Revue de Pneumologie clinique (2013) 69, 345—350

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

CAS CLINIQUE

Anémie hémolytique sous traitement par erlotinib Hemolytic anemia under erlotinib treatment L. Sakhri a,∗, B. Mennecier b, A. Quoix b a

Service de pneumologie, pôle de cancérologie, médecine aiguë et communautaire, CHU Michallon, boulevard de la Chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France b Service de pneumologie, nouvel hôpital civil, 1, place de l’Hôpital, BP 426, 67091 Strasbourg cedex, France Disponible sur Internet le 31 octobre 2013

MOTS CLÉS Cancer bronchique ; Erlotinib ; Effets secondaires ; Anémie hémolytique

KEYWORDS Lung cancer; Erlotinib; Side effects; Hemolytic anemia



Résumé L’erlotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase largement prescrit en oncologie thoracique. Ses effets secondaires habituels sont l’éruption cutanée et les diarrhées de grade I ou II. Nous rapportons deux cas d’anémie hémolytique (AH) survenus sous traitement par erlotinib. Nos deux patients ont été traités par erlotinib après une première ligne de chimiothérapie à base de platine pour un cancer bronchique non à petites cellules métastatique. L’AH est apparue peu de temps après l’introduction de l’erlotinib. L’évolution a été rapidement fatale pour l’un d’entre eux. Cet effet secondaire de l’erlotinib n’a jamais été rapporté dans la littérature à notre connaissance. Nous tenterons d’effectuer une revue de la littérature des toxicités induites par l’erlotinib et effectuerons également une revue de littérature des molécules entraînant des AH en oncologie. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Erlotinib is a tyrosine kinase inhibitor widely prescribed of which the most common sides effects are grade I or II rash and diarrhea. We report two cases of hemolytic anemia (HA) induced by erlotinib. Our two patients were treated with erlotinib after a prior line of systemic platinum-doublet therapy for metastatic non-small cell lung cancer. Both patients presented, shortly after starting treatment with erlotinib, an HA which was fatal for one of them. To our knowledge, this major side effect of erlotinib has not been reported in the literature. We will try through this article to make a literature review of the most important side effects of erlotinib and we will also focus on the HA induced by other molecules used in oncology. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Sakhri).

0761-8417/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.06.003

346

Observations Cas 1 M. X., 56 ans, est suivi pour un carcinome bronchique peu différencié du lobe supérieur droit métastatique au niveau pulmonaire et osseux (cT4N2M1b). L’analyse moléculaire n’a révélé aucune anomalie. En raison de ses antécédents cardio-vasculaires (coronaropathie et infarctus du myocarde), il est initialement traité par 6 cures de carboplatine AUC 5 et paclitaxel 175 mg/m2 . Il est ensuite surveillé durant 4 mois. En raison d’une progression tumorale thoracique, une deuxième ligne thérapeutique par erlotinib (150 mg/j) est initiée. Après 4 jours de traitement, le patient s’est présenté aux urgences pour une dyspnée sévère et une tachycardie sinusale. L’examen clinique retrouve une pâleur, un subictère cutanéo-muqueux, sans saignement extériorisé ni splénomégalie. Aucun autre traitement n’a été récemment introduit en dehors de l’erlotinib 4 jours plus tôt. Le scanner thoracique permet d’éliminer une progression tumorale et une embolie pulmonaire. Le bilan biologique objective une anémie normochrome normocytaire régénérative avec une hémoglobine (Hb) à 6,8 g/dL (N = 13—18 g/dL) et un taux de réticulocytes à 6 % (soit 142 570/mm3 ). D’autres anomalies sont révélées avec notamment une élévation du taux de bilirubine non conjuguée à 84,9 ␮mol/L (N = 1,7—13,7 ␮mol/L), ainsi que de la bilirubine conjuguée à 12,6 ␮mol/L (N = 0,0—4,3 ␮mol/L). Par ailleurs, il est observé un effondrement de l’haptoglobine à 0,08 g/L (N = 0,87—2,32 g/L) et une ascension du taux de LDH à 1022 UI/L (N = 208—378 UI/L). Le test de Coombs direct (TCD) et la recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) sont négatifs. Le frottis de sang périphérique ne met pas en évidence de schizocyte. Les transaminases, le bilan d’hémostase, les plaquettes, les leucocytes ainsi que la fonction rénale reviennent normaux.

