Schwerpunkt Herz 2014 · 39:306–311 DOI 10.1007/s00059-014-4093-2 Online publiziert: 10. April 2014 © Urban & Vogel 2014
B. Bellmann1 · C. Tschöpe1, 2, 3 1 Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin 2 Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité –
University Medicine Berlin, Campus Virchow, Berlin 3 DZHK (German Center for Cardiovascular Research), Berlin
Herzinsuffizienz Kardiale autonome Neuropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Trotz vieler Fortschritte und neuer Therapieoptionen bleibt die Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur Normalbevölkerung reduziert. Zu den multiplen Ursachen gehört auch die Entwicklung einer kardialen autonomen diabetischen Neuropathie (KADN). Das autonome Nervensystem besteht aus dem Sympathikus, seinem Antagonisten, dem Parasympathikus, und dem intramuralen System und setzt sich aus myokardialen Ganglien und Nervenfasern zusammen. Diabetes-mellitus-bedingte Veränderungen dieses Systems führen zu Dysregulationen, die zum klinischen Bild der KADN führen. Diabetiker mit KADN haben eine 5-fach erhöhte Mortalität innerhalb von 5 bis 10 Jahren gegenüber Diabetikern ohne KADN [2]. Eine Verringerung der Herzfrequenzvariabilität im Frühstadium bis hin zur Frequenzstarre im Spätstadium sowie eine erhöhte Ruheherzfrequenz sind Ausdruck der Erkrankung. Symptomatische Hypotonien mit Herz-Kreislauf-Kollaps sowie Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod gehören zum Symptomkomplex der KADN. Darüber hinaus führt das Auftreten einer KADN zu einer Verschlechterung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF; [3]). Da auch die sensorischen Nerven betroffen sind, werden Schmerzen nicht mehr wahrgenommen, sodass Herzinfarkte schmerzlos ablaufen können. Der Prozess der KADN ist jedoch definitionsgemäß unabhängig von arteriosklerotischen Veränderungen [4]. Die Prävalenz der KADN steigt mit dem Alter und be-
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trägt etwa 38% bei Typ-1- und etwa 44% bei Typ-2-Diabetikern in der Altersgruppe der 40- bis 70-Jährigen [1]. Zahlreiche validierte Funktionstests führen zur Diagnose der KADN, damit frühzeitig mit einer Therapie begonnen werden kann. Man unterscheidet zwischen der subklinischen KADN, die nur durch Tests nachgewiesen wird, und der klinischen KADN, die zusätzlich durch klinische Zeichen oder Symptome gekennzeichnet ist [5, 6].
Pathogenese der KADN Über die Zeit hinweg wird der Diabetes mellitus zu Veränderungen an allen 3 wichtigen Kompartimenten des Herzens führen. Die Zuckertoxizität und der damit verbundene oxidative Stress führen zu Funktionsstörungen der Herzmuskelzelle (. Abb. 1), begleitet von einer Fibrosierung, die sicherlich auch durch Störungen in der Makro- und Mikrozirkulation mitbedingt ist. Oxidativer Stress und relative Ischämie führen aber zusätzlich zur Schädigung des kardialen autonomen Nervensystems. Der neuronale Blutfluss, bedingt durch mikrovaskuläre Störungen, endotheliale Dysfunktionen und Vasokonstriktion, nimmt ab. Der toxische diabetische Metabolismus führt zu neuronalen Zellnekrosen sowie zur neuronalen Hypoxie und Apoptose, welche somit das autonome Nervensystem weiter schädigen. Dies ist besonders früh mit einer Schädigung des Parasympathikus vergesellschaftet und führt zu einer Überaktivität des Sympathikus. Eine erhöhte Sympathikusaktivierung ist wiederum auch mit einer Ver-
schlechterung der myokardialen Funktion und einer erhöhten Fibroseneigung assoziiert. Zusätzlich wird durch einen erhöhten Sympathikus die Insulinresistenz weiter verschlechtert. Im Sinne eines Circulus vitiosus ist somit eine Störung des autonomen Nervensystems ein wichtiger Baustein bei der Entstehung der diabetischen Kardiomyopathie, der im klinischen Alltag häufig übersehen wird. Das frühzeitige Erkennen ist sowohl für die Lebensqualität als auch für die Lebenserwartung der Betroffenen von besonderer Bedeutung. Im Folgenden werden wir auf den klinischen Symptomkomplex, die Möglichkeiten der Diagnostik und die zurzeit diskutierten Therapieoptionen eingehen.
Klinisches Bild Ruhetachykardie und reduzierte Herzfrequenzvariabilität Ein frühes Symptom der KADN ist die Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) bzw. der respiratorischen Sinusarrhythmie. Früh liegt eine Läsion des Nervus Vagus vor, sodass eine parasympathische Gegenregulation nur noch eingeschränkt möglich ist. Der Sympathikus ist somit führend. Klinisch ist dann eine Ruhetachykardie das vorherrschende Symptom bei der fortgeschrittenen Form der KADN. Eine Ruheherzfrequenz von mehr als 130/min ist möglich. Auch in der Schlafphase zeigen diese Patienten eine deutlich erhöhte Herzfrequenz. Der Tag-Nacht-Rhythmus kann vollständig aufgehoben sein [7]. Im weiteren Verlauf
Herzerkrankung und gleichzeitigem Vorliegen einer KADN im Vergleich zu Patienten mit koronarer Herzerkrankung ohne Diabetes mellitus erhöht. Dies führt zu langen und ausgeprägten tolerierten Zeiten der Myokardischämie, da der warnende Schmerz fehlt [18].
Diabetes mellitus Gestörter Polyolstoffwechsel, oxidativer Stress, Ischämie Autonome Neuropathie, neuroinflammatorische Dysfunktion, Apoptose, Nekrose, neuronale Apoptose und Nekrose Störung der Gefäßregulation, myokardiale Dysfunktion, Fibrosierung Kardiale autonome Neuropathie
der Erkrankung kann es zu einer kardialen Denervierung mit einer absoluten Frequenzstarre kommen.
Orthostatische Hypotonie Das Risiko einer orthostatischen Hypotonie steigt mit dem Alter und der Dauer des Diabetes [8]. Kommt es zu einer Dysregulation des Sympathikus, ist eine orthostatische Hypotension die Folge. Im Rahmen dieser orthostatischen Dysregulation kommt es zu lageabhängigen systolischen Blutdruckabfällen von 20– 30 mmHg und mehr. Als typische Symptome sind Benommenheit, Schwindel, körperliche Schwäche, Präsynkopen und Synkopen zu nennen. Bei gezielter Anamneseerhebung geben 10% der Diabetiker diese Symptome an, in der Gruppe der Typ-2-Diabetiker sogar 23% [9, 10]. Selten tritt auch eine postprandiale Hypotonie aufgrund der fehlenden sympathischen Gegenregulation auf. Geschuldet ist diese orthostatische Hypotonie einer sympathischen Schädigung mit einer Reduktion des Transmitters Noradrenalin und einem inadäquaten Anstieg im Stehen. Es kann zusätzlich auch eine Denervierungshypersensitivität gegenüber Katecholaminen vorliegen.
Nächtliche Blutdruckdysregulation Durch das Vorherrschen des Sympathikus in der Nacht kommt es nicht nur zu erhöhten nächtlichen Blutdrücken, sondern auch zu einer Umkehr des normalen zirkadianen Rhythmus [11]. Bei Gesunden finden wir die höchsten Werte im Tagesverlauf mit einer Absenkung der Blutdrücke in der Nacht. Die Umkehr dieses normalen zirkadianen Rhythmus kann zum erhöhten Auftreten von kardiovaskulären
Abb. 1 9 Pathogenese der kardialen autonomen Kardiomyopathie. (Mod. n. [44])
Ereignissen in der Nacht beitragen [12]. Gerade aufgrund der facettenreichen kardiovaskulären Dysregulationen treten bei Diabetikern mit KADN gehäuft Narkosezwischenfälle in Form von Blutdruckentgleisungen und Bradykardien auf. Hier sind eine besondere Vorsicht und ein genaues Monitoring der Patienten peri- und intraoperativ zu gewährleisten, um Zwischenfälle zu vermeiden [13].
