndrome he´patore´nal. Il existe deux expressions cliniques distinctes de syndrome he´patore´nal en fonction de la vitesse d’apparition de l’insuffisance re´nale. Le syndrome he´patore´nal de type 1 se caracte´rise par un doublement de la cre´atinine se´rique qui atteint plus de 2,5 mg/dL (226 mmol/L) en moins de 2 semaines. Au cours du syndrome he´patore´nal de type 2, l’insuffisance re´nale est moins se´ve`re et d’installation moins brutale, ce dernier compliquant de manie`re pre´fe´rentielle les patients ayant une ascite re´sistant aux diure´tiques. 4. E´pide´miologie Environ 19 % des patients cirrhotiques hospitalise´s ont une insuffisance re´nale aigue¨ [18–20], dont la principale origine est pre´re´nale, comme l’illustre la Fig. 2. La dysfonction re´nale est alors le plus souvent secondaire a` une infection ou a` une hypovole´mie (he´morragie digestive, diarrhe´es, hyperdiure`se sous diure´tiques, etc.). Le syndrome he´patore´nal, ne re´pondant pas, lui, a` l’expansion vole´mique, ne compte que pour moins d’un quart des insuffisances re´nales aigue¨s pre´re´nales. L’incidence du syndrome he´patore´nal a e´te´ e´value´e a` 18 % a` 1 an et 39 % a` 5 ans dans une e´tude prospective de 229 patients cirrhotiques avec une ascite et une fonction re´nale dites normales a` l’entre´e [21]. Chez ces patients, l’hyponatre´mie et une activite´ re´nine plasmatique e´leve´e e´taient des facteurs de risque. Dans une autre e´tude concernant des patients atteints d’insuffisance he´patique aigue¨ (he´patite alcoolique), le syndrome he´patore´nal survenait chez 28 des 101 patients [22]. 5. Diagnostic 5.1. Pre´sentation clinique Le syndrome he´patore´nal est classiquement caracte´rise´, chez un patient pre´sentant des signes d’insuffisance he´patocellulaire et d’hypertension portale, dont une ascite, par une oligurie, une hypotension, un se´diment urinaire inactif (absence d’he´maturie), une prote´inurie nulle ou ne´gligeable, une natriure`se basse et une augmentation progressive de la concentration plasmatique de la cre´atinine. La vitesse de progression de l’insuffisance re´nale distingue le syndrome he´patore´nal de type 1 et 2. Il n’existe pas de test spe´cifique permettant d’affirmer le diagnostic. L’ure´e plasmatique est souvent anormalement basse pour une insuffisance re´nale aigue¨ pre´re´nale, ce qui s’explique par le de´faut de production he´patique d’ure´e (insuffisance he´patocellulaire). Le syndrome he´patore´nal est e´voque´ en pre´sence des crite`res cite´s (cf. supra), et apre`s avoir e´carte´ les autres causes d’insuffisance re´nale. 5.2. Autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ Toutes les causes possibles d’insuffisance re´nale aigue¨ peuvent eˆtre discute´es chez le patient cirrhotique [1,20] (Fig. 2). Nous ne de´velopperons ici que les plus fre´quentes d’entre elles : les insuffisances re´nales fonctionnelles et la ne´crose tubulaire aigue¨. L’e´chographie re´nale e´limine rapidement une
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Fig. 1. Physiopathologie du syndrome he´patore´nal [4,9,10].
origine obstructive a` l’insuffisance re´nale. La pre´sence d’une prote´inurie ou d’un se´diment urinaire actif, peu classique au cours du syndrome he´patore´nal, oriente plutoˆt vers une atteinte glome´rulaire, aux premiers rangs desquels la glome´rulone´phrite a` de´poˆts d’immunoglobulines A ou, notamment chez le patient
infecte´ par le virus de l’he´patite C, une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative, avec ou sans cryoglobuline´mie. Dans cette situation, seule la biopsie re´nale permet de faire le diagnostic. Elle est, par de´finition, strictement normale au cours du syndrome he´patore´nal.
Fig. 2. Pre´valence et causes d’insuffisance re´nale aigue¨ chez les patients hospitalise´s pour cirrhose [20]. NTA : ne´crose tubulaire aigue¨ ; GN : glome´rulone´phrite ; SHR : syndrome he´patore´nal.
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Fig. 3. Facteurs de´clenchants et leurs roˆles au cours du syndrome he´patore´nal (SHR) [32].
5.2.1. Insuffisance re´nale fonctionnelle L’insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle se distingue du syndrome he´patore´nal par sa re´versibilite´ apre`s expansion vole´mique. L’hypovole´mie efficace est secondaire, le plus souvent, a` des pertes hydroe´lectrolytiques, d’origine digestive (diarrhe´es, he´morragie digestive) ou re´nale (diure´tiques). Si la situation se prolonge sans prise en charge adapte´e, elle peut se compliquer de ne´crose tubulaire aigue¨. 5.2.2. Ne´crose tubulaire aigue¨ La ne´crose tubulaire aigue¨ est la premie`re cause d’insuffisance re´nale aigue¨ parenchymateuse ou organique [23,24]. Elle est la conse´quence d’une hypoperfusion re´nale prolonge´e (choc septique, choc he´morragique) ou de la perfusion de produits ne´phrotoxiques (produits de contraste iode´s, aminosides). L’utilisation d’anti-inflammatoires non ste´roı¨diens, en inhibant la production des prostaglandines vasodilatatrices ne´cessaires au maintien de la perfusion re´nale, peut dans cette situation favoriser la survenue d’une ne´crose tubulaire aigue¨.
facteurs pre´cipitants, ayant comme point commun d’alte´rer le de´bit de perfusion pe´riphe´rique et re´nal [31]. Les facteurs les plus classiques sont illustre´s sur la Fig. 3 : les infections bacte´riennes et notamment la pe´ritonite bacte´rienne spontane´e [33] ; environ 20 % des patients ayant une infection d’ascite de´veloppent un syndrome he´patore´nal, au cours ou peu apre`s l’infection ; l’e´vacuation d’une grande quantite´ d’ascite sans compensation [34] ; en effet, 15 % des patients chez qui une grande quantite´ (au moins 5 L) d’ascite a e´te´ e´vacue´e sans expansion vole´mique contemporaine, par perfusion d’albumine notamment, de´veloppent un syndrome he´patore´nal ; l’he´morragie digestive [35] ; le syndrome he´patore´nal complique 10 % des he´morragies digestives chez le patient cirrhotique ; dans cette situation, c’est plus souvent une ne´crose tubulaire aigue¨ secondaire au choc he´morragique qui explique l’insuffisance re´nale aigue¨ ; l’he´patite alcoolique aigue¨, qui se complique quant a` elle de syndrome he´patore´nal dans 25 % des cas [22].
6. Pronostic 8. Traitement La pre´sence d’une insuffisance re´nale chez le patient cirrhotique est de tre`s mauvais pronostic. La survie globale est alors e´value´e a` 50 % a` 1 mois et 20 % a` 6 mois [25–28]. Parmi toutes les complications de la cirrhose, le syndrome he´patore´nal est celle qui a le pronostic le plus de´favorable. C’est probablement l’addition de l’insuffisance re´nale a` l’insuffisance he´patique et de leurs complications respectives qui est responsable d’une survie si courte. En effet, en l’absence de transplantation he´patique, la survie me´diane d’un patient cirrhotique avec syndrome he´patore´nal de type 1 est de l’ordre de 1 mois et avec un syndrome he´patore´nal de type 2 autour de 6 mois [29,30]. L’association d’une insuffisance he´patique et d’une insuffisance re´nale lors du syndrome he´patore´nal ampute ainsi l’organisme des deux principales voies d’e´limination des toxiques me´dicamenteux. Aussi, l’adaptation posologique me´dicamenteuse doit-elle eˆtre extreˆmement soigneuse pour e´viter les sur- ou les sous-dosages. C’est notamment pour cette raison qu’il est fortement recommande´ de n’utiliser que les me´dicaments strictement indispensables au patient.
