Originalarbeit | Original article
2123
GLP-1-Analoga in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 1
Autoren
S. Tölle1
Institut
1 Diabetes Adipositas Zentrum Zürich, Schweiz
Zusammenfassung ▼ Hintergrund und Fragestellung: Die Insulinersatztherapie ist wesentlich bei der Behandlung des Typ-1-Diabetes. Eine Insulintherapie geht allerdings mit relevanten Nebenwirkungen wie Hypoglykämien und Gewichtszunahme einher. Bisher sind Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1)Analoga (Liraglutid) und Inkretin-Mimetika (Exenatid) nur für die Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen. Das vorliegende systematische Review soll die Frage beantworten, welche Effekte GLP-1-Analoga auf den Glukosestoffwechsel des Menschen mit Typ-1-Diabetes ausüben. Patienten und Methodik: In die systematische Literaturrecherche wurden Studien an Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 und einer Intervention mit GLP-1-Analoga eingeschlossen. Die Reportqualität, die methodische Qualität der Studien und Reviews wurde angelehnt an CONSORT und PRISMA beurteilt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 19 potenziell relevante Publikationen aus 219 Treffern identifiziert. Eingeschlossen wurden vier randomisiertkontrollierte Studien, zwei nicht randomisiertkontrollierte Studien und fünf Reviews. Die Studien und Reviews hatten eine unterschiedliche methodische Qualität. Es wurden signifikante Veränderungen der Insulindosis (p ≤ 0,01), eine verminderte Hyperglykämierate (p ≤ 0,01), eine Reduktion der Blutzuckervariation (p ≤ 0,01) sowie eine Reduktion der Glukagonspiegel (p ≤ 0,05) nachgewiesen. Folgerung: Die verzögerte Magenentleerung und die Senkung der Glukagonspiegel scheinen der Hauptmechanismus der verbesserten glykämischen Kontrolle im Glukosestoffwechsel bei Typ-1-Diabetes zu sein. Die vorliegende Literatur zeigt vielversprechende Ergebnisse für die zusätzliche Substitution von GLP-1-Analoga in der Therapie des Typ-1-Diabetes auf. Aufgrund der aktuellen Datenlage besteht Bedarf an großen randomisiert-kontrollierten Studien.
Diabetologie, Pharmakotherapie Originalarbeit | Original article
Schlüsselwörter GLP-1-Analoga Diabetes mellitus Typ 1 Therapie glykämische Kontrolle
q q q q
Keywords GLP-1 analogues type 1 diabetes mellitus treatment glycemic control
q q q q
Einleitung ▼ Die Insulinersatztherapie ist der wesentliche Therapiepfeiler in der Behandlung des Typ-1-Diabetes. In Anbetracht des Hypoglykämierisikos und der Gefahr der Gewichtszunahme wird der Bedarf nach weiteren blutzuckerregulierenden Substanzen nachvollziehbar. Neben dem Insulinmangel ist die unzureichende Suppression der Glukagonspiegel ein Kennzeichen der Pathophysiologie des Typ-1-Diabetes. Dies führt zu einer gesteigerten Glykogenolyse und Glukoneogenese im Nüchtern- und postprandialen Glukosestoffwechsel [15]. Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) hat nicht nur das Potenzial die Insulinsekretion zu stimulieren, sondern reduziert insulinunabhängig die Glukagonse■
kretion und somit die hepatische Glukoseproduktion. GLP-1 verzögert außerdem die Magenentleerung und unterstützt die Sättigungssignalisation durch Aktivierung spezifischer Rezeptoren im zentralen Nervensystem [1]. Mit der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob GLP-1-Analoga für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 eine ergänzende Option sind. Die Nebenwirkungen einer Therapie mit GLP-1-Analoga sollen identifiziert und die Frage beantwortet werden, ob sich die therapeutischen Effekte einer GLP-1-Analoga-Therapie bei Typ-1-Diabetes mit und ohne bestehende Betazell-Restfunktion unterscheiden.
eingereicht 27.10.2013 akzeptiert 27.04.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387304 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:2123–2126 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Stephanie Tölle Rietholzstr. 4 8125 Zollikerberg, Schweiz eMail stephanie.toelle@ diets-hin.ch
Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■
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GLP-1 analogues in treatment of type 1 diabetes mellitus
Originalarbeit | Original article
systematische Recherche bis zum 12.05.2013 „Type-1-Diabetes and GLP1 or Exenatide“ Pubmed, Cochrane, MEDPILOT, Springerlink Treffer: n = 219 Limitationen: 10 Jahre, full text, englisch, deutsch, humans n = 73 Sichtung der Titel und Abstracts n = 146 Ausschlusskriterien n = 127 Einschlusskriterien n = 19
Volltextscreening n = 19
In die Auswertung eingeschlossen n = 11
Nicht in der Auswertung berücksichtigt: n=8 Ausschlusskriterien: fehlende methodische Qualität, (n = 4) da nur Kasuistik, Hypothesenpapier, Artikel GLP1 bei Typ 1, kein therapeutischer Versuch (n = 2) (n = 2) nicht für die Fragestellung relevant
Abb. 1 Auswahlprozess der Literatursuche.
