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Volume 101 • N◦ 9 • septembre 2014 John Libbey Eurotext
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? Gliomas and BRCA genes mutations: fortuitous association or imputability? Article rec¸u le 19 novembre 2013, accepté le 07 f´evrier 2014 Tirés à part : L. Girardstein-Boccara
Laura Girardstein-Boccara1 , Véronique Mari2 , Marie Met-Domestici2 , Fanny Burel-Vandenbos1 , Pascaline Berthet3 , Philippe Paquis1 , Marc Paul Frenay2 , Christine Lebrun-Frenay1 1
CHU Pasteur, Fédération de neuro-oncologie, Neurologie, 30, voie Romaine, 06000 Nice, France 2 Centre Antoine-Lacassagne, Département d’oncogénétique, 06100 Nice, France 3 Centre de lutte contre le cancer Franc¸ois-Baclesse, 14000 Caen, France
Pour citer cet article : Girardstein-Boccara L, Mari V, Met-Domestici M, Burel-Vandenbos F, Berthet P, Paquis P, Frenay MP, Lebrun-Frenay C. Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? Bull Cancer 2014 ; 101 : 795-802. doi : 10.1684/bdc.2014.1952.
Résumé. BRCA est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans les mécanismes fondamentaux de stabilité cellulaire. Ses mutations sont responsables de nombreux cancers, ceux du sein et de l’ovaire chez la femme étant les plus fréquents. Elles sont également impliquées dans une augmentation du risque de cancers du pancréas, côlon, prostate, et lymphomes systémiques chez les hommes porteurs de mutations BRCA. Nous décrivons dans cet article les cas de deux patientes de 40 et 58 ans et d’un patient de 35 ans, atteints de gliomes cérébraux et médullaire et porteurs d’une mutation somatique du gène BRCA. Ces gliomes étaient particulièrement agressifs et ne répondaient que très peu aux traitements oncologiques habituels. Les atypies histologiques et topographiques ainsi que le caractère particulièrement agressif de ces tumeurs primitives du système nerveux central décrites posent la question d’un mécanisme génétique sous-tendu en lien avec les mutations des gènes BRCA décrites. Il est par ailleurs possible d’évoquer une association non fortuite entre mutation BRCA et gliomes selon les données embryologiques, épidémiologiques et biomoléculaires rapportées dans la littérature. D’autres études expérimentales et cliniques sont nécessaires pour préciser le lien physiopathologique entre ces mutations et l’apparition d’un gliome : cela pourrait avoir des implications thérapeutiques et cliniques dans le futur.
doi : 10.1684/bdc.2014.1952
Mots clés : gliome, BRCA, mutation
Introduction Les gliomes sont les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) les plus fréquentes dans la population adulte soit 38 % de l’ensemble des tumeurs primitives du SNC selon le registre des tumeurs du SNC de la Gironde entre 2000 et 2004 et 31,8 % des tumeurs du SNC selon le CBTRUS entre 2005 et 2009 aux États-Unis. La prévalence des gliomes de Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Abstract. BRCA is a tumor suppressor gene implicated in the major mechanisms of cellular stability in every type of cell. Its mutations are described in numerous cancers, mainly breast and ovarian in women. It was also found an increase of lifetime risk of pancreas, colon, prostate cancer or lymphoma in men carriers. We report the cases of two female patients aged 40 and 58-yearsold female patients and one 35-years-old male patient, with brain or medullar gliomas, carriers of a germline mutation of BRCA gene. Those gliomas were particularly aggressive and were not responding to the standard treatment, with chemo and radiotherapy. The very unusual characteristics in location and evolutive profile of these central nervous system tumors raise the question of a genetical underlying mechanism, maybe linked to the BRCA gene mutation that carry these patients. In addition, a non-fortuitous association between germline mutation of BRCA and occurrence of a glioma can be evoked according to the embryological, epidemiological and biomolecular findings noted in the literature. Other clinical and experimental studies are necessary to precise the physiopathological link existing between BRCA mutations and the occurrence of a glioma; this could have therapeutical and clinical implications in the future. Key words: glioma, BRCA, mutation
haut grade représente 0,5 % des cancers dans la population générale [1, 2]. Certaines maladies génétiques prédisposent les individus au développement de tumeurs cérébrales comme le syndrome de Li Fraumeni, la neurofibromatose de type 1, la sclérose tubéreuse de Bourneville ou le syndrome de Turcot [3].
