総

説

血 友 病 の病 態 ・診 断 ・治療 新潟 大 学 医学 部 第一 内 科(指 導

伊藤 HEMOPHILIA:

正一

PATHOPHYSIOLOGY, Masakazu

松 岡 松三 教 授)

DIAGNOSIS

AND TREATMENT.

ITO, M.D.

The First Department of Internal Medicine , Niigata University School of Medicine (Director: Prof. Matsuzo Matsuoka)

概要

血 友 病 研 究 の発 展 は 医 学 の歴 史 の 反 映 といつ て よ い.血 友 病 は決 して 少 な い と はい え な い 遺伝

性 出血 性 疾 患 で,診 断 法 の進 歩 に よつ て と くに 軽症 型 が 発 見 され る よ うに な つ て きた.頭 蓋 内 出 血1, 関 節 機 能 障 害 な どに よ る予 後 の悪 さは 第 田 因 子,第IX因

子 を 高濃 度 に含 む 血 液 製 剤 の開 発 に よ り著 し

く改 善 され た 反 面,こ れ ら補 充 療 法 の普 及 は 時 に 肝炎,抗 凝 固 函 子 な ど の副 作 用 を もた らす よ うに な つ た.一 方,近 年 の生 化 学 的 免 疫 学 的 研 究 手技 の発 展 に よ り,第 田 ・IX因子 の精 製 とそ れ を抗 原 とす る特 異 抗 血清 の作 製 が 行 なわ れ る よ うに な り

第Ⅶ ・班 因 子 が免 疫 学 的 に も測 定 され る よ うに な つ た

結 果,血 友 病 は凝 固 因子 の先 天 的 欠 乏 とい う よ りも,機 能 的 に不 活性 な凝 固 西 子 の生 成 に よ る一 種 の 分 子 異 常 症 であ る こ とが わ か つ た.こ の 凝 固 活性 と抗 原 性 との解 離 は 血 友病 とい う疾 患 の解 釈 に 著 し い 変 革 を もた ら した の み な らず,こ

れ を 利 用 して血 友 病 変 異種 の発 見,von

Willebrand病

との 鑑 別,

保 因者 の検 出が 可能 と なつ た.第 Ⅷ因子 に か ん す る さ らに 詳 細 な検 索 に よ り,第 Ⅶ 図子 は抗 原 性 を示 す 高 蛋 白 分 子 部 分 と凝 固活性 を 示 す 低 蛋 白 分 子 部 分 とか ら成 り,後 者 の異 常 が血 友 病A,前

者 の 異常

がvon Willeもrand病 で,こ れ らのsubun三tと第VIII因 子 の もつ種 々 の機 能 との 関 係 も次 第 に 明 らか となつ て きた 。 さ らに第 Ⅶ咽 子 様 抗 原 が 血 管 内 皮,血 小板 と深 い 関 連 を有 す る こ とが わ か つ て きた.

は じめ に

一 方,Lane(1840)が

血 友 病 を 思 わ せ る病 態 の 記 載 は2∼5世 代 法 典 に 潮 る と い わ れ る が,医

紀の古

学 文 献 上 は,母

を

Patek

を 認 め た.1952年Aggelerら

通 じて 息 子 に遺 伝 され る出 血 者 を もつ 家 族 を記 載

こ とを 述 べ た.す

し たOtto(1803)の

報 告 に は じ ま る.

じで あ る が,第

Hemophiliaと

い う名 はSch〓n1ein(1825)が

じ め て 用 い,Hemorrhaphilia(the hage)の egg

短 縮 語 と解 さ れ て い る. (1872)に

love of hemorr

時 間 延 長 が 認 め られ,Addis(1911)は

欠 乏 で,頻

よ り血 液 凝固 そ の延 長

が 血 漿 成 分 添 加 で補 正 され る こ とを確 か め た

血 漿 成 分 輸 注 の有 効 性 は 血 友 病 に2型

発 展 を とげ,各

友 病A)と,第

皿因子の (血 友 病

の 期 を 境 に して近 代 凝 固学 は

種 血 友 病 類 縁 疾 患 の 発 見,第VIII・

IX因 子 の 測 定 に よ る血 友 病A・Bの とCohn分

り普 遍 的 に み

度 の よ り少 な いChristmas病

で あ る.こ

ある

な わ ち 臨 床 症 状 ・遺 伝 形 式 は 同

Ⅲ 因 子 の 欠 乏 で,よ

られ る古 典 的 血 友 病(血

B)と

-

よ り 関 節 腫L 脹 が 特 有 の 症 状 と

し て と ら え ら れ,Wright(1893)に

昭 和51年6,月10日(1)

を ま

輸 血 の 効 果 を 証 明 し,

&Taylor(1937)は

画I・Cryoprecipitate・

診 断 法 の開 発

プ ロ トロ ン ビン 複

合 体 な ど凝 固 因子 濃 縮 製 剤 の実 用化 に よる血 友 病

544血

友 病 の病 状 ・診 断 ・治療

の補 充療 法 の 飛躍 的進 歩 が もた らされ た(以 上 に

表1.血

友 病 な らび に類 似 疾 患 の発 生 頻 度

か ん す る文 献6)). 本 邦 で は 弘 由(1889)の 野

報 告 以 来,戦 前 ま で館

(1942)7)が血 友 病378例

を ま とめ て い るが,

昭 和38年 以 降,全 国規 模 で の調 査 が 行 な わ れ,実 態 が 明 らか とな つ て きた. 近 年,生 化 学 的蛋 白 精製 技 術 の 進 歩 と免 疫 学 的 研 究 手 技 の凝 固 学 へ の導 入 に よ り,凝 固 因 子 の生 化 学 的 免 疫 学 的分 析 が行 な われ,従 来 の生 物 学 的 活 性 を測 定 す る機 能的 な と らえ方 の ほ か に,血 友 病 を凝 固 因 子 の質 的 な異 常 す なわ ち分 子 異常 と し 厚生省医療研究班

て考 え る よ うに な り,血 友 病 の本 態 に か ん して画 期的 な研 究 成 果 が あい次 い で得 られ る に い た つ

( ):家 系数,弧 発 例31%(421136) 《 》:男 子人 口対10万 人 患 老 数 教 室 例 は新 潟 県 内 の み 本 邦 例 は モ デ ル7県

た. 筆 者 は これ らの 点 を 中心 とす るわ れ わ れ の研 究 室 で の成 績 を 第17回 日本臨 床 血 液 学 会 総 会 特別 講

る.教

室 で は(表1)12年

演 に て発 表 す る機 会 を 得 た が,本 論 文 で は そ の際

B21例

を 経 験 し,こ

記 述 の不 足 あ る い は省 略 した と ころを 加 え,そ の

で,A:Bは5.5:1で

後 の 成績 を追加 し,講 演 に て報 告 した と ころ は要

み に つ い て み る と,男

点 の み を述 ぺ る の で,そ

B1.4計

の記 録8)を併 読 い た だ け

れば 幸 い で あ る.

5,300名

最 初 に 血友 病 を総 論 的 に 述 べ,次 いで 最 近 の 問

れ は 先 天 性 凝 固 異 常 症 の83% あ る.新

潟 県 内在 住 者 の

子 人 貸10万 人 対 比 はA9.0,

こ の 発 生 率 を 適 用 す れば 全 国 で

以 上 の 患 者 が 推 定 さ れ,1970年

の 全 国

で の 実 数 を 考 え る と そ の 後 の 発 見 例 を 考 慮 して も

題 点 を と りあ げ る.

約 半 数 が 見 逃 さ れ て い る と考 え られ る.著

1・ 血 友 病 の 総 論 的事 項 1.血

10.4で

閥 に 血 友 病A115例,

よ る 発 生 頻 度 は ス ェ ー デ ン11.0,ブ ア フ ジカ5.0,イ

友 病 の発 生 頻 度

昭 和46年 度 厚生 省医 療研 究 班 に よる本 邦 に おけ

ず れ も1972年)10)に

ギ リス12.0,ア

者 らに

ラ ジ ル14.0, メ リ カ18.0(い

比 べ て 少 な い 数 字 で は な い.

る調 査9)と 昭 和50年 末 まで の 新 潟 大学 第 一 内科 教

今 後 も 軽 症 血 友 病 の 発 見,調

室 に よ る新 潟 地 区 内 の調 査 とに お け る血 友病 ・そ

な い 死 亡 者 の 減 少 な ど に よ り患 者 数 は 上 昇 を た ど

の他 の先 天性 凝 固異 常 症 は 表1の 通 りで あ る.血

る と 予 想 さ れ る.

友 病 類 似 疾 患 と して は,こ の他 に血 小板 また は血

2,血

管 の障 害 に よ る もの を含 むが,こ こで は 省 略 す る.日 本 に は 昭 和46年5月 末 の時 点 で 死 亡者 を含 め血 友 病 患 者 は計1872名 が 数 え られ,先 天性 凝 固 異 常 症 の88%を 占 め,A:Bは4.8:1で

生問 も

友病の遺伝形式

血 友 病 は 遺伝 子 がX染 色体 上 に座 位 を 占 め,伴 性 劣 性 遺 伝 形 式 を と る こ とは よ く知 られ て い る. とこ ろが 本 邦 例 で は42%,教

あ る.