QT-Verlängerung Die bei der KADN dokumentierte Verlängerung der QT-Zeit führt zu einer erhöhten Inzidenz von malignen ventrikulären Tachykardien und plötzlichem Herztod [14]. Dies ist vergleichbar mit dem Auftreten von bösartigen Rhythmusstörungen wie Kammerflimmern, verbunden mit plötzlichem Herztod, beim idiopathischen oder familiären Long-QT-Syndrom. Es scheint ein Überwiegen des Parasympathikus vorzuliegen, da in Studien eine signifikante Reduktion von Arrhythmien nach sympathischer Denervierung beim familiären Long-QT-Syndrom beschreiben wird [15]. Die QT-Zeit ist kein sensitiver Marker für das Vorliegen einer KADN, jedoch zeigte eine Metaanalyse bei Diabetikern, dass eine QTc-Verlängerung von mehr als 440 ms das Risiko für das Auftreten einer KADN um das 2,3-Fache erhöht [16].
Stumme Myokardischämie Durch die Beteiligung sensorischer Nervenfasern finden sich unter Diabetikern häufiger stumme Myokardischämien als unter Patienten ohne Diabetes mellitus [17]. Die Wahrnehmungsschwelle für pektanginöse Beschwerden ist bei Diabetikern mit nachgewiesener koronarer
Diagnostik Aufgrund der erhöhten Sterblichkeit mit einer Fünfjahresmortalität von 16–50% ist es wichtig, die Diagnose der KADN frühzeitig zu stellen, um rasch mit einer Therapie zu beginnen. Zahlreiche nicht-invasive Tests führen zur Diagnose der KADN. Man unterscheidet zwischen der subklinischen KADN, die nur durch bestimmte Manöver und Tests nachgewiesen wird, und der klinischen KADN, die zusätzlich durch klinische Zeichen oder Symptome gekennzeichnet ist [5, 6]. Es ist nicht immer einfach, die Diagnose einer KADN zu stellen, da die Symptome häufig vieldeutig und subklinisch sind. Eine KADN wird als gesichert angesehen, wenn mehr als 3 pathologische Befunde in den im Folgenden genannten Tests vorliegen. Von einer beginnenden KADN wird ausgegangen, wenn mehr als 2 abnorme Befunde gesichert sind [19]. Die Diagnose der KADN sollte nicht bei lediglich einem pathologischen Test gestellt werden [7]. Hiermit ist nicht zwangsläufig eine autonome Dysfunktion bewiesen [20]. Es ist zu beachten, dass zahlreiche Einflussfaktoren wie beispielsweise Alter, Uhrzeit, Medikamenteneinnahme, Hydratationszustand, Kaffee- und Nikotinkonsum Einfluss auf die Testergebnisse nehmen können [21].
24-h-Herzfrequenzvariabilität Die Messung der HRV wird in der Literatur als sensitivster Test zur Erfassung einer KADN beschrieben, zumal keine aktive Mitarbeit des Patienten notwendig ist [22]. Die Untersuchung kann zum einen mit der Standardanalyse im Zeitbereich und zum anderen mit Hilfe der Spektralanalyse erfasst werden. Biologische Rhythmen setzen sich aus Periodizitäten zusammen. Diese können mittels der Spektralanalyse ausgewertet werden. Eine Aufteilung der verschiedenen Komponenten der HRV ist so möglich. Es Herz 3 · 2014
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Schwerpunkt werden 3 Peaks unterschieden, die sich im niedrigen, mittleren und hohen Frequenzbereich ansiedeln. Der Sympathikus beeinflusst die niedrig- und mittelfrequente HRV, der Sympathikus die mittelund hochfrequente HRV. Nach Erfassung verschiedener Indizes wird eine KADN angenommen, wenn mehr als 3 von 7 pathologisch sind [19, 24, 25].
Valsalva-Manöver Der Patient muss während dieses Tests in ein Mundstück blasen, welches mit einem modifizierten Manometer verbunden ist. Ziel ist es, einen konstanten Druck von 40 mmHg über 15 s aufrechtzuerhalten. Durch die Erhöhung des intrathorakalen Drucks kommt es durch den Barorezeptorreflex zu einem reaktiven Anstieg der Frequenz. Der Blutdruck sollte initial kompensatorisch abfallen. Nach Druckentlastung normalisieren sich beim Gesunden Frequenz und Druck. Bei einem Patienten mit KADN ist dieses Phänomen abgeschwächt oder gar vollständig aufgehoben [22].
Maximum/Minimum – 30:15-Quotient Bei dem Probanden wird im Liegen ein Zwölfkanal-EKG angeschlossen und die Aufzeichnung gestartet. Dann wird der Proband aufgefordert aufzustehen. Nach dem Aufstehen sollte es sympathisch getriggert zu einem Anstieg der Herzfrequenz mit dem Maximum beim 15. Schlag kommen. Gegenregulatorisch ist nun, parasympathisch induziert, ein Frequenzabfall mit dem Maximum beim 30. Schlag zu erwarten. Nun kann nach Ausmessung der minimalen und maximalen R-R-Intervalle um den 15. und 30. Schlag der Quotient errechnet werden [22]. Im Falle einer parasympathischen Läsion ist die Reaktion des Herzfrequenzanstiegs vermindert oder nicht nachweisbar.
Orthostasetest Im Rahmen dieses Tests wird die Blutdruckreaktion bestimmt. Der Blutdruck wird etwa 3-mal im Liegen und etwa 5-mal über 2 min im Stehen gemessen. Berechnet man die Differenz zwi-
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Zusammenfassung · Abstract Herz 2014 · 39:306–311 DOI 10.1007/s00059-014-4093-2 © Urban & Vogel 2014 B. Bellmann · C. Tschöpe
Herzinsuffizienz. Kardiale autonome Neuropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Zusammenfassung Die Lebenserwartung von Diabetikern ist trotz vieler Therapiefortschritte im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich eingeschränkt. Neben der koronaren Herzerkrankung und der diabetischen Kardiomyopathie stellt auch die kardiale autonome diabetische Neuropathie (KADN) eine Ursache in diesem Zusammenhang dar. Die KADN ist eine Erkrankung des autonomen Nervensystems des diabetischen Herzens. Eine Verringerung der Herzfrequenzvariabilität bis hin zur Frequenzstarre sowie eine erhöhte Ruheherzfrequenz charakterisieren die Erkrankung. Auch symptomatische Hypotonien sowie Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herz-
tod gehören genauso wie die Verminderung der linksventrikulären systolischen Funktion zum Symptomkomplex. Die Prävalenz der KADN steigt mit dem Alter und beträgt bei 40- bis 70-Jährigen etwa 38% bei Typ-1- und 44% bei Typ-2-Diabetikern. Zahlreiche Funktionstests führen zur Diagnose der KADN, damit frühzeitig mit einer Therapie begonnen werden kann. Schlüsselwörter Diabetes mellitus · Lebenserwartung · Herzfrequenz · Herz-Kreislauf-System · Kardiale Funktionstests
Heart failure. Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus Abstract In spite of new therapy options the life expectancy of patients with diabetes mellitus is clearly reduced compared to the average population. In addition to coronary heart disease and diabetic cardiomyopathy, cardiac autonomic neuropathy (CAN) is also a factor in patients with diabetes mellitus. The CAN is an impairment of cardiovascular control. A reduced variability of heart rate up to the point of a fixed heart rate are symptoms of CAN. In addition symptomatic hypotension, a reduced left ventricular ejection fraction, cardiac arrhythmia and sudden cardiac death are
schen dem höchsten systolischen Wert im Liegen und dem niedrigsten Wert im Stehen, erhält man die systolische Blutdruckänderung [22]. Bei Patienten mit KADN erwarten wir eine orthostatische Hypotonie mit einem systolischen Blutdruckabfall von mehr als 20 mmHg sowie einem fehlenden kompensatorischen Herzfrequenzanstieg, häufig begleitet von Schwindel, Schwäche oder in seltenen Fällen auch Synkopen [23].
Nuklearmedizinische Methoden Das nuklearmedizinische Verfahren kann zur direkten Messung der sympathischen Innervation des Herzens eingesetzt werden [7]. Hierbei wird Metajodobenzyl-
also signs of CAN. Prevalence rates of CAN increase with age and are approximately 38% in patients 40–70 years old with diabetes mellitus type 1 and 44% in patients with diabetes mellitus type 2. The disease is usually documented using miscellaneous cardiovascular autonomic tests so that therapy can be started as soon as possible. Keywords Diabetes mellitus · Life expectancy · Heart rate · Cardiovascular system · Cardiovascular autonomic tests
guanidin (MIBG) verwendet. Es konkurriert als nichtmetabolisiertes radioaktiv markiertes Analogon von Noradrenalin mit diesem um die Aufnahme in die postganglionären sympathischen Neuronen [26]. Bei einer vorliegenden KADN wird eine verminderte Aufnahme von MIBG erwartet [27]. Die sympathische Denervierung des Herzen beginnt am Apex und schreitet dann zur Herzbasis vor.