La survenue d’un syndrome he´patore´nal chez un patient cirrhotique ne´cessite une prise en charge spe´cialise´e. Alors que le syndrome he´patore´nal de type 2 peut eˆtre ge´re´ en externe, le syndrome he´patore´nal de type 1 ne´cessite une prise en charge hospitalie`re, le plus souvent en unite´ de soins intensifs spe´cialise´s. En effet, une voie d’abord veineuse centrale peut eˆtre utile pour e´valuer l’e´tat du volume intravasculaire, et pour guider les prescriptions des perfusions d’albumine et de solute´s. Les diure´tiques et les me´dicaments ne´phrotoxiques doivent eˆtre interrompus. La gravite´ de l’hyponatre´mie et de l’oligurie ne´cessite une restriction souvent importante des apports hydriques et sode´s. L’ascite, si elle est tendue, est e´vacue´e et le volume est compense´ par de l’albumine intraveineuse. Tout facteur pre´cipitant doit eˆtre recherche´ et pris en charge de manie`re adapte´e, notamment l’infection bacte´rienne spontane´e d’ascite.
7. Facteurs de´clenchants
8.2. Transplantation he´patique
Le syndrome he´patore´nal peut survenir spontane´ment, mais, chez la plupart des patients, il se de´veloppe peu apre`s certains
La transplantation he´patique est la seule the´rapeutique efficace du syndrome he´patore´nal ame´liorant la survie des patients.
8.1. Mesures ge´ne´rales
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Ne´anmoins, mettre en route un traitement efficace du syndrome he´patore´nal est essentiel, puisqu’ame´liorer la fonction re´nale avant la transplantation diminue conside´rablement la mortalite´ postope´ratoire [26,36,37]. 8.3. Vasoconstricteurs et albumine Puisque le principal me´canisme physiopathologique du syndrome he´patore´nal est la vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, les me´dicaments vasoconstricteurs doivent ame´liorer dans ce contexte le volume plasmatique efficace et le flux sanguin re´nal. Ils sont utilise´s en association avec les perfusions intraveineuses d’albumine dans l’intention d’augmenter encore le volume plasmatique. 8.3.1. Analogues de la vasopressine (ornipressine et terlipressine) L’ornipressine et la terlipressine sont des analogues de l’hormone antidiure´tique (agoniste des re´cepteurs V1 de l’arginine–vasopressine pre´sents a` la surface des cellules musculaires lisses vasculaires) et sont des vasoconstricteurs splanchniques pre´fe´rentiels [23,38]. Chez les patients pre´sentant une cirrhose avance´e, l’administration d’ornipressine corrige en partie les anomalies de l’he´modynamique syste´mique et re´nale : e´le´vation de la pression arte´rielle moyenne, re´duction de l’activite´ re´nine plasmatique et de la nore´pine´phrine, augmentation du de´bit sanguin re´nal et de la filtration glome´rulaire, et augmentation de la natriure`se. Ne´anmoins, l’utilisation de l’ornipressine a e´te´ abandonne´e en raison de la gravite´ des effets secondaires de type ische´mique qui peuvent concerner jusqu’a` 30 % des patients [11,39]. La terlipressine (0,5–2 mg/4–6 heures par voie intraveineuse) semble eˆtre la mole´cule la plus efficace pour corriger le syndrome he´patore´nal [40]. Elle n’est pas disponible aux E´tats-Unis. L’analyse syste´mique de trois essais portant sur un total de 51 patients avec un syndrome he´patore´nal de type 1, ayant e´galement rec¸u de l’albumine, du plasma frais congele´ et de la cime´tidine, sugge`re que la terlipressine ame´liore la fonction re´nale et re´duit significativement la mortalite´ de ces patients [41]. Deux plus grandes e´tudes, randomise´es et controˆle´es, ont par la suite confirme´ ces re´sultats. Dans la premie`re e´tude, 46 patients avec syndrome he´patore´nal ont e´te´ randomise´s pour recevoir des perfusions d’albumine et de terlipressine ou d’albumine seule. La fonction re´nale s’est ame´liore´e plus souvent dans le groupe ayant rec¸u, en plus de l’albumine, de la terlipressine (9 % contre 44 %), mais la survie a` 3 mois e´tait la meˆme dans les deux groupes. Plus de complications cardiovasculaires e´taient observe´es dans le groupe ayant rec¸u la terlipressine (dix contre quatre patients), mais l’arreˆt du traitement n’a e´te´ ne´cessaire que chez trois patients [42]. Des re´sultats similaires ont e´te´ observe´s dans une autre e´tude prospective, randomise´e, en double insu, controˆle´e contre placebo de 112 patients avec syndrome he´patore´nal [43]. Apre`s 14 jours de traitement, les patients inclus dans le groupe ayant rec¸u la terlipressine avaient une re´duction significative de la cre´atinine´mie (–0,7 mg/dL contre 0). Comme dans l’essai pre´ce´dent, la survie globale e´tait identique dans les deux groupes et les e´ve´nements inde´sirables graves, bien que rares, e´taient plus fre´quents avec la terlipressine (cinq contre un patient). Les facteurs pre´dictifs d’efficacite´ de la terlipressine seraient un score de Child-Pugh infe´rieur a` 11 et l’absence de facteur de´clenchant [23,44]. D’autres e´tudes sont ne´cessaires pour mieux de´finir le rapport be´ne´fice (fonction re´nale, survie du patient)/risque (complications ische´miques).
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8.3.2. Analogue de la somatostatine (octre´otide) et agoniste alphaadre´nergique (midodrine) L’octre´otide (analogue de la somatostatine) associe´ a` la midodrine (agoniste se´lectif des alpha-1-adre´nergiques), contrairement a` l’octre´otide seul [45,46], est une autre approche the´rapeutique. L’association de cet inhibiteur de la libe´ration de vasodilatateurs endoge`nes notamment le glucagon (l’octre´otide) a` un puissant vasoconstricteur syste´mique (la midodrine) semble en effet ame´liorer l’he´modynamique re´nale et syste´mique. Deux e´tudes, comportant certes peu de patients (13 et 53 respectivement), sugge`rent meˆme une efficacite´ en termes de survie des patients [47,48]. 8.3.3. Agonistes alpha-adre´nergiques seuls (noradre´naline et midodrine) Une e´tude pilote non controˆle´e de 12 patients atteints d’un syndrome he´patore´nal de type 1 traite´s par de la noradre´naline associe´e a` de l’albumine et du furose´mide montre un retour aux chiffres ante´rieurs de cre´atinine plasmatique chez 83 % des patients. Le traitement s’est complique´ d’une hypokine´sie du myocarde chez un patient [49]. 