室 例 で は31%は 孤 発

的 に 出現 して い る.こ の 現 象 は 保 因 者 の 継 代 に よ

調 査 の行 き届 い た モ デ ル7地 域 では 男 子 人 口10万 に鰐 す る生 存 麹 友 病患 者数 は6.22名 で あ る こ とか ら,全 国 では 調 査 が行 き届 け ば約3,200名

査 の 徹 底,出

る いわ ゆ るskipped generationや 診 断以 前 の 幼 少 時 期 で の死 亡 また は非 出生 に よ るnegative falnily historyに よるか,ま た は母 親 の性 染 色 体 の突 然 変

以上の

患 者 の存 在 が 推 定 され る.ま た モ デ ル地 域 の男 子

異 な どに よる と考 え られ るが,そ

出生10万 に対 す る血 友 病 出生 比 は9.99で,男 子1 万 に つ き1名 の血 友 病 男 子 が 出生 す る こ とに な

の 内訳 頻 度 は 明

らか で な い.

(2)日

内会 誌

第65巻

第6号

伊藤 正一545 血 友 病 患 者 の 娘,2名 親,1名

以上 の 血友病患者 の 母

の患 者 の 母親 で家 系 内 に他 の患 者 を もつ

も の は,definite

carrierで あ る.通

常 は 出 血症 状

を 認 め な い が 五yonの 仮 説 に よ り,正 常 のX someの

不 活 性 化 が 胎 生 の 早 期 に,ま

に お こ り,fuactioning

geneが

chro-mo

た は過 度

少 数 とな つ た た め

正 常 の 第 Ⅷ 因 子 産 生 が 血友 病 患 者 な み に 低 下 し, 臨 床 症 状 を 呈 す る に い た っ た"manifesting"heterozygous

carrlerは 時 に 女 性 血 友 病 と 間 違 え ら れ

る.患 者 と保 因 者 間 に 出 生 した 女 性 はhomozygote で,二

つ の 異 常x染

色 体 を も っ て い るが,こ

れは

図2.全 血 凝 固 時 間(CT)・ 部 分 ト ロ ンボ プ ラ ス チ ン 時 間(PTT)と 第 Ⅶ 因 子 ・第IX因 子 レ ベ ル

以 前 考 え られ て い た よ うに 致 死 的 で は な い こ と が 分 か つ て 来 た.本 3.血

邦 で も 森 田 ら11)の報 告 が あ る.

重 症 血 友 病 で は,生 後 閥 も な く紫 斑,皮 外 傷 後 の 止 血 困 難 を 認 め,歩

下 血 腫,

行 開 始 に よ り荷 重 関

節 内 ・筋 肉 内 出 血 が 始 ま り,鼻

出 血,頭

復 す る 関 節 出 血 に よ る 関 節 強 直 ・変

形,筋

萎 縮 を き た す.成

壷,血

尿,消

化 管 出 血,腸

返 す,図1の 状 が み られ,一 が あ り,ま

hemophilic

しろ 多 い こ とは 留 意 す ぺ きで あ る. 4.血

友病の検査

簡 単 な い くつ か の 検査 の組 み 合 せ で,出 血 性 素 因を 鑑 別 して い くこ とは比 較 的 容 易 で あ る18)1の,

人 して も 外 傷 ・術 後 出

血 友 病 は 原 則 と して血 小板 数,出 血 時 間,毛 細 血

腰 筋 内 出血 な ど を 繰 り

管 抵 抗 は 正常 で,外 因性 凝 固系 の検 査 で あ る プ ロ

よ うに 凝 固 因 子 レ ベ ル に 応 じ 出 血 症

トロ ソ ビン時 間 に も異常 が な い.し か し,第 Ⅶ1ま

旦 出 血 す る と そ れ を 反 復 す る傾 向

たは 第IX因 子 の異 常 に よ り,部 分 トロ ンボ プ ラス

た 同 一 家 系 内 の患 者 の重 症 度 は ほ ぼ一

定 して い る.特

を 経験

し,必 ず しも希 とい え な い こ と,軽 中等 症 例 に む

蓋 内 出血

を 来 た し 易 い 時 期 を へ て 学 令 期 に 入 り,脱 歯 ・抜 歯 後出 血,反

た し,骨 腫 瘍 と くに 肉腫 類 似 の病像 を呈 す る.教 室 で は す で に 報 告 した2例12)を 含 め4例

友 病 の 臨床 症 状

異 な 症 状 と し て 注 目 さ れ る の は,

pseudotumorで

あ る.骨

膜 下,骨

質,

チ ソ時 間(PTτ),カ

ル シ ウム再 加 時 間,プ

ロ ン ピソ消費 試 験,ト

ロ ソポ プ ラス チ ソ形 成 試 験

(TGT)な

ロト

どの 内 因性 凝 固 系 の 検 査 が異 常 を示

骨 髄 内 また は 関 節 内 出 血 に よる骨 の圧 迫 び らん に

す.図2に

由 来 す る と 考 え られ,骨

し,手 技 の簡 便 さを 考 え合 わ せ 血 友 病 のscreening testとして 最 適 で あ る. TGTでA・Bを 区別 で

の 破 壊,ま

たは増殖を き

見 る よ うにPTτ

は全 例 で 異 常 を 示

ぎるが,確 診 は第Ⅶ 。IX因子 レベル の 測 定 で あ る.こ の 測定 に は最 近,凍 結 乾 燥 した 第蟹 また は 第 Ⅸ因 子 欠 乏血 漿 が 容 易 に 入手 で き,こ れ を基 質 血 漿 とす るPTT一 段 法 測 定 が簡 便 で あ る.被 検 血 漿 に既 知 血 友病血 漿 を加 え,凝 固 異常 の改 善 の 有 無 をみ る交 差(補 正)試 験 は 診 断確 定 の極 め 手 に な る.硫 酸 バ リウ ム吸着 血 漿,血 清 な どに よる補 正効 果 の 検 査 は 非 特異 的 で あ り,す す め られ な 霞1.出

血 症 状 と第 孤 ・IX因 子 レ ベ ル(… 限 界 値 を 示 す)

昭和51年6月10日(3)

… 出血 の

い. 6.血

友 病 の診 断 と軽 症 型 血 友病

546血

友 病 の病 態・ 診 断 ・治 療

表2.血

生 に鰐 して1名 の 血 友病 患 者 が発 見 され るで あ ろ

友 病 の 重症 度

うと推 定 して い る. 6.鑑 別 診 断 von Willebrand病 と,と

くに軽 症 血友 病A患 者

また は 出血 症 状 を もつ 血 友 病A保 因 者 との 鑑 別 が 困難 の こ とが あ つ た が,von

Willebrand病 は 常 染

色 体 性 優 性 遣 伝 を示 す こ と,出 血 時 間延 長,第 因子 輸 注 後 期 待 値 以 上 の,か つ遅 れ て のVIII 第田 因 子 上 昇 な ど,以 前 か ら知 られ て い た 病状 に 加 え,最

表3。 軽 症 血友 病 患 者 の手術 例

近 血小 板 の ガ ラ ス球 粘 着(停 滞)率 低 下,第 Ⅷ 因 子 様抗 原 物 質 の 低 下,Ristocetinに よ る血 小板 凝 集 不 良 な ど新 しい知 見 に 基 づ い た 検 査 が 行 な わ れ る よ うに な り,比 較 的 容 易 に 鑑 別 で き る よ うに な つ た. 第VIII因 子,第 Ⅸ因 子 に対 す る循 環 性 抗 凝 血 素16) ∼18)が血友 病 患 者 へ の 補 充 療 法 後 の ほ か ,分 娩 後 の婦 人,あ

る種 の 自己 免 疫 疾 患 に合 併 して,あ る

い は健 康 な 老年 者 に 出現 す る こ とが あ る.こ の凝 固 阻止 物 質 に よつ て第 Ⅷ ・ Ⅸ因子 の低 下 を招 き, 血 友 病 と 同様 の 症 状 を もた らす.こ れ をHemmk〓rperh〓mophilieとい い,鑑別 す べ き 疾 患 の一 つ

家 族 歴,臨 床 症 状,検 査 異常 が そ ろえ ば診 断 は 容 易 で あ るが,家

で あ るが,次 項 での べ る 。

族歴 を欠 くmild typeに 充 分 注

意 す る必 要 が あ る.血 友 病 の重 症 度 を表2の に分 け る と,教 室 の133例 中33例 約25%が

よう

合 併 血 友 病 とは 通1友病 に他 の凝 固 因 子異 常 症 が

軽 症型

加 わつ た もので,血 友 病Aに 第V因 子 低下 の合 併

に属 す る,全 血擬 固時 間 は 重 症 度判 定 に は役 立 つ

が 最 も多 く,ほ か にVIIIと Ⅶ,蟹

が,screeaing検 査 と しては 不 適 当 で,約 半 数 に近

あ り,教室

い患 者 を見 逃 す こ とを強 調 した い.表3は

報 告 した.合 併 して くる因 子 の 低 下 度 は 通常 軽 度

手術を

とDⅨの 合併 な どが

も第VIII因 子 と第XI因 子 低 下 合併 例 を

受 け た ことの あ る軽 症 患 者 例 で,す べ て血 友 病A

で,合 併 が偶 然 か また はvery low normal

で あ るが うち4例 は術 中 の異 常 出 血 で は じめ て診

状 状 が 加 わ つ た ものか,明

断 され,3例

7.経

は手 術 後 も診 断 が 下 されず,お そ ら

1evelの

らか で な い.