Spontane Baroreflexsensitivität Bei der spontanen Baroreflexsensitivität werden die Parameter Blutdruck und Herzfrequenz jeweils im Liegen und Stehen durch kontinuierliche, nicht-invasive Blutdruck- und Herzfrequenzmessung
Tab. 1 Mögliche Therapieoptionen bei kardialer autonomer Kardiomyopathie Erhöhte Ruheherzfrequenz Erhöhte Ruheherzfrequenz + Mikroalbuminurie Orthostatische Hypotonie
Kausale Therapie
Medikamente Kardioselektive Betablocker Kardioselektive Betablocker + Renin-Angiotensin-Inhibitoren Erhöhung der Kochsalzzufuhr Fludrocortison Midorin Erythropoetin Aldosereduktaseinhibitoren Gamma-Linolensäure Alpha-Liponsäure Vitamin E Wachstumsfaktoren Aminoguanidine
mit Hilfe von Cross-Spektral- und Sequenzanalyse bestimmt. Außerdem werden spektralanalytisch Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität gemessen [28]. Bei Patienten mit einer KADN sind die Herzfrequenz- und die Blutdruckvariabilität vermindert bis vollständig aufgehoben.
Therapie Die Therapie der KADN mit der häufig verbundenen Herzinsuffizienz ist komplex und entscheidend für den Patienten und den Krankheitsverlauf. Es werden verschiedene Säulen unterschieden. Zum einen ist eine konsequente diabetische Einstellung und zum anderen eine suffiziente Herzinsuffizienzmedikation entscheidend. Des Weiteren müssen die Patienten symptomatisch behandelt werden, um die Lebensqualität zu erhalten, und eine kausale Therapie soll ein Voranschreiten der KADN verhindern. Die Patienten müssen engmaschig betreut werden. Eine Zusammenfassung der Therapieoptionen ist in . Tab. 1 zu finden.
Antidiabetische Therapie Die Einstellung des Blutzuckers ist eine Grundvoraussetzung beim Diabetes mellitus inklusive der KADN. Sowohl für Typ-1-Diabetiker (DCCT-Studie) als auch für an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankte Patienten (Steno-2-Studie) konnte gezeigt werden, dass eine leitliniengerechte
Therapieziel Senkung der Herzfrequenz Senkung der Herzfrequenz und der Mikroalbuminurie Erhöhung des intravasalen Volumens
Hemmung Polyolstoffwechselweg Korrektur Metabolismus der essenziellen Fettsäuren Verminderung des oxidativen Stresses Verminderung des oxidativen Stresses Förderung des Neutropismus Hemmung der nichtenzymatischen Glykosylierung
Blutzuckereinstellung das Auftreten einer KADN um 50% verringern kann [29, 30]. Bezüglich der antiglykämischen Therapie sind möglichweise GLP-1-Agonisten besonders vorteilhaft [31].
Lifestyle-Anpassung und Gewichtsreduktion Gewichtsreduktion und sportliche Aktivität scheinen in der frühen Phase der KADN (Prädiabetes) effektiv zu sein.
Kausale Therapie Die in diesen Bereich fallenden Therapiekonzepte greifen in den Pathomechanismus der KADN ein und reduzieren den oxidativen Stress. Zum einen sind Aldosereduktaseinhibitoren zu nennen, welche den Polyolstoffwechselweg hemmen. Der positive Effekt konnte in einigen Veröffentlichungen bestätigt werden [32]. Der Aldosereduktaseinhibitor Tolrestat ist in Deutschland in dieser Indikation zugelassen; dies gilt nicht für den Aldosereduktasehemmer Alredase. Des Weiteren ist die Korrektur des gestörten Metabolismus der essenziellen Fettsäuren und Prostanoide durch die Gabe von Gamma-Linolensäure eine Therapieoption. Zur Reduktion des oxidativen Stresses mit der damit verbunden Endothelschädigung werden die Verabreichung von Antioxidanzien wie Alpha-Liponsäure und die direkte Gabe von Vitamin E
Unerwünschte Nebenwirkungen Symptomatische Bradykardien Symptomatische Bradykardien, Reizhusten, Ödeme Arterielle Hypertonie Ödeme, Verschlechterung des Diabetes mellitus Tachykardie, arterielle Hypertonie Arterielle Hypertonie, Polyglobulie Allergische Reaktionen Übelkeit Schwindel, Übelkeit Störung Blutgerinnung Allergische Reaktionen Kopfschmerzen, Übelkeit
diskutiert [33, 34, 35, 36]. Auf der anderen Seite konnte eine 3-fach antioxidative Therapie mit Allopurinol, Alpha-Liponsäure und Nicotinamid über 24 Monate zur Beeinflussung des KADN bei Typ-1Diabetes-Patienten keinen positiven Effekt nachweisen [37]. Eine Unterstützung des Neutrophismus zur Verlangsamung der kardialen Denervierung kann durch Nervenwachstumsfaktoren erreicht werden [38]. Weitere positive Effekte auf den Krankheitsprogress der KADN sind durch Gaben von Vasodilatatoren zur Verbesserung des reduzierten endoneuralen Blutflusses und zur Hemmung der nichtenzymatischen Glykosylierung durch Aminoguanidine beschrieben worden. Größere Studien zu diesen Substanzklassen stehen jedoch noch aus. Aber auch Medikamente, die die HRV positiv modulieren, wie ReninAngiotensin-Inhibitoren und kardioselektive Betablocker, gehören zum Therapiekonzept. Zudem stellt Verapamil eine Therapieoption dar.
Symptomatische Therapie Auch die Symptome der KADN müssen medikamentös beherrscht werden. Zur Therapie der Sinustachykardie kommen in der Regel Betablocker in Frage, wenn diese nicht schon aufgrund einer vorliegenden Herzinsuffizienz eingesetzt werden (. Abb. 2). Die Prognoseverbesserung durch Betablockergabe ist schon Herz 3 · 2014
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Schwerpunkt
Regelmäßige Messung der Herzfrequenzvariabiltät und Herzfrequenz
Bei Verschlechterung der Werte Anpassung der Medikation (Betablocker/ACEHemmer)
Bei stabilen Werten Wiederholung der Messungen 1-mal/Jahr
Bei Tachykardie Gabe eines Betablockers (+ ACE-Hemmer bei Mikroalbuminurie)
Wiederholung der Messung nach einem Jahr
Abb. 2 8 Die Bestimmung von Ruheherzfrequenz und Herzfrequenzvariabilität gehört zum Screening einer KADN. Es wird empfohlen, dieses bei Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten regelmäßig durchzuführen. Therapieoptionen stellen Betablocker und ACE-Hemmer dar. Nach Einleitung einer Therapie sind weitere jährliche Kontrollen notwendig. (Nach [45])
Zeichen der orthostatischen Dysfunktion
Erhöhung des Plasmavolumens und Absetzen volumenreduzierender Medikamente
Muskel- und Stehtraining
Neue Ansätze wie Erythropoetin
Gabe von Midodrin
Gabe von FIudrocortison
Abb. 3 8 Empfohlener Therapiealgorithmus zur Therapie der orthostatischen Hypotonie. (Nach [45])
lange bekannt [39]. Bei zusätzlich vorliegender Mikroalbuminurie sollte der Betablocker durch einen Renin-AngiotensinHemmer ergänzt werden. Die Therapie der orthostatischen Hypotonie (. Abb. 3) gestaltet sich häufig schwieriger, denn es besteht eine Diskrepanz zwischen einem meist zu hohen Blutdruck im Liegen und einem zu niedrigen Blutdruck im Stehen. Als erste Maßnahme sollten volumenreduzierende Medikamente wie trizyklische Antidepressiva, Diuretika und Alphablocker vermieden werden. Neben Stehtraining und Stützstrümpfen wirkt sich der Alpharezeptoragonist Midodrin positiv auf die orthostatische Hypotonie aus [40, 41]. Auch eine Erhöhung der Kochsalzzufuhr, für den unwahrscheinlichen Fall dass keine Kontraindikationen vorliegen, kann erwogen werden. Medikamentös kommen außerdem Mineralokortikoide zum Einsatz [42]. Jedoch stellen eine Flüssigkeitsretention und die Ausbildung peripherer Ödeme ebenso wie die negati-
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ven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel unerwünschte Nebenwirkungen dar. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei therapierefraktärer orthostatischer Hypotonie kann auch Erythropoetin zum Einsatz kommen. In Tiermodellen ließ sich der positive Effekt von Erythropoetin auf die diabetische Kardiomyopathie darstellen [43].