8.4. Shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire Le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire est utilise´ comme traitement de l’ascite re´fractaire. Il y a beaucoup moins d’informations sur l’utilisation du shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire chez les patients qui remplissent les crite`res de syndrome he´patore´nal. Une premie`re e´tude rapporte l’e´volution de 16 patients dont six ont un syndrome he´patore´nal [50]. Dans les 2 semaines qui suivent le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire, la clairance de la cre´atinine double et l’excre´tion urinaire de sodium augmente chez la moitie´ des patients. L’ame´lioration est plus modeste dans les semaines suivantes. Sept autres patients cirrhotiques atteints d’un syndrome he´patore´nal de type 1 ont e´te´ e´value´s apre`s insertion d’un shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire [51]. Le geste a e´te´ suivi, chez six patients, d’une ame´lioration progressive du de´bit de filtration glome´rulaire (9 a` 27 mL/min), et d’une re´duction de l’activite´ du syste`me re´nine–angiotensine et du syste`me nerveux sympathique, sugge´rant une ame´lioration de l’he´modynamique syste´mique. Dans cette e´tude, 1 an apre`s insertion du shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire, 50 % des patients e´taient encore vivants, ce qui est bien supe´rieur a` la survie attendue [52]. Malheureusement, de nombreux patients atteints d’un syndrome he´patore´nal ne peuvent subir la proce´dure et l’ence´phalopathie he´patique est une complication fre´quente. Un score model for end-stage liver disease (MELD) supe´rieur a` 18 est notamment une contre-indication, en raison du risque de mortalite´ a` tre`s court terme. Dans l’ensemble, ces re´sultats sugge`rent que, chez certains patients atteints de syndrome he´patore´nal de type 1, le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire peut fournir des avantages a` court terme. Compte tenu des risques associe´s a` cette proce´dure (en particulier la forte incidence de l’ence´phalopathie), il doit eˆtre conside´re´ seulement comme un dernier recours chez les patients en attente d’une transplantation he´patique. 8.5. E´puration extrare´nale 8.5.1. He´modialyse Si c’est ne´cessaire (hyperkalie´mie, acidose me´tabolique, surcharge hydrosode´e, hyperure´mie par saignement digestif, etc.), et uniquement en attentant la transplantation he´patique ou quand il
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y a une possibilite´ d’ame´lioration de la fonction he´patique, la dialyse peut eˆtre propose´e aux patients avec syndrome he´patore´nal. Les patients souffrant d’une atteinte he´patique aigue¨ et potentiellement re´versible peuvent be´ne´ficier de la dialyse, puisque la fonction re´nale s’ame´liore avec l’ame´lioration de la fonction he´patique [9]. Une e´tude, re´trospective, montre que 30 % des patients cirrhotiques avec syndrome he´patore´nal qui ont besoin de dialyse dans ce contexte survivent a` la transplantation he´patique [24]. Une autre retrouve une survie de 45 % [32], bien supe´rieure a` la survie des patients qui ne sont pas dialyse´s. Ne´anmoins, l’he´modialyse est souvent difficile a` re´aliser chez ces patients en raison de leur instabilite´ he´modynamique, et les complications telles que les infections ou les saignements sont plus fre´quents. Certaines e´quipes pratiquent plutoˆt l’ultrafiltration continue. Une autre technique de dialyse, appele´e ascites reinfusion dialysis, a e´te´ utilise´e avec un certain succe`s chez un nombre tre`s limite´ de patients avec une ascite re´fractaire et une insuffisance re´nale aigue¨ [53]. Avec cette approche, l’ascite est achemine´e par une pompe a` perfusion arte´rielle dans l’entre´e d’un appareil d’he´modialyse. Le me´lange ascite et sang (95 %/5 %) ainsi obtenu est pompe´ a` travers la membrane de dialyse et est ensuite re´injecte´ au patient. Il faut ne´anmoins souligner que le concept ge´ne´ral de la re´injection de liquide d’ascite, par voie intravasculaire ou par voie intrape´ritone´ale, n’est pas nouveau, une des premie`res e´tudes ayant e´te´ publie´e en 1961 [54]. La fre´quente survenue d’une coagulation intravasculaire disse´mine´e et le manque de donne´es controˆle´es sur la survie limitent l’utilisation ge´ne´rale de cette approche. 8.5.2. Syste`me MARSTM (molecular adsorbent recirculating system) MARSTM est un syste`me d’e´puration extracorporelle associant un circuit d’e´puration conventionnelle a` un circuit d’e´puration plus spe´cifique utilisant un dialysat riche en albumine et une absorption sur colonne de charbon et re´sine e´changeuse d’ions. Le principe est ainsi d’e´liminer les substances toxiques accumule´es au cours de la maladie he´patique et ayant une forte affinite´ avec l’albumine, notamment dans cette indication celles implique´es dans la vasodilatation splanchnique et responsables du syndrome he´patore´nal [55]. Cette nouvelle technique de « dialyse he´patique » s’est ave´re´e capable d’ame´liorer l’he´modynamique syste´mique et de re´duire l’activite´ re´nine plasmatique de quelques malades ayant un syndrome he´patore´nal, inclus dans une e´tude comparant cette technique a` une he´modialyse conventionnelle [56], voire la fonction re´nale et la survie dans une autre petite se´rie [57]. Il faut souligner ne´anmoins que la survie des patients traite´s par ˆ t de cette technique d’e´puration MARSTM restait faible et que le cou est tre`s supe´rieur a` celui d’un traitement purement pharmacologique. Une e´tude plus re´cente ne semble d’ailleurs pas confirmer ces re´sultats positifs en termes d’he´modynamique syste´mique ni de fonction re´nale [58]. Dans les situations d’e´chec du traitement pharmacologique, chez les malades chez lesquels un projet de transplantation he´patique peut eˆtre mene´ a` bien a` court terme, le recours au syste`me MARSTM peut eˆtre ponctuellement envisage´. 8.6. Autres traitements D’autres agents ont e´te´ e´value´s, avec des re´sultats contradictoires. Le misoprostol (analogue de la prostaglandine) pourrait, par son action vasodilatatrice re´nale, avoir un effet au cours du syndrome he´patore´nal mais les donne´es pre´liminaires sont contradictoires et ne permettent pas de recommander l’utilisation du misoprostol pour le traitement du syndrome he´patore´nal [59,60].
La N-ace´tylcyste´ine, pre´curseur du glutathion, a un effet antioxydant protecteur vis-a`-vis des he´patocytes. Une e´tude pre´liminaire chez 12 patients a sugge´re´ que l’administration de N-ace´tylcyste´ine au cours du syndrome he´patore´nal pourrait ame´liorer la fonction re´nale (augmentation de la clairance de la cre´atinine de 24 a` 43 mL/min), augmenter la diure`se et la natriure`se, sans modifier la pression arte´rielle syste´mique [61]. Cette e´tude, de´ja` ancienne, n’a pas encore e´te´ confirme´e. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont e´te´ e´value´s dans le but de lever l’ische´mie re´nale. Toutefois, le risque d’hypotension arte´rielle syste´mique, et, meˆme a` de faibles doses, de chute du de´bit de filtration glome´rulaire (en provoquant une dilatation pre´fe´rentielle de l’arte´riole effe´rente) rendent leur utilisation de´licate. L’utilisation de ces agents pour traiter le syndrome he´patore´nal ne peut donc eˆtre recommande´e. 8.7. En pratique Aux E´tats-Unis, bien que les re´sultats soient pre´liminaires et ne´cessitent d’eˆtre confirme´s par des e´tudes prospectives comportant un plus grand nombre de patients, l’association de la midodrine et d’octre´otide ou, si le patient est en unite´ de soins intensifs, une monothe´rapie avec la noradre´naline, peuvent eˆtre envisage´es chez les patients pre´sentant un syndrome he´patore´nal, compte tenu du sombre pronostic, du peu d’effets secondaires et de l’absence de the´rapeutique alternative (a` l’exclusion de la transplantation he´patique). L’administration concomitante d’albumine par voie intraveineuse (environ 1 g/kg par jour avec un maximum de 100 g) est syste´matique. En Europe, la terlipressine est utilise´e en premie`re intention.