過 と予 後

く輸 血 の効 果 に よ る止 血 が 行 なわ れ た た め,事 な

重 症 度 は 生涯 を通 じ不 変 で あ る が,重 症 者 の死

き を えた もの と推定 され る.こ の よ うに軽 症 血 友

亡,抜 歯 期 の 通 過,関 節 障害 の 固定,病 気 の 自覚

病 は過 激 な スポ ー ツに て も 何 ら 出血 症 状 を 示 さ

と早 期 治 療 な どの た め,全 体 と して み る と血 友 病

ず,検 査 で も見 逃 され易 く,診 断 が つ い た と して

は思 春 期 以 後 軽 快 す るか の よ うな 印 象 を うけ る.

も病 気 と しての 認識 が うす れ が ち であ る こ とは心

最 近,重 症 血 友 病 患 者 の予 後 は 適 当 な 治療 に よつ

す べ きで あ ろ う.

て ほ ぼ正 常 に近 い 生 活 を 送 り,身 体機 能 障 害 を 最 少 限 に掬 え る こ とが 可 能 とな りつ つ あ る.表4は

前 述 の よ うに 新 潟 地 区 で の高 発 生 率 は 軽症 型 の

教 室倒 で の血 友 病 患 者 の死 因 を ま とめ た もの で,

発 見 率 の 向上 が 一 因 と思 わ れ,Biggsら15)もmild hemophiliaを いれ る と3,000∼4,000名 の 男子出

脳 内 出 血 が 多 く,症 例8ま (4)日

での 重 症 例 中7例 が 脳 内会誌

第65巻

第6号

伊藤 正一547 表4.血

一ナ イ ンが 市 販 され て い る.

友病 患 者 の死 亡 例

教室 の成 績 では,静 脈 内 に投 与 され た第VIII因 子 は 直 後80∼100%回

収 され,血 管 外 漏 出 を 伴 う初

期 相 の 半減 期 は4∼6時 間 で,以 後 の 第2相 は6 ∼12時 間 と考 え て よ い,第IX因 子 は直 後 急激 に減 少 す るの で 回収 率 約50%と 考 え,そ の後 半 減期 は 約24時 間 とゆ るやか に減 少 す る 。止 血 に要 す る血 中因 子 レベ ル は 図1に み る ご と く出血 症 状 に よ り 異 な り,血 尿 ・下血5%,関 8%,抜

歯15%,そ

節 ・筋 肉 内出 血6∼

の他 の手 術30%程 度 で あ る.

鼻 出血,歯 肉 出 血 な どは局所 的 条件 に左 右 され る こ とが多 く,出 血 を 来た す 園 子 レベ ル と止血 因 子 レベ ル とは必 ず しも一致 せ ず,止 血 困難 ・再 出 血

内 出血 また はそ の疑 いで 死 亡 して い る 。Trotseburg19)によれ ば,頭 蓋 内 出血 は全 症 例 の2.5∼7.8 %に お こ り,幼 少時 に お こ り易 く,70%の

が 少 な くな い.

高 い致

死 率 を 示 す とい う.教室 で は 中等 症1例,重

具体 的 な補 充 療 法 のや り方 に つ い ては 鍵 著20)∼ 28)を参照 いた だ きた い が ,要 は因 子量 を止血 レベ

症2

例 の脳 内 出 血例 で,う ち 中等 症 の1例 は 血 腫 を脳

ル に まで高 め,止 血 効果 のみ られ る まで ま た は傷

外 科 的 に 摘 出 し,他 の2例 は強 力 な 補 充 療 法 に よ

の回 復 が すす み再 出血 の 心配 が な くな るま で この レベル を 維 持 す る よ うに,補 充 材 料 の量 と注 入 間

り救 命 しえ た. 8.血

友 病 の治 療

血 友 病A,Bは

隔 を決 め れ ば よい. 以 上 の点 を考 慮 して大 よそ の投 与 量 を 計 算 す る

そ れ ぞ れ 第VIII, Ⅸ因子 の先 天 的

異 常 で あ り,こ れ を補 うこ とが 出血 症 状 に対 す る

と,血 友 病Aで は,A〓

最 良 の 治療 法 とな る.補 充 材 料 中 の 因 子活 性,患

(㎏)×0.4∼0.5単

者 血 漿 中 の 因子 量 ・循 環 血 漿 量,生 体 内 回収 率

中 の第 Ⅶ 因子 量),麹 友 病Bで は,B〓

上昇希望値

半 減期,止

(%)× 体 重(㎏)×2単

Ⅶ1因子 レベ

血 に 必要 な凝 固 因 子 レベ ル を考 慮 して

上 昇 希 望 値(%)×

位(1単

位 鷹新 鮮 血 漿1ml

位 とな り,第

投 与量,投 与 法 を決 め る.出 血 初 期 に充 分 量 を投

ル の維 持 に は最 初2×A単

与 す る こ とが 肝 要 で あ る.補 充 材 料 と して,全 血

にA単 位 を追 加,第

に 代 り新鮮(凍

時 問 ご とにB単 位 を 投与 す る2三).

結)血 漿 が用 い られ る よ うに な つ

た が,血 友 病Aに 対 す る第VIII因 子 製 剤 で は,因 子

、

体重

位 を 投 与,12時

Ⅸ因子 では 最 初2B単

間 ごと 位,24

投 与前 後 で 第題 ・ Ⅸ因子 を 測 定 し,計 算値 に

が血 漿 の10∼20倍 に濃 縮 され た ク リオ プ レシ ピテ ー トが市 販 され て い る.こ れ は 凍 結 した血 漿 を低

比 べ 実 測 値 が 明 らか に 低 い と きは補 充 材 料 中 の 因

温 で徐 々に融 解 した 際 に 生 ず る沈 殿 が 第四 因子 を

な どを チ ェ ックす る のが 理 想 的 で あ る.救:急 時,

高 濃度 に 合 む こ とか ら,血 球 ・他 の血 漿 成 分 の 他

失 血 時 に は新 鮮血 輸 血 が簡 便 で あ るが,全 血,血

方 面 へ の利 用 が 可能 で,補 充 療 法 の主 役 を な し 日

漿 で は 因 子 レベ ル を20∼30%以 上 あげ る とhypervolemiaの 危 険 が あ る こ と,貴 重 な 血 液 資 源 を有

赤 か らの供 給,病 院 で 自作 も可 能 で あ る. この 製 品 か ら フ ィ ブ リノ ゲ ンを 除 去 し蛋 白 濃 度

子 活 性,抗 体 産 生 ・線 溶亢 進 な ど代 謝 速 度 の 増 大

効 に用 い る こ との た め,血 液 成 分 ご との利 用 を一

を下 げ る こ とに よつ て さ らに約10倍 に 純 化 した製

般化 したい.

品 が 米 国 では市 販 され て い る.

補 充 療 法 の 普及 に つ れ副 作 用 が 目立 つ よ うに な つ て きた.教 室 で は1回 以 上 補 充療 法 を行 な つた

血 友 病Bで は 第IX因 子製 剤 と してPPSB,コ 昭 和51年6月10日(5)

548血

友 病 の病 態 ・診 断 ・治療

こ との あ る80例 の うち 血 清肝 炎17例,じ 例,血 管 痛7例,溶

ん ま疹5

血1例 のほ か 血 友 病 に 特有 な

もの と して脳 血 栓 症1例

と循 環 性 抗 凝 血 素 の発 生

2例 が あ つた. 血 清 肝 炎 は 詳 し く調 査 す れ ば さ らに 高 頻 度 にみ られ る24)鋤と考 え られ るが,多

くは 無症 状 で,一

過 性 であ つ た.脳 血 栓 症 は 第 Ⅷ 因 子製 剤 の大 量 連 続 投 与 のた め フ ィ ブ リノゲ ンの 蓄 積 が お こつ た た め と考 え られ た.こ れ らは 補 充 材 料 の質 的 向上 に

図3.第 の1例

よつ て解 決 で き る副作 用 で あ る.第IX因 子 製 剤 は 第IX因 子 の ほ か,第

皿,Ⅶ,

X因 子 な どを大 量 に

II.凝

含 有 し,教 室 の桜 川26)によれ ば 活性 型 第X因 子 を 含 み,ト

血友 病 患 者 に第 Ⅲ 因 子 あ るい は 第 Ⅸ因 子 の 補 充

症 へ の警 戒 が 必要 で あ ろ う.副 作 用 と して の抗体

療法 を行 な う と,循 環 抗 凝 血 素 が 発 生 す る こ とが

発 生 につ い て は次 項 で述 べ る.

知 られ て い るが,そ

補 充 療 法 以 外 の血 友 病 治療 に か ん し,ま ず 整 形

で は発 生 例 の報 告 はな お少 ない が,こ れ は そ の検 出 法 が不 確 実 で不 徹 底 なた め と も考 え られ,補 充

開 発 な ど今 後 の研 究 が 必 要 な 分野 で あ る.安 易 な

療 法 の 普及 に つれ 今 後 の増 加 が 予 想 され,さ

関 節 血 腫 の穿刺 は禁 忌 であ る.

らに

ひ とた び抗 凝 血 素 が 発 生 す る と治 療 を困 難 な らし

歯 科 的 処置 の進 歩 は 著 し く,教 室 では 充 分 な補

め るの で そ の対 策 が 急 務 とな つ て きた.教 室 で経

因 子 レベル を もた らす

験 した抗 凝 血 素 発 生 の血 友 病 は2例

量 を 投 与 し,以 後12時 間 お きに半 量 ず つ を 約4目

病Aの1例

間継 続 し,縫 合 ・surgicalpack, seropackな どの 局

で,う ち血 友

の経 過 は図3の 通 りで あ る.