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L. Girardstein-Boccara, et al. BRCA est un gène suppresseur de tumeur, impliqué dans les processus de reconnaissance des dommages dans les brins d’ADN, leur réparation, la régulation de la transcription et les processus de remodelage de la chromatine. Ces fonctions sont essentielles et concernent tous les types cellulaires ; la mutation de ces gènes peut avoir pour conséquence la prolifération de cellules tumorales [4]. La transmission de ces mutations se fait sur un mode autosomique dominant et leur prévalence dans la population générale est de 0,1 %, même si sa détection est plus élevée dans certaines souspopulation comme chez les Juifs ashkénazes, à hauteur de 2 % [5]. La probabilité d’association des deux évènements précités, à savoir la mutation des gènes BRCA et la survenue d’un gliome, évènements a priori indépendants serait donc, selon ces données, de 0,0005 %. Nous présentons dans cet article, les cas d’un patient et de deux patientes porteurs de ces mutations et atteints de gliomes, pouvant faire évoquer une susceptibilité génétique au développement de ces tumeurs.
Observations Cas no 1, M. M. - No 0311511 Un patient âgé de 35 ans, droitier, sans facteur de risque environnemental connu, a présenté une crise d’épilepsie partielle secondairement généralisée en 2003. Il décrivait des céphalées qui évoluaient depuis trois ans environ. À la suite de cette crise épileptique, le bilan radiologique a permis de mettre en
A
évidence une lésion temporo-insulaire droite en hyposignal T1 et hypersignal T2 en IRM avec une prise de contraste hétérogène arciforme après injection de gadolinium (figure 1A). Le patient a bénéficié d’une exérèse macroscopiquement complète de la partie prenant le contraste. Le diagnostic histologique a été celui d’un glioblastome secondaire selon la classification OMS (The 2007 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System), d’un oligodendrogliome anaplasique de grade B selon la classification de Sainte-Anne. Un traitement de chimiothérapie par procarbazine-CCNUvincristine ou PCV [6] fut instauré. Après trois cures, le traitement a été stoppé du fait d’une intolérance hépatique et hématologique de grade III selon la classification de l’OMS. Un traitement par radiothérapie a été proposé au patient qui l’a refusé. Pendant l’interruption thérapeutique, sont apparues de nouvelles crises épileptiques, des paresthésies de l’hémicorps gauche, alors même que le patient bénéficiait d’une bithérapie antiépileptique ; l’IRM de contrôle montrait une récidive locale dans la région opératoire. Cet aspect de récidive locale fut confirmé par une hyperfixation sur la scintigraphie au MIBI au niveau de la région temporale. Après discussion en RCP, l’indication chirurgicale n’a pas été retenue du fait de l’importance de l’extension lésionnelle, et le patient a bénéficié d’une deuxième ligne de chimiothérapie par témozolomide à la dose de 150 mg/m2 soit 300 mg dose totale de j1 à j5 puis reprise à j28 à 200 mg/m2 [7]. Après trois cures, le bilan radiologique de contrôle montrait une progression volumétrique importante de la tumeur. L’indication de radiothérapie a alors été acceptée par le patient. Dans le délai de mise en place du traitement, est survenue une aggravation
B
Figure 1. A) IRM cérébrale initiale (15/09/2003) du patient 1 montrant une volumineuse tumeur temporo-insulaire droite, se rehaussant de fac¸on hétérogène sur la coupe axiale T1 après injection de gadolinium. B) IRM cérébrale (décembre 2004) du patient 1 montrant une nouvelle progression en cours de radiothérapie avec un nouveau rehaussement après injection de gadolinium, plus étendu, y compris en sous épendymaire sur la séquence axiale T1 injectée.
