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Éditorial

Helicobacter pylori 30 ans après : quoi de neuf ? Helicobacter pylori 30 years after: What’s new? J.-D. de Korwin Département de médecine interne, université de Lorraine, hôpitaux de Brabois-BPC, CHU de Nancy, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Helicobacter pylori Diagnostic Traitement Gastrite Cancer gastrique Ulcère gastroduodénal

Keywords: Helicobacter pylori Diagnosis Treatment Gastritis Gastric cancer Peptic ulcer

Trente ans après sa découverte surprenante par Barry Marshall et Robin Warren couronnée par le prix Nobel de médecine en 2005 [1], Helicobacter pylori (H. pylori) reste une bactérie vedette [2]. Son isolement en avril 1982 dans la culture de biopsies gastriques de patients Australiens atteints de gastrite chronique « idiopathique » ou d’ulcère gastroduodénal, mettait un terme à près d’un siècle de controverses concernant la présence persistante de microorganismes dans l’estomac et l’énigme de la physiopathologie de ces affections très fréquentes [1]. Dix ans plus tard, un nouveau genre bactérien était né, la classification des gastrites chroniques refondée autour de la gastrite infectieuse à H. pylori et la physiopathologie et le traitement de la maladie ulcéreuse gastroduodénale complètement transformée [1]. La décennie suivante était marquée par l’implication de l’infection par H. pylori dans la cancérogenèse gastrique et un autre « scoop » : la guérison possible du lymphome du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) gastrique par le traitement d’éradication [1]. Parallèlement se développaient les

stratégies thérapeutiques avec l’émergence des trithérapies qui ont occupé la scène du traitement pendant près de 20 ans [1,2]. Le génome de H. pylori était le premier génome bactérien à être entièrement cloné, conduisant à d’importantes recherches concernant les gènes de virulence bactériens et leur implication dans la survenue des complications graves de l’infection particulièrement l’adénocarcinome gastrique [3]. Les relations entre l’hôte, la bactérie et l’environnement étaient précisées, permettant de mieux expliquer les modifications de la sécrétion acide en rapport avec l’évolution de la gastrite chronique induite par l’infection. Si le caractère mondial de la pandémie était confirmé et sa prise en charge reposant sur un consensus international, des différences épidémiologiques étaient constatées suivant les ethnies ou les continents [4], ainsi que des variations de l’expression de l’infection à H. pylori et des maladies liées, conduisant à des recommandations particulières [2]. Ainsi, la diminution régulière de l’incidence de l’infection dans les pays développés est un trait

Adresses e-mail : [email protected], [email protected] 0248-8663/$ – see front matter © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.01.009

Pour citer cet article : de Korwin J-D. Helicobacter pylori 30 ans après : quoi de neuf ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.01.009