第VⅢ 因 子 に対 す る 阻 止 物質 発 生 例:

比 較 的 大量60㎎/㎏/日 を1

子活 性1%以

週 間 投 与 す る こ とで 良 好 な成 績 を あげ てい る. 家 庭 で の補 充 療 法(home

の頻 度 は 欧 米 に お け る最 近 の

大 規 模 な調 査 か ら約6%二8)25)と 考 え られ る.本 邦

外 科 的 に は,関 節 変 形 拘 縮 に 対 す る リハ ビ リテ ー シ ョ ンあ るい は手 術,偽 腫瘍 の手 術,運 動 用 具 の

所 処 置 とt-AMCHAの

固 阻止 物 質 を発 生 した 血 友病Aな らび に

血 友 病Bの 診 断 と治 療

ロン ビンの生 成 を 認 め て い る ので,血 栓

充 療 法 す な わ ち最 初30%の

皿 因 子 阻止 物 質 を生 じ た血 友 病A患 者

下 で 入 院 歴16回,第

第Ⅷ因

Ⅷ 因 子 約10万 単

位 以上 の 補 充 療 法 を 受 け4年 前 よ り抗 凝 血 素 出

infusion)27)28)は,わが

国 で は法 律 的 な問 題 を 含 め一 般 化 され に くい状 況 に あ るが,わ れ わ れ は養 護 学 校 に おけ る補 充療 法 の経 験 か ら本 法 が 将 来 検 討 され るべ きで あ る と考 え て い る. 予 防 的 補 充 療 法 は四 肢 の後 遺 症 の防 止,出 血 に よ る学 業 や職 業 の中 断 を 防 止 す る た め に,定 期 的 に 因子 を補 充 す る試 み で あ るが,効 果 ・費 用 ・副 作 用 な ど,行 なわ れ は じめ て,日

も浅 いた め か 充

分 な評 価 を受 け る に至 つ て い な い.出 血 の多 発 す る時 期 や,関 節 出 血 が 頻発 して 四肢 障 害 を きた し や す い学 童 期 な どに 限 つ て集 中的 に行 な うこ とは 有 用 か も しれ ない.

図4.Development

(6)日

of

an

内会 誌

inhibitor

第65巻

第6号

伊藤 正一549 現,1975年

末,右

よ び 激 痛,呼

前胸部巨大血腫が右側頚部にお

吸 園 難 の た め 緊 急 入 院,第IX因

剤 は 明 らか な 効 果 な く,連

子製

続 血 球 分 離 装 置 に よる

交 換 血 漿 に ひ き続 き大 量 の 第 Ⅲ 因 子 製 剤 を 輸 注 し

リー ニ ソ グ に 最 も よ く用 い られ る い わ ゆ るHam testのinhibitor感 受 性 を 検 討 した. い 血 友 病A血

0.8単 位 以 上 で は じ め て 検 出 可 能 で あ つ た.残

た と こ ろ 阻 止 物 質 の 力 価 は 著 明 に 低 下 し臨 床 症 状

第VIII因子 を 測 定 す る方 法 は0.125単

の 改 善 も み られ た.数

き,輸

日後 よ り力 価 の 急 上 昇 を 来

た した(図4). 本 例 の 抗 凝 血 素 は 第VIII因子 の 凝 固 活 性 を 特 異 的

ggsら29)は と.か

の 反 応 はstoichiometricで

あ つ た.

抗 凝 血 素 に は 個 体 差 が あ り う る Bi こと

か る 阻 止 物 質 と第VIII因子 と の 反 応 は 従 来 考

え られ て い た 程 単 純 で は な く,secoad か ら よ り複 雑 な も の ま で あ り,ま 止 物 質complexが,な

order type

た 第 田 因 子 一阻

お 第 欄 因 子 活 性 を もつ こ と

存

位 で も検 出 で

注 第VIII因子 の 生 体 内 回 収 率 を み る 方 法 は,

0.03∼0,1単

に 阻 止 し,そ

inhibitorの な

漿 を 薄 照 と した 場 合 で もinhibitorが

位 のinhibitorを も 知 る こ と が で きた

が,anamnestic

resPonseの 危 険 を 伴 つ た.油ibitor

発 生 を 予 知,予

防 す る適 確 な方 法 は 現在 の と ころ

な い よ う で あ る. 阻 止 物 質 の 治 療38)=

第 Ⅶ咽 子 製 剤 の 大 量 輸 注

に よ るinhibitorの 中 和,

Azathiopurine,副

ホ ル モ ン な どに よ る 免 疫 抑制,第 換 血 漿,異

種 第田 因子 の使 用 な どが 治療 に

が あ る と 述 べ て い る.多

く は 重 症 者 に 出 現 し子 供

用 い られ る が,自

験 例 で は 軽 ∼ 中 等 度 の出 血 症 状

に 多 い と い わ れ る が,成

人,軽

に は 第IX因 子 製 剤 が 最 もす ぐれ(図3),大

れ る.発

症 血 友 病 に もみ ら

生 の 機 序 は 不 明 で あ る が 第VIII因子 抗 原 決

注,交

腎皮質

Ⅸ因 子 製 剤 輸

に は 交 換 血 漿 が 有 効 で あ つ た.し

出血 時

か し後 者 で は 著

定 基 の 差 ま た は 生 体 側 の 高 反 応 性 と組 織 適 合 性 の

明 なanamnestic

関 係 な どが 検 計 さ れ て い る.

傾 向 が み られ た こ と は 注 目す べ き で あ ろ う.補

胆 止 物 質 の 測 定 ・診 断:

自験 例 に お け るinhi-

bitor mitは 等 量 の 正 常 人 血 漿 と1時 後,第VIII因

子 の75%を

単 位(Oxford unit)と

間incubation

療 法,免

responseを き た し,前

で な く,他 療 法 と 併 用 す べ き と考 え ら れ る.交 血 漿 は 適 応 を 選 ぶ こ と が 大 切 で,第

す る8ig9ら3。)の 定 義 に 基 づ

は 効 果 判 定 基 準 と,血 策 が 必 要 で あ る.ブ

thesda

子 が 大 量 に 含 ま れ る こ と と,ヒ

希 釈 し て 図5の

よ うに,わ

が 国 で 阻止 物 質 の ス ク

図5.左

昭 和51年6月10日(7)

タや ウシ の血 漿 中 に は第 Ⅶ 因 トinhibitorに よつ

て 不 活 性 化 され な い こ と を 利 用 し,英

は 第 蟹 因 子 阻 止 物 質 の 測 定 法,右

はHam

換

Ⅸ因 子 製 剤84)

栓 症 ・肝 炎 な ど の副 作 用 対

い て 測 定 した が,最 近 多 く の 研 究 者81)に よ つ てBe験 例 で の 呈nhibitorを

充'

疫 抑 制 療 法 は 本 例 に か ん す る か ぎ り有 効

不 活 性 化 す るi油ibitorを1

unitが 提 唱 さ れ た.自

者 で もそ の

testの 検 討

国 な どで は

550血

友 病 の病 態 ・診 断 ・治 療

表5.第

皿 因 子阻 止 物 質 の比 較

を分 子 異 常 症 と して解 釈 す る 考 え 方 や,血

友病

variantの存 在 が 判明 して きた. 1.第VIII因

子 の純 化 と抗 血 清 の作 製

第VIII因 子 は分 子 量 約2,000,000の 血 漿 中 濃 度 は1∼2mg/'と

糖蛋 白で ヒ ト

いわ れ,そ

の生 化 学 的

性 状 は 次 第 に 明 らか とな つ て きた86). 教室 で は 当 初Cohn分 画Iよ

りSePhadex G 200

で の ゲ ル濾 過 に て 得 られ た 糧 製 第 Ⅲ 因子 分 画 成 分 を用 い て家 兎 に免 疫 し,得 られ た 抗 血清 をvo Willebrand病 患 者血 漿 で吸 収 し抗 第VIII因 子抗体 を と くに ブタ第鴨 因 子製 剤32)が用 い られ る こ とが あ る が,血 小 板 減 少 な どの 副作 用 が 見 られ使 用 には

作 製 した が,そ の後Zimmermaaら87)は3%エ タノ ール分 画 を ポ リエ チ レ ング リ コール 処 理,Sepha-

限 界 が あ る.

rose 4 Bに て 第VIII因子 を 約10,000倍

に 純 化 し,

で,頭 蓋

家 兎 抗血 清 を 第VIII因 子poor fractionで吸 収 した 特

内 出血 のた め 強 力 な第 Ⅸ因子 補 充 療 法 を 行 な つた

異 抗 血 清 を 作製 した.最 近,教 室 の新 谷 らは正 常

と ころ,第

人 血 漿 ク リオ プ レシ ピテ ー トを 蛇 毒Bothrop.ma rajoensisにて 脱 線 維 素 し, SePharose - 4 Bカ ラム に

そ の他 の 阻 止 物 質:

で は,副

血 友 病Bの1例

Ⅸ因子 に対 す る紬inhibitorの 発 生 した 例

腎 皮 質 ス テ ロイ ドがtiterを下 げ るの に あ

て第VIII因 子 を容 易 に純 化 した.著 者 の経 験 では こ

る程 度 有効 で あつ た. ウマチ 様 関節 炎 を も

れ ら抗原 の 静脈 内投 与 に よる免 疫 操 作 で得 られ た

つ中 年 女 性 に 極 め て 高 いtlterの第Ⅷ 因子inhibitor

抗 体 は,皮 下投 与 に よる よ りも中和 反 応 で の力 価

が発 生 し,治 療 に 抵 抗,下 咽 頭 部 へ の急 激 な 出血

が 強 く,ま た血 友 病A患 者 血 漿 よ りの分 画 成 分 を

で 窒息 死 した 症 例 に つ い て は既 に報 告85)した.