Methodik ▼ Eine systematische Literaturrecherche zur Beantwortung der Fragestellung erfolgte bis zum 12.05.2013 und wurde in den Datenbanken von Pubmed, MEDPILOT, Springerlink und der Cochrane Library durchgeführt. Es wurden Suchbegriffe und Schlagwörter einzeln und in Kombination verwendet: „Diabetes mellitus Typ(e) 1“, „Glucagon-like Peptide 1“, „GLP1“, „Liraglutide“, „Exenatide“, „Inkretin Effekt“, Inkretin(e)/incretins und „glp1 treatment“. Eingeschlossen wurden randomisiert-kontrollierte Studien, nicht randomisiert-kontrollierte Studien und quasi-experimentelle Studien sowie Reviews zum Thema „GLP-1-Substitution bei Typ-1-Diabetes“. Die Studienteilnehmer waren Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes. Ausgeschlossen wurden Tiermodelle, Studien zum kardiologischen Risikoprofil unter GLP-1-Analoga und beschreibende Kasuistiken. Ebenfalls nicht berücksichtigt wurden Studien mit Menschen nach Inselzelltransplantation und Studien mit Personen, die mit Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern und Amylin-Analoga behandelt wurden. Insgesamt ergaben sich bei der systematischen Literaturrecherche 219 Treffer. Durch Limitationen und Ausschlusskriterien reduzierten sich diese auf 19. Nach dem Screening der Volltexte wurden 11 Treffer in die systematische Übersichtsarbeit eingeschlossen (q Abb. 1). Die Bewertung der Literatur erfolgte angelehnt an das CONSORT und PRISMA Statement.
Ergebnisse ▼ Raman et al. wiesen nach, dass bei Substitution von Exenatid die postprandiale Hyperglykämie signifikant geringer ausfiel (p ≤ 0,008) als bei Insulin als Monotherapie. 8 Diabetes-Typ-1-Probanden im Alter von 13 bis 22 Jahren erhielten eine standardisierte Testmahlzeit mit Exenatid oder Insulin als Monotherapie. Es kam zu einer Verzögerung der Magenentleerung, welche insbesondere unter 2,5 μg Exenatid signifikant war (p ≤ 0,0001). Ein Unterschied der Glukagon- bzw. der C-Peptidspiegel wurde nicht beobachtet. Die Insulindosis fiel abhängig von der vorherigen Dosisreduktion entsprechend signifikant geringer aus (p ≤ 0,0001). Die generell niedrige Exenatid-Dosis wurde aufgrund des pädiatrischen Klientels gewählt. Bei einem Teilnehmer trat eine anhaltende Hypoglykämie auf [9]. Eine Untersuchung von Kielgast et al. von 2011 zeigte, dass die Substitution von Liraglutid in der Therapie des Typ-1-Diabetes eine Reduktion der Insulindosis nach sich zieht. Gleichzeitig verbesserte die GLP-1-Analoga-Gabe die glykämische Kontrolle bzw. blieb diese adäquat ohne Zunahme von Hypoglykämien. 29 Probanden erhielten randomisiert über vier Wochen 1,2 mg Liraglutid + Insulin bzw. als Kontrollgruppe Insulin als Monotherapie. In der Interventionsgruppe wurden die Probanden mit/ohne C-Petid-Nachweis getrennt analysiert. Bei keinem Probanden der Kontrollgruppe wurde C-Peptid nachgewiesen. In der Gruppe der C-Peptid-positiven Patienten der Interventionsgruppe sank der HbA1c-Wert von 6,6 % auf 6,4 %. In der Gruppe der C-Peptid-negativen Patienten der Interventionsgruppe sank er von 7,5 % auf 7,0 %. Diese Veränderungen waren nicht signifikant. Die nur mit Insulin behandelte Kontrollgruppe wies einen unveränderten HbA1c-Wert auf (p ≤ 0,1). Die Insulindosis sank in der C-Peptid-positiven Gruppe um 0,19 I.E./kg KG (p ≤ 0,001). Zwei der Probanden dieser Gruppe erreichten eine totale Remissionsphase. In der C-Peptid negativen Population der Liraglutid-Gruppe sank die Insulindosis um 0,13 I.E./kg KG (p ≤ 0,1). In der Kontrollgruppe stieg sie nicht signifikant um 0,02 I.E./kg KG an [5]. Kielgast, Holst und Madsbad [6] führten eine Infusionsstudie mit 24 Probanden durch. Zu einer Testmahlzeit wurden GLP-1 bzw. Kochsalz oder der Rezeptor-Antagonist Exendin infundiert. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten mit Typ-1-Diabetes über eine normale endogene Inkretin-Antwort verfügen. Exogen zugeführtes GLP-1 reduzierte die postprandialen Glukosespiegel jedoch um 45 %. Dabei spielte es keine Rolle, ob die Patienten über eine bestehende Betazell-Restfunktion verfügten oder CPeptid-negativ waren. Glukose- und Glukagonspiegel waren postprandial unter der GLP-1-Infusion niedriger. In der stoffwechselgesunden Kontrollgruppe zeigte sich hinsichtlich der Glukoseverläufe unter GLP-1 bzw. Kochsalzgabe kein signifikanter Unterschied, wohingegen die postprandialen Glukagonspiegel unter GLP-1 ebenfalls reduziert waren [6]. Kielgast et al. führten 2010 einen Glukose-Clampversuch mit GLP-1 an 9 Probanden durch. Die Untersuchung bestätigte, dass GLP-1 die Glukagonsekretion supprimiert. Im Clampversuch zeigte sich ein minimal erhöhter Glukoseverbrauch (p ≤ 0,03) und insbesondere ein signifikant tieferer Glukagonspiegel unter der GLP-1-Infusion (p ≤ 0,001) [4].
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ken, das die Studienpopulationen klein waren und nur eine Studiengruppe im Vorfeld eine Poweranalyse durchführen ließ [7].
