Klinische Wochenschrift
Klin. Wschr. 55, 647-649 (1977)
© by Springer-Vertag t977
Hiimodynamische Veriinderungen nach Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Saralasin G. Liebau, J. Beyer, D. Larbig, K. Schick, G. Sekanina und K. H a y d u k Medizinische Universit~itsklinikTfibingen, Abteilung III (Vorstand: Prof. Dr. K. Kochsiek)
Hemodynamic Changes after Angiotensin II Blockade by Saralasin Summary. Saralasin, an angiotensin II inhibitor was infused in 10 hypertensive patients. A blood pressure reduction was achieved after stimulation of the reninangiotensin-system by salt depletion. Heart rate and cardiac output failed to compensate for reduction of blood pressure. Thus circulatory reflex-mechanisms are inhibited by saralasin. A direct influence on baroreceptor mechanism and/or catecholamines is probable. Failure of the hypotensive effect of saralasin in salt-depleted patients after administration of betablockers supports this hypothesis.
Key words: Saralasin - Angiotensin II inhibition Cardiac output - Renin-angiotensin system - Betablockade. Zusammenfassung. Infusion des Angiotensin II Inhibitors Saralasin bei 10 Hypertonikern ftihrte nach Kochsalzverarmung zur Blutdrucksenkung, wobei eine reflektorische Steigerung von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen ausblieben. Aus der fehlenden Kreislaufregulation nach Angiotensin II H e m m u n g wird auf einen unmittelbaren Einflul3 von Angiotensin II auf die Barorezeptoren und/oder Katecholamine geschlossen. Das Ausbleiben der blutdrucksenkenden Wirkung von Saralasin nach vorheriger Gabe yon Beta-Blockern stfitzt diese Hypothese. Schliisselwiirter: Saralasin - Angiotensin II H e m m e r - Herzzeitvolumen - Renin-Angiotensin-System Beta-Blocker.
Einleitung Klinische Studien und Tierversuche zeigten, dab in der Initialphase der Hypertonie das Herzzeitvolumen
erh6ht ist [1, 2]. Dieses Phfinomen gilt auch ffir die renovasculfire Hypertonie, eine F o r m des Hochdrucks, die kausal mit der Aktivierung des ReninAngiotensin-Systems verknfipft sein soll. Die Frage, ob die h/imodynamischen Ver/inderungen, die im Verlauf einer Hypertonie auftreten, unmittelbare Folge einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems sind, ist bislang nicht geklfirt. Saralasin (P 113), ein Angiotensin II Analogon ffihrt nach Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems durch Diuretikagabe oder di/itetischen Kochsalzentzug zu einer Senkung des Blutdrucks [3]. Bei supprimiertem Renin-Angiotensin-System entwickelt Saralasin eine Eigenwirkung und ffihrt zu einem Blutdruckanstieg [4]. Unsere Untersuchungen dienen der KI/irung der Frage, ob unter Einwirkung yon Saralasin ausschliel3lich die Wirkung yon Angiotensin II auf den peripheren GeffiBwiderstand gehemmt wird oder auch zentrale Kreislaufregulationsmechanismen beeinflul3t werden.
Untersuchungsgang und Methoden Die Untersuchungen wurden an 10 Patienten mit Hypertonie unterschiedliclaer Genesedurchgeffihrt(Tabelle 1). Nach 8t/igigemtherapiefreien Intervatl wurde eine Kochsalzverarmung dutch ReisObst-Di/it und Saluretikagabe angestrebt. Nach 3tfigiger Kochsalzverarmung wurden die hfimodynamischen Untersuchungen durchgeftihrt. Vor und unter der Infusion von Saralasin (0,7 mg/min) wurden der arterielle Druck in der Aorta (Statham DB 23) und die Pulsfrequenz fortlaufend registriert. Weiterhin wurden die Herzzeitvolumina mit der Thermodilutionsmethode (jeweils 3 - 4 Messungen pro Einzelwert) und die Plasma-Renin-Konzentration bestimmt [5J. Bei zwei Patienten wurde ein weiterer Infusionstest mit Saralasin durchgeffihrt, nachdem sie 12 und 3 h vor Untersuchungsbeginn jeweils 50 mg Atenolol (kardioselektiver Beta-Blocker) eingenommen hatten.
648
G. Liebau et al. : Angiotensin II Hemmer und H~imodynamik Art~riel[er
Mitteidruck 140.