Fazit für die Praxis F Patienten mit Diabetes und KADN haben eine schlechte Prognose. F Die KADN, meist kombiniert mit einer diabetischen Kardiomyopathie, bedarf neben der Beachtung genereller Therapieprinzipien einer antidiabetischen Therapie, zudem einer Herzinsuffizienzbehandlung und einer symptomatischen und kausalen Therapie der fortschreitenden kardialen Denervierung.
F Das klinische Erscheinungsbild umfasst Dyspnoe, Arrhythmien, Belastungsintoleranz, Schwindel, Hypotonien und eine Verminderung der Herzfrequenzvariabilität. F Durch das zum Teil rasche Voranschreiten einer KADN ist es für den Patienten prognostisch wichtig, durch die zahlreichen nicht-invasiven Tests die Diagnose einer KADN zu stellen. F Ziel ist es, sehr früh mit einer Therapie zu beginnen, da die Morbidität und die Mortalität bei dieser Komplikation des Diabetes mellitus deutlich erhöht sind. F Insbesondere ist die Testung der Herzfrequenzvariabilität bei Diabetikern zu beachten. F Zu den heutzutage etablierten therapeutischen Optionen gehören die diätetische und die medikamentöse Optimierung des Diabetes mellitus. Eine Lebensstiländerung mit täglicher Aktivität und, falls erforderlich, eine Gewichtsreduktion dürften die Glukosehämostase durch Senkung der Glukose-Insulin-Ratio und Erhöhung der Glukoseoxidation sowie die Insulinsensitivität verbessern. F Pathogenetisch kommen Aldosereduktaseinhibitoren zur Hemmung des Polyolstoffwechselweges sowie Gamma-Linolensäuren zur Korrektur des gestörten Metabolismus der essenziellen Fettsäuren und Prostanoide zum Einsatz. F Zudem kann die Gabe von Antioxidanzien zur Reduktion des antoxidativen Stresses und der damit verbundenen Endothelschädigung führen. Die Datenlage hierzu ist jedoch inkonsistent. F Symptomatisch kommen Betablocker, Mineralokortikoide und Midodrin zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie zum Einsatz. F Auch die Verwendung von Erythropoetin wird bei Therapieversagen der vorangehenden Maßnahmen empfohlen. F Volumenreduzierende Medikamente wie Diuretika, trizyklische Antidepressiva und Alphablocker sollen vermieden werden.
Korrespondenzadresse Dr. B. Bellmann Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. B. Bellmann und C. Tschöpe geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM et al (2004) Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population based study. Diabetes Care 27:2942– 2947 2. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF (1980) The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 49:95–108 3. Seferović PM, Milinković I, Ristić AD et al (2012) Diabetic cardiomyopathy: ongoing controversies in 2012. Herz 37:880–886 4. Zola B, Kahn JK, Juni JE, Vinik AI (1986) Abnormal cardiac function in diabetic patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart disease. J Clin Endocrinol Metab 63:208–214 5. o A (1988) Consensus statement: Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association, American Academy of Neurology. Diabetes Care 11:592–597 6. Kahn R (1992) Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Autonomic nervous system testing. Diabetes Care 15:1095–1103 7. Ziegler D (1994) Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 10:339–383 8. Vinik AI, Erbas T (2013) Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol 117:279–294 9. Ziegler D, Gries FA, Mühlen H et al (1993) Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab 19:143–151 10. Eze CO, Onwuekwe IO, Agu CE, Kalu UA (2013) The prevalence of orthostatic hypotension in type 2 diabetes mellitus patients in a diabetic clinic in Enugu South-East Nigeria. Niger J Med 22:175– 180 11. Spallone V, Bernardi L, Ricordi L et al (1993) Relationship between the circadian rythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 42:1745–1752 12. Spallone V, Gambardella S, Maiello MR et al (1994) Relationship between autonomic neuropathy, 24h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 17:578– 584 13. Rossi E (1997) Cardiovascular disease in diabetes and operative risk. Rays 22:595–602
14. Ewing DJ, Boand O, Neilson JMM et al (1991) Autonomic neuropathy, QT interval lengthening and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 34:182–185 15. Bos JM, Bos KM, Johnson JN et al (2013) Left cardiac sympathetic denervation in long QT syndrome: analysis of therapeutic nonresponders. Circ Arrhythm Electrophysiol 6:705–711 16. Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick DS (2000) Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 23:241–247 17. Marchant B, Umachandran V, Stevenson R et al (1993) Silent myocardial ischemia: role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 22:1433–1437 18. Ambepityia G, Kopelman PG, Ingram D et al (1990) Exertional myocardial ischemia in diabetes: a quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol 15:72–77 19. Ziegler D, Gries FA (1994) Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären autonomen diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 3:22–31 20. Ewing DJ, Clarke BF (1982) Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. Br Med J 285:916–918 21. Ziegler D (1999) Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestation and measurement. Diabetes Rev 7:342–357 22. Ziegler D, Laux G, Dannehl K et al (1992) Assessment of cardiovascular autonomic function: agerelated normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabet Med 9:166–175 23. Spallone V, Ziegler D, Freeman R et al (2011) Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev [Epub ahead of print] 24. Ziegler D, Piolot R, Strassburger K et al (1999) Normal ranges and reproducibility of statistical, geometric, frequency domain, and non-linear measures of 24-hour heart rate variability. Horm Metab Res 31:672–679 25. Stockhorst U, Huenig A, Ziegler D, Scherbaum WA (2011) Unconditioned and conditioned effects of intravenous insulin and glucose on heart rate variability in healthy men. Physiol Behav 103:31–38 26. Claus D, Gries A, Ziegler D, Meinertz T (1996) Diabetische Neuropathie – Klinik, Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären autonomen Neuropathie. Dtsch Arztebl 93:A-1262/B-1083/C-968 27. Paolillo S, Rengo G, Pagano G et al (2013) Impact of diabetes on cardiac sympathetic innervation in patients with heart failure: a 123I meta-iodobenzylguanidine (123I MIBG) scintigraphic study. Diabetes Care 36:2395–2401 28. Svacinová J, Moudr J, Honzíková N (2013) Baroreflex sensitivity: diagnostic importance, methods of determination and a model of baroreflex bloodpressure regulation. Cesk Fysiol 62:10–18 29. Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group (2014) The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care 37:44–49 30. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving HH et al (2008) Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:580–591
31. Valensi P, Chiheb S, Fysekidis M (2013) Insulin- and glucagon-like peptide-1-induced changes in heart rate and vagosympathetic activity: why they matter. Diabetologia 56:1196–1200 32. Tang WH, Martin KA, Hwa J (2012) Aldose reductase, oxidative stress, and diabetic mellitus. Front Pharmacol 3:87 33. Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM et al (2013) Alpha-lipoic acid improves subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with type 1 diabetes. Rev Diabet Stud 10:58–67 34. Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G (2001) Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 73:1052–1057 35. Giugliano D, Marfella R, Quatraro A et al (1993) Tolrestat for mild diabetic neuropathy. A 52-week, randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 118:7–11 36. Ziegler D, Conrad F, Ulrich H et al (1995) Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetic patients. A 4-month randomized controlled trial (DEKAN Study). Clin Auton Res 5:323 (Abstr) 37. Pop-Busui R, Stevens MJ, Raffel DM et al (2013) Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 56:1835–1844 38. Cameron NE, Cotter MA (1994) The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications. Diabetes Metab Rev 10:189–224 39. Kendall MJ, Lynch KP, Hjalmarson Å, Kjekshus J (1995) b-Blockers and sudden cardiac death. Ann Intern Med 123:358–367 40. Lieshout JJ van, Harkel ADJ ten, Wieling W (1992) Physical manoeuvres for combating orthostatic dizziness in autonomic failure. Lancet 339:897– 898 41. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC et al (1993) Neurogenic orthostatic hypotension: a double blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med 95:38–48 42. Campbell IW, Ewing DJ, Clarke BF (1975) 9-alphafluorohydrocortisone in the treatment of postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 24:381–384 43. He H, Qiao X, Wu S (2013) Carbamylated erythropoietin attenuates cardiomyopathy via PI3K/Akt activation in rats with diabetic cardiomyopathy. Exp Ther Med 6:567–573 44. Ejaz T, Takemae T, Kosugi Y, Hongo M (2001) Simulation studies of the ischemic vulnerability of the subendocardium. Front Med Biol Eng 11:103–115 45. Maser RE, Lenhard MJ (2005) Cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab 90:5896–5903
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B. Bellmann1 · C. Tschöpe1, 2, 3 1 Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin 2 Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité –
University Medicine Berlin, Campus Virchow, Berlin 3 DZHK (German Center for Cardiovascular Research), Berlin
Herzinsuffizienz Kardiale autonome Neuropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Trotz vieler Fortschritte und neuer Therapieoptionen bleibt die Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zur Normalbevölkerung reduziert. Zu den multiplen Ursachen gehört auch die Entwicklung einer kardialen autonomen diabetischen Neuropathie (KADN). Das autonome Nervensystem besteht aus dem Sympathikus, seinem Antagonisten, dem Parasympathikus, und dem intramuralen System und setzt sich aus myokardialen Ganglien und Nervenfasern zusammen. Diabetes-mellitus-bedingte Veränderungen dieses Systems führen zu Dysregulationen, die zum klinischen Bild der KADN führen. Diabetiker mit KADN haben eine 5-fach erhöhte Mortalität innerhalb von 5 bis 10 Jahren gegenüber Diabetikern ohne KADN [2]. Eine Verringerung der Herzfrequenzvariabilität im Frühstadium bis hin zur Frequenzstarre im Spätstadium sowie eine erhöhte Ruheherzfrequenz sind Ausdruck der Erkrankung. Symptomatische Hypotonien mit Herz-Kreislauf-Kollaps sowie Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod gehören zum Symptomkomplex der KADN. Darüber hinaus führt das Auftreten einer KADN zu einer Verschlechterung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF; [3]). Da auch die sensorischen Nerven betroffen sind, werden Schmerzen nicht mehr wahrgenommen, sodass Herzinfarkte schmerzlos ablaufen können. Der Prozess der KADN ist jedoch definitionsgemäß unabhängig von arteriosklerotischen Veränderungen [4]. Die Prävalenz der KADN steigt mit dem Alter und be-
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trägt etwa 38% bei Typ-1- und etwa 44% bei Typ-2-Diabetikern in der Altersgruppe der 40- bis 70-Jährigen [1]. Zahlreiche validierte Funktionstests führen zur Diagnose der KADN, damit frühzeitig mit einer Therapie begonnen werden kann. Man unterscheidet zwischen der subklinischen KADN, die nur durch Tests nachgewiesen wird, und der klinischen KADN, die zusätzlich durch klinische Zeichen oder Symptome gekennzeichnet ist [5, 6].