以 て免 疫 した抗 体 は 中和 反 応 が 弱 く,沈 降 反 応 は

血 友 病 患 者 で は な い が,リ

正 常 に認 め られ た.異 種 抗体 は第 Ⅶ 因 子凝固 活 性

第 Ⅶ【 因子 に 対す る以上 の2種 類 のinhibitorの性 状 は表5の 通 りで,抗lgG,抗K抗

部 分 に 薄 して同 種 抗体 ほ ど特 異 的 で な い が,第 Ⅶ

血 清 との 間 に中

和 反 応 を お こす こ とか ら,抗 体 と して の 性格 を有

因子 分 子 全 体 に 対 しstable complexを 作 るた め第

す る こ とが 分 か つ た.inhibitorの な か に は,数 種

Ⅷ 因子 活 性 を中 和 す るの み で な く,第 Ⅶ 因 子抗 原

の免 疫 グ ロ ブ ジ ンか ら成 るの もあ る とい わ れ る.

と沈 降 反 応 を お こす と考 え られ る.異 種 抗 体 の 中

わ れ わ れ の 経 験 したinhibitor2種 の うち一 つ は

和 能 の強 さ につ い ては 異 論 が 多 い88)が,こ のcomplex形 成 に よ る第羅 因子 活 性 の喪 失,ま

リウマ チ に伴 う自己 抗体 と して 出現,他 の一 つ は

た はcom-

plexの 解 離 に よ る 活 性 出現 な どが あ り うるか も知

輸 注 され た 第 膿 また は 第IX因 子 が抗 原 刺 激 とな つ て発 生 した 同種 抗 体 で あ ろ うと考 え られ た(表

れ な い.異 種 抗 体 の 中和

5).

分 離 し うる とい う報 告89)もあ る.

III.血 友 病 の本 態 と血 友 病 変 異種

2.第IX因

沈 降 の2反 応 の性 質 は

子 の純 化 と抗血 清 の作 製

凝 固 因 子 は 血 漿 蛋 白分 析 法 の進 歩 に よ り純 化精

第VIII因 子 の場 合 と異 な り,第IX因 子 にか ん して

製 が 可 能 とな り,こ れ を抗 原 と した 特 異 抗 血 清 が

は 分 離 精 製 が極 め て 困難 で あ る た め,純 化 と抗 血

作 られ る よ うに な つ た.こ の異 種 抗 体 と,前 述 の

清 作 製 の報 告 は 希 で あ る.教 室 の高 橋 は40)3,800

自己 また は 同 種抗 体 を用 い免 疫 学 的 に血 友 病 患 者

倍 に 純 化 され た 第IX因 子 を得 る こ とに成 功 した.

血 漿 中 の抗 原 を測 る と,凝 固 活 性 は 有 しな い が抗

図6は

原物 質 を もつ 血友 病 が存 在 す る こ とか ら,血 友病

子 とを 抗 原 と して作 製 した抗 体 の特 異 性 を示 した (8)¥日

この純 化 第IX因 子 とそれ 以 前 の粗 製 第 Ⅸ因

内会誌

第65巻

第6号

伊藤 正一551

図6.Inhibitoryactivityofimmunesera.

もの で あ る.粗 製 第 Ⅸ因子 か らの抗 体 は 重 症 血 友 病B患 者 血 漿 で の吸 収 で 第IX因 子凝 固活 性 に対 し 特 異 的inhibitorとな り,純 化 第 Ⅸ因子 に よ り作 製 した 抗 体 は吸 収 な しで中 和 反 応 に対 して は利 用 可 能 と考 え られ た. 3.第VⅢ

因 子 ・第IX因 子 の 免 疫 学 的測 定 法

中和 能 の強 い抗 体 を 用 い図7の

よ う な 測定法

で,第 Ⅲ 因子 抗 原 を測 定 した.す な わ ち検 体 と抗 体 とを,抗 体 が僅 か に過 剰 と な る よ うな 割合 で混 合反 応 させ た後 に残 る抗 体 を,第2段

図7大

抗 第VIII因子 抗 体 中 和 能 測 定 法 (Denson

et al 1969)

階 で添 加 さ

れ る第Ⅶ【 因子 と反 応 さ せ,残 存 第Ⅲ 因 子 を 凝 血学 的 に 測定 す る.図7右

の直 線 関 係 は,残 存 第Ⅶ 因

子 が 検体 中 の 第田 因 子(抗 原 量)と 相 関 す る こ と を示 す.第IX因

子 に つ い て も 同様 の中 和 反 応 法 が

用 い られ る. 沈 降 反 応 は 表5か

ら わ か る よ う に,第

皿因子異

種 抗 体 の み で み と め られ,Zimmermanら87)は,は じ め てLaure11法

を 用 いた 定 量 的 免 疫 電 気 泳 動 に

よ る 第 皿 因 子 抗 原 測 定 を 行 な い,そ 適 条 件 な ど を 追 加 報 告 した41).著 を 用 い 図8の

の後 本 法 の 最

者 は 自家製 抗体

よ うな 条 件 で 行 な つ て い る.Giro-

1amiら42)はLaurel1法

とbidimentional

ectrophoresis,

immunodiffusionな

radial

昭和51年6月10日(9)

immunoe1ど とを 比

図8.Laure11法

に よ る第Ⅲ 因 子様 抗 原

552血

友 病 の病 態 ・診 断 ・治 療

較 検 討 しLaurell法 を 推 奨 して い る,こ

の ほか 第

函子 抗 原 測 定 法 と してヒ ツ ジ赤 血 球 凝 集 阻 止 反 VIII 応43),radioimmnoassay44)の

報 告 が あ り乳 と くに

後 者 は 今後 の発 展 が 期 待 され る. 第IX因 子 につ い ては 著 者 の作 製 した抗 血 清 は, 第IX因 子 を 含 む 各 種 血 漿 ・分 画成 分 に対 し沈 降 反 応 をみ とめ る こ とが で きず,従 つ て中 和 反 応 の み が 行 な わ れ た.Densonら45)は 抗 第 Ⅸ因 子 家兎 抗 血 を 用 いてOuchterlony'immunodiffusiouに

よつ 清

て血 友 病B血 漿 に 交 差 反 応 物 質 を み とめ て い る

図10.Relationship Factor

が,そ の 特異 性 に つ い ては 充 分 な根 拠 が な い よ う

IX

antigen

between in

factor IX

hemophilia

B

activity

and

patients.

に 思 わ れ る.最 近φrstavikら46)は 異種抗体 を 用 い

子 凝 固活 性 に平 行 した 低 値 を 示 した.ま た 循環 抗

Lawe11法 に よつ て 第 Ⅸ西 子 抗原 物 質 を 測 定 して

凝 血素 を 発 生 した 患 者 に お い て もantigenを み と

い る.

め た(図8).

4。 血 友病A・Bに お け る 第VⅢ ・IX因子 様 抗 原

この よ うに血 友 病Aで は 異 種 抗 体 と反 応 す る第

抗 体 と して先 に挙 げ た(表5)3種 類 の起 源 の異 な る抗体 を用 い,中 和 反 応 に よつ て血 友 病A患 者

Ⅶ【 因子 様 物 質は 全 例 で認 め られ る こ とか ら,血 友

の 第田 因 子様 抗 原 量 を 測 定 す る と,図9の

よ うに

蛋 白体 が 生 成 され るか,ま た は凝 固活 性 を もつ に

種 抗 体 では22例 の う

いた らぬ 段 階 で 合 成 が 中 断 す る一 種 の分 子病 で あ

自己 抗体 で検 索 した34例,同

ち軽 症血 友病Aに 属 す る2例(〓

病Aは 凝 固 学 的 な 第ⅦⅠ 因 子活 性 を 欠 く第蟹 因子 様

印)に のみ 正常

ろ うと考 え られ る よ うに な つ た.

人 と同程 度 の抗 体 中 和 能 を もつ抗 原 をみ とめ,異

一 方,血 友病B14例

で異 種 抗 体 を用 い て 中和 反

種 抗 体 で は33例 中31例 に 正常 人 と同 等 また は それ

応 法 に よ る第 Ⅸ因 子 抗原 量 を調 べ る と,図10の 如

以上 の 中和 能 を もつ 抗 原 を み とめた.vou Willebrand病(以 下VWDと 略 す)で は 有 意 の 中和 能

く,10例 で 凝 固 活性,抗

第 Ⅸ因 子 活 性低 値 に もか かわ らず 抗 原量 は ほ ぼ正

を認 め なか つ た.

常 レベ ル を有 した.こ の成 績 は 同種 抗 体 を用 い て

異 種 抗 体 に よ るLamel1法 で は,血 友病A31例 例 に 第VIII因 子aatigenを 認 め,定 たVWD

金

原量 も共 に低 く,4例

で

も同様 で あつ た.