9. Pre´vention Il est essentiel de pre´venir le de´veloppement du syndrome he´patore´nal puisque, une fois installe´ et malgre´ les re´cents progre`s the´rapeutiques, son pronostic est redoutable. 9.1. E´viter tout ne´phrotoxique Tous les me´dicaments ne´phrotoxiques (aminoglycosides, glycopeptides, produits de contraste iode´s) doivent eˆtre e´vite´s. Les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens sont dans ce contexte tout a` fait contre-indique´s (cf. supra). 9.2. Corriger l’hypovole´mie Il convient d’utiliser les diure´tiques avec pre´caution, d’autant qu’ils peuvent aggraver l’hyponatre´mie, et de compenser suffisamment, par des perfusions d’albumine en quantite´ approprie´e, toute ponction d’ascite abondante. Il n’est cependant pas souhaitable de de´passer 3 a` 5 L a` chaque paracente`se. 9.3. Rechercher et traiter tout facteur favorisant Le syndrome he´patore´nal se de´veloppe plus fre´quemment chez les patients avec une infection bacte´rienne syste´mique (par exemple, une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e) et/ou une he´patite alcoolique se´ve`re. Il existe donc, chez ces patients a` risque, des mesures pre´ventives qu’il convient d’appliquer de`s que possible. Chez les patients ayant une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e, l’administration d’albumine par voie intraveineuse (1,5 g/kg) au moment du diagnostic de l’infection et re´pe´te´e a` 1 g/kg par jour pendant 3 jours, associe´e a` l’antibiothe´rapie, re´duit significativement l’incidence d’insuffisance re´nale irre´versible et la mortalite´ pendant l’hospitalisation et a` 3 mois [62]. Bien que ces re´sultats
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ne´cessitent d’eˆtre confirme´s par d’autres e´tudes controˆle´es, ou` l’albumine serait notamment compare´e a` d’autres solute´s de remplissage, on peut ainsi raisonnablement conseiller l’utilisation d’albumine comme traitement pre´ventif du syndrome he´patore´nal au cours de la pe´ritonite bacte´rienne spontane´e. Un essai randomise´ rapporte les avantages conside´rables de l’administration orale de la norfloxacine a` 400 mg/j a` 68 patients cirrhotiques avec une ascite ayant par ailleurs l’un des deux crite`res suivants : un score de Child-Pugh supe´rieur a` 9 points, une bilirubine supe´rieure a` 5 mmol/L, un taux de cre´atinine se´rique supe´rieure a` 106 mmol/L, d’ure´e sanguine supe´rieure a` 33,2 mmol/ L et/ou de sodium se´rique infe´rieur a` 130 mEq/L [63]. Le traitement par norfloxacine a e´te´ associe´ a` une baisse significative de la probabilite´ de survenue d’une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e a` 1 an (7 % contre 61 %) et de syndrome he´patore´nal (28 % contre 41 %), et d’une ame´lioration de la survie a` 3 mois (94 % contre 62 %) et 1 an (60 % contre 48 %). Au vu de ces re´sultats, l’utilisation de la norfloxacine pourrait eˆtre recommande´e chez les patients qui re´pondent aux crite`res d’inclusion dans cet essai. Au cours de l’he´patite alcoolique aigue¨, une corticothe´rapie syste´mique (40 mg de prednisolone par jour pendant 28 jours) peut ame´liorer le pronostic des patients avec une forme se´ve`re (score de Maddrey supe´rieur a` 32) [64,65]. Il a e´te´ e´galement re´cemment montre´ que l’utilisation de la pentoxifylline, un inhibiteur du tumor necrosis factor, diminuait l’incidence du syndrome he´patore´nal et la mortalite´ des patients pris en charge pour une he´patite alcoolique aigue¨ (8 % et 24 % respectivement) contre placebo (35 % et 46 %) [22]. 10. Conclusion Le syndrome he´patore´nal est une complication grave des he´patopathies terminales, chroniques ou aigue¨s. Il s’agit d’une insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle mais ne re´gressant pas apre`s expansion vole´mique, survenant chez un patient ayant une hypertension portale responsable d’une vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, et d’une vasoconstriction re´nale intense. Toutes les autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ doivent eˆtre exclues avant de retenir ce diagnostic. L’infection spontane´e d’ascite, facteur pre´cipitant classique de syndrome he´patore´nal, doit eˆtre syste´matiquement recherche´e par l’analyse du liquide d’ascite. L’utilisation de vasoconstricteurs splanchniques et pe´riphe´riques associe´e a` des perfusions d’albumine par voie intraveineuse peut ame´liorer la fonction re´nale des patients avec syndrome he´patore´nal mais pas leur survie. Ces traitements, comme la dialyse (si elle est ne´cessaire), permettent de temporiser jusqu’a` la transplantation he´patique, qui est le seul moyen d’ame´liorer leur survie a` plus long terme. ˆ ts De´claration d’inte´re L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361:1279–90. [2] Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003;362:1819–27. [3] Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1066–79. [4] Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151–7. [5] Martin PY, Gines P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med 1998;339:533–41.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie
Syndrome he´patore´nal§ Hepatorenal syndrome E´vange´line Pillebout Service de ne´phrologie, hoˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Mots cle´s : Insuffisance re´nale aigue¨ Maladie du foie en phase terminale Syndrome he´patore´nal Vasodilatation splanchnique
Le syndrome he´patore´nal est une complication se´ve`re de la maladie he´patique au stade terminal. Au cours du syndrome he´patore´nal, la vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, et donc la re´duction du volume arte´riel efficace, induisent l’activation de mole´cules vasoconstrictrices re´nales, d’ou` l’insuffisance re´nale fonctionnelle. Le diagnostic de syndrome he´patore´nal est un diagnostic d’exclusion et n’est retenu qu’apre`s avoir e´limine´ toutes les autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ (en particulier pre´re´nale). La pe´ritonite bacte´rienne spontane´e est un des facteurs de´clenchants, et doit eˆtre recherche´e chez tout patient ayant une maladie he´patique se´ve`re et une insuffisance re´nale aigue¨. Sa prise en charge rapide par antibiothe´rapie parentale et perfusion d’albumine diminue significativement le risque. L’utilisation combine´e d’albumine par voie intraveineuse, de vasoconstricteurs splanchniques et pe´riphe´riques, et/ou d’e´puration extrare´nale, permet parfois de temporiser jusqu’a` la transplantation he´patique (ou combine´e foie–rein chez des patients se´lectionne´s). La transplantation est, en effet, le seul moyen d’ame´liorer le pronostic a` long terme. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Acute renal failure End-stage liver disease Hepatorenal syndrome Splanchnic vasodilatation
Hepatorenal syndrome is a severe complication of end-stage liver disease. The pathophysiological hallmark is severe renal vasoconstriction, resulting from peripheral and splanchnic vasodilation as well as activation of renal vasoconstrictor molecules, which induce the effective arterial volume reduction and the functional renal failure. The diagnosis of hepatorenal syndrome is currently based on the exclusion of other causes of renal failure (especially prerenal). Spontaneous bacterial peritonitis is one of the triggering factors and should be sought in all patients with severe liver disease and acute renal failure. Quickly treating patients with parental antibiotics and albumin infusion significantly decreases the risk. The combined use of intravenous albumin, splanchnic and peripheral vasoconstrictor and/or renal replacement therapy sometimes enables a delay until liver transplantation (or combined liver– kidney in selected patients). Transplantation is in fact the only way to improve the long-term prognosis. ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Le syndrome he´patore´nal est une complication des he´patopathies arrive´es au stade terminal, de tre`s mauvais pronostic. Il peut se de´velopper au cours des cirrhoses avance´es, quelles que soient leurs causes, mais aussi en cas d’insuffisance he´patique aigue¨, d’he´patite alcoolique se´ve`re ou d’he´patite fulminante [1–3]. Il est caracte´rise´ par une baisse drastique du de´bit de perfusion re´nal et de la filtration glome´rulaire, en l’absence d’autre cause
§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-059-N-10, 2011. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction.