Pathogenese der KADN Über die Zeit hinweg wird der Diabetes mellitus zu Veränderungen an allen 3 wichtigen Kompartimenten des Herzens führen. Die Zuckertoxizität und der damit verbundene oxidative Stress führen zu Funktionsstörungen der Herzmuskelzelle (. Abb. 1), begleitet von einer Fibrosierung, die sicherlich auch durch Störungen in der Makro- und Mikrozirkulation mitbedingt ist. Oxidativer Stress und relative Ischämie führen aber zusätzlich zur Schädigung des kardialen autonomen Nervensystems. Der neuronale Blutfluss, bedingt durch mikrovaskuläre Störungen, endotheliale Dysfunktionen und Vasokonstriktion, nimmt ab. Der toxische diabetische Metabolismus führt zu neuronalen Zellnekrosen sowie zur neuronalen Hypoxie und Apoptose, welche somit das autonome Nervensystem weiter schädigen. Dies ist besonders früh mit einer Schädigung des Parasympathikus vergesellschaftet und führt zu einer Überaktivität des Sympathikus. Eine erhöhte Sympathikusaktivierung ist wiederum auch mit einer Ver-
schlechterung der myokardialen Funktion und einer erhöhten Fibroseneigung assoziiert. Zusätzlich wird durch einen erhöhten Sympathikus die Insulinresistenz weiter verschlechtert. Im Sinne eines Circulus vitiosus ist somit eine Störung des autonomen Nervensystems ein wichtiger Baustein bei der Entstehung der diabetischen Kardiomyopathie, der im klinischen Alltag häufig übersehen wird. Das frühzeitige Erkennen ist sowohl für die Lebensqualität als auch für die Lebenserwartung der Betroffenen von besonderer Bedeutung. Im Folgenden werden wir auf den klinischen Symptomkomplex, die Möglichkeiten der Diagnostik und die zurzeit diskutierten Therapieoptionen eingehen.
Klinisches Bild Ruhetachykardie und reduzierte Herzfrequenzvariabilität Ein frühes Symptom der KADN ist die Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) bzw. der respiratorischen Sinusarrhythmie. Früh liegt eine Läsion des Nervus Vagus vor, sodass eine parasympathische Gegenregulation nur noch eingeschränkt möglich ist. Der Sympathikus ist somit führend. Klinisch ist dann eine Ruhetachykardie das vorherrschende Symptom bei der fortgeschrittenen Form der KADN. Eine Ruheherzfrequenz von mehr als 130/min ist möglich. Auch in der Schlafphase zeigen diese Patienten eine deutlich erhöhte Herzfrequenz. Der Tag-Nacht-Rhythmus kann vollständig aufgehoben sein [7]. Im weiteren Verlauf
Herzerkrankung und gleichzeitigem Vorliegen einer KADN im Vergleich zu Patienten mit koronarer Herzerkrankung ohne Diabetes mellitus erhöht. Dies führt zu langen und ausgeprägten tolerierten Zeiten der Myokardischämie, da der warnende Schmerz fehlt [18].
Diabetes mellitus Gestörter Polyolstoffwechsel, oxidativer Stress, Ischämie Autonome Neuropathie, neuroinflammatorische Dysfunktion, Apoptose, Nekrose, neuronale Apoptose und Nekrose Störung der Gefäßregulation, myokardiale Dysfunktion, Fibrosierung Kardiale autonome Neuropathie
der Erkrankung kann es zu einer kardialen Denervierung mit einer absoluten Frequenzstarre kommen.
Orthostatische Hypotonie Das Risiko einer orthostatischen Hypotonie steigt mit dem Alter und der Dauer des Diabetes [8]. Kommt es zu einer Dysregulation des Sympathikus, ist eine orthostatische Hypotension die Folge. Im Rahmen dieser orthostatischen Dysregulation kommt es zu lageabhängigen systolischen Blutdruckabfällen von 20– 30 mmHg und mehr. Als typische Symptome sind Benommenheit, Schwindel, körperliche Schwäche, Präsynkopen und Synkopen zu nennen. Bei gezielter Anamneseerhebung geben 10% der Diabetiker diese Symptome an, in der Gruppe der Typ-2-Diabetiker sogar 23% [9, 10]. Selten tritt auch eine postprandiale Hypotonie aufgrund der fehlenden sympathischen Gegenregulation auf. Geschuldet ist diese orthostatische Hypotonie einer sympathischen Schädigung mit einer Reduktion des Transmitters Noradrenalin und einem inadäquaten Anstieg im Stehen. Es kann zusätzlich auch eine Denervierungshypersensitivität gegenüber Katecholaminen vorliegen.
Nächtliche Blutdruckdysregulation Durch das Vorherrschen des Sympathikus in der Nacht kommt es nicht nur zu erhöhten nächtlichen Blutdrücken, sondern auch zu einer Umkehr des normalen zirkadianen Rhythmus [11]. Bei Gesunden finden wir die höchsten Werte im Tagesverlauf mit einer Absenkung der Blutdrücke in der Nacht. Die Umkehr dieses normalen zirkadianen Rhythmus kann zum erhöhten Auftreten von kardiovaskulären
Abb. 1 9 Pathogenese der kardialen autonomen Kardiomyopathie. (Mod. n. [44])
Ereignissen in der Nacht beitragen [12]. Gerade aufgrund der facettenreichen kardiovaskulären Dysregulationen treten bei Diabetikern mit KADN gehäuft Narkosezwischenfälle in Form von Blutdruckentgleisungen und Bradykardien auf. Hier sind eine besondere Vorsicht und ein genaues Monitoring der Patienten peri- und intraoperativ zu gewährleisten, um Zwischenfälle zu vermeiden [13].
QT-Verlängerung Die bei der KADN dokumentierte Verlängerung der QT-Zeit führt zu einer erhöhten Inzidenz von malignen ventrikulären Tachykardien und plötzlichem Herztod [14]. Dies ist vergleichbar mit dem Auftreten von bösartigen Rhythmusstörungen wie Kammerflimmern, verbunden mit plötzlichem Herztod, beim idiopathischen oder familiären Long-QT-Syndrom. Es scheint ein Überwiegen des Parasympathikus vorzuliegen, da in Studien eine signifikante Reduktion von Arrhythmien nach sympathischer Denervierung beim familiären Long-QT-Syndrom beschreiben wird [15]. Die QT-Zeit ist kein sensitiver Marker für das Vorliegen einer KADN, jedoch zeigte eine Metaanalyse bei Diabetikern, dass eine QTc-Verlängerung von mehr als 440 ms das Risiko für das Auftreten einer KADN um das 2,3-Fache erhöht [16].