Tabellarische Übersicht der Ergebnisse. GLP-1
Liraglutid
Exenatid
+
–
0
–
–
+
Reduktion der Insulindosis
+
+
+
Optimierung der
+
+
+
–
0
+
Wirkung auf… Suppression der Glukagonspiegel Verzögerung der Magenentleerung
glykämischen Kontrolle Hypoglykämierisiko
+ = Endpunkt wurde verstärkt 0 = Endpunkt wurde nicht beeinflusst – = Endpunkt wurde für diese Substanz nicht bei Typ-1-Diabetes untersucht
Eine Untersuchung von Varanasi et al. wies nach, dass die Substitution von Liraglutid bei 14 Patienten mit Typ-1-Diabetes den mittleren Nüchternglukose- und den mittleren WochenglukoseWert sowie die Schwankungsamplitude der Blutglukosespiegel senkt – und dies unter reduzierter Insulindosis. Bereits nach einer einwöchigen Intervention mit 0,6 mg Liraglutid zeigten sich in der kontinuierlichen Glukosemessung signifikante Unterschiede im Bereich der Insulindosis, der mittleren Blutglukose, der Hyperglykämierate und der Blutzuckervariation (p ≤ 0,01). Im langen Studienarm (24 Wochen, 8 Patienten) sank der HbA1c-Wert um 0,4 % (p ≤ 0,02), das Körpergewicht sank um 4 kg (p ≤ 0,02) [13]. Unerwünschte Ereignisse, wie Übelkeit, Erbrechen und Appetitverlust, wurden nur in zwei Studien dokumentiert [7, 9]. In drei Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben [4, 5, 13]. Aufgrund des bekannten Nebenwirkungsprofils der GLP-1-Analoga aus der Therapie des Typ-2-Diabetes ist bekannt, dass gastrointestinale Nebenwirkungen häufig, aber auch transistorischer Natur sind. Die Wirkung von GLP-1, Liraglutid und Exenatid auf verschiedene Parameter sind in q Tab. 1 wiedergegeben.
Diskussion ▼ Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit umfasst vier randomisiert-kontrollierte Studien, zwei nicht randomisiertkontrollierte quasi-experimentelle Studien und fünf Reviews zum Thema GLP-1-Analoga in der Therapie des Typ-1-Diabetes. Die nicht homogene Auswahl der Literatur wurde akzeptiert, da die aktuelle Datenlage keine größere Anzahl an randomisiertkontrollierten Studien anbietet. Die ausgewählten Studien und Reviews wurden betreffend ihrer Methodik und Durchführung auf ihre interne und externe Validität hin überprüft und ihre Ergebnisse kritisch für das systematische Review reflektiert. Derzeit können Publikationsbias nicht ausgeschlossen werden. Die Literaturtreffer weisen alle einen Vorteil betreffend der Wirkung von GLP-1-Analoga auf die glykämische Kontrolle des Typ1-Diabetes nach und es bleibt unklar, ob gegenteilige Studien bisher nur nicht veröffentlicht wurden. Generell gilt anzumer-
In einer Untersuchung wurde als Marker für die glykämische Kontrolle ein offenes „Continuous Glucose Monitoring“-System eingesetzt [13]. Aktuelle Studien belegen die Verbesserung des HbA1c-Wertes durch den Einsatz von kontinuierlichen Glukosemonitoring-Systemen [11], so dass dies zur Verzerrung der Ergebnisse geführt haben kann. Zu diskutieren ist die Übertragbarkeit der Infusionsstudien [5, 4] auf die subkutane Verabreichung von GLP-1-Analoga. Unbeantwortet bleibt, ob die aktuellen subkutanen Dosierungen einen ähnlichen Effekt wie die Infusionsdosis ausüben würden. Die fünf eingeschlossenen Reviews geben einen guten Überblick über den wissenschaftlichen Hintergrund. Sie zeigen alle einen vielversprechenden therapeutischen Effekt von GLP-1-Analoga bei Typ-1-Diabetes [2, 3, 6, 9, 12], jedoch wird die methodische Beurteilung der eingeschlossenen Literatur nicht näher beschrieben. Auch sind in nur drei der fünf Reviews die Ein- und Ausschlusskriterien definiert, so dass die Ergebnisse insgesamt kritisch zu betrachten sind [2, 3, 12]. Die derzeitige Datenlage zeigt Parallelen zwischen dem Wirkmechanismus von GLP-1-Analoga bei Typ-2- und Typ-1-Diabetes auf und verspricht eine Ergänzung der Insulintherapie für von Diabetes Typ 1 Betroffene [2]. Dabei können die verzögerte Magenentleerung und die Reduktion der Glukagonspiegel als gesicherte Effekte angesehen werden [3]. Die positive Auswirkung von GLP-1-Analoga auf den Blutglukosespiegel bei Typ-1Diabetes scheint dabei unabhängig von der Betazell-Restfunktion zu sein [4, 5, 7, 9, 13]. Unter einer Therapie mit GLP-1-Analoga werden optimierte HbA1c-Werte, verbesserte postprandiale Glukosespiegel, geringere Insulindosen und weniger ausgeprägte Blutzuckerschwankungen beobachtet. Dabei ist das Hypoglykämierisiko nicht erhöht und eine verbesserte Gewichtskontrolle scheint möglich [4, 5, 7, 13]. Hinsichtlich der Sicherheit einer GLP-1-Therapie für Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten neutrale Langzeitstudien erfolgen. Derzeit wird das beobachtete Karzinomrisiko in Nagern durch den „Spezies-zu-Spezies“-Unterschied als unbedenklich eingestuft – lediglich der Einsatz von GLP-1-Analoga für Risikogruppen mit positiver Familienanamnese für Schilddrüsenkarzinome und Neoplasien wird eingeschränkt [8, 12]. Akute Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur und wurden nicht nur bei Typ-2-, sondern auch bei Typ-1-Diabetes dokumentiert. In der Regel sind die unerwünschten Effekte transitorisch und eventuell ein zusätzlicher Grund für die Gewichtsreduktion unter GLP-1-Analoga [7]. Die systematische Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass es an der Zeit ist, den Mechanismus von GLP-1-Analoga bei der Therapie des Typ-1-Diabetes zu prüfen. Neben der Optimierung der glykämischen Kontrolle unter gleichzeitig reduzierten Insulinspiegeln, zeigen Ergebnisse aus Tiermodellen betreffend der Betazell-Apoptose und Proliferation zusätzliche Vorteile einer GLP-1-Therapie für die Verzögerung der Erkrankung bzw. die