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marquant, amorcé dès la 2e moitié du XXe siècle et attribué aux meilleures conditions d’hygiène et de vie réduisant les possibilités de transmission interhumaine dans l’enfance [4]. Au contraire, la prévalence de l’infection reste stable dans les pays peu développés et suit une évolution inverse en fonction du développement socio-économique. L’infection à H. pylori constitue un défi de santé publique avec une mobilisation importante des autorités sanitaires dans certains pays en voie de développement, en raison de la morbi-mortalité importante. En Europe, si l’infection a quasiment disparu chez les enfants de souche européenne, sa prévalence reste élevée dans les populations âgées contaminées dans leur enfance [1] et les populations immigrées de première et, aussi, de seconde génération en raison de la transmission intrafamiliale dominante. L’infection par H. pylori reste donc d’actualité en France, non seulement en raison des flux migratoires en provenance des pays de forte endémie (Afrique, Asie, Pays de l’est européen et de l’ex URSS), mais aussi de ses conséquences néfastes chez les personnes âgées en raison de la consommation importante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et d’aspirine à faible dose (AFD) qui augmente le risque d’ulcère gastroduodénal, et de la persistance de l’infection dans une population vieillissante favorisant la survenue de l’adénocarcinome gastrique [1]. La probabilité d’une action à distance de l’infection et de l’inflammation gastrique est le dernier volet de la saga Helicobacter à travers les nombreuses études initiées depuis les années 2000 pour impliquer l’infection à H. pylori dans des affections extra-digestives [5]. La complexité des phénomènes en jeu et les niveaux de preuve variables ont suscité, dès le début des années 1990, l’organisation de nombreuses conférences de consensus nationales et internationales. À l’initiative du groupe d’études européen (EHSG), des recommandations internationales ont été proposées depuis 1996 et la dernière fois en 2012 [6]. Elles ont conduit à une réactualisation récente des recommandations franc¸aises par le groupe d’études franc¸ais des hélicobacters (GEFH) en lien avec la société nationale franc¸aise de gastroentérologie (SNFGE) [7,8]. Des recommandations américano-européennes ont également été publiées pour la prise en charge de l’infection chez l’enfant [9]. L’éradication de H. pylori favorise la cicatrisation des ulcères et fait disparaître les complications et les récidives ulcéreuses, avec un risque de ré-infestation par H. pylori très faible à l’âge adulte dans les pays développés [4]. Sont donc toujours d’actualité les recommandations de rechercher et traiter l’infection à H. pylori en cas d’ulcère gastrique ou duodénal à l’endoscopie, mais aussi d’antécédents ulcéreux [6–8]. L’éradication de H. pylori est également bénéfique pour les patients avant de débuter un traitement au long cours par AINS ou par AFD [6–8]. Cela justifie une prise en compte adaptée en soins primaires en raison du très grand nombre de patients concernés. Ces mesures permettraient de réduire le nombre des complications ulcéreuses fréquentes chez les personnes âgées, en raison de l’interaction néfaste de l’infection par H. pylori et de la toxicité digestive des AINS et de l’AFD [6–8]. Il faut aussi garder à l’esprit le risque élevé des complications peptiques dans les populations immigrées à forte prévalence de l’infection, particulièrement chez les sujets jeunes présentant d’autres facteurs de risque d’ulcère : tabagisme. . . [8]. Le rôle de l’infection à H. pylori dans la survenue de symptômes dyspeptiques a été confirmé. Il faut souligner le triple intérêt de l’éradication de H. pylori en cas de symptômes dyspeptiques fonctionnels sans lésion à la gastroscopie : • guérison de la dyspepsie dans une proportion faible mais significative de cas (nombre de patients à traiter de quinze pour en guérir un), que ce soit en Europe, en Asie ou en Amérique [10] ; • prévention des ulcères gastriques et duodénaux ; • prévention du cancer gastrique [6–8].