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? neurologique. L’IRM de contrôle en cours de radiothérapie, réalisée devant la poursuite rapide de l’aggravation clinique, montrait une nouvelle progression (figure 1B) ; une troisième ligne par carboplatine (100 mg/m2 ) a donc été proposée mais l’état du patient s’est dégradé 15 mois après le diagnostic entraînant le décès. En reprenant l’histoire médicale familiale, ce patient avait de lourds antécédents familiaux carcinologiques. Sa mère était décédée d’un cancer ovarien à l’âge de 48 ans, sa grand-mère était atteinte d’une tumeur ovarienne bénigne, son arrièregrand-mère était également décédée d’un cancer de l’ovaire. Une analyse des gènes BRCA a été faite chez la mère et la grand-mère, trouvant la mutation c.3819delGTAA, p.1241ter de l’exon 11 de BRCA1. La même mutation germinale a été confirmée chez le patient (figure 2A). Un immunomarquage avec un anticorps générique commercial anti-BRCA sur les prélèvements tumoraux a été réalisé chez le patient no 1 et s’est révélé négatif (figure 3). Cette négativité ne peut en aucun cas présumer de l’absence de la mutation somatique au sein de la tumeur cérébrale, ces anticorps ne détectant que les remaniements de grande taille.
Cas no 2, Mme B. - No 198802936 Une patiente de 40 ans a été adressée dans le service de neurochirurgie suite à l’installation brutale d’une paraplégie, installée le 13 mai 2000. Dans ses antécédents personnels, on notait un cancer du sein en 1996, pour lequel elle a subi une mastectomie gauche suivie d’un traitement complémentaire par chimiothérapie et radiothérapie. Elle se plaignait depuis trois jours des lombalgies et un léger déficit du membre inférieur droit depuis 24 heures. À son entrée, elle présentait une paraplégie complète avec un niveau sensitif D8-D9. Un bilan radiologique par IRM a pu mettre en évidence une lésion intra-médullaire prenant le gadolinium, avec une zone nécrotique centrale et un important œdème périlésionnel, en regard de la moitié inférieure du corps de D5 et de tout le corps de D6. La patiente a rapidement bénéficié d’une exérèse chirurgicale de la lésion, qui semblait macroscopiquement complète. L’imagerie postopératoire ne montrait pas de prise de contraste suspecte. L’examen anatomopathologique a pu mettre en évidence une tumeur gliale confirmée par les réactions immunocytochimiques positives avec les anticorps anti-GFAP, anti-protéine S100 et anti-vimentine. Cependant, il a été impossible de trancher, dans la limite des échantillons disponibles, entre une tumeur astrocytaire de grade IV, et un astrocytome pilocytique. En effet, après analyse des lames en anatomopathologie, deux interprétations ont été évoquées : soit l’on pouvait considérer, devant l’aspect morphologique des cellules, leurs groupements en faisceaux et la densité cellulaire peu élevée, qu’il s’agissait d’un astrocytome pilocytique (dans cette hypothèse, un grading de malignité ne pouvait être porté étant donné la possibilité, dans ce cas, d’observer des atypies, des mitoses ou une nécrose) ; soit l’on pouvait considérer qu’il s’agissait d’une lésion astrocytaire banale, auquel cas devant les atypies, mitoses et nécrose, il s’agissait d’un astrocytome de grade IV. C’est l’hypothèse Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