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2123–2126 · S. Tölle, GLP-1-Analoga in der …
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Tab. 1
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Verlängerung der Remissionsphase bei Typ-1-Diabetes [9]. Aufgrund der kleinen Stichproben in den Studien sind die Ergebnisse noch nicht mit genügend Evidenz belegt. Die aktuelle Datenlage fordert größere randomisiert-kontrollierte Studien, die im Idealfall placebokontrolliert und verblindet durchgeführt werden sollten.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Trotz der Anhaltspunkte, dass GLP-1-Analoga eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung bei Typ-1-Diabetes herbeiführen könnten, sind sie nicht für die Therapie des Typ-1Diabetes zugelassen. Nur in größeren Studien kann geklärt werden, ob sie die Insulintherapie ergänzen könnten. 3Patienten mit einem familiären Risiko für eine Pankreatitis sollten unter dem Aspekt der aktuellen Datenlage von der Behandlung mit GLP-1-Analoga ausgeschlossen werden. 3Aufgrund der bisher vorliegenden Ergebnisse muss davon ausgegangen werden, dass bei einer Therapie mit GLP-1Analoga das Hypoglykämierisiko nicht zwingend erhöht ist, eine Dosisreduktion des Bolus- und Basisinsulins um 20 % ist jedoch unbedingt erforderlich. 3Eventuell ist die Gabe von Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern eine weitere Option zur GLP-1-Substitution bei Typ-1-Diabetes. Klinische Untersuchungen zeigten bei Menschen mit Typ-1Diabetes eine erhöhte Aktivität der Dipeptidyl–Peptidase IV, welche zu einem schnelleren Abbau von GLP-1 führt [14]. Dieser Ansatz der indirekten Steigerung der endogenen GLP-1-Spiegel sollte ebenfalls in Studien geprüft werden.
Autorenerklärung: Die Autorin erklärt, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma habe, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Abstract
GLP-1 analogues in treatment of type 1 diabetes mellitus ▼ Introduction: The insulin replacement is essential in the treatment of type 1 diabetes. Insulin therapy has been coupled with relevant side effects such as hypoglycemia and weight gain. Glucagon-like Peptide 1(GLP-1) analogues (liraglutide) and incretin mimetics (exenatide) are approved only for the treatment of type 2 diabetes mellitus. This review aims to answer the question of what effects exercise GLP-1 analogues on glucose metabolism in people with type 1 diabetes mellitus. Methods: A systematic literature search. We included studies in people with diabetes mellitus type 1 and GLP-1 analogues intervention. The report quality, the methodological quality of the studies and reviews was based on CONSORT and PRISMA assessed.
Results: A total of 19 potentially relevant publications 219 hits were identified. Included were four randomized-controlled trials, two non-randomized-controlled trials and five reviews. The studies and reviews have shown a different methodological quality. There were significant changes in insulin dose (p ≤ 0.01) reduced Hyperglykämierate detected (p ≤ 0.01) reduction of blood glucose variations (p ≤ 0.01) and a reduction in glucagon (p ≤ 0.05). Conclusion: The delayed gastric emptying and reduction of glucagon is the main mechanism of the improved glycemic control in the glucose metabolism of type 1 diabetes. The present literature shows promising results for the additional substitution of GLP-1 analogues in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Based on the current data, there is a need to carry out large randomized-controlled trials. Literatur 1 Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696–1705 2 Dupre J. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans. Regul Pept 2006; 15: 149–157 3 Issa CM, Azar ST. Possible role of GLP-1 and its agonists in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2012; 12: 560–567 4 Kielgast U et al. Effect of glucagon-like peptide-1 on alpha- and betacell function in C-peptide-negative type 1 diabetic patients. J Clin Endocrinol and Metab 2010; 95: 2492–2496 5 Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Antidiabetic actions of endogenous and exogenous GLP-1 in type 1 diabetic patients with and without residual β-cell function. Diabetes 2011; 60: 1599–1607 6 Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists. Curr Diabetes Rev 2009; 5: 266–275 7 Kielgast U et al. Four weeks of treatment with liraglutide reduces insulin dose without loss of glycemic control in type 1 diabetic patients with and without residual beta-cell function. Diabetes Care 2011; 34: 1463–1468 8 Knudsen B et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010; 151: 1473–1486 9 Raman VS, Heptulla RA. New potential adjuncts to treatment of children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Research 2009; 65: 370– 374 10 Raman VS et al. The Role of Adjunctive Exenatide Therapy in Pediatric Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 1294–1296 11 Tamborlane WV et al. Continuous Glucose Monitoring and Intensive Treatment of Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1464–1476 12 Vangoitsenhoven R, Mathieu C, Van der Schueren B. GLP1 and cancer: friend or foe. Endocr Relat Cancer 2012; 1: 77–88 13 Varanasi A et al. Liraglutide as additional treatment for type 1 diabetes. Eur J Endocrinol 2011; 165: 77–84 14 Varga T et al. Elevated serum DPP4 activity in type 1 diabetes mellitus: a direct comparison. Orvi Hetil 2010; 151: 899–902 15 Kruszynska YT. Normal metabolism: the physiology of fuel homeostasis. In: Williams G, Pickup JC, Hrsg. Textbook of Diabetes. 2nd ed. Boston, Blackwell Science; 1997; 111–121