Stumme Myokardischämie Durch die Beteiligung sensorischer Nervenfasern finden sich unter Diabetikern häufiger stumme Myokardischämien als unter Patienten ohne Diabetes mellitus [17]. Die Wahrnehmungsschwelle für pektanginöse Beschwerden ist bei Diabetikern mit nachgewiesener koronarer
Diagnostik Aufgrund der erhöhten Sterblichkeit mit einer Fünfjahresmortalität von 16–50% ist es wichtig, die Diagnose der KADN frühzeitig zu stellen, um rasch mit einer Therapie zu beginnen. Zahlreiche nicht-invasive Tests führen zur Diagnose der KADN. Man unterscheidet zwischen der subklinischen KADN, die nur durch bestimmte Manöver und Tests nachgewiesen wird, und der klinischen KADN, die zusätzlich durch klinische Zeichen oder Symptome gekennzeichnet ist [5, 6]. Es ist nicht immer einfach, die Diagnose einer KADN zu stellen, da die Symptome häufig vieldeutig und subklinisch sind. Eine KADN wird als gesichert angesehen, wenn mehr als 3 pathologische Befunde in den im Folgenden genannten Tests vorliegen. Von einer beginnenden KADN wird ausgegangen, wenn mehr als 2 abnorme Befunde gesichert sind [19]. Die Diagnose der KADN sollte nicht bei lediglich einem pathologischen Test gestellt werden [7]. Hiermit ist nicht zwangsläufig eine autonome Dysfunktion bewiesen [20]. Es ist zu beachten, dass zahlreiche Einflussfaktoren wie beispielsweise Alter, Uhrzeit, Medikamenteneinnahme, Hydratationszustand, Kaffee- und Nikotinkonsum Einfluss auf die Testergebnisse nehmen können [21].
24-h-Herzfrequenzvariabilität Die Messung der HRV wird in der Literatur als sensitivster Test zur Erfassung einer KADN beschrieben, zumal keine aktive Mitarbeit des Patienten notwendig ist [22]. Die Untersuchung kann zum einen mit der Standardanalyse im Zeitbereich und zum anderen mit Hilfe der Spektralanalyse erfasst werden. Biologische Rhythmen setzen sich aus Periodizitäten zusammen. Diese können mittels der Spektralanalyse ausgewertet werden. Eine Aufteilung der verschiedenen Komponenten der HRV ist so möglich. Es Herz 3 · 2014
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Schwerpunkt werden 3 Peaks unterschieden, die sich im niedrigen, mittleren und hohen Frequenzbereich ansiedeln. Der Sympathikus beeinflusst die niedrig- und mittelfrequente HRV, der Sympathikus die mittelund hochfrequente HRV. Nach Erfassung verschiedener Indizes wird eine KADN angenommen, wenn mehr als 3 von 7 pathologisch sind [19, 24, 25].
Valsalva-Manöver Der Patient muss während dieses Tests in ein Mundstück blasen, welches mit einem modifizierten Manometer verbunden ist. Ziel ist es, einen konstanten Druck von 40 mmHg über 15 s aufrechtzuerhalten. Durch die Erhöhung des intrathorakalen Drucks kommt es durch den Barorezeptorreflex zu einem reaktiven Anstieg der Frequenz. Der Blutdruck sollte initial kompensatorisch abfallen. Nach Druckentlastung normalisieren sich beim Gesunden Frequenz und Druck. Bei einem Patienten mit KADN ist dieses Phänomen abgeschwächt oder gar vollständig aufgehoben [22].
Maximum/Minimum – 30:15-Quotient Bei dem Probanden wird im Liegen ein Zwölfkanal-EKG angeschlossen und die Aufzeichnung gestartet. Dann wird der Proband aufgefordert aufzustehen. Nach dem Aufstehen sollte es sympathisch getriggert zu einem Anstieg der Herzfrequenz mit dem Maximum beim 15. Schlag kommen. Gegenregulatorisch ist nun, parasympathisch induziert, ein Frequenzabfall mit dem Maximum beim 30. Schlag zu erwarten. Nun kann nach Ausmessung der minimalen und maximalen R-R-Intervalle um den 15. und 30. Schlag der Quotient errechnet werden [22]. Im Falle einer parasympathischen Läsion ist die Reaktion des Herzfrequenzanstiegs vermindert oder nicht nachweisbar.
Orthostasetest Im Rahmen dieses Tests wird die Blutdruckreaktion bestimmt. Der Blutdruck wird etwa 3-mal im Liegen und etwa 5-mal über 2 min im Stehen gemessen. Berechnet man die Differenz zwi-
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Zusammenfassung · Abstract Herz 2014 · 39:306–311 DOI 10.1007/s00059-014-4093-2 © Urban & Vogel 2014 B. Bellmann · C. Tschöpe
Herzinsuffizienz. Kardiale autonome Neuropathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Zusammenfassung Die Lebenserwartung von Diabetikern ist trotz vieler Therapiefortschritte im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich eingeschränkt. Neben der koronaren Herzerkrankung und der diabetischen Kardiomyopathie stellt auch die kardiale autonome diabetische Neuropathie (KADN) eine Ursache in diesem Zusammenhang dar. Die KADN ist eine Erkrankung des autonomen Nervensystems des diabetischen Herzens. Eine Verringerung der Herzfrequenzvariabilität bis hin zur Frequenzstarre sowie eine erhöhte Ruheherzfrequenz charakterisieren die Erkrankung. Auch symptomatische Hypotonien sowie Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herz-
tod gehören genauso wie die Verminderung der linksventrikulären systolischen Funktion zum Symptomkomplex. Die Prävalenz der KADN steigt mit dem Alter und beträgt bei 40- bis 70-Jährigen etwa 38% bei Typ-1- und 44% bei Typ-2-Diabetikern. Zahlreiche Funktionstests führen zur Diagnose der KADN, damit frühzeitig mit einer Therapie begonnen werden kann. Schlüsselwörter Diabetes mellitus · Lebenserwartung · Herzfrequenz · Herz-Kreislauf-System · Kardiale Funktionstests
Heart failure. Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus Abstract In spite of new therapy options the life expectancy of patients with diabetes mellitus is clearly reduced compared to the average population. In addition to coronary heart disease and diabetic cardiomyopathy, cardiac autonomic neuropathy (CAN) is also a factor in patients with diabetes mellitus. The CAN is an impairment of cardiovascular control. A reduced variability of heart rate up to the point of a fixed heart rate are symptoms of CAN. In addition symptomatic hypotension, a reduced left ventricular ejection fraction, cardiac arrhythmia and sudden cardiac death are
schen dem höchsten systolischen Wert im Liegen und dem niedrigsten Wert im Stehen, erhält man die systolische Blutdruckänderung [22]. Bei Patienten mit KADN erwarten wir eine orthostatische Hypotonie mit einem systolischen Blutdruckabfall von mehr als 20 mmHg sowie einem fehlenden kompensatorischen Herzfrequenzanstieg, häufig begleitet von Schwindel, Schwäche oder in seltenen Fällen auch Synkopen [23].
Nuklearmedizinische Methoden Das nuklearmedizinische Verfahren kann zur direkten Messung der sympathischen Innervation des Herzens eingesetzt werden [7]. Hierbei wird Metajodobenzyl-
also signs of CAN. Prevalence rates of CAN increase with age and are approximately 38% in patients 40–70 years old with diabetes mellitus type 1 and 44% in patients with diabetes mellitus type 2. The disease is usually documented using miscellaneous cardiovascular autonomic tests so that therapy can be started as soon as possible. Keywords Diabetes mellitus · Life expectancy · Heart rate · Cardiovascular system · Cardiovascular autonomic tests
guanidin (MIBG) verwendet. Es konkurriert als nichtmetabolisiertes radioaktiv markiertes Analogon von Noradrenalin mit diesem um die Aufnahme in die postganglionären sympathischen Neuronen [26]. Bei einer vorliegenden KADN wird eine verminderte Aufnahme von MIBG erwartet [27]. Die sympathische Denervierung des Herzen beginnt am Apex und schreitet dann zur Herzbasis vor.