Cet avantage justifie de pratiquer systématiquement des biopsies gastriques même en l’absence de lésion endoscopique [6–8]. Des données nouvelles appuient cette démarche s’agissant de la mise en évidence des lésions pré-néoplasiques, atrophie muqueuse et métaplasie intestinale, surtout au niveau du corps gastrique [6–8]. En effet, il est maintenant bien démontré que l’éradication de H. pylori fait régresser l’atrophie, mais pas la métaplasie intestinale [11]. Deux conséquences importantes en découlent : la possibilité de réduire l’incidence de l’adénocarcinome gastrique de type intestinal (75 % des cancers gastriques) résultant de la classique séquence gastrite–atrophie–métaplasie intestinale–cancer, mais aussi la nécessité d’une surveillance gastroscopique et anatomopathologique de l’évolution des lésions pré-néoplasiques éventuelles, en raison du risque résiduel de cancer [6–8]. Des classifications pronostiques nouvelles des lésions de gastrite chronique enrichissent la panoplie des moyens diagnostiques des patients à risque de cancer gastrique, comme le système OLGA complétant le système de Sydney de typage de la gastrite chronique utilisé en routine par les anatomopathologistes [12]. Il consiste à croiser l’intensité de l’atrophie dans l’antre et dans le corps de l’estomac pour obtenir un tableau de corrélation précisant le stade pronostique avec d’excellentes valeurs prédictives de cancer gastrique pour les stades III et IV [12]. Cette différenciation des lésions antrales et fundiques nécessite de pratiquer au moins 2 biopsies à chaque étage de l’estomac et également au niveau de l’angle gastrique (5 au total) pour une évaluation optimale [7,8]. Par extension, il est recommandé d’éradiquer H. pylori avant un traitement prolongé par inhibiteur de la pompe à protons (IPP), supérieur à 6 mois, afin de prévenir la survenue d’une atrophie de la muqueuse fundique [6–8]. D’autres conditions associées au risque de cancer gastrique constituent des indications de recherche et d’éradication de H. pylori : les antécédents au premier degré de cancer gastrique à rechercher systématiquement en médecine générale, le syndrome de Lynch (cancer colorectal non polyposique associé à des cancers extra coliques) et les résections gastriques partielles de cancer gastrique superficiel par voie endoscopique, de plus en plus pratiquées [6–8]. Il est aussi recommandé de rechercher et d’éradiquer H. pylori avant chirurgie bariatrique par « by-pass » gastrique qui isole une partie de l’estomac ne permettant plus sa surveillance [7]. Bien que très rare, le lymphome gastrique dérivé du MALT est curable par la simple éradication de H. pylori, habituellement pour les lésions de bas grade localisées (stade I de la classification de Ann Arbor) sans anomalie génétique de mauvais pronostic (translocation t11-18) [6–8]. Des rémissions ont été également rapportées pour les lymphomes du MALT de haut grade, conduisant à recommander récemment la recherche intensive de l’infection gastrique et son traitement quel que soit le stade du lymphome moyennant une stratégie de surveillance adaptée (risque de récidive et de survenue ultérieure d’adénocarcinome gastrique) et des traitements complémentaires éventuels [8,13]. Le dernier chapitre des indications de recherche de H. pylori concerne le domaine très controversé des manifestations extradigestives [5]. Le niveau de preuve reste faible, mais débouche sur des recommandations de recherche et de traitement de l’infection par H. pylori dans les anémies carencielles par déficit en fer et en vitamine B12 et aussi le purpura thrombopénique immunologique (PTI) [6–8]. L’intérêt du traitement d’éradication de H. pylori a été confirmé dans la prise en charge des anémies ferriprives inexpliquées, particulièrement quand d’autres facteurs de carence martiale coexistent comme chez la femme non ménopausée [14]. Dans les anémies carencielles par déficit en fer et en vitamine B12, le mécanisme supposé est une diminution de l’absorption intestinale liée au développement d’une gastrite diffuse avec hypochlorhydrie et atrophie de la muqueuse fundique [6–8]. L’infection à H. pylori pourrait aussi jouer un rôle dans la survenue des cancers gastriques compliquant l’évolution de la gastrite fundique auto-immune de

Pour citer cet article : de Korwin J-D. Helicobacter pylori 30 ans après : quoi de neuf ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.01.009