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2123–2126 · S. Tölle, GLP-1-Analoga in der …
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Zusammenfassung ▼ Hintergrund und Fragestellung: Die Insulinersatztherapie ist wesentlich bei der Behandlung des Typ-1-Diabetes. Eine Insulintherapie geht allerdings mit relevanten Nebenwirkungen wie Hypoglykämien und Gewichtszunahme einher. Bisher sind Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1)Analoga (Liraglutid) und Inkretin-Mimetika (Exenatid) nur für die Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen. Das vorliegende systematische Review soll die Frage beantworten, welche Effekte GLP-1-Analoga auf den Glukosestoffwechsel des Menschen mit Typ-1-Diabetes ausüben. Patienten und Methodik: In die systematische Literaturrecherche wurden Studien an Menschen mit Diabetes mellitus Typ 1 und einer Intervention mit GLP-1-Analoga eingeschlossen. Die Reportqualität, die methodische Qualität der Studien und Reviews wurde angelehnt an CONSORT und PRISMA beurteilt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 19 potenziell relevante Publikationen aus 219 Treffern identifiziert. Eingeschlossen wurden vier randomisiertkontrollierte Studien, zwei nicht randomisiertkontrollierte Studien und fünf Reviews. Die Studien und Reviews hatten eine unterschiedliche methodische Qualität. Es wurden signifikante Veränderungen der Insulindosis (p ≤ 0,01), eine verminderte Hyperglykämierate (p ≤ 0,01), eine Reduktion der Blutzuckervariation (p ≤ 0,01) sowie eine Reduktion der Glukagonspiegel (p ≤ 0,05) nachgewiesen. Folgerung: Die verzögerte Magenentleerung und die Senkung der Glukagonspiegel scheinen der Hauptmechanismus der verbesserten glykämischen Kontrolle im Glukosestoffwechsel bei Typ-1-Diabetes zu sein. Die vorliegende Literatur zeigt vielversprechende Ergebnisse für die zusätzliche Substitution von GLP-1-Analoga in der Therapie des Typ-1-Diabetes auf. Aufgrund der aktuellen Datenlage besteht Bedarf an großen randomisiert-kontrollierten Studien.
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Schlüsselwörter GLP-1-Analoga Diabetes mellitus Typ 1 Therapie glykämische Kontrolle
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Einleitung ▼ Die Insulinersatztherapie ist der wesentliche Therapiepfeiler in der Behandlung des Typ-1-Diabetes. In Anbetracht des Hypoglykämierisikos und der Gefahr der Gewichtszunahme wird der Bedarf nach weiteren blutzuckerregulierenden Substanzen nachvollziehbar. Neben dem Insulinmangel ist die unzureichende Suppression der Glukagonspiegel ein Kennzeichen der Pathophysiologie des Typ-1-Diabetes. Dies führt zu einer gesteigerten Glykogenolyse und Glukoneogenese im Nüchtern- und postprandialen Glukosestoffwechsel [15]. Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) hat nicht nur das Potenzial die Insulinsekretion zu stimulieren, sondern reduziert insulinunabhängig die Glukagonse■
kretion und somit die hepatische Glukoseproduktion. GLP-1 verzögert außerdem die Magenentleerung und unterstützt die Sättigungssignalisation durch Aktivierung spezifischer Rezeptoren im zentralen Nervensystem [1]. Mit der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob GLP-1-Analoga für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 eine ergänzende Option sind. Die Nebenwirkungen einer Therapie mit GLP-1-Analoga sollen identifiziert und die Frage beantwortet werden, ob sich die therapeutischen Effekte einer GLP-1-Analoga-Therapie bei Typ-1-Diabetes mit und ohne bestehende Betazell-Restfunktion unterscheiden.
eingereicht 27.10.2013 akzeptiert 27.04.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387304 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:2123–2126 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Stephanie Tölle Rietholzstr. 4 8125 Zollikerberg, Schweiz eMail stephanie.toelle@ diets-hin.ch
Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■
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GLP-1 analogues in treatment of type 1 diabetes mellitus
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systematische Recherche bis zum 12.05.2013 „Type-1-Diabetes and GLP1 or Exenatide“ Pubmed, Cochrane, MEDPILOT, Springerlink Treffer: n = 219 Limitationen: 10 Jahre, full text, englisch, deutsch, humans n = 73 Sichtung der Titel und Abstracts n = 146 Ausschlusskriterien n = 127 Einschlusskriterien n = 19
Volltextscreening n = 19
In die Auswertung eingeschlossen n = 11
Nicht in der Auswertung berücksichtigt: n=8 Ausschlusskriterien: fehlende methodische Qualität, (n = 4) da nur Kasuistik, Hypothesenpapier, Artikel GLP1 bei Typ 1, kein therapeutischer Versuch (n = 2) (n = 2) nicht für die Fragestellung relevant
Abb. 1 Auswahlprozess der Literatursuche.