型 的 と 考 え られ

この よ うに血 友 病AとBに お け る著 者 の成 績 で は,D 血 友病Aで は用 い る抗 体 に よつ て相 違 が

8例 で は認 め られ ない か,ま た は第 Ⅶ1因

認 め られ る が,Bで

は認 め られ ず,2)異

種抗体

を用 い る とAで は全 例 に抗 原 物 質 が存 在 し,Bで は 一部 の例 のみ しか 存 在 しなか つ た.異 種 抗 体 を 用 い た と きの血 友 病Aに お け る抗 原 物 質 の存 在 は Shanbergeら47)に よ り 示 唆 され て い た が, Zimmermanら37)に よ り見 事 に 証 明 され ,そ の後 多 くの 追 試 が あ り48)鋤わ れ わ れ も同様 の成 績 を得 た. 血 友 病Bに お け る 抗 原 物 質 の 存 在 に つ い て は Fantlら50)に よつ て 早 くか ら述 べ られ て い た が ,そ の 後Robertsら51), Brownら52), 図9。 血 友 病A患 者 血 漿 の 第VIII因 子抗 原 量(中 和 反 応 法)

Ei〓diら5s),著 者

ら54),Nealら55)は い ずれ も中和 法 を用 い主 に 同種

(10)日

内会 誌

第65巻

第6号

伊藤 正一553 抗 体,と

き に 異 種 抗 体 に て 検 討 し,血

inactive

factorIXの

友 病Bで

て い る.Meyerら48)は

異 種 抗 体 で は 血 友 病B全

に 抗 原 物 質 を 認 め,φrstavikら46)はLaurell法 例 中6例

は

産 生 は 例 外 的 で あ る と報 告 し

に 抗 原 を み と め,う

ち2例

例 で13

で 正 常 レベ ル

に あ つ た と述 べ て い る. 5.血

ン消 費 は 改 善 さ れ て い な い. 血 友 病Bvariant:

血 友 病Bに

び 同 種 抗 体 で,CRMを

系4傍

は2組

ち 王家 系 の1例

は第

の 延 長 は 患 者血 漿 中

に 含 ま れ るinhibitorの た め で あ る こ とが 分 か り,

先 に 述 ぺ た 如 く(図9),異 全例 に

免 疫 学 的 測 定 で と らえ る こ との で きる異 常 蛋 白 が

認 め ら れ る に対 し,こ の うち 自己 抗 体 ・属 種 抗 体 と

こ の よ うな 阻 止 作 用 を も つ と 考 え られ た.し

反 応 す る の は2例

他 の 家 系 の1例

病Avariantと

の み で あ つ た.こ

考 え られ,う

ち1例

の2例

は血 友

は 外 傷 を受 けた

後 の 止 血 困 難 を 主 訴 と し て 来 院,第

Ⅶ 因 子17∼24

%の

考 え ら れ た.

域 に あ り ご く 軽 症 の 血 友 病Aと

は 第 凪 因 子1%で,ト

血 友 病3M62),伴

照 田 子 の 減 少 の程 度 に比 して出 血症

型 ま た はChape1-Rill型)68)と

らに興 味 あ る こ と

わ らず プ ロ ト ロ ソ ピ ン消 費 が 極 め て 不 良 で,第 因 子 輸 注 で 改 善 さ れ た.お した 異 常 第 田 因 子 が,プ

Ⅶ

そ ら く凝 固 因 子 を 欠 如 ロ ト ロ ン ビ ン消 費 に 阻 止

的 に 働 くの か も しれ な い.も

う1例

のvariantに は

こ の よ うな 所 見 は 認 め られ な か つ た.こ

の よ うな

varlantの 存 在 を 明 らか に したHoyerら56),

Denson

る.血

友 病BMはHougie,

は 第IX因 子 抗 原 物 質 の み

ち の 一 つ の タ イ プ で あ る.Brownら52), ら65)も血 友 病Bの Veltkamp66)は

知 れ な い.

ら6/101,福 る.異

井

ら60)5/63に

よ り 同様 の 報 告 が あ

種 抗 体 を 用 い れば血 友 病Aの

反応 物 質(cross あ る が,同 る.こ も ち,同

reacting material,

大 部分 が交 差 CRM)陽

性 で

種 抗 体 では ご く 少 数例 のみ 陽性 で あ

の 差 は お そ ら く第 Ⅶ1因子 は 多 数 の 抗 原 基 を 種 抗 体 は 凝固 活 性 と 密 接 に 関 係 す る単 一

の 抗 原 基 に 対 応 す る 特 異 性 の 高 い 抗 体 で,異

種抗

Larrieu

年 令 の す す む に つ れ 第IX因 子 活 系 を 検 索 し,血

称 して い る が 一 種 のvariantか も

Variantの 存 在 は 血 友 病 で の 異 常 凝 固 因 子 産 生 の あ ら わ れ で,分

子 病 と して の性 格 を 支持 す る も

の と 考 え られ る. V.血

友 病I保 国 者 の 診 断

血 友 病 保 因 者 の 定 義 は 前 述 し た が,血

友 病孤 発

患 者 の 母 は 保 因 者 で な く 患 者 発 生 が 突 然 変異 に よつ て い る こ と も 考 え ら れ,ま

た血友病患者お よ

び保 因 者 の姉 妹 が 遺 伝 学 的 に 保 因者 で あ る確 率 は

体 は多 抗 原 基 に対 応 す る沈 降 抗 体 で あ る こ とに基

25∼50%で

づ く も の と思 わ れ る.

を 決 定 し き れ ぬ こ とが 少 な くな い 。通 常,保

最 近Ratnoffら61)は

プ ロト ロ ソ ビ ン 消 費 不 良 と

変 動 す る 第VIII因子 活 性 を もつ 血 友 病 類 似 の1家 をHeckathoπ

・ 病 と し て 報 告 し て い る が,こ

昭 和51年6月10日(11)

系

の例は

う

分 類 整 理 を 行 な つ て い る.

性 の 上 昇 を み た 血 友 病B+の3家 友 病BLeydenと

Lechner

よ り最 初 に

Ⅸ因 子 抗 原 物 質 を

した 。 従 つ てBMはB+の

に 見 られ

の 後Feinsteinら58)2/54,

Twomey64)に よ り第

とめ ら れ る も の を3+と

々 まA+と 表

現 し て い る.そ

いわ れ る も の で あ

証 明 さ れ た.Densonら

ら57)は そ れ ぞ れ 血 友 病 の6/34例,4/48例 Densonら

わ な い 家 系 がB+(North-Carohna

報 告 さ れ,Densonら45)に

た と述 べ,Hoyerら

はCRM+,

系の

こ の よ う に トロ ン ボ テ ス トの 延 長 を 伴 う家 系 が

らみ る と,第

例 は 第VIII因子 が 比 較 的 高 値 で あ る に も か か

の2家

兄 弟 例 は い ず れ も 兄 弟 が 同 一 の 異 常 を 呈 した.

示 した 第 Ⅶ咽 子 レ ベ ル と出 血 症 状 か

は,本

か し

ロ ンボ テス

トに よ る 異 常 所 見 は み と め られ ず,こ

しか し図1に

状 が 強 い こ と が 注 目 さ れ る.さ

Ⅸ

ロ ン ボ テ ス トの 延 長 と牛 脳 プ ロ ト ロ

ン ビ ソ時 間 の 延 長 を 認 め,こ

種 抗 体 と反応 す る 抗 原 物 質 は 血 友 病Aほゞ

お い て異 種 お よ

認 め た2家

の 兄 弟 例 で あ る(図10).う 因 子4%,ト

友 病variant

血 友 病Avariant:

正 常 血 漿 のin vivo, in vitro添 加 で プロ ト ロ ン ビ

の 第 鴨,玉X因 る(Lyonの

あ る.す

な わ ち 家 系 図 のみ では 保 因 者

子 平 均 濃 度 は 正 常 女 性 の 約50%に 仮 説)が,と

差 が 著 明 で,運

因者 な

くに第Ⅶ 因 子 で は 個 人

動 ・妊 娠 な どで も 上 昇 し,測

定誤

554血

友 病 の病 態 ・診 断 ・治 療

表6.Definite

Carrierに

表6ばdefinite

お け る 異常 値 掛 現 率

carrierの みに つ い て,灘

定法 ・

抗 体 別 に 異 常 を 示 す 割 合 を ま と め た も の で,血

図11.血 友 病A保 因老 の第 ⅦI因子 様抗 原量

病Aで

(Laurell法)

友

は 異 種 抗 体 を 用 い て の 第 Ⅷ 因 子activity/an-

tigeu比 の 測 定 は 保 因 者 の 推 定 に 極 め て 有 用 で あ る.こ

の 事 実 はZimmermaBら69)に

報 告 され,definite

常 と し て と ら え ら れ た.そ %,Ekertら71)91%, 100%,

Thomopoulosら74)94%,

谷 ら78)

Rizzaら75)71

い う成 績 が 報 告 さ れ て い

た 妊 娠 時 の 第 Ⅲ 因 子activity上

の 上 昇 を 伴 う こ とか ら,妊

昇 はantige

娠 時 の 保 因 者n検 出 も可

能 で あ る.

図12.血 友 病B保 因者 の 策IX因 子 阻 止 物 質 中 和能

,

こ れ に 対 し血 友 病Bで

は,同

種 ・異 種 い ず れ の

差 も加 わ り,第 ⅦI因子 活 性 の み で 保 因 者 を 検 出 す

抗 体 を 用 い た と き も い わ ゆ る 血 友 病B

る に は 限 界 が あ る.図11はLaurell法

属 す る 家 系 の 保 因 者 の みactivity/antigen比

のantigen測

に よる保 因 者

variantに をみる

こ とが 有 用 で あ る と 考 え られ た.