de l’astrocytome pilocytique qui a été initialement favorisée par l’équipe en charge du dossier. Le bilan radiologique de contrôle à trois mois de l’exérèse montrait une prise de contraste dans la zone opératoire très suspecte de résidu tumoral ou de récidive. La patiente a donc bénéficié d’un traitement par radiothérapie à la dose de 45 Gy en deux séances sur cinq semaines de C4 à D6, suivie d’une chimiothérapie par témozolomide à la dose de 150 mg/m2 soit 300 mg dose totale de j1 à j5 puis reprise à j28 à 200 mg/m2 [7]. La chimiothérapie a été conduite pendant un an, permettant une relative stabilisation de la zone prenant le contraste. Le traitement a été arrêté en raison d’une toxicité limitante (thrombopénie et leucopénie), probablement majorée par les antécédents de chimiothérapie. La patiente a refusé la prise en charge et est décédée de l’évolution secondaire de la maladie le 30/06/2005, soit cinq ans après le diagnostic. Dans les antécédents familiaux de la patiente, on retenait trois apparentés du premier degré atteints de cancer : son père était atteint d’un cancer du larynx et de la vessie, dont il est décédé à 69 ans et deux sœurs de son père étaient atteintes d’un cancer du sein, dont elles sont décédées à 41 et 56 ans. Par ailleurs, l’une de ses propres sœurs était atteinte d’un cancer du sein à 50 ans et deux cousines, du côté paternel, étaient décédées d’un cancer du sein à 46 et 40 ans (figure 2B). Étant donné le contexte familial, une étude du gène BRCA1 avait été réalisée chez la patiente et montrait une altération du gène c.3403C>T, p.Gln 1135X à l’origine d’une protéine tronquée, située sur l’exon 11 de BRCA1. Après la mise en évidence de cette mutation, la patiente avait subi une ablation des ovaires en 1997 et une mastectomie droite préventive en 2000.
Cas no 3, Mme Q. - No 199904987 Une patiente de 58 ans a présenté un tableau déficitaire progressif du membre inférieur gauche, en juin 2004. Un bilan radiologique par IRM a mis en évidence une lésion parenchymateuse pariétale droite, juste en arrière de la scissure centrale, prenant le contraste en cocarde, de fac¸on hétérogène, mesurant 35 à 40 mm de plus grand axe, associée à un œdème périlésionnel modéré. Le scanner thoracoabdominopelvien ne retrouvait pas d’autre lésion. La patiente a bénéficié d’une exérèse chirurgicale subtotale de la lésion. L’examen anatomopathologique a révélé un glioblastome avec composante oligodendrogliale. Le traitement complémentaire a ensuite consisté en une radiothérapie ciblée à 59,4 Gy en 33 séances soit six semaines et demi, associée à une chimiothérapie par témozolomide à la dose de 75 mg/m2 /j, concomitante. L’état clinique de la patiente s’est ensuite dégradé, entraînant son décès 14 mois après le diagnostic. Dans ses antécédents personnels, on retenait une mutation germinale faux sens c.181T>G p.Cys61Gly au niveau du gène BRCA1 dans l’exon 5, au sein du codon 61, responsable d’un cancer du sein bilatéral à 43 et 54 ans. Cette recherche avait fait suite à l’analyse de ses antécédents familiaux, soit
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A
Ovaire Cystadénome papillaire seréux 68 a (AP)
1
I
1
II
1
III
2
Ovaires 47 a dcd 48 a (AP)
2
3
Tumeur cérébrale 35 a (AP)
IV
1
2
Propositus Patients atteints de cancer du sein et ou de l’ovaire Patients atteints de néoplasies diverses (AP)
Compte rendu anapath disponible Personnes prélevées
B
2
1 DCD 41 adr
12 53 ans
4 DCD 69
13
14 51 ans sein 50
15
38 39 43 41 42 25 ans 22 ans 21 ans 28 ans 12 ans
44 17 ans
6 72 ans
5
16 50 ans
43
3
45
17
46 10 ans
18 47ans
19
47 48 49 24 ans 23 ans 22 ans
20 21 45 ans sein35 abcesstorre e meclaire
50 17 ans
51 16 ans
52 18 ans
22 43 ans
53 13 ans
23 42 ans
54 10 ans
24
25 DCO 45 sein
8 68 ans
7
25 DCO 45 sein
27
55 17
55 17 ans
28 48 ans
29
57
9
32
30
58
11
10 DCD 56 sein
31
33
35
59
34
37
35
60
Figure 2. A) Arbre généalogique du cas no 1. La flèche indique la position du patient 1. B) Arbre généalogique du cas no 2. La flèche noire indique la position du patient 2. C) Arbre généalogique du cas no 3. La flèche noire indique la position du patient 3.