Spontane Baroreflexsensitivität Bei der spontanen Baroreflexsensitivität werden die Parameter Blutdruck und Herzfrequenz jeweils im Liegen und Stehen durch kontinuierliche, nicht-invasive Blutdruck- und Herzfrequenzmessung
Tab. 1 Mögliche Therapieoptionen bei kardialer autonomer Kardiomyopathie Erhöhte Ruheherzfrequenz Erhöhte Ruheherzfrequenz + Mikroalbuminurie Orthostatische Hypotonie
Kausale Therapie
Medikamente Kardioselektive Betablocker Kardioselektive Betablocker + Renin-Angiotensin-Inhibitoren Erhöhung der Kochsalzzufuhr Fludrocortison Midorin Erythropoetin Aldosereduktaseinhibitoren Gamma-Linolensäure Alpha-Liponsäure Vitamin E Wachstumsfaktoren Aminoguanidine
mit Hilfe von Cross-Spektral- und Sequenzanalyse bestimmt. Außerdem werden spektralanalytisch Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität gemessen [28]. Bei Patienten mit einer KADN sind die Herzfrequenz- und die Blutdruckvariabilität vermindert bis vollständig aufgehoben.
Therapie Die Therapie der KADN mit der häufig verbundenen Herzinsuffizienz ist komplex und entscheidend für den Patienten und den Krankheitsverlauf. Es werden verschiedene Säulen unterschieden. Zum einen ist eine konsequente diabetische Einstellung und zum anderen eine suffiziente Herzinsuffizienzmedikation entscheidend. Des Weiteren müssen die Patienten symptomatisch behandelt werden, um die Lebensqualität zu erhalten, und eine kausale Therapie soll ein Voranschreiten der KADN verhindern. Die Patienten müssen engmaschig betreut werden. Eine Zusammenfassung der Therapieoptionen ist in . Tab. 1 zu finden.
Antidiabetische Therapie Die Einstellung des Blutzuckers ist eine Grundvoraussetzung beim Diabetes mellitus inklusive der KADN. Sowohl für Typ-1-Diabetiker (DCCT-Studie) als auch für an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankte Patienten (Steno-2-Studie) konnte gezeigt werden, dass eine leitliniengerechte
Therapieziel Senkung der Herzfrequenz Senkung der Herzfrequenz und der Mikroalbuminurie Erhöhung des intravasalen Volumens
Hemmung Polyolstoffwechselweg Korrektur Metabolismus der essenziellen Fettsäuren Verminderung des oxidativen Stresses Verminderung des oxidativen Stresses Förderung des Neutropismus Hemmung der nichtenzymatischen Glykosylierung
Blutzuckereinstellung das Auftreten einer KADN um 50% verringern kann [29, 30]. Bezüglich der antiglykämischen Therapie sind möglichweise GLP-1-Agonisten besonders vorteilhaft [31].
Lifestyle-Anpassung und Gewichtsreduktion Gewichtsreduktion und sportliche Aktivität scheinen in der frühen Phase der KADN (Prädiabetes) effektiv zu sein.
Kausale Therapie Die in diesen Bereich fallenden Therapiekonzepte greifen in den Pathomechanismus der KADN ein und reduzieren den oxidativen Stress. Zum einen sind Aldosereduktaseinhibitoren zu nennen, welche den Polyolstoffwechselweg hemmen. Der positive Effekt konnte in einigen Veröffentlichungen bestätigt werden [32]. Der Aldosereduktaseinhibitor Tolrestat ist in Deutschland in dieser Indikation zugelassen; dies gilt nicht für den Aldosereduktasehemmer Alredase. Des Weiteren ist die Korrektur des gestörten Metabolismus der essenziellen Fettsäuren und Prostanoide durch die Gabe von Gamma-Linolensäure eine Therapieoption. Zur Reduktion des oxidativen Stresses mit der damit verbunden Endothelschädigung werden die Verabreichung von Antioxidanzien wie Alpha-Liponsäure und die direkte Gabe von Vitamin E
Unerwünschte Nebenwirkungen Symptomatische Bradykardien Symptomatische Bradykardien, Reizhusten, Ödeme Arterielle Hypertonie Ödeme, Verschlechterung des Diabetes mellitus Tachykardie, arterielle Hypertonie Arterielle Hypertonie, Polyglobulie Allergische Reaktionen Übelkeit Schwindel, Übelkeit Störung Blutgerinnung Allergische Reaktionen Kopfschmerzen, Übelkeit
diskutiert [33, 34, 35, 36]. Auf der anderen Seite konnte eine 3-fach antioxidative Therapie mit Allopurinol, Alpha-Liponsäure und Nicotinamid über 24 Monate zur Beeinflussung des KADN bei Typ-1Diabetes-Patienten keinen positiven Effekt nachweisen [37]. Eine Unterstützung des Neutrophismus zur Verlangsamung der kardialen Denervierung kann durch Nervenwachstumsfaktoren erreicht werden [38]. Weitere positive Effekte auf den Krankheitsprogress der KADN sind durch Gaben von Vasodilatatoren zur Verbesserung des reduzierten endoneuralen Blutflusses und zur Hemmung der nichtenzymatischen Glykosylierung durch Aminoguanidine beschrieben worden. Größere Studien zu diesen Substanzklassen stehen jedoch noch aus. Aber auch Medikamente, die die HRV positiv modulieren, wie ReninAngiotensin-Inhibitoren und kardioselektive Betablocker, gehören zum Therapiekonzept. Zudem stellt Verapamil eine Therapieoption dar.
Symptomatische Therapie Auch die Symptome der KADN müssen medikamentös beherrscht werden. Zur Therapie der Sinustachykardie kommen in der Regel Betablocker in Frage, wenn diese nicht schon aufgrund einer vorliegenden Herzinsuffizienz eingesetzt werden (. Abb. 2). Die Prognoseverbesserung durch Betablockergabe ist schon Herz 3 · 2014
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Schwerpunkt
Regelmäßige Messung der Herzfrequenzvariabiltät und Herzfrequenz
Bei Verschlechterung der Werte Anpassung der Medikation (Betablocker/ACEHemmer)
Bei stabilen Werten Wiederholung der Messungen 1-mal/Jahr
Bei Tachykardie Gabe eines Betablockers (+ ACE-Hemmer bei Mikroalbuminurie)
Wiederholung der Messung nach einem Jahr
Abb. 2 8 Die Bestimmung von Ruheherzfrequenz und Herzfrequenzvariabilität gehört zum Screening einer KADN. Es wird empfohlen, dieses bei Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten regelmäßig durchzuführen. Therapieoptionen stellen Betablocker und ACE-Hemmer dar. Nach Einleitung einer Therapie sind weitere jährliche Kontrollen notwendig. (Nach [45])
Zeichen der orthostatischen Dysfunktion
Erhöhung des Plasmavolumens und Absetzen volumenreduzierender Medikamente
Muskel- und Stehtraining
Neue Ansätze wie Erythropoetin
Gabe von Midodrin
Gabe von FIudrocortison
Abb. 3 8 Empfohlener Therapiealgorithmus zur Therapie der orthostatischen Hypotonie. (Nach [45])
lange bekannt [39]. Bei zusätzlich vorliegender Mikroalbuminurie sollte der Betablocker durch einen Renin-AngiotensinHemmer ergänzt werden. Die Therapie der orthostatischen Hypotonie (. Abb. 3) gestaltet sich häufig schwieriger, denn es besteht eine Diskrepanz zwischen einem meist zu hohen Blutdruck im Liegen und einem zu niedrigen Blutdruck im Stehen. Als erste Maßnahme sollten volumenreduzierende Medikamente wie trizyklische Antidepressiva, Diuretika und Alphablocker vermieden werden. Neben Stehtraining und Stützstrümpfen wirkt sich der Alpharezeptoragonist Midodrin positiv auf die orthostatische Hypotonie aus [40, 41]. Auch eine Erhöhung der Kochsalzzufuhr, für den unwahrscheinlichen Fall dass keine Kontraindikationen vorliegen, kann erwogen werden. Medikamentös kommen außerdem Mineralokortikoide zum Einsatz [42]. Jedoch stellen eine Flüssigkeitsretention und die Ausbildung peripherer Ödeme ebenso wie die negati-
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ven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel unerwünschte Nebenwirkungen dar. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei therapierefraktärer orthostatischer Hypotonie kann auch Erythropoetin zum Einsatz kommen. In Tiermodellen ließ sich der positive Effekt von Erythropoetin auf die diabetische Kardiomyopathie darstellen [43].