Adresse e-mail : [email protected]
d’insuffisance re´nale aigue¨. Ses me´canismes physiopathologiques ne sont pas encore comple`tement e´lucide´s, mais de re´cents progre`s dans la prise en charge et le traitement de ces patients ont permis d’ame´liorer nettement son pronostic. 2. Physiopathologie La vasodilatation arte´rielle splanchnique, secondaire a` l’hypertension portale, semble jouer un roˆle central dans les changements he´modynamiques et la dysfonction re´nale observe´s au cours de la cirrhose [1,3]. Le me´canisme pre´sume´ est l’augmentation de l’activite´ ou de la production de vasodilatateurs dans la circulation splanchnique, avec au premier plan l’oxyde nitrique (NO). La NO-synthase
1769-7255/$ – see front matter ß 2013 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2013.11.005
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splanchnique est induite par l’intense shear stress endothe´lial, conse´quence de l’hypertension portale au cours de la cirrhose, mais probablement aussi en raison de translocations bacte´riennes fre´quentes dans ce contexte [4–7]. Avec la progression de la maladie he´patique, le de´bit cardiaque augmente progressivement et les re´sistances vasculaires syste´miques chutent, et donc la pression arte´rielle diminue, malgre´ l’augmentation locale des re´sistances vasculaires re´nales secondaire a` l’activation du syste`me re´nine–angiotensine, du syste`me nerveux sympathique [8] et de la vasopressine [6] (Fig. 1) [4,9,10]. L’augmentation du de´bit cardiaque permet dans un premier temps de maintenir une certaine pression arte´rielle syste´mique et le flux sanguin re´nal [11]. La synthe`se intrare´nale de vasodilatateurs tels que les prostaglandines permet aussi initialement de s’opposer a` l’effet des vasoconstricteurs. La re´duction de la perfusion re´nale et du taux de filtration glome´rulaire sont ainsi les conse´quences de l’intense vasoconstriction intrare´nale. L’activation du syste`me re´nine–angiotensine et du syste`me nerveux sympathique est responsable de la re´tention sode´e (natriure`se souvent infe´rieure a` 10 mmol/j en cas de cirrhose avance´e) et l’arginine–vasopressine de la re´tention hydrique. La re´tention hydrosode´e, l’ascite et l’hyponatre´mie ne peuvent que s’aggraver [12]. 3. De´finition Le diagnostic du syndrome he´patore´nal a e´te´ de´fini par l’International Ascites Club lors de deux confe´rences de consensus, en 1996 puis en 2005 [13,14]. Crite`res diagnostiques du syndrome he´patore´nal [14] Cirrhose avec ascite. Diminution du de´bit de filtration glome´rulaire : cre´atinine supe´rieure a` 133 mmol/L. Absence d’e´tat de choc, de pertes liquidiennes ou de traitements ne´phrotoxiques ou vasodilatateurs. Absence d’ame´lioration notable de la fonction re´nale apre`s arreˆt des diure´tiques et expansion vole´mique avec 1 g/kg par jour (max 100 g/j) d’albumine intraveineuse pendant 48 heures. argument pour une maladie re´nale Aucun parenchymateuse : prote´inurie infe´rieure a` 0,5 g/j ; he´maturie infe´rieure a` 50 e´le´ments/mm3 et e´chographie normale.
La de´finition revue plus re´cemment : exclut l’utilisation de la clairance de la cre´atinine en raison de sa mauvaise corre´lation a` la fonction re´nale chez cette population de patients [15–17] ; inclut les de´faillances re´nales dans le contexte d’infection bacte´rienne, en l’absence de choc septique, permettant de porter le diagnostic avant la mise en route d’une antibiothe´rapie ; retient que l’expansion du volume plasmatique doit eˆtre effectue´e par la perfusion intraveineuse d’albumine et non de se´rum sale´ isotonique ; exclut les crite`res diagnostiques mineurs, qui e´taient peu sensibles et peu spe´cifiques. Le syndrome he´patore´nal reste un diagnostic d’exclusion et ne peut donc eˆtre retenu qu’apre`s avoir e´limine´ toutes les autres
causes d’insuffisance re´nale aigue¨. C’est une insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle, conse´quence d’une intense vasoconstriction re´nale, sans le´sion du parenchyme re´nal. La dysfonction re´nale est en effet rapidement re´versible chez la majorite´ des patients avec syndrome he´patore´nal, apre`s transplantation he´patique, et chez les patients transplante´s d’un rein provenant d’un donneur de´ce´de´ atteint d’un syndrome he´patore´nal. Il existe deux expressions cliniques distinctes de syndrome he´patore´nal en fonction de la vitesse d’apparition de l’insuffisance re´nale. Le syndrome he´patore´nal de type 1 se caracte´rise par un doublement de la cre´atinine se´rique qui atteint plus de 2,5 mg/dL (226 mmol/L) en moins de 2 semaines. Au cours du syndrome he´patore´nal de type 2, l’insuffisance re´nale est moins se´ve`re et d’installation moins brutale, ce dernier compliquant de manie`re pre´fe´rentielle les patients ayant une ascite re´sistant aux diure´tiques. 4. E´pide´miologie Environ 19 % des patients cirrhotiques hospitalise´s ont une insuffisance re´nale aigue¨ [18–20], dont la principale origine est pre´re´nale, comme l’illustre la Fig. 2. La dysfonction re´nale est alors le plus souvent secondaire a` une infection ou a` une hypovole´mie (he´morragie digestive, diarrhe´es, hyperdiure`se sous diure´tiques, etc.). Le syndrome he´patore´nal, ne re´pondant pas, lui, a` l’expansion vole´mique, ne compte que pour moins d’un quart des insuffisances re´nales aigue¨s pre´re´nales. L’incidence du syndrome he´patore´nal a e´te´ e´value´e a` 18 % a` 1 an et 39 % a` 5 ans dans une e´tude prospective de 229 patients cirrhotiques avec une ascite et une fonction re´nale dites normales a` l’entre´e [21]. Chez ces patients, l’hyponatre´mie et une activite´ re´nine plasmatique e´leve´e e´taient des facteurs de risque. Dans une autre e´tude concernant des patients atteints d’insuffisance he´patique aigue¨ (he´patite alcoolique), le syndrome he´patore´nal survenait chez 28 des 101 patients [22]. 5. Diagnostic 5.1. Pre´sentation clinique Le syndrome he´patore´nal est classiquement caracte´rise´, chez un patient pre´sentant des signes d’insuffisance he´patocellulaire et d’hypertension portale, dont une ascite, par une oligurie, une hypotension, un se´diment urinaire inactif (absence d’he´maturie), une prote´inurie nulle ou ne´gligeable, une natriure`se basse et une augmentation progressive de la concentration plasmatique de la cre´atinine. La vitesse de progression de l’insuffisance re´nale distingue le syndrome he´patore´nal de type 1 et 2. Il n’existe pas de test spe´cifique permettant d’affirmer le diagnostic. L’ure´e plasmatique est souvent anormalement basse pour une insuffisance re´nale aigue¨ pre´re´nale, ce qui s’explique par le de´faut de production he´patique d’ure´e (insuffisance he´patocellulaire). Le syndrome he´patore´nal est e´voque´ en pre´sence des crite`res cite´s (cf. supra), et apre`s avoir e´carte´ les autres causes d’insuffisance re´nale. 5.2. Autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ Toutes les causes possibles d’insuffisance re´nale aigue¨ peuvent eˆtre discute´es chez le patient cirrhotique [1,20] (Fig. 2). Nous ne de´velopperons ici que les plus fre´quentes d’entre elles : les insuffisances re´nales fonctionnelles et la ne´crose tubulaire aigue¨. L’e´chographie re´nale e´limine rapidement une
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Fig. 1. Physiopathologie du syndrome he´patore´nal [4,9,10].
origine obstructive a` l’insuffisance re´nale. La pre´sence d’une prote´inurie ou d’un se´diment urinaire actif, peu classique au cours du syndrome he´patore´nal, oriente plutoˆt vers une atteinte glome´rulaire, aux premiers rangs desquels la glome´rulone´phrite a` de´poˆts d’immunoglobulines A ou, notamment chez le patient
infecte´ par le virus de l’he´patite C, une glome´rulone´phrite membranoprolife´rative, avec ou sans cryoglobuline´mie. Dans cette situation, seule la biopsie re´nale permet de faire le diagnostic. Elle est, par de´finition, strictement normale au cours du syndrome he´patore´nal.
Fig. 2. Pre´valence et causes d’insuffisance re´nale aigue¨ chez les patients hospitalise´s pour cirrhose [20]. NTA : ne´crose tubulaire aigue¨ ; GN : glome´rulone´phrite ; SHR : syndrome he´patore´nal.
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Fig. 3. Facteurs de´clenchants et leurs roˆles au cours du syndrome he´patore´nal (SHR) [32].