% ( P)o
100 '~
~
I
Herzfrequenz 140- % ( F)o
1
100-
1
,
Herzindex
Periphercr Widcrstond
|
1 4 0 ] ~
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60-
112~96 (~22)
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2,5' ' (~0,5:
[ lmin. m 2
41,2~ [*-6,8) IJ
A66. 1. Von links nach rechts sind Herzindex, peripherer Widerstand, arterieller Mitteldruck und Herzfrequenz der einzelnen Patienten aufgetragen. Der Ausgangswert vor Saralasingabe entsprechend 100% und der Wert unter Saralasin in % des Ausgangswerts sind verbunden. Die gestrichelten Linien entsprechen den Werten einer Patient±n, die bis 12 h vor der Untersuchung unter einer Propranololmedikation stand
39,8 '
(-*9.9)
m m H g . m i n . m 2 .V1
1
1
Penpherer Wlders~nd
Tabelle 1. Klinische Daten von 10 Patienten, be± denen h/imodynamische Untersuchungen unter Saralasininfusion durchgeffihrt wur-
rr~nH#, m i n rn'. l '
y =
72-
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A
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Abb. 2. Beziehung zwischen •nderungen der Plasma-Renin-Konzentration und den jeweiligen *nderungen des peripheren Widerstands (Art. Mitteldruck/Herzindex) unter Saralasininl~usion, Der mit x gekennzeichnete Punkt entspricht den Werten einer Patient±n, die bis 12 h vor Versuchsbeginn unter einer Propranololmedikation stand
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-f Abb. 3. Blutdruck, Herzfrequenz und Plasma-Renin-Konzentration eines Patienten sind jeweils vor und unter Saralasingabe miteinander verbunden. Die verschiedenen Symbole entsprechen drei verschiedenen Untersuchungen. ---- Saralasininfusion nach einmaliger Furosemidgabe.. .... Saralasininfusion nach di/itetischem Kochsalzentzug + Hydrochlorothiazid. - - - Saralasininfusion nach dFitetischem Kochsalzentzug, Hydrochlorothiazid+oraler Applikation eines Beta-Blockers (Atenolol)
Die Btutdruckwerte fallen unter Saralasininfusion im Mittel von t12_+22mm Hg auf 9 6 + 2 0 m m Hg ab. Der periphere Widerstand vedindert sich dabei nicht signifikant mit 41,2±6,8 bzw. 39,8+9,9mm Hg.min. m 2.1-1 Der Herzindex ffillt yon 2,74-0,45 l/rain, m 2 auf 2,51 ± 0,53 1/min.m 2 ab. Die Herzfrequenz bleibt mit 76 ± 11 bzw. 75 ± 6 P/min konstant. Diese Ergebnisse sind in Abbildung 1 zusammengefal3t. Die Plasma-Renin-Konzentration steigt signifikant unter der Infusion an, im Mittel von 15,2± 12,4 auf 36,9+_29,1 ng Angiotensin/ml-h (2
Klin. Wschr. 55, 647-649 (1977)
© by Springer-Vertag t977
Hiimodynamische Veriinderungen nach Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Saralasin G. Liebau, J. Beyer, D. Larbig, K. Schick, G. Sekanina und K. H a y d u k Medizinische Universit~itsklinikTfibingen, Abteilung III (Vorstand: Prof. Dr. K. Kochsiek)
Hemodynamic Changes after Angiotensin II Blockade by Saralasin Summary. Saralasin, an angiotensin II inhibitor was infused in 10 hypertensive patients. A blood pressure reduction was achieved after stimulation of the reninangiotensin-system by salt depletion. Heart rate and cardiac output failed to compensate for reduction of blood pressure. Thus circulatory reflex-mechanisms are inhibited by saralasin. A direct influence on baroreceptor mechanism and/or catecholamines is probable. Failure of the hypotensive effect of saralasin in salt-depleted patients after administration of betablockers supports this hypothesis.
Key words: Saralasin - Angiotensin II inhibition Cardiac output - Renin-angiotensin system - Betablockade. Zusammenfassung. Infusion des Angiotensin II Inhibitors Saralasin bei 10 Hypertonikern ftihrte nach Kochsalzverarmung zur Blutdrucksenkung, wobei eine reflektorische Steigerung von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen ausblieben. Aus der fehlenden Kreislaufregulation nach Angiotensin II H e m m u n g wird auf einen unmittelbaren Einflul3 von Angiotensin II auf die Barorezeptoren und/oder Katecholamine geschlossen. Das Ausbleiben der blutdrucksenkenden Wirkung von Saralasin nach vorheriger Gabe yon Beta-Blockern stfitzt diese Hypothese. Schliisselwiirter: Saralasin - Angiotensin II H e m m e r - Herzzeitvolumen - Renin-Angiotensin-System Beta-Blocker.