Methodik ▼ Eine systematische Literaturrecherche zur Beantwortung der Fragestellung erfolgte bis zum 12.05.2013 und wurde in den Datenbanken von Pubmed, MEDPILOT, Springerlink und der Cochrane Library durchgeführt. Es wurden Suchbegriffe und Schlagwörter einzeln und in Kombination verwendet: „Diabetes mellitus Typ(e) 1“, „Glucagon-like Peptide 1“, „GLP1“, „Liraglutide“, „Exenatide“, „Inkretin Effekt“, Inkretin(e)/incretins und „glp1 treatment“. Eingeschlossen wurden randomisiert-kontrollierte Studien, nicht randomisiert-kontrollierte Studien und quasi-experimentelle Studien sowie Reviews zum Thema „GLP-1-Substitution bei Typ-1-Diabetes“. Die Studienteilnehmer waren Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes. Ausgeschlossen wurden Tiermodelle, Studien zum kardiologischen Risikoprofil unter GLP-1-Analoga und beschreibende Kasuistiken. Ebenfalls nicht berücksichtigt wurden Studien mit Menschen nach Inselzelltransplantation und Studien mit Personen, die mit Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern und Amylin-Analoga behandelt wurden. Insgesamt ergaben sich bei der systematischen Literaturrecherche 219 Treffer. Durch Limitationen und Ausschlusskriterien reduzierten sich diese auf 19. Nach dem Screening der Volltexte wurden 11 Treffer in die systematische Übersichtsarbeit eingeschlossen (q Abb. 1). Die Bewertung der Literatur erfolgte angelehnt an das CONSORT und PRISMA Statement.
Ergebnisse ▼ Raman et al. wiesen nach, dass bei Substitution von Exenatid die postprandiale Hyperglykämie signifikant geringer ausfiel (p ≤ 0,008) als bei Insulin als Monotherapie. 8 Diabetes-Typ-1-Probanden im Alter von 13 bis 22 Jahren erhielten eine standardisierte Testmahlzeit mit Exenatid oder Insulin als Monotherapie. Es kam zu einer Verzögerung der Magenentleerung, welche insbesondere unter 2,5 μg Exenatid signifikant war (p ≤ 0,0001). Ein Unterschied der Glukagon- bzw. der C-Peptidspiegel wurde nicht beobachtet. Die Insulindosis fiel abhängig von der vorherigen Dosisreduktion entsprechend signifikant geringer aus (p ≤ 0,0001). Die generell niedrige Exenatid-Dosis wurde aufgrund des pädiatrischen Klientels gewählt. Bei einem Teilnehmer trat eine anhaltende Hypoglykämie auf [9]. Eine Untersuchung von Kielgast et al. von 2011 zeigte, dass die Substitution von Liraglutid in der Therapie des Typ-1-Diabetes eine Reduktion der Insulindosis nach sich zieht. Gleichzeitig verbesserte die GLP-1-Analoga-Gabe die glykämische Kontrolle bzw. blieb diese adäquat ohne Zunahme von Hypoglykämien. 29 Probanden erhielten randomisiert über vier Wochen 1,2 mg Liraglutid + Insulin bzw. als Kontrollgruppe Insulin als Monotherapie. In der Interventionsgruppe wurden die Probanden mit/ohne C-Petid-Nachweis getrennt analysiert. Bei keinem Probanden der Kontrollgruppe wurde C-Peptid nachgewiesen. In der Gruppe der C-Peptid-positiven Patienten der Interventionsgruppe sank der HbA1c-Wert von 6,6 % auf 6,4 %. In der Gruppe der C-Peptid-negativen Patienten der Interventionsgruppe sank er von 7,5 % auf 7,0 %. Diese Veränderungen waren nicht signifikant. Die nur mit Insulin behandelte Kontrollgruppe wies einen unveränderten HbA1c-Wert auf (p ≤ 0,1). Die Insulindosis sank in der C-Peptid-positiven Gruppe um 0,19 I.E./kg KG (p ≤ 0,001). Zwei der Probanden dieser Gruppe erreichten eine totale Remissionsphase. In der C-Peptid negativen Population der Liraglutid-Gruppe sank die Insulindosis um 0,13 I.E./kg KG (p ≤ 0,1). In der Kontrollgruppe stieg sie nicht signifikant um 0,02 I.E./kg KG an [5]. Kielgast, Holst und Madsbad [6] führten eine Infusionsstudie mit 24 Probanden durch. Zu einer Testmahlzeit wurden GLP-1 bzw. Kochsalz oder der Rezeptor-Antagonist Exendin infundiert. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten mit Typ-1-Diabetes über eine normale endogene Inkretin-Antwort verfügen. Exogen zugeführtes GLP-1 reduzierte die postprandialen Glukosespiegel jedoch um 45 %. Dabei spielte es keine Rolle, ob die Patienten über eine bestehende Betazell-Restfunktion verfügten oder CPeptid-negativ waren. Glukose- und Glukagonspiegel waren postprandial unter der GLP-1-Infusion niedriger. In der stoffwechselgesunden Kontrollgruppe zeigte sich hinsichtlich der Glukoseverläufe unter GLP-1 bzw. Kochsalzgabe kein signifikanter Unterschied, wohingegen die postprandialen Glukagonspiegel unter GLP-1 ebenfalls reduziert waren [6]. Kielgast et al. führten 2010 einen Glukose-Clampversuch mit GLP-1 an 9 Probanden durch. Die Untersuchung bestätigte, dass GLP-1 die Glukagonsekretion supprimiert. Im Clampversuch zeigte sich ein minimal erhöhter Glukoseverbrauch (p ≤ 0,03) und insbesondere ein signifikant tieferer Glukagonspiegel unter der GLP-1-Infusion (p ≤ 0,001) [4].
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ken, das die Studienpopulationen klein waren und nur eine Studiengruppe im Vorfeld eine Poweranalyse durchführen ließ [7].