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ?
C 1 DCD 75 ans
2 DCD 91 ans
7 DCO > 80 ans
4
3 73 ans
6 DCD 65 ans sein 54 ans
5 DCD 64 ans desophage
9 DCD 55 ans poumon
4 17
10
2 18
19
39
40 35 ans
20 sein 43 ans
21
22 sein bil 47-48 ans
23 DCD 59 ans sein bil 43-54 ans TC 58
24
25
26 utérus
27
43 44 17 ans 26 ans
45
28 DCD 20 ans
29
30
31 col
32
33
8 DCD 38 ans
11 73 ans
12
13
14
36
37
35
16
2
2 34
15
38
3 41
42 20 ans
46 33 ans
48 21 ans
Figure 2. (Suite)
Figure 3. Immunomarquage de la tumeur cérébrale du patient 1 montrant l’absence de marquage pour la mutation BRCA1. une mère atteinte d’un cancer du sein à 54 ans, décédée à 65 ans, une sœur atteinte d’un cancer du sein à 43 ans, une autre sœur atteinte d’un cancer du sein bilatéral à 47 ans, dont elles sont toutes deux décédées, et enfin, une sœur atteinte d’un cancer de l’utérus (figure 2C).
Discussion Plusieurs syndromes de susceptibilité génétique ont pu être mis en évidence dans la survenue de tumeurs cérébrales primitives comme le syndrome de Li Fraumeni, la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Turcot, la sclérose tubéreuse de Bourneville, évoquant la possibilité d’une origine génétique possible dans certains cas de tumeurs primitives de système nerveux central [3]. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Si nous nous intéressons plus particulièrement aux syndromes de Li Fraumeni et de Cowden, ils associent tous deux une augmentation de risque de développer un cancer du sein et une tumeur cérébrale primitive, évoquant un lien physiopathologique entre ces deux types de tumeurs. Le syndrome de Li Fraumeni résulte d’une mutation du gène p53, qui dérégule les processus de réparation de l’ADN et du cycle cellulaire, prédisposant les patients atteints de cette mutation à de nombreux cancers, parmi eux, le cancer du sein et les tumeurs cérébrales. Le syndrome de Cowden résulte d’une mutation du gène suppresseur de tumeur PTEN, qui régule la croissance et la survie des cellules, son inactivation est donc responsable d’une multiplication cellulaire anormale. Ce syndrome prédispose à l’apparition de cancers du sein et de la thyroïde, mais des mutations similaires ont été retrouvées dans les glioblastomes, méningiomes et médulloblastomes [8]. D’autres données de la littérature suggèrent que certaines altérations moléculaires se retrouvent dans les cancers du sein et les gliomes. Par exemple, la surexpression du protooncogène HER2/neu tyrosine-kinase a été retrouvée dans les cancers du sein et les glioblastomes. La surexpression de HER2/neu dans les glioblastomes expose à une tumeur plus agressive et donc à un pronostic plus sombre, tout comme dans les cancers du sein [9]. De plus, l’administration in vitro de trastuzumab (herceptin) à des cellules de glioblastome en culture induit une cytotoxicité et une apoptose de ces cellules, tout comme il a été montré pour les cellules tumorales du sein in vitro et in vivo [10]. Ces données expérimentales pourraient conforter l’hypothèse d’un lien entre mutation des gènes BRCA et développement de tumeurs gliales. Deux gènes BRCA ont été identifiés, BRCA1 et BRCA2. Le gène BRCA1, composé de 22 exons, va donner naissance par l’intermédiaire d’un ARN messager à une protéine formée