Einleitung Klinische Studien und Tierversuche zeigten, dab in der Initialphase der Hypertonie das Herzzeitvolumen
erh6ht ist [1, 2]. Dieses Phfinomen gilt auch ffir die renovasculfire Hypertonie, eine F o r m des Hochdrucks, die kausal mit der Aktivierung des ReninAngiotensin-Systems verknfipft sein soll. Die Frage, ob die h/imodynamischen Ver/inderungen, die im Verlauf einer Hypertonie auftreten, unmittelbare Folge einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems sind, ist bislang nicht geklfirt. Saralasin (P 113), ein Angiotensin II Analogon ffihrt nach Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems durch Diuretikagabe oder di/itetischen Kochsalzentzug zu einer Senkung des Blutdrucks [3]. Bei supprimiertem Renin-Angiotensin-System entwickelt Saralasin eine Eigenwirkung und ffihrt zu einem Blutdruckanstieg [4]. Unsere Untersuchungen dienen der KI/irung der Frage, ob unter Einwirkung yon Saralasin ausschliel3lich die Wirkung yon Angiotensin II auf den peripheren GeffiBwiderstand gehemmt wird oder auch zentrale Kreislaufregulationsmechanismen beeinflul3t werden.
Untersuchungsgang und Methoden Die Untersuchungen wurden an 10 Patienten mit Hypertonie unterschiedliclaer Genesedurchgeffihrt(Tabelle 1). Nach 8t/igigemtherapiefreien Intervatl wurde eine Kochsalzverarmung dutch ReisObst-Di/it und Saluretikagabe angestrebt. Nach 3tfigiger Kochsalzverarmung wurden die hfimodynamischen Untersuchungen durchgeftihrt. Vor und unter der Infusion von Saralasin (0,7 mg/min) wurden der arterielle Druck in der Aorta (Statham DB 23) und die Pulsfrequenz fortlaufend registriert. Weiterhin wurden die Herzzeitvolumina mit der Thermodilutionsmethode (jeweils 3 - 4 Messungen pro Einzelwert) und die Plasma-Renin-Konzentration bestimmt [5J. Bei zwei Patienten wurde ein weiterer Infusionstest mit Saralasin durchgeffihrt, nachdem sie 12 und 3 h vor Untersuchungsbeginn jeweils 50 mg Atenolol (kardioselektiver Beta-Blocker) eingenommen hatten.
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G. Liebau et al. : Angiotensin II Hemmer und H~imodynamik Art~riel[er
Mitteidruck 140.
% ( P)o
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I
Herzfrequenz 140- % ( F)o
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41,2~ [*-6,8) IJ
A66. 1. Von links nach rechts sind Herzindex, peripherer Widerstand, arterieller Mitteldruck und Herzfrequenz der einzelnen Patienten aufgetragen. Der Ausgangswert vor Saralasingabe entsprechend 100% und der Wert unter Saralasin in % des Ausgangswerts sind verbunden. Die gestrichelten Linien entsprechen den Werten einer Patient±n, die bis 12 h vor der Untersuchung unter einer Propranololmedikation stand
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Tabelle 1. Klinische Daten von 10 Patienten, be± denen h/imodynamische Untersuchungen unter Saralasininfusion durchgeffihrt wur-
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Abb. 2. Beziehung zwischen •nderungen der Plasma-Renin-Konzentration und den jeweiligen *nderungen des peripheren Widerstands (Art. Mitteldruck/Herzindex) unter Saralasininl~usion, Der mit x gekennzeichnete Punkt entspricht den Werten einer Patient±n, die bis 12 h vor Versuchsbeginn unter einer Propranololmedikation stand
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-f Abb. 3. Blutdruck, Herzfrequenz und Plasma-Renin-Konzentration eines Patienten sind jeweils vor und unter Saralasingabe miteinander verbunden. Die verschiedenen Symbole entsprechen drei verschiedenen Untersuchungen. ---- Saralasininfusion nach einmaliger Furosemidgabe.. .... Saralasininfusion nach di/itetischem Kochsalzentzug + Hydrochlorothiazid. - - - Saralasininfusion nach dFitetischem Kochsalzentzug, Hydrochlorothiazid+oraler Applikation eines Beta-Blockers (Atenolol)
Die Btutdruckwerte fallen unter Saralasininfusion im Mittel von t12_+22mm Hg auf 9 6 + 2 0 m m Hg ab. Der periphere Widerstand vedindert sich dabei nicht signifikant mit 41,2±6,8 bzw. 39,8+9,9mm Hg.min. m 2.1-1 Der Herzindex ffillt yon 2,74-0,45 l/rain, m 2 auf 2,51 ± 0,53 1/min.m 2 ab. Die Herzfrequenz bleibt mit 76 ± 11 bzw. 75 ± 6 P/min konstant. Diese Ergebnisse sind in Abbildung 1 zusammengefal3t. Die Plasma-Renin-Konzentration steigt signifikant unter der Infusion an, im Mittel von 15,2± 12,4 auf 36,9+_29,1 ng Angiotensin/ml-h (2