Fazit für die Praxis F Patienten mit Diabetes und KADN haben eine schlechte Prognose. F Die KADN, meist kombiniert mit einer diabetischen Kardiomyopathie, bedarf neben der Beachtung genereller Therapieprinzipien einer antidiabetischen Therapie, zudem einer Herzinsuffizienzbehandlung und einer symptomatischen und kausalen Therapie der fortschreitenden kardialen Denervierung.
F Das klinische Erscheinungsbild umfasst Dyspnoe, Arrhythmien, Belastungsintoleranz, Schwindel, Hypotonien und eine Verminderung der Herzfrequenzvariabilität. F Durch das zum Teil rasche Voranschreiten einer KADN ist es für den Patienten prognostisch wichtig, durch die zahlreichen nicht-invasiven Tests die Diagnose einer KADN zu stellen. F Ziel ist es, sehr früh mit einer Therapie zu beginnen, da die Morbidität und die Mortalität bei dieser Komplikation des Diabetes mellitus deutlich erhöht sind. F Insbesondere ist die Testung der Herzfrequenzvariabilität bei Diabetikern zu beachten. F Zu den heutzutage etablierten therapeutischen Optionen gehören die diätetische und die medikamentöse Optimierung des Diabetes mellitus. Eine Lebensstiländerung mit täglicher Aktivität und, falls erforderlich, eine Gewichtsreduktion dürften die Glukosehämostase durch Senkung der Glukose-Insulin-Ratio und Erhöhung der Glukoseoxidation sowie die Insulinsensitivität verbessern. F Pathogenetisch kommen Aldosereduktaseinhibitoren zur Hemmung des Polyolstoffwechselweges sowie Gamma-Linolensäuren zur Korrektur des gestörten Metabolismus der essenziellen Fettsäuren und Prostanoide zum Einsatz. F Zudem kann die Gabe von Antioxidanzien zur Reduktion des antoxidativen Stresses und der damit verbundenen Endothelschädigung führen. Die Datenlage hierzu ist jedoch inkonsistent. F Symptomatisch kommen Betablocker, Mineralokortikoide und Midodrin zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie zum Einsatz. F Auch die Verwendung von Erythropoetin wird bei Therapieversagen der vorangehenden Maßnahmen empfohlen. F Volumenreduzierende Medikamente wie Diuretika, trizyklische Antidepressiva und Alphablocker sollen vermieden werden.
Korrespondenzadresse Dr. B. Bellmann Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. B. Bellmann und C. Tschöpe geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM et al (2004) Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population based study. Diabetes Care 27:2942– 2947 2. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF (1980) The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 49:95–108 3. Seferović PM, Milinković I, Ristić AD et al (2012) Diabetic cardiomyopathy: ongoing controversies in 2012. Herz 37:880–886 4. Zola B, Kahn JK, Juni JE, Vinik AI (1986) Abnormal cardiac function in diabetic patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart disease. J Clin Endocrinol Metab 63:208–214 5. o A (1988) Consensus statement: Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association, American Academy of Neurology. Diabetes Care 11:592–597 6. Kahn R (1992) Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Autonomic nervous system testing. Diabetes Care 15:1095–1103 7. Ziegler D (1994) Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 10:339–383 8. Vinik AI, Erbas T (2013) Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol 117:279–294 9. Ziegler D, Gries FA, Mühlen H et al (1993) Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab 19:143–151 10. Eze CO, Onwuekwe IO, Agu CE, Kalu UA (2013) The prevalence of orthostatic hypotension in type 2 diabetes mellitus patients in a diabetic clinic in Enugu South-East Nigeria. Niger J Med 22:175– 180 11. Spallone V, Bernardi L, Ricordi L et al (1993) Relationship between the circadian rythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 42:1745–1752 12. Spallone V, Gambardella S, Maiello MR et al (1994) Relationship between autonomic neuropathy, 24h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 17:578– 584 13. Rossi E (1997) Cardiovascular disease in diabetes and operative risk. Rays 22:595–602
14. Ewing DJ, Boand O, Neilson JMM et al (1991) Autonomic neuropathy, QT interval lengthening and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 34:182–185 15. Bos JM, Bos KM, Johnson JN et al (2013) Left cardiac sympathetic denervation in long QT syndrome: analysis of therapeutic nonresponders. Circ Arrhythm Electrophysiol 6:705–711 16. Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick DS (2000) Reassessing the role of QTc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 23:241–247 17. Marchant B, Umachandran V, Stevenson R et al (1993) Silent myocardial ischemia: role of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes. J Am Coll Cardiol 22:1433–1437 18. Ambepityia G, Kopelman PG, Ingram D et al (1990) Exertional myocardial ischemia in diabetes: a quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol 15:72–77 19. Ziegler D, Gries FA (1994) Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären autonomen diabetischen Neuropathie. Diab Stoffw 3:22–31 20. Ewing DJ, Clarke BF (1982) Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. Br Med J 285:916–918 21. Ziegler D (1999) Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestation and measurement. Diabetes Rev 7:342–357 22. Ziegler D, Laux G, Dannehl K et al (1992) Assessment of cardiovascular autonomic function: agerelated normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses. Diabet Med 9:166–175 23. Spallone V, Ziegler D, Freeman R et al (2011) Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev [Epub ahead of print] 24. Ziegler D, Piolot R, Strassburger K et al (1999) Normal ranges and reproducibility of statistical, geometric, frequency domain, and non-linear measures of 24-hour heart rate variability. Horm Metab Res 31:672–679 25. Stockhorst U, Huenig A, Ziegler D, Scherbaum WA (2011) Unconditioned and conditioned effects of intravenous insulin and glucose on heart rate variability in healthy men. Physiol Behav 103:31–38 26. Claus D, Gries A, Ziegler D, Meinertz T (1996) Diabetische Neuropathie – Klinik, Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären autonomen Neuropathie. Dtsch Arztebl 93:A-1262/B-1083/C-968 27. Paolillo S, Rengo G, Pagano G et al (2013) Impact of diabetes on cardiac sympathetic innervation in patients with heart failure: a 123I meta-iodobenzylguanidine (123I MIBG) scintigraphic study. Diabetes Care 36:2395–2401 28. Svacinová J, Moudr J, Honzíková N (2013) Baroreflex sensitivity: diagnostic importance, methods of determination and a model of baroreflex bloodpressure regulation. Cesk Fysiol 62:10–18 29. Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group (2014) The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care 37:44–49 30. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving HH et al (2008) Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:580–591
31. Valensi P, Chiheb S, Fysekidis M (2013) Insulin- and glucagon-like peptide-1-induced changes in heart rate and vagosympathetic activity: why they matter. Diabetologia 56:1196–1200 32. Tang WH, Martin KA, Hwa J (2012) Aldose reductase, oxidative stress, and diabetic mellitus. Front Pharmacol 3:87 33. Hegazy SK, Tolba OA, Mostafa TM et al (2013) Alpha-lipoic acid improves subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with type 1 diabetes. Rev Diabet Stud 10:58–67 34. Manzella D, Barbieri M, Ragno E, Paolisso G (2001) Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 73:1052–1057 35. Giugliano D, Marfella R, Quatraro A et al (1993) Tolrestat for mild diabetic neuropathy. A 52-week, randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 118:7–11 36. Ziegler D, Conrad F, Ulrich H et al (1995) Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in non-insulin-dependent diabetic patients. A 4-month randomized controlled trial (DEKAN Study). Clin Auton Res 5:323 (Abstr) 37. Pop-Busui R, Stevens MJ, Raffel DM et al (2013) Effects of triple antioxidant therapy on measures of cardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 56:1835–1844 38. Cameron NE, Cotter MA (1994) The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications. Diabetes Metab Rev 10:189–224 39. Kendall MJ, Lynch KP, Hjalmarson Å, Kjekshus J (1995) b-Blockers and sudden cardiac death. Ann Intern Med 123:358–367 40. Lieshout JJ van, Harkel ADJ ten, Wieling W (1992) Physical manoeuvres for combating orthostatic dizziness in autonomic failure. Lancet 339:897– 898 41. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC et al (1993) Neurogenic orthostatic hypotension: a double blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med 95:38–48 42. Campbell IW, Ewing DJ, Clarke BF (1975) 9-alphafluorohydrocortisone in the treatment of postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 24:381–384 43. He H, Qiao X, Wu S (2013) Carbamylated erythropoietin attenuates cardiomyopathy via PI3K/Akt activation in rats with diabetic cardiomyopathy. Exp Ther Med 6:567–573 44. Ejaz T, Takemae T, Kosugi Y, Hongo M (2001) Simulation studies of the ischemic vulnerability of the subendocardium. Front Med Biol Eng 11:103–115 45. Maser RE, Lenhard MJ (2005) Cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab 90:5896–5903
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