定 成 績 で, definite carrier 15例 中14例

が 正 常 域 を は ず れ,し

異

の 後Beunettら70)95

Densonら72)88%,神

%,Boumaら76)95%と る.ま

よつ て 最初 に

carrier25例 中23例,92%が

通 常 の 血 友 病Bで

た が っ てactivityとantige

は 第

Ⅸ因 子activityを,厳

密

と の 比 を 正 鴬 者 の そ れ と 比 べnる こ と に よつ て 血

な 正 常 対 照 を 用 い た 検 査 の 反 復 と,正

友 病A保

常 コ ン ト ロ ー ル と な り う る同 一 家 系 内 の 者 の 同 時

る.一

因 者 の 診 断 は 高 い確 率 で可 能 と 思 わ れ 方 血 友 病B保

が,図12の

い て も 同 様 にdefhlite

B+の 母 親2名 血 友 病B保

carrier 6例 中4例

例 したantigenを 示 し,前

確 に 把 握 す る こ と が 最 も大 切 で,か

は 第

Ⅸ因

V.第VⅢ

述 のBM・

第VIII因子 ま た は 第

友 病A(一

の 後El〓di68)が 家

般 の血 友 病B家

な りの 手 掛 り

因 子 の 構 造 ・機 能 ・産 生

病AとVWDと

因 者 の免疫 学 的 測定 にか ん しては 著

兎 抗 血 清 を 用 い,一

正

が 与 え られ る と 思 わ れ る.

の み が 両 者 の 解 離 を 示 した.

者 の 報 告67)が 最 初 で あ る が,そ

友 病B

測 定 を お こ な うな ど に よ り 第IX因 子activityを

因 者 で は 検 索例 数 は 少 な い

よ うに 同種 抗 体 あ る い は 異 種 抗 体 を 用

子activityに比

常 また は異

7).こ

系 な らび に

部B)保

友 病variantの 証 明,血

因 者 の 推 定 を 可 能 に し た(表

れ は 第VIII因子 の 複 雑 な 分 子 構 造 に よ る こ と

が 考 え られ,近

variant家 系 のcarrierに つ い て 著 者 と 同 血 じ

Ⅸ因 子 の 免 疫 学 的 測 定 は 血 友

の 鑑 別,血

年 第 Ⅷ 因 子 の よ り詳 細 な 分 析 が 行

な わ れ る よ うに な つた.

結 果 を 報 告 し て い る.

(12)日

内会誌

第65巻

第6号

伊藤 正一555 表7

1.

第VIII因子

のsubunit

会 議 の 命 名 委 員 会 で,factor-VIII-related

教 室 の 新 谷 ら78)はOwenら80),Rickら81)に 純 化 第 田 因 子 をBiogel

A-15,室

温 で0.25M

で ゲ ル 濾 過 す る と主 た る 蛋 白 成 分 はvoid 附 近 に 溶 出 す る が,こ は な く,凝

CaC12 volume

こ に は 第VIII因子 凝 固 活 性

固 活 性 を も つ 分 画 成 分 は お くれ て 溶 出

す る こ と,す cular

な らい

な わ ち 純 化 第 田 因 子 はhigh

weight(HMW)とlow

(LMW)のsubnitに

た あ とSDSア

ゲ ル 電 気 泳 動 を お こ な う と約20万

Laurell法

で のantigen測

化VIII・HMW

su-

クリ ル ア ミ ド の分 子 量 を もつ

bunitで は 認 め られ な か つ た.

su

第VIII因子 を 安 定 化 さ せ て,高

分子

結 合 蛋 白 た ら しめ て い る憂on-covalent bondを

低 イ

オ ン強 度 溶 液 で の 透 析 に よ つ て 切 断 す る と,第VIII櫃

こ とが で き,透

抗 体 が こ の 活 性,機 KMW,工MWと 2.第VIII因

一 方,ristocetinは

Willebrand因

た この 分 画 に対 す る

能 を 阻 止 した と 述 べ て お り,

子 活 性 をVIIIR:

正 常 ヒ ト血 小 板 を 凝 集 さ せ る

者 血 小 板 で は 凝 集 が み ら れ ず,血

ー ズ へ の 血 小 板 粘 着(停 い る.さ

たVWDで

滞)率

友病

は ガ ラス ビ

の 低 下 が 知 られ て

ら に ウ シ ・ブ タ 第 Ⅶ咽 子 ま た は 登euralhF

dase処 理 を した ヒ ト第 Ⅶ【 因 子 は そ れ の み で ヒ ト血

の 機 能 で,そ

れ ら は い ず れ も 第 Ⅶ咽 子

れ ぞ れ Ⅷ:Rist,VIII:Ret,VIII:PAFと

表 現 す る と した と き上 記VIIIR:WFは

こ れ らを 含

む も の と考 え られ る. これ ら の 第 Ⅷ 因 子 に か ん す る 多 くの 機 能 が ど の よ うな 関 係 に あ り,ま

た 第VIII因子 の 分 子 様 造 と ど

う結 び つ い て い る か に つ い て,HMW,二MWと :C,VIIIR:AGと

の分 画 に分 け る

析 に よ り第 粗 因 子 の 凝 固 活 性 と そ

の 他 の 機 能 低 下 を み とめ,ま

von

小 板 を 凝 集 させ る88).こ 化VIII

と り上 げ,第

す る こ と を 提 唱 した82)。

Aで は 正 常 に み られ る.ま

定 を 行 な う と,純

因 子 を 免 疫 学 的 に 区 別 で き る2種

WFと

weight

subunitに 強 い 抗 原 性 を 認 め た が, LMW

Boumaら79)は

原 性 を 田R:AG,

mole-

蛋 白 か ら な る こ と が 認 め ら れ た.

とHMW

の 三 つ の 大 き なactivityを

Ⅷ 因 子 の 血 液 凝 固 能 に か ん す る 活 性 をVIII:C,抗

がVWD患

molecular

分 離 さ れ,純

bunitをreductionし

に 対 し,そ

actlvit三es

の 関 係VIII を し らべ て 前 述 した.

さ ら に わ れ わ れ は 純 化 第VIII因子,そ Ⅷ:R三st,VIII:Reち

のsubunitと

と の 関 係 に つ い て 検 討 した と

こ ろ,純 化 第VIII霞子 とHMWにVIII:Rist,VIII:Ret,

は 異 な つ たsubunitで あ る,

を 認 め,LMWに

子 の機 能

の も つ こ の 作 用 は 異 種 抗 体 に よつ て 抑 制 さ れ,自

は い くつ か の 欠 陥 が あ り,そ れ ぞ れ を 補 正 す る 第

ね い て い る.1975年,止

昭和51年6月10日(13)

たHMW

己 な ら び に 同 種 抗 体 で は 抑 制 され な い こ と を 知 つ

第 Ⅷ 因 子 の 異 常 に 由 来 す る 血 友 病A,VWDに

因 子 の 機 能 に 対 し種 々 の 名 が 付 さ れ,混

は 両 者 を 認 め え ず,ま

乱 を VIII ま

血 と 血栓 に か んす る 国際

た. 最 近 の,教 病A患

室 の 新 谷 ら84)の成 績 に よ る と,血

者 のHMWは

Ⅷ:Cを

欠 く以 外,VIIIR:AG,

友

556血

友 病 の 病 態 。診 断 ・治 療

表8.VIII

activity一VIIIantigen-VIIIrist.の

VIII :Rist・ を 正 常 のHMWと に よ る 抑 制 も 痛-態 血 漿 で はHMW,

関 係

同 様 に有 し,各 種 抗 体

度 を と る と い う.ま

図13.第VIII因

たVWD

LMWに

相 当す る分 画 を得 る こ

と が で ぎ な か つ た.VWD患

者 に 正 常 ヒ ト血 漿 の

病AはX染 (A+),VWDは

Ret,が

Wの

間 高 値 を 示 し,出 と め た.こ

みは 長時

血 時 間 は 直 後 の 一 過{生短 縮 を み

れ らin vitro,in

(VWD

vivoの 成 績 と 患者 に

表8で

状 態 で,そ

友 病A保 因 者 は 正 常 第 Ⅶ

因 平 の生 成 ・局 在

在 を 免疫 組 織 学 的 に検 索 した.

分 に対 す

蛍 光 抗 体 法 は間 接 法 を中 心 と し,一 次 抗 体 と し て異 種 抗体 を,一 部 同種 抗 体 を用 い,直接 法 で は

formの

つ い て は 教 室VIII の 定

型 的 検 索 例 に か ん す る 限 り表8の

variaut)で,血

たは 構造異常

点 が 多 く,教 室 の小 池 ら89)は第 Ⅷ 因子 様 抗 原 の局

のvariantは お そ ら くLMW部

あ ろ う 。 VWDに

型 的VWD)ま

第VIII因 子 の生 成 ・局 在 に つ い ては い ま だ不 明の

性 のな い蛋 白 の 生 成

る 抗 体 に よ る 抗 原 性 の 差(non-functional :C?)で

合 成 欠 乏(定

4.第VⅢ

わ

め て 近 い 関 係 に あ る と推 定 さ れ る. 血 友 病Aはprocoagulant活

また は 構 造 異 常 VIII

常 染 色体 遣 伝 子 の 欠 陥 に よ るHM

考 え られ る.