5.2.1. Insuffisance re´nale fonctionnelle L’insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle se distingue du syndrome he´patore´nal par sa re´versibilite´ apre`s expansion vole´mique. L’hypovole´mie efficace est secondaire, le plus souvent, a` des pertes hydroe´lectrolytiques, d’origine digestive (diarrhe´es, he´morragie digestive) ou re´nale (diure´tiques). Si la situation se prolonge sans prise en charge adapte´e, elle peut se compliquer de ne´crose tubulaire aigue¨. 5.2.2. Ne´crose tubulaire aigue¨ La ne´crose tubulaire aigue¨ est la premie`re cause d’insuffisance re´nale aigue¨ parenchymateuse ou organique [23,24]. Elle est la conse´quence d’une hypoperfusion re´nale prolonge´e (choc septique, choc he´morragique) ou de la perfusion de produits ne´phrotoxiques (produits de contraste iode´s, aminosides). L’utilisation d’anti-inflammatoires non ste´roı¨diens, en inhibant la production des prostaglandines vasodilatatrices ne´cessaires au maintien de la perfusion re´nale, peut dans cette situation favoriser la survenue d’une ne´crose tubulaire aigue¨.
facteurs pre´cipitants, ayant comme point commun d’alte´rer le de´bit de perfusion pe´riphe´rique et re´nal [31]. Les facteurs les plus classiques sont illustre´s sur la Fig. 3 : les infections bacte´riennes et notamment la pe´ritonite bacte´rienne spontane´e [33] ; environ 20 % des patients ayant une infection d’ascite de´veloppent un syndrome he´patore´nal, au cours ou peu apre`s l’infection ; l’e´vacuation d’une grande quantite´ d’ascite sans compensation [34] ; en effet, 15 % des patients chez qui une grande quantite´ (au moins 5 L) d’ascite a e´te´ e´vacue´e sans expansion vole´mique contemporaine, par perfusion d’albumine notamment, de´veloppent un syndrome he´patore´nal ; l’he´morragie digestive [35] ; le syndrome he´patore´nal complique 10 % des he´morragies digestives chez le patient cirrhotique ; dans cette situation, c’est plus souvent une ne´crose tubulaire aigue¨ secondaire au choc he´morragique qui explique l’insuffisance re´nale aigue¨ ; l’he´patite alcoolique aigue¨, qui se complique quant a` elle de syndrome he´patore´nal dans 25 % des cas [22].
6. Pronostic 8. Traitement La pre´sence d’une insuffisance re´nale chez le patient cirrhotique est de tre`s mauvais pronostic. La survie globale est alors e´value´e a` 50 % a` 1 mois et 20 % a` 6 mois [25–28]. Parmi toutes les complications de la cirrhose, le syndrome he´patore´nal est celle qui a le pronostic le plus de´favorable. C’est probablement l’addition de l’insuffisance re´nale a` l’insuffisance he´patique et de leurs complications respectives qui est responsable d’une survie si courte. En effet, en l’absence de transplantation he´patique, la survie me´diane d’un patient cirrhotique avec syndrome he´patore´nal de type 1 est de l’ordre de 1 mois et avec un syndrome he´patore´nal de type 2 autour de 6 mois [29,30]. L’association d’une insuffisance he´patique et d’une insuffisance re´nale lors du syndrome he´patore´nal ampute ainsi l’organisme des deux principales voies d’e´limination des toxiques me´dicamenteux. Aussi, l’adaptation posologique me´dicamenteuse doit-elle eˆtre extreˆmement soigneuse pour e´viter les sur- ou les sous-dosages. C’est notamment pour cette raison qu’il est fortement recommande´ de n’utiliser que les me´dicaments strictement indispensables au patient.
La survenue d’un syndrome he´patore´nal chez un patient cirrhotique ne´cessite une prise en charge spe´cialise´e. Alors que le syndrome he´patore´nal de type 2 peut eˆtre ge´re´ en externe, le syndrome he´patore´nal de type 1 ne´cessite une prise en charge hospitalie`re, le plus souvent en unite´ de soins intensifs spe´cialise´s. En effet, une voie d’abord veineuse centrale peut eˆtre utile pour e´valuer l’e´tat du volume intravasculaire, et pour guider les prescriptions des perfusions d’albumine et de solute´s. Les diure´tiques et les me´dicaments ne´phrotoxiques doivent eˆtre interrompus. La gravite´ de l’hyponatre´mie et de l’oligurie ne´cessite une restriction souvent importante des apports hydriques et sode´s. L’ascite, si elle est tendue, est e´vacue´e et le volume est compense´ par de l’albumine intraveineuse. Tout facteur pre´cipitant doit eˆtre recherche´ et pris en charge de manie`re adapte´e, notamment l’infection bacte´rienne spontane´e d’ascite.
7. Facteurs de´clenchants
8.2. Transplantation he´patique
Le syndrome he´patore´nal peut survenir spontane´ment, mais, chez la plupart des patients, il se de´veloppe peu apre`s certains
La transplantation he´patique est la seule the´rapeutique efficace du syndrome he´patore´nal ame´liorant la survie des patients.
8.1. Mesures ge´ne´rales
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Ne´anmoins, mettre en route un traitement efficace du syndrome he´patore´nal est essentiel, puisqu’ame´liorer la fonction re´nale avant la transplantation diminue conside´rablement la mortalite´ postope´ratoire [26,36,37]. 8.3. Vasoconstricteurs et albumine Puisque le principal me´canisme physiopathologique du syndrome he´patore´nal est la vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, les me´dicaments vasoconstricteurs doivent ame´liorer dans ce contexte le volume plasmatique efficace et le flux sanguin re´nal. Ils sont utilise´s en association avec les perfusions intraveineuses d’albumine dans l’intention d’augmenter encore le volume plasmatique. 8.3.1. Analogues de la vasopressine (ornipressine et terlipressine) L’ornipressine et la terlipressine sont des analogues de l’hormone antidiure´tique (agoniste des re´cepteurs V1 de l’arginine–vasopressine pre´sents a` la surface des cellules musculaires lisses vasculaires) et sont des vasoconstricteurs splanchniques pre´fe´rentiels [23,38]. Chez les patients pre´sentant une cirrhose avance´e, l’administration d’ornipressine corrige en partie les anomalies de l’he´modynamique syste´mique et re´nale : e´le´vation de la pression arte´rielle moyenne, re´duction de l’activite´ re´nine plasmatique et de la nore´pine´phrine, augmentation du de´bit sanguin re´nal et de la filtration glome´rulaire, et augmentation de la natriure`se. Ne´anmoins, l’utilisation de l’ornipressine a e´te´ abandonne´e en raison de la gravite´ des effets secondaires de type ische´mique qui peuvent concerner jusqu’a` 30 % des patients [11,39]. La terlipressine (0,5–2 mg/4–6 heures par voie intraveineuse) semble eˆtre la mole´cule la plus efficace pour corriger le syndrome he´patore´nal [40]. Elle n’est pas disponible aux E´tats-Unis. L’analyse syste´mique de trois essais portant sur un total de 51 patients avec un syndrome he´patore´nal de type 1, ayant e´galement rec¸u de l’albumine, du plasma frais congele´ et de la cime´tidine, sugge`re que la terlipressine ame´liore la fonction re´nale et re´duit significativement la mortalite´ de ces patients [41]. Deux plus grandes e´tudes, randomise´es et controˆle´es, ont par la suite confirme´ ces re´sultats. Dans la premie`re e´tude, 46 patients avec syndrome he´patore´nal ont e´te´ randomise´s pour recevoir des perfusions d’albumine et de terlipressine ou d’albumine seule. La fonction re´nale s’est ame´liore´e plus souvent dans le groupe ayant rec¸u, en plus de l’albumine, de la terlipressine (9 % contre 44 %), mais la survie a` 3 mois e´tait la meˆme dans les deux groupes. Plus de complications cardiovasculaires e´taient observe´es dans le groupe ayant rec¸u la terlipressine (dix contre quatre patients), mais l’arreˆt du traitement n’a e´te´ ne´cessaire que chez trois patients [42]. Des re´sultats similaires ont e´te´ observe´s dans une autre e´tude prospective, randomise´e, en double insu, controˆle´e contre placebo de 112 patients avec syndrome he´patore´nal [43]. Apre`s 14 jours de traitement, les patients inclus dans le groupe ayant rec¸u la terlipressine avaient une re´duction significative de la cre´atinine´mie (–0,7 mg/dL contre 0). Comme dans l’essai pre´ce´dent, la survie globale e´tait identique dans les deux groupes et les e´ve´nements inde´sirables graves, bien que rares, e´taient plus fre´quents avec la terlipressine (cinq contre un patient). Les facteurs pre´dictifs d’efficacite´ de la terlipressine seraient un score de Child-Pugh infe´rieur a` 11 et l’absence de facteur de´clenchant [23,44]. D’autres e´tudes sont ne´cessaires pour mieux de´finir le rapport be´ne´fice (fonction re´nale, survie du patient)/risque (complications ische´miques).