Cas 2 M. Y., 84 ans est suivi pour un adénocarcinome du lobe inférieur gauche, EGFR sauvage, d’emblée métastatique au niveau pulmonaire (cT4N3M1a). Il est traité par une première ligne de chimiothérapie par carboplatine AUC 6 et paclitaxel 90 mg/m2 adapté au sujet âgé, puis, en raison d’une progression tumorale thoracique une deuxième ligne par erlotinib (150 mg/j). Un mois après l’initiation de l’erlotinib, le patient présente un tableau de collapsus et de détresse respiratoire pour lequel il est transféré aux urgences. L’électrocardiogramme objective une tachycardie sinusale, le diagnostic d’embolie pulmonaire est écarté par un angioscanner. Le bilan biologique révèle une anémie macrocytaire normochrome régénérative avec une Hb à 6,8 g/dL et un taux de réticulocytes à 182 500/mm3 . Le reste de l’hémogramme revient normal. Les taux de bilirubine non conjuguée et conjuguée sont élevés respectivement à 24,9 ␮mol/L (1,7—13,7 ␮mol/L) et 14 ␮mol/L (0,0—4,3 ␮mol/l). Par ailleurs, l’haptoglobine est

L. Sakhri et al. effondrée < 0,1 g/L (0,87—2,32 g/L), et le taux de LDH est élevé à 581 UI/L (208—378 UI/L). Le frottis sanguin périphérique est normal. Le TCD ainsi que la RAI sont négatifs.

Évolution Chez ces deux patients, le traitement par erlotinib est interrompu dès l’admission. Des transfusions sanguines itératives sont réalisées et une corticothérapie générale à raison d’un mg/kg/jour est instaurée dès l’arrivée aux urgences. L’évolution biologique est marquée chez le 1er patient par une régression de la bilirubine non conjuguée et le maintien de l’hémoglobine à des seuils ne nécessitant plus de transfusion à partir du 5e jour de l’hospitalisation (Fig. 1). Le patient est décédé au 6e jour de son admission dans un contexte d’altération massive de l’état général. L’évolution biologique du second patient est moins favorable, la corticothérapie ne permet pas de freiner le rythme des transfusions sanguines la 1re semaine et le taux de bilirubine non conjuguée reste élevé (Fig. 2). Compte tenu de la dégradation de l’état général et de la progression de la maladie, des soins de support sont dispensés. Le patient décède un mois après son hospitalisation. Le diagnostic d’anémie hémolytique (AH) est retenu devant le caractère régénératif de l’anémie et les signes de destruction des globules rouges (augmentation de la bilirubine conjuguée, diminution de l’haptoglobine, et augmentation des LDH, Fig. 3). Les deux cas cliniques sont notifiés à la pharmacovigilance.

Discussion À notre connaissance, il s’agit des premiers cas d’AH rapportés sous erlotinib. Les autres causes d’AH acquises ont été écartées devant le tableau radio-clinique et biologique de nos deux patients. Nous avons notamment éliminé les diagnostics suivants : infections (pas de voyage récent, pas de syndrome fébrile, sérologies négatives notamment pour mycoplasme et CMV), hémopathies (pas d’organomégalie, imagerie thoraco-abdomino-pelvienne non évocatrice, pas de perturbation des autres lignées de l’hémogramme), maladies du collagène, hypersplénisme avec séquestration des hématies par la rate, anémie hémolytique urémique, microangiopathies (notamment le purpura thrombocytopénique mais le tableau clinique n’était pas en faveur : pas de fièvre, pas de symptômes neurologiques et pas de troubles digestifs), les macroangiopathies (pas d’antécédents de valves cardiaques, pas de schizocytes au frottis sanguin périphérique), l’hémoglobinurie nocturne paroxystique (contexte clinique non évocateur), les hémoglobinopathies (pas d’anomalie au frottis de sang périphérique, pas de splénomégalie, Hb normale avant l’introduction de l’erlotinib), les maladies hépatiques engendrant une détérioration de la membrane des globules rouges (notamment pas d’acanthocytes sur le frottis, bilan et sérologies hépatiques négatives). Le bilan hépatique était normal chez nos deux patients à l’initiation de l’erlotinib. Ce dernier était le seul

Anémie hémolytique sous erlotinib

347

100 84,9 17

81,2

86,4 35,3

Transfusions

10

Bilirubine non conjuguée(µmol /l )

9,7 8,9

6,8

J1

J4

Hémoglobine(g/dl)

11,3

9,1

1 J5

J6

J9

Erlotinib Corticoïdes Figure 1.