三者の関 VIIIR 係 を 整 理 した の が

あ る.VIIIR:AG,VIIIRist,VIIIRet.は,き

第

因子 と血 友 病 患 者 にみ られ る分 子 との等 量 混 在 と

お け る 検 索 結 果 と を 考 え 会 わ せVIII:C,VIIIR:AG, :WF(VIIIRist.)の

色 体 遺 伝 子 の支 配 下 に あ るLMWの

因 子活 性 部 分 の 欠 乏(A-)

輸 注 を お こ な っ た 際,VIIIR:AG,VIII:Rist.,VIII: ほ ぼ 一 致 し て 変 動 し,VIII:Cの

子 の 分 子構 造 モ デ ル

自家 製FITC標

識 抗 第VIII因 子 同種 抗 体 を 用 い

た.そ の結 果,1)全

通 りで あ る が,

身 の血 管 系 の 内皮細 胞,2)

VWDのvariant(non-functional formのVIIIR:AG

肝 ・脾 ・リンパ節 な ど網 内系 細 胞,3)血

?)の

特異 蛍 光 を認 めた が,同 種 抗 体 を用 いた 問接 法 と

存 在 が 報 告85)さ れ て お り,一

考 え さ せ る と 同 時 に,こ

層 の 複雑 さを

直接 法 とで は全 く蛍 光 はみ られ なか つ た.さ

れ ら症 例 の 厳 密 な 検 討 が

と な ろ う86).

る こ とが で きた.

子の分子構造

以 上 の 機 能 と 構 造 と の 関 係 を 総 合 す る と,第VIII 因 子 の 分 子 構 造 と,血

友 病A・

らに

酵 素 抗体 法 を 用 い〓 帯 静脈 内 膜 に 第VIII因 子様antigenに 対 す るペ ル ナ キ シ ダ ーゼ 反 応 物 を 証 明す

第VIII因子 の 多 彩 な 機 能 を 解明 し て い く有 力 な 手 段

3.第VIII因

小板 に

Jaffeら90)の方 法 に 準 じ ヒ ト〓 帯 静脈 内 皮 細胞 の組 織 培 養 を 行 な い,培 養72時 間 目で 一 部 の比 較

そ の 保 霞 者 ・VW

Dに お け る 異 常 が あ る 程 度 推 察 で き る よ うに 思 わ

的 丸 い 細 胞 の,主 に 原形 質 に顆 粒 状 の特 異 蛍 光 が

れ る.図13は

認 め られ た.同 種 抗体 で は これ を 認 め な か つ た.

諸 家 の 報 告87)88)を 参 考 と し,わ

れわ

れ の 得 た 成 績 を 無 理 な く説明 で き る よ うに した も

内 皮細 胞 の 培 養液 中 にprocoagu1ant activityを 欠

の で あ る.す

如 す る第VIII因 子antigenをLaurell法 で 証明 す る こ

MWと

な わ ち,第VIII因 子 は 抗 原 性 を 示 すH

凝 固 活 性 を 示 すLMWのcomplexで,血

とが で きた の で,内 皮 細胞 か ら第Ⅷ 因 子 が 産 生,

友

(14)日

内会誌

第65巻

第6号

伊藤 正一557 さ らに 放 出 され る可 能性 が あ る と考 え られ る. 最 近Nachmanら91)は 培 養 内皮 細 胞 か ら合 成分 泌 され るⅧR:AGは 第Ⅶ【 因子 機 能,理 化 学 的免 疫

(本 研 究 の一 部 は 文 部 省科 学 研 究 費 試 験 研 究 助 成 金, 厚 生 省 班 研 究 助成 金,新

文

学 的 性 状 が ヒ ト血 漿 中 の もの と同一 で あ る こ と, 血 小 板 膜 ・顆粒 分 画 中 に これ を認 めた こ とを報 告 して い る.Mannucciら92)はVWDに

ク リオ を 注

入 し,VIII:C,VIIIR:AG,VIIIR・WFは

補正 さ

れた が 出血 時 間 は なお 補 正 され な い晴 期 に採取 し た頬 部 粘 膜 は 免 疫 組 織 学 的 にVIIIR:AGを え な い こ とか ら,VWDの

証明 し

出 血 時 間延 長 は血 漿 中

よ りも血 管 内皮 のVIIIR:AGの

有 無 が大 切 であ る

と述 べ て い る. おわ りに 血 友病 以 外 の類 似疾 患 につ い て も こ こで述 べ ら れ た よ うな手 技 が応 用 され て,病 態 ・診 断 ・治 療 の解 明が 行 な わ れ てい る, また 第Ⅶ1因子 と 血 小 板 ・王 血管 内皮 との 関 係 か ら,止 血 機構,血 栓 形 成 の メカ ニ ズ ムに 関 与す る 第VIII因 子 の 役 割 りや,血 管 異 常,腎 疾 患 ・肝疾 患 の病 態 ・予後 診 断 に お け る第 Ⅷ ・ Ⅸ因 子 の 関与 に つ い て研 究 領 域 が 広 げ られ よ うと してい る. 医 学 的 研 究 面 に 比 べ,経 済的,社 会 的 な 面 で の 友 病 対 策 は なお 不 充 分 であ る.患 巻 の 学校 教 血 育 ・職 業 教 育 にか ん して は す ぐれた 成 書98)94)があ る 、 これ らの 指 導,疾 病 に か んす る情 報 の伝 達, 行 政 レベ ル へ の意 志反 映 な どは 医師 へ の課 題 で あ ろ う. 血 友 病 は 昭 和44年 先 天性 代 謝 異 常 児 の 医 療 給 付 薄 象 に加 え られ て い るが,そ れ 独 自 で難 病 指 定 を

潟 大学 学 術 奨 励 金 に よ っな.)

献

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野 昌 辰:本

邦 に 於 け る血 友 病.

日血 会 誌,6:427,1942.-8)伊

藤 正 一:血

に お け る 最 近 の 問 題 点.臨 吉 田 邦 男:血

床血 液,印

刷 中.

友病 一9)

友 病 ・類 縁 疾 患 一 診 療 に 有 用 な 数 値

表 一 日 本 臨 床,32:1833,1974.一10)Biggs,

R.:

The modern treatment of patients who have haemophilia. cited from 2 (p. 20). -11) Morita, H. et al.: A case of genuine hemophilia A in female. Acta Haemat. Jap. 26: 492, 1963. 一l2)松

岡松三

,他:骨

腫 瘍 を 思 わ せ た いわ ゆ る血

友 病{生 偽 腫 瘍 の2例.内 科,28:973,19質.一 13)松 岡 松 三,伊 藤 正 一:検 査 計 画 一 紫 斑 病 。 綜 合 臨 床,1812455,1967. の 検 査.そ

一14)伊

の 進 め 方 と意 義.臨

藤 正 一:血

友病

床 検 査,正6珪401,

11回 の 世 界 血 友 病 学会 議 が もた れ る こと にな つ て

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お り,そ の成 果 が 期 待 され る,

塚 田 恒 安:血 友 病Aの

受 け てお らず,患 者 に 子供 が 多 く症 状 も流 動 的 で あ る こ とか ら患 者 家 族 の経 済的 負担 は大 きい.医 療 給 付 の年 令 制 限,手

続 きの 簡 素化 が 必要 で あ

る。 血 友 病 患 者,家 族 の 集 ま りと して昭 和40年 頃 よ り各 地 に 「友 の 会 」 が結 成 され は じめ,そ れ を ふ ま え て 「全 国 友 の 会 」,さ 構(WFH)が

らに世 界血 友 病 連 合 機

あ り,本 年1976年 秋,京 都 市 で 第

昭和51年6月10日(15)

出血 管 理 一 補 充療 法 一.日 血

558血

友 病 の病態 ・診 断 ・治療

会 誌,31:43,1968.

一21)塚

田 恒 安:血

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友病

お よび 類 縁疾 患 の 補 充 療 法一 最近 の 補 充 材 料 の 進 歩 を 中 心 と し て 一 血 液 と 脈 管,3:151,1972.一 22)長

尾

大:血

友 病 お よ び 類 似 疾患 一 特 に治療

方 針 に つ い て.日 本 臨 床,32:963,1974.一23*)松 松 三,伊

藤 正 一:凝

岡

血 学 よ り見 た 血液 成 分 療 法 ・

漿 分 画 成 分 療 法.第24園 ム 発 表,1976.一24)Lewis,

日本 輸 血学 会 シ ン ポ ジ ウ 血 J.H. et aL: Ja一

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川 信 男:プ

ロ トロ ン ビン複 合 体 製 剤 の血 栓

形 成 能 に つ い て.日

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藤 正 一 他1リ

第VIII因子.日血

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ウマ チ様 関 節 炎 に み られ た抗

体 中和

会 誌,32:831,正969.一36)Her

ofthe

molecule.

固固 子 と く に 第II,VII,

に 関 す る 研 究.最

cited

from

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X因

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橋

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稿 中.一41)Zimmer-

1972・ 一60*)吉

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矢 久 人,福 井

質 中 和 能 に よ る 血 友 病Aの

(16)日

弘:第VIII因 病 型 分 類.

内会誌

子抑制物 日血 会 誌,

第65巻

第6号

伊藤

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条 文 武,松

岡 松 三,他:血

友 病BMの1例

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.

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友 病B保

岡 松 三,

囲 者 の 検出 に 関 す る 研 究.昭 伊

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表

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友 病A保因

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友病一その

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国 ヘ モ フ ィ リ ア 友 の 会,東

学 会 報告 の 抄 録)

京,1973.