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8.3.2. Analogue de la somatostatine (octre´otide) et agoniste alphaadre´nergique (midodrine) L’octre´otide (analogue de la somatostatine) associe´ a` la midodrine (agoniste se´lectif des alpha-1-adre´nergiques), contrairement a` l’octre´otide seul [45,46], est une autre approche the´rapeutique. L’association de cet inhibiteur de la libe´ration de vasodilatateurs endoge`nes notamment le glucagon (l’octre´otide) a` un puissant vasoconstricteur syste´mique (la midodrine) semble en effet ame´liorer l’he´modynamique re´nale et syste´mique. Deux e´tudes, comportant certes peu de patients (13 et 53 respectivement), sugge`rent meˆme une efficacite´ en termes de survie des patients [47,48]. 8.3.3. Agonistes alpha-adre´nergiques seuls (noradre´naline et midodrine) Une e´tude pilote non controˆle´e de 12 patients atteints d’un syndrome he´patore´nal de type 1 traite´s par de la noradre´naline associe´e a` de l’albumine et du furose´mide montre un retour aux chiffres ante´rieurs de cre´atinine plasmatique chez 83 % des patients. Le traitement s’est complique´ d’une hypokine´sie du myocarde chez un patient [49]. 8.4. Shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire Le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire est utilise´ comme traitement de l’ascite re´fractaire. Il y a beaucoup moins d’informations sur l’utilisation du shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire chez les patients qui remplissent les crite`res de syndrome he´patore´nal. Une premie`re e´tude rapporte l’e´volution de 16 patients dont six ont un syndrome he´patore´nal [50]. Dans les 2 semaines qui suivent le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire, la clairance de la cre´atinine double et l’excre´tion urinaire de sodium augmente chez la moitie´ des patients. L’ame´lioration est plus modeste dans les semaines suivantes. Sept autres patients cirrhotiques atteints d’un syndrome he´patore´nal de type 1 ont e´te´ e´value´s apre`s insertion d’un shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire [51]. Le geste a e´te´ suivi, chez six patients, d’une ame´lioration progressive du de´bit de filtration glome´rulaire (9 a` 27 mL/min), et d’une re´duction de l’activite´ du syste`me re´nine–angiotensine et du syste`me nerveux sympathique, sugge´rant une ame´lioration de l’he´modynamique syste´mique. Dans cette e´tude, 1 an apre`s insertion du shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire, 50 % des patients e´taient encore vivants, ce qui est bien supe´rieur a` la survie attendue [52]. Malheureusement, de nombreux patients atteints d’un syndrome he´patore´nal ne peuvent subir la proce´dure et l’ence´phalopathie he´patique est une complication fre´quente. Un score model for end-stage liver disease (MELD) supe´rieur a` 18 est notamment une contre-indication, en raison du risque de mortalite´ a` tre`s court terme. Dans l’ensemble, ces re´sultats sugge`rent que, chez certains patients atteints de syndrome he´patore´nal de type 1, le shunt intrahe´patique portosyste´mique transjugulaire peut fournir des avantages a` court terme. Compte tenu des risques associe´s a` cette proce´dure (en particulier la forte incidence de l’ence´phalopathie), il doit eˆtre conside´re´ seulement comme un dernier recours chez les patients en attente d’une transplantation he´patique. 8.5. E´puration extrare´nale 8.5.1. He´modialyse Si c’est ne´cessaire (hyperkalie´mie, acidose me´tabolique, surcharge hydrosode´e, hyperure´mie par saignement digestif, etc.), et uniquement en attentant la transplantation he´patique ou quand il
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y a une possibilite´ d’ame´lioration de la fonction he´patique, la dialyse peut eˆtre propose´e aux patients avec syndrome he´patore´nal. Les patients souffrant d’une atteinte he´patique aigue¨ et potentiellement re´versible peuvent be´ne´ficier de la dialyse, puisque la fonction re´nale s’ame´liore avec l’ame´lioration de la fonction he´patique [9]. Une e´tude, re´trospective, montre que 30 % des patients cirrhotiques avec syndrome he´patore´nal qui ont besoin de dialyse dans ce contexte survivent a` la transplantation he´patique [24]. Une autre retrouve une survie de 45 % [32], bien supe´rieure a` la survie des patients qui ne sont pas dialyse´s. Ne´anmoins, l’he´modialyse est souvent difficile a` re´aliser chez ces patients en raison de leur instabilite´ he´modynamique, et les complications telles que les infections ou les saignements sont plus fre´quents. Certaines e´quipes pratiquent plutoˆt l’ultrafiltration continue. Une autre technique de dialyse, appele´e ascites reinfusion dialysis, a e´te´ utilise´e avec un certain succe`s chez un nombre tre`s limite´ de patients avec une ascite re´fractaire et une insuffisance re´nale aigue¨ [53]. Avec cette approche, l’ascite est achemine´e par une pompe a` perfusion arte´rielle dans l’entre´e d’un appareil d’he´modialyse. Le me´lange ascite et sang (95 %/5 %) ainsi obtenu est pompe´ a` travers la membrane de dialyse et est ensuite re´injecte´ au patient. Il faut ne´anmoins souligner que le concept ge´ne´ral de la re´injection de liquide d’ascite, par voie intravasculaire ou par voie intrape´ritone´ale, n’est pas nouveau, une des premie`res e´tudes ayant e´te´ publie´e en 1961 [54]. La fre´quente survenue d’une coagulation intravasculaire disse´mine´e et le manque de donne´es controˆle´es sur la survie limitent l’utilisation ge´ne´rale de cette approche. 8.5.2. Syste`me MARSTM (molecular adsorbent recirculating system) MARSTM est un syste`me d’e´puration extracorporelle associant un circuit d’e´puration conventionnelle a` un circuit d’e´puration plus spe´cifique utilisant un dialysat riche en albumine et une absorption sur colonne de charbon et re´sine e´changeuse d’ions. Le principe est ainsi d’e´liminer les substances toxiques accumule´es au cours de la maladie he´patique et ayant une forte affinite´ avec l’albumine, notamment dans cette indication celles implique´es dans la vasodilatation splanchnique et responsables du syndrome he´patore´nal [55]. Cette nouvelle technique de « dialyse he´patique » s’est ave´re´e capable d’ame´liorer l’he´modynamique syste´mique et de re´duire l’activite´ re´nine plasmatique de quelques malades ayant un syndrome he´patore´nal, inclus dans une e´tude comparant cette technique a` une he´modialyse conventionnelle [56], voire la fonction re´nale et la survie dans une autre petite se´rie [57]. Il faut souligner ne´anmoins que la survie des patients traite´s par ˆ t de cette technique d’e´puration MARSTM restait faible et que le cou est tre`s supe´rieur a` celui d’un traitement purement pharmacologique. Une e´tude plus re´cente ne semble d’ailleurs pas confirmer ces re´sultats positifs en termes d’he´modynamique syste´mique ni de fonction re´nale [58]. Dans les situations d’e´chec du traitement pharmacologique, chez les malades chez lesquels un projet de transplantation he´patique peut eˆtre mene´ a` bien a` court terme, le recours au syste`me MARSTM peut eˆtre ponctuellement envisage´. 8.6. Autres traitements D’autres agents ont e´te´ e´value´s, avec des re´sultats contradictoires. Le misoprostol (analogue de la prostaglandine) pourrait, par son action vasodilatatrice re´nale, avoir un effet au cours du syndrome he´patore´nal mais les donne´es pre´liminaires sont contradictoires et ne permettent pas de recommander l’utilisation du misoprostol pour le traitement du syndrome he´patore´nal [59,60].