Observation no 1 : évolution biologique de l’anémie hémolytique.

médicament récemment introduit, il a été interrompu dès l’admission devant la suspicion d’AH acquise. Classiquement, la séquence anamnestique peut inclure un test de réintroduction du médicament suspecté (afin d’induire une réapparition des symptômes). Compte tenu de la gravité potentielle de ceux-ci, nous n’avons pas envisagé la réintroduction chez aucun des deux patients. Dans ces deux cas, l’origine toxique directe semble peu probable car son mécanisme est habituellement plus rapide et les manifestations cliniques auraient donc dû apparaître dès l’introduction de l’erlotinib (Fig. 3 et 4). Toutefois, on peut suspecter une cause immuno-allergique (AHIA). Les AHIA liées aux médicaments peuvent avoir différents mécanismes : • anticorps médicaments-dépendants réagissant avec les globules rouges traités par le médicament (exemple : anticorps type pénicilline). Dans ce cas, le test de Coombs direct est typiquement fortement positif à IgG ; • anticorps médicaments-dépendants réagissant par un mécanisme de complexe immuns (exemple : céphalosporines de 2e ou de 3e génération). Le TCD est alors typiquement positif à C3 ; • anticorps médicaments-indépendants évoquant une AHAI à IgG (exemple : céphalosporines de 2e ou de 3e génération, fludarabine, méthyl-dopa, l-dopa) ; • adsorption non immunologique (exemple : cisplatine, oxaliplatine, carboplatine).

Le TCD peut être négatif dans environ 5 % des cas des AH ayant tous les caractères d’une AH auto-immune. Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer sa négativité : • limite de sensibilité du TCD ; • faible affinité des auto-anticorps ; • non-détection d’anticorps de classe IgA ou IgM par l’antiglobuline polyvalente.

Dans nos observations l’hypothèse la plus probable expliquant la négativité du TCD est l’introduction des corticoïdes à forte dose avant la réalisation du test. En effet les corticoïdes exercent une activité immunosuppressive inhibant l’activité cytotoxique des lymphocytes T. Après interruption de l’erlotinib, une régression progressive de l’AH a été observée dans le 2e cas. Malheureusement l’évolution rapidement fatale de notre 1er patient ne nous permet pas d’analyser la réponse au traitement par corticoïdes. Du point de vue de la pharmacovigilance, les scores d’imputabilité font état d’une imputabilité intrinsèque douteuse (I1) en raison du score sémiologique faible (S1, sémiologie douteuse). Par ailleurs sur les critères chronologiques, l’imputabilité est plausible (C2). Le score d’imputabilité extrinsèque (B2) suggère quant à lui un effet non notoire dans les documents usuels mais rapporté avec un médicament voisin (imatinib) [1,2].

100 28

24,9

25

17,5 17,7

11,3

Transfusions

17,9

17,7

20

Transfusions

28,5

Transfusions

10

11,6 9,2

7,6

6,8

8,7

8,4

5,9

5

Hémoglobine (g/dl)

7,5

5,4

1

J-7

J30

J31

J32

J33

J34

J35

J36

Erlotinib Corticoïdes

Figure 2.

Bilirubine non conjuguée (µmol/l )

Observation no 2 : évolution biologique de l’anémie hémolytique.

J37

J38

348

L. Sakhri et al.

Suspicion d‛anémie hémolytique

Affirmer l‛hémolyse , Haptoglobine Bilirubine , LDH

Compléter le bilan

Frottis sanguin périphérique o

Polychromatophilie, anisocytose, poïkilocytose

o

Sphérocytes (microsphérocytose héréditaire, 30-40% des AHAI…)

o

Schizocytes (hémolyse mécanique)

Autres examens fonctions du tableau clinique o o o o o o o o

Dosage enzymatique (G6PD, PK…) Electrophorèse de l‛Hb Electrophorèse des protéines sériques, Ac anti nucléaires Test de falciformation Hémoculture Goutte épaisse Recherche d‛agglutinines froides Recherche des hémolysines

Test de Coombs direct Confirmation du caractère auto-immun

Figure 3.

Conduite à tenir devant une suspicion d’anémie hémolytique.

Anémie normochrome normo/macrocytaire régénérative (Réticulocytes > 150 G/L et ou > 5%)

Hémorragie subaigüe

Hémolyse Bilirubine , LDH , Haptoglobine

Urgence diagnostique et thérapeutique

Extra corpusculaire

Toxique (Saturnisme, venins, amanite phalloïde, médicaments …)

Infectieuse (Paludisme, CMV, C perfrungens…) Mécanique (Prothèses,…)

Auto-immune (Maladies autoimmunes, mycoplasme, MNI, hépatite virale, hémopathie…) Immuno-allergique (Médicamenteuse)

Figure 4.