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la maladie de Biermer [15]. La recommandation de rechercher H. pylori en cas de PTI reste valable, même si l’association avec l’infection gastrique est inconstante et la réponse plaquettaire observée dans seulement la moitié des cas, avec de grandes disparités selon les pays et les centres [16]. Les facteurs de réponse ne sont pas clairement identifiés, mais le PTI lié à H. pylori semble en règle générale moins sévère. La gastrite infectieuse paraît bien être un facteur de risque des accidents vasculaires cérébraux d’origine athéromateuse, particulièrement en cas d’infection par des souches virulentes de H. pylori porteuses de l’îlot de pathogénicité cag, alors que la relation avec l’infarctus du myocarde reste incertaine [5,17]. Cependant, le bénéfice du traitement d’éradication n’est pas démontré dans la pathologie athéromateuse. Dans les autres affections, le rôle de H. pylori n’a pas été confirmé ou reste marginal, avec néanmoins de nouvelles hypothèses étiopathogéniques en lien avec l’inflammation gastrique chronique, des mécanismes de mimétisme moléculaire entre H. pylori et l’hôte, et des interférences avec l’absorption des aliments et de certains médicaments [5,17]. Les pistes les plus intéressantes concernent le diabète, les maladies hépatobiliaires et des affections neurologiques [17]. Le diagnostic de l’infection repose toujours sur l’examen des biopsies gastriques (anatomie pathologique ou culture) quand l’endoscopie est nécessaire (signes d’alarme. . .) ou sur des méthodes non invasives détectant une infection active (test respiratoire, détection antigénique dans les selles) ou une réponse immunitaire (sérologie) [4,6–8]. La nouveauté réside dans la disponibilité de techniques d’amplification génique (PCR temps réel. . .) [18], permettant non seulement le diagnostic de l’infection sur une biopsie gastrique, mais également la détection des principales mutations à l’origine de résistances aux macrolides (clarithromycine) et dans une moindre mesure aux quinolones (HelicoDR® ), sans nécessité de recourir à la culture [7,8]. Pour l’évaluation de la sensibilité à tous les antibiotiques, l’antibiogramme après isolement de la souche reste nécessaire, mais les exigences de la culture la rendent toujours peu accessible en pratique. Seule la sérologie, en utilisant les kits Elisa performants commercialisés, n’est pas affectée par la prise d’antibiotiques ou d’autres conditions diminuant la performance diagnostique des autres techniques (prise d’IPP récente, hémorragie digestive. . .) [6–8]. Des changements importants concernent la stratégie thérapeutique. La trithérapie de 7 jours associant un IPP, l’amoxicilline et la clarithromycine, est abandonnée pour le traitement probabiliste de première ligne et réservée aux patients infectés par une souche de H. pylori sensible aux macrolides, éventualité concernant moins de 75 % des patients en France [7,8]. Seules les quadrithérapies probabilistes, c’est-à-dire sans vérification préalable de la sensibilité aux antibiotiques, permettent actuellement d’éradiquer H. pylori dans plus de 85 % des cas en Europe [6–8]. Deux quadrithérapies d’une durée de 10 jours sont recommandées en première ligne et peuvent être utilisées en France : le traitement séquentiel (IPP + amoxicilline pendant 5 jours, puis IPP + clarithromycine + métronidazole ou tinidazole les 5 jours suivants) [19] et une quadrithérapie à base de bismuth (IPP + une combinaison de sous-citrate de bismuth, de tétracycline et de métronidazole, commercialisée dans une même gélule Pylera® depuis 2013) [20]. En cas d’échec de l’une ou de l’autre de ces quadrithérapies, leur remplacement mutuel en 2e ligne est l’option de choix en raison de l’emploi d’antibiotiques différents sauf les nitro-imidazolés, mais dont la résistance détectée in vitro est rarement source d’échec thérapeutique en combinaison avec d’autres antibiotiques [7,8]. L’amoxicilline peut être réemployée en 3e ligne, sa résistance étant exceptionnelle, en combinaison avec un autre antibiotique après avoir vérifié la sensibilité de la souche infectante. Est habituellement utilisée une trithérapie de 10 jours combinant un IPP et la lévofloxacine ou la rifabutine qui peut également remplacer l’amoxicilline en cas d’allergie [7,8].

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Ces nouvelles combinaisons thérapeutiques ne dispensent pas de contrôler systématiquement l’éradication de H. pylori après chaque séquence thérapeutique [6–8]. La méthode de choix est le test respiratoire remboursé ou, lorsque la gastroscopie est nécessaire ou justifiée par la détermination de la sensibilité aux antibiotiques, l’examen des biopsies gastriques en ayant recours de préférence à la PCR ou à la culture en plus de l’examen anatomopathologique [7,8]. En conclusion, la responsabilité de l’infection à H. pylori bien démontrée dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale, la dyspepsie chronique, l’adénocarcinome et le lymphome du MALT gastriques, est confirmée dans d’autres affections principalement le PTI et les anémies carentielles en fer ou en vitamine B12. Des groupes à risque de cancer gastriques ont été identifiés bénéficiant d’un dépistage et d’un suivi spécifique (antécédents familiaux, traitement au long cours par IPP, lésions pré-néoplasiques gastriques. . .). Des nouvelles recommandations diagnostiques et thérapeutiques en découlent, basées sur des techniques et des traitements validés (quadrithérapies probabilistes ou trithérapies guidées par la PCR ou l’antibiogramme). En France, les sujets âgés et les populations immigrées des régions à forte prévalence de l’infection à H. pylori, sont plus fréquemment infectés et donc à risque des maladies associées, principalement l’ulcère gastroduodénal et l’adénocarcinome gastrique.

Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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Pour citer cet article : de Korwin J-D. Helicobacter pylori 30 ans après : quoi de neuf ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.01.009

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Pour citer cet article : de Korwin J-D. Helicobacter pylori 30 ans après : quoi de neuf ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.01.009

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