Tabellarische Übersicht der Ergebnisse. GLP-1
Liraglutid
Exenatid
+
–
0
–
–
+
Reduktion der Insulindosis
+
+
+
Optimierung der
+
+
+
–
0
+
Wirkung auf… Suppression der Glukagonspiegel Verzögerung der Magenentleerung
glykämischen Kontrolle Hypoglykämierisiko
+ = Endpunkt wurde verstärkt 0 = Endpunkt wurde nicht beeinflusst – = Endpunkt wurde für diese Substanz nicht bei Typ-1-Diabetes untersucht
Eine Untersuchung von Varanasi et al. wies nach, dass die Substitution von Liraglutid bei 14 Patienten mit Typ-1-Diabetes den mittleren Nüchternglukose- und den mittleren WochenglukoseWert sowie die Schwankungsamplitude der Blutglukosespiegel senkt – und dies unter reduzierter Insulindosis. Bereits nach einer einwöchigen Intervention mit 0,6 mg Liraglutid zeigten sich in der kontinuierlichen Glukosemessung signifikante Unterschiede im Bereich der Insulindosis, der mittleren Blutglukose, der Hyperglykämierate und der Blutzuckervariation (p ≤ 0,01). Im langen Studienarm (24 Wochen, 8 Patienten) sank der HbA1c-Wert um 0,4 % (p ≤ 0,02), das Körpergewicht sank um 4 kg (p ≤ 0,02) [13]. Unerwünschte Ereignisse, wie Übelkeit, Erbrechen und Appetitverlust, wurden nur in zwei Studien dokumentiert [7, 9]. In drei Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben [4, 5, 13]. Aufgrund des bekannten Nebenwirkungsprofils der GLP-1-Analoga aus der Therapie des Typ-2-Diabetes ist bekannt, dass gastrointestinale Nebenwirkungen häufig, aber auch transistorischer Natur sind. Die Wirkung von GLP-1, Liraglutid und Exenatid auf verschiedene Parameter sind in q Tab. 1 wiedergegeben.
Diskussion ▼ Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit umfasst vier randomisiert-kontrollierte Studien, zwei nicht randomisiertkontrollierte quasi-experimentelle Studien und fünf Reviews zum Thema GLP-1-Analoga in der Therapie des Typ-1-Diabetes. Die nicht homogene Auswahl der Literatur wurde akzeptiert, da die aktuelle Datenlage keine größere Anzahl an randomisiertkontrollierten Studien anbietet. Die ausgewählten Studien und Reviews wurden betreffend ihrer Methodik und Durchführung auf ihre interne und externe Validität hin überprüft und ihre Ergebnisse kritisch für das systematische Review reflektiert. Derzeit können Publikationsbias nicht ausgeschlossen werden. Die Literaturtreffer weisen alle einen Vorteil betreffend der Wirkung von GLP-1-Analoga auf die glykämische Kontrolle des Typ1-Diabetes nach und es bleibt unklar, ob gegenteilige Studien bisher nur nicht veröffentlicht wurden. Generell gilt anzumer-
In einer Untersuchung wurde als Marker für die glykämische Kontrolle ein offenes „Continuous Glucose Monitoring“-System eingesetzt [13]. Aktuelle Studien belegen die Verbesserung des HbA1c-Wertes durch den Einsatz von kontinuierlichen Glukosemonitoring-Systemen [11], so dass dies zur Verzerrung der Ergebnisse geführt haben kann. Zu diskutieren ist die Übertragbarkeit der Infusionsstudien [5, 4] auf die subkutane Verabreichung von GLP-1-Analoga. Unbeantwortet bleibt, ob die aktuellen subkutanen Dosierungen einen ähnlichen Effekt wie die Infusionsdosis ausüben würden. Die fünf eingeschlossenen Reviews geben einen guten Überblick über den wissenschaftlichen Hintergrund. Sie zeigen alle einen vielversprechenden therapeutischen Effekt von GLP-1-Analoga bei Typ-1-Diabetes [2, 3, 6, 9, 12], jedoch wird die methodische Beurteilung der eingeschlossenen Literatur nicht näher beschrieben. Auch sind in nur drei der fünf Reviews die Ein- und Ausschlusskriterien definiert, so dass die Ergebnisse insgesamt kritisch zu betrachten sind [2, 3, 12]. Die derzeitige Datenlage zeigt Parallelen zwischen dem Wirkmechanismus von GLP-1-Analoga bei Typ-2- und Typ-1-Diabetes auf und verspricht eine Ergänzung der Insulintherapie für von Diabetes Typ 1 Betroffene [2]. Dabei können die verzögerte Magenentleerung und die Reduktion der Glukagonspiegel als gesicherte Effekte angesehen werden [3]. Die positive Auswirkung von GLP-1-Analoga auf den Blutglukosespiegel bei Typ-1Diabetes scheint dabei unabhängig von der Betazell-Restfunktion zu sein [4, 5, 7, 9, 13]. Unter einer Therapie mit GLP-1-Analoga werden optimierte HbA1c-Werte, verbesserte postprandiale Glukosespiegel, geringere Insulindosen und weniger ausgeprägte Blutzuckerschwankungen beobachtet. Dabei ist das Hypoglykämierisiko nicht erhöht und eine verbesserte Gewichtskontrolle scheint möglich [4, 5, 7, 13]. Hinsichtlich der Sicherheit einer GLP-1-Therapie für Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten neutrale Langzeitstudien erfolgen. Derzeit wird das beobachtete Karzinomrisiko in Nagern durch den „Spezies-zu-Spezies“-Unterschied als unbedenklich eingestuft – lediglich der Einsatz von GLP-1-Analoga für Risikogruppen mit positiver Familienanamnese für Schilddrüsenkarzinome und Neoplasien wird eingeschränkt [8, 12]. Akute Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur und wurden nicht nur bei Typ-2-, sondern auch bei Typ-1-Diabetes dokumentiert. In der Regel sind die unerwünschten Effekte transitorisch und eventuell ein zusätzlicher Grund für die Gewichtsreduktion unter GLP-1-Analoga [7]. Die systematische Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass es an der Zeit ist, den Mechanismus von GLP-1-Analoga bei der Therapie des Typ-1-Diabetes zu prüfen. Neben der Optimierung der glykämischen Kontrolle unter gleichzeitig reduzierten Insulinspiegeln, zeigen Ergebnisse aus Tiermodellen betreffend der Betazell-Apoptose und Proliferation zusätzliche Vorteile einer GLP-1-Therapie für die Verzögerung der Erkrankung bzw. die