Étiologies des anémies régénératives.



Corpusculaire

Hémoglobinopathies (Drépanocytose…) Membrane (Sphérocytose …) Enzyme (Déficit en G6PD…)

Anémie hémolytique sous erlotinib Les molécules les mieux étudiées et associées à une AHIA avec anticorps dépendant des médicaments sont les antibiotiques. Plus de 70 cas d’AHIA secondaires aux céphalosporines sont en effet rapportés dans la littérature. Identifier le médicament à l’origine de l’AH acquise commence par l’arrêt de ce médicament. Il n’est pas facile d’objectiver avec précision les interactions médicamenteuses in vitro, les laboratoires spécialisés dans ce domaine peuvent être d’une grande aide. En oncologie, les molécules connues comme responsables d’AHIA avec développement d’auto-anticorps sont l’oxaliplatine [3—6], le carboplatine, le cisplatine [7], le fluoro-uracil, le méthotrexate [8] et l’imatinib [1,2]. Récemment, ont été rapportés des cas d’AH induite par la gemcitabine, le docétaxel [9], le pémétrexed [10,11] ainsi que le rituximab [12]. Les effets secondaires dus à l’erlotinib sont essentiellement digestifs et cutanés et le plus souvent de grade I et II [13]. L’étude princeps BR.21, internationale, multicentrique, de phase III ne relevait pas d’effets secondaires à type d’anémie, tout comme les plus importantes études qui ont suivi B018192 (SATURN) et ML20650 (EURTAC). Les anémies rapportées jusqu’ici sont de nature inflammatoire [14] et aucun cas d’anémie hémolytique n’a jusqu’à présent été rapporté à notre connaissance. Les autres effets secondaires graves imputés à l’erlotinib sont les pneumopathies interstitielles diffuses [15—17], les hépatites fulminantes [18], ou les épisclérites [19]. La prise en charge thérapeutique de l’AH d’origine médicamenteuse est avant tout symptomatique, et consiste en l’arrêt du traitement susceptible d’être à l’origine de l’anémie, des transfusions de culots globulaires, et une corticothérapie qui doit être débutée dès que le diagnostic est établi à la dose de 1 mg/kg/j en trois prises. La réponse est jugée dans les 15 premiers jours. En cas de réponse, une augmentation paradoxale des réticulocytes, suivie d’une élévation du taux d’Hb lente et progressive d’environ 2 g/dL par semaine associée à une diminution des signes biologiques d’hémolyse (LDH, bilirubine) et d’une normalisation de l’haptoglobine doit être observée dans les 8 jours. Quand le taux d’Hb avoisine 11—12 g/dL, les réticulocytes diminuent alors. Une absence de réponse après 2 semaines de traitement doit conduire au doublement des doses de corticoïdes à 2 mg/kg/j. On peut prononcer l’échec du traitement si aucune réponse n’est observée au bout de 3 semaines. L’arrêt abrupt des corticoïdes est suivi d’une rechute de l’hémolyse, de sorte que la stratégie thérapeutique qui s’impose est la poursuite du traitement à la dose initiale efficace jusqu’à ce que l’Hb dépasse 11 g/dL. On peut alors commencer à baisser par palier de 5 mg la dose de prednisone. Lorsque la posologie atteint 30 mg (après 4 à 6 semaines environ), la réduction au-delà se doit d’être très prudente et assortie d’un contrôle hebdomadaire de l’hémogramme et des réticulocytes. Cette deuxième période de dégression peut s’étaler sur une période de 3 mois. Lorsque la dose de 10 mg est atteinte sans rechute, la dégression doit à nouveau s’étaler sur 3 mois avant l’arrêt du traitement. Cette stratégie permet une guérison dans environ 20 à 30 % des cas en dépit du pronostic sévère des hémolyses aiguës [20].

349 Nous rapportons deux observations d’anémie hémolytique, probablement de mécanisme immuno-allergique, et que nous imputons à l’erlotinib. Dans l’un des cas, un traitement par corticoïdes a permis une rémission. À notre connaissance cet effet secondaire majeur n’a jamais été rapporté dans la littérature.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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[Hemolytic anemia under erlotinib treatment].

Erlotinib is a tyrosine kinase inhibitor widely prescribed of which the most common sides effects are grade I or II rash and diarrhea. We report two c...
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