La N-ace´tylcyste´ine, pre´curseur du glutathion, a un effet antioxydant protecteur vis-a`-vis des he´patocytes. Une e´tude pre´liminaire chez 12 patients a sugge´re´ que l’administration de N-ace´tylcyste´ine au cours du syndrome he´patore´nal pourrait ame´liorer la fonction re´nale (augmentation de la clairance de la cre´atinine de 24 a` 43 mL/min), augmenter la diure`se et la natriure`se, sans modifier la pression arte´rielle syste´mique [61]. Cette e´tude, de´ja` ancienne, n’a pas encore e´te´ confirme´e. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont e´te´ e´value´s dans le but de lever l’ische´mie re´nale. Toutefois, le risque d’hypotension arte´rielle syste´mique, et, meˆme a` de faibles doses, de chute du de´bit de filtration glome´rulaire (en provoquant une dilatation pre´fe´rentielle de l’arte´riole effe´rente) rendent leur utilisation de´licate. L’utilisation de ces agents pour traiter le syndrome he´patore´nal ne peut donc eˆtre recommande´e. 8.7. En pratique Aux E´tats-Unis, bien que les re´sultats soient pre´liminaires et ne´cessitent d’eˆtre confirme´s par des e´tudes prospectives comportant un plus grand nombre de patients, l’association de la midodrine et d’octre´otide ou, si le patient est en unite´ de soins intensifs, une monothe´rapie avec la noradre´naline, peuvent eˆtre envisage´es chez les patients pre´sentant un syndrome he´patore´nal, compte tenu du sombre pronostic, du peu d’effets secondaires et de l’absence de the´rapeutique alternative (a` l’exclusion de la transplantation he´patique). L’administration concomitante d’albumine par voie intraveineuse (environ 1 g/kg par jour avec un maximum de 100 g) est syste´matique. En Europe, la terlipressine est utilise´e en premie`re intention.
9. Pre´vention Il est essentiel de pre´venir le de´veloppement du syndrome he´patore´nal puisque, une fois installe´ et malgre´ les re´cents progre`s the´rapeutiques, son pronostic est redoutable. 9.1. E´viter tout ne´phrotoxique Tous les me´dicaments ne´phrotoxiques (aminoglycosides, glycopeptides, produits de contraste iode´s) doivent eˆtre e´vite´s. Les anti-inflammatoires non ste´roı¨diens sont dans ce contexte tout a` fait contre-indique´s (cf. supra). 9.2. Corriger l’hypovole´mie Il convient d’utiliser les diure´tiques avec pre´caution, d’autant qu’ils peuvent aggraver l’hyponatre´mie, et de compenser suffisamment, par des perfusions d’albumine en quantite´ approprie´e, toute ponction d’ascite abondante. Il n’est cependant pas souhaitable de de´passer 3 a` 5 L a` chaque paracente`se. 9.3. Rechercher et traiter tout facteur favorisant Le syndrome he´patore´nal se de´veloppe plus fre´quemment chez les patients avec une infection bacte´rienne syste´mique (par exemple, une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e) et/ou une he´patite alcoolique se´ve`re. Il existe donc, chez ces patients a` risque, des mesures pre´ventives qu’il convient d’appliquer de`s que possible. Chez les patients ayant une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e, l’administration d’albumine par voie intraveineuse (1,5 g/kg) au moment du diagnostic de l’infection et re´pe´te´e a` 1 g/kg par jour pendant 3 jours, associe´e a` l’antibiothe´rapie, re´duit significativement l’incidence d’insuffisance re´nale irre´versible et la mortalite´ pendant l’hospitalisation et a` 3 mois [62]. Bien que ces re´sultats
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ne´cessitent d’eˆtre confirme´s par d’autres e´tudes controˆle´es, ou` l’albumine serait notamment compare´e a` d’autres solute´s de remplissage, on peut ainsi raisonnablement conseiller l’utilisation d’albumine comme traitement pre´ventif du syndrome he´patore´nal au cours de la pe´ritonite bacte´rienne spontane´e. Un essai randomise´ rapporte les avantages conside´rables de l’administration orale de la norfloxacine a` 400 mg/j a` 68 patients cirrhotiques avec une ascite ayant par ailleurs l’un des deux crite`res suivants : un score de Child-Pugh supe´rieur a` 9 points, une bilirubine supe´rieure a` 5 mmol/L, un taux de cre´atinine se´rique supe´rieure a` 106 mmol/L, d’ure´e sanguine supe´rieure a` 33,2 mmol/ L et/ou de sodium se´rique infe´rieur a` 130 mEq/L [63]. Le traitement par norfloxacine a e´te´ associe´ a` une baisse significative de la probabilite´ de survenue d’une pe´ritonite bacte´rienne spontane´e a` 1 an (7 % contre 61 %) et de syndrome he´patore´nal (28 % contre 41 %), et d’une ame´lioration de la survie a` 3 mois (94 % contre 62 %) et 1 an (60 % contre 48 %). Au vu de ces re´sultats, l’utilisation de la norfloxacine pourrait eˆtre recommande´e chez les patients qui re´pondent aux crite`res d’inclusion dans cet essai. Au cours de l’he´patite alcoolique aigue¨, une corticothe´rapie syste´mique (40 mg de prednisolone par jour pendant 28 jours) peut ame´liorer le pronostic des patients avec une forme se´ve`re (score de Maddrey supe´rieur a` 32) [64,65]. Il a e´te´ e´galement re´cemment montre´ que l’utilisation de la pentoxifylline, un inhibiteur du tumor necrosis factor, diminuait l’incidence du syndrome he´patore´nal et la mortalite´ des patients pris en charge pour une he´patite alcoolique aigue¨ (8 % et 24 % respectivement) contre placebo (35 % et 46 %) [22]. 10. Conclusion Le syndrome he´patore´nal est une complication grave des he´patopathies terminales, chroniques ou aigue¨s. Il s’agit d’une insuffisance re´nale aigue¨ fonctionnelle mais ne re´gressant pas apre`s expansion vole´mique, survenant chez un patient ayant une hypertension portale responsable d’une vasodilatation splanchnique et pe´riphe´rique, et d’une vasoconstriction re´nale intense. Toutes les autres causes d’insuffisance re´nale aigue¨ doivent eˆtre exclues avant de retenir ce diagnostic. L’infection spontane´e d’ascite, facteur pre´cipitant classique de syndrome he´patore´nal, doit eˆtre syste´matiquement recherche´e par l’analyse du liquide d’ascite. L’utilisation de vasoconstricteurs splanchniques et pe´riphe´riques associe´e a` des perfusions d’albumine par voie intraveineuse peut ame´liorer la fonction re´nale des patients avec syndrome he´patore´nal mais pas leur survie. Ces traitements, comme la dialyse (si elle est ne´cessaire), permettent de temporiser jusqu’a` la transplantation he´patique, qui est le seul moyen d’ame´liorer leur survie a` plus long terme. ˆ ts De´claration d’inte´re L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361:1279–90. [2] Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003;362:1819–27. [3] Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal syndrome: pathophysiology and management. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1066–79. [4] Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151–7. [5] Martin PY, Gines P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med 1998;339:533–41.
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