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Tab. 1
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Verlängerung der Remissionsphase bei Typ-1-Diabetes [9]. Aufgrund der kleinen Stichproben in den Studien sind die Ergebnisse noch nicht mit genügend Evidenz belegt. Die aktuelle Datenlage fordert größere randomisiert-kontrollierte Studien, die im Idealfall placebokontrolliert und verblindet durchgeführt werden sollten.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Trotz der Anhaltspunkte, dass GLP-1-Analoga eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung bei Typ-1-Diabetes herbeiführen könnten, sind sie nicht für die Therapie des Typ-1Diabetes zugelassen. Nur in größeren Studien kann geklärt werden, ob sie die Insulintherapie ergänzen könnten. 3Patienten mit einem familiären Risiko für eine Pankreatitis sollten unter dem Aspekt der aktuellen Datenlage von der Behandlung mit GLP-1-Analoga ausgeschlossen werden. 3Aufgrund der bisher vorliegenden Ergebnisse muss davon ausgegangen werden, dass bei einer Therapie mit GLP-1Analoga das Hypoglykämierisiko nicht zwingend erhöht ist, eine Dosisreduktion des Bolus- und Basisinsulins um 20 % ist jedoch unbedingt erforderlich. 3Eventuell ist die Gabe von Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern eine weitere Option zur GLP-1-Substitution bei Typ-1-Diabetes. Klinische Untersuchungen zeigten bei Menschen mit Typ-1Diabetes eine erhöhte Aktivität der Dipeptidyl–Peptidase IV, welche zu einem schnelleren Abbau von GLP-1 führt [14]. Dieser Ansatz der indirekten Steigerung der endogenen GLP-1-Spiegel sollte ebenfalls in Studien geprüft werden.
Autorenerklärung: Die Autorin erklärt, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma habe, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Abstract
GLP-1 analogues in treatment of type 1 diabetes mellitus ▼ Introduction: The insulin replacement is essential in the treatment of type 1 diabetes. Insulin therapy has been coupled with relevant side effects such as hypoglycemia and weight gain. Glucagon-like Peptide 1(GLP-1) analogues (liraglutide) and incretin mimetics (exenatide) are approved only for the treatment of type 2 diabetes mellitus. This review aims to answer the question of what effects exercise GLP-1 analogues on glucose metabolism in people with type 1 diabetes mellitus. Methods: A systematic literature search. We included studies in people with diabetes mellitus type 1 and GLP-1 analogues intervention. The report quality, the methodological quality of the studies and reviews was based on CONSORT and PRISMA assessed.
Results: A total of 19 potentially relevant publications 219 hits were identified. Included were four randomized-controlled trials, two non-randomized-controlled trials and five reviews. The studies and reviews have shown a different methodological quality. There were significant changes in insulin dose (p ≤ 0.01) reduced Hyperglykämierate detected (p ≤ 0.01) reduction of blood glucose variations (p ≤ 0.01) and a reduction in glucagon (p ≤ 0.05). Conclusion: The delayed gastric emptying and reduction of glucagon is the main mechanism of the improved glycemic control in the glucose metabolism of type 1 diabetes. The present literature shows promising results for the additional substitution of GLP-1 analogues in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Based on the current data, there is a need to carry out large randomized-controlled trials. Literatur 1 Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696–1705 2 Dupre J. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans. Regul Pept 2006; 15: 149–157 3 Issa CM, Azar ST. Possible role of GLP-1 and its agonists in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2012; 12: 560–567 4 Kielgast U et al. Effect of glucagon-like peptide-1 on alpha- and betacell function in C-peptide-negative type 1 diabetic patients. J Clin Endocrinol and Metab 2010; 95: 2492–2496 5 Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Antidiabetic actions of endogenous and exogenous GLP-1 in type 1 diabetic patients with and without residual β-cell function. Diabetes 2011; 60: 1599–1607 6 Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists. Curr Diabetes Rev 2009; 5: 266–275 7 Kielgast U et al. Four weeks of treatment with liraglutide reduces insulin dose without loss of glycemic control in type 1 diabetic patients with and without residual beta-cell function. Diabetes Care 2011; 34: 1463–1468 8 Knudsen B et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010; 151: 1473–1486 9 Raman VS, Heptulla RA. New potential adjuncts to treatment of children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Research 2009; 65: 370– 374 10 Raman VS et al. The Role of Adjunctive Exenatide Therapy in Pediatric Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 1294–1296 11 Tamborlane WV et al. Continuous Glucose Monitoring and Intensive Treatment of Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1464–1476 12 Vangoitsenhoven R, Mathieu C, Van der Schueren B. GLP1 and cancer: friend or foe. Endocr Relat Cancer 2012; 1: 77–88 13 Varanasi A et al. Liraglutide as additional treatment for type 1 diabetes. Eur J Endocrinol 2011; 165: 77–84 14 Varga T et al. Elevated serum DPP4 activity in type 1 diabetes mellitus: a direct comparison. Orvi Hetil 2010; 151: 899–902 15 Kruszynska YT. Normal metabolism: the physiology of fuel homeostasis. In: Williams G, Pickup JC, Hrsg. Textbook of Diabetes. 2nd ed. Boston, Blackwell Science; 1997; 111–121
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