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L. Girardstein-Boccara, et al. de 1863 acides aminés ; il est situé sur le bras long du chromosome 17 au niveau de la bande 21. Le gène BRCA2 est situé sur le bras long du chromosome 13 au niveau des bandes 12-13 et n’a aucune homologie avec le gène BRCA1. Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées avec peu de mutations communes aux différentes familles [11]. La liste des mutations inactivatrices décrites n’est pas exhaustive et l’identification de ces deux gènes BRCA ne préjuge pas de l’existence de gènes fonctionnellement apparentés encore à découvrir. Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont reconnues comme des facteurs de risque de cancer du sein et de l’ovaire chez la femme. Être porteur d’une mutation germinale de l’un de ces gènes confère un risque cumulé élevé de développer un cancer du sein, estimé entre 60 et 85 % à 70 ans pour une femme, auquel s’associe un risque de cancer de l’ovaire estimé entre 40 et 60 % pour BRCA1 et 10 à 30 % pour BRCA2 [13]. Chez l’individu de sexe masculin, le portage de ces mutations et la survenue de cancers primitifs liés à ces mutations sont beaucoup plus rares. Certaines mutations de BRCA1 semblent augmenter le risque de cancers masculins, tels que ceux de la prostate ou du larynx [14, 15]. Leur prévalence chez les patients atteints de cancers du sein est évaluée selon les études entre 4 et 40 % selon les régions géographiques observées. Il est à noter que les mutations de BRCA2 sont beaucoup plus fréquentes que celles de BRCA1 chez les patients mâles atteints de cancers du sein (76 % contre 16 %) [16]. De plus, la mutation de BRCA2 leur confère un risque de cancer du sein de 6 % soit 100 fois plus élevé que chez l’individu masculin standard [12]. Chez la population masculine porteuse de mutations BRCA1, il existe un risque de 35 à 45 % de développer un cancer de la prostate, contre 15 % dans la population générale [17, 18]. Il a été retrouvé une augmentation significative du risque relatif de développer un cancer du côlon (RR = 4,11), du foie (RR = 5,12), du rein (RR = 2,02) ou du cerveau (RR = 2,08) [19]. De même, les risques de cancer de l’estomac, de lymphome systémique et du pancréas sont significativement augmentés (respectivement RR = 6,2, RR = 2,6, RR = 2,26) [20]. En outre, un individu porteur d’une mutation de BRCA2 a également 2,5 fois plus de risque d’être atteint d’un cancer colorectal. Ces cancers sont généralement atypiques : par exemple, le cancer de la prostate se déclare à un âge moyen moins avancé, à un stade tumoral plus élevé et confère une espérance de vie plus faible, lorsque les patients sont porteurs des mutations [21]. Les cas cliniques présentés dans cet article posent le problème du lien physiopathologique entre les mutations germinales des gènes BRCA retrouvées et la survenue d’un gliome, tel qu’on a pu le mettre en évidence dans ces nombreuses autres tumeurs primitives. Évoquons dans ce sens, un lien entre les gènes BRCA et l’embryogenèse du système nerveux ; la présence de BRCA dans les cellules souches du système nerveux a été mise en évidence au sein de cellules neuronales du rat aux stades embryonnaire et postnatal ; l’analyse de l’expression de ce
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gène a montré que sa présence était étroitement liée à la prolifération des cellules nerveuses [22]. Par ailleurs, des données expérimentales mettent en évidence que l’inactivation du gène BRCA1 ou de l’une de ses cibles de transcription Gadd45A est à l’origine d’un défaut d’amplification du centrosome du noyau cellulaire neuronal et les souris atteintes de ces mutations souffrent d’exencéphalie et d’un niveau anormalement haut d’apoptose des cellules du tube neural par un mécanisme d’instabilité génétique [23]. Aux plans génétique et neurobiologique, l’analyse moléculaire de BRCA permet d’expliciter son rôle dans la stabilité cellulaire et donc son implication dans la cancérogenèse, quel que soit le type de tumeur. Interagissant avec la protéine RAD51 recombinase, elle participe à la stabilité de l’ADN double brin. Cette donnée est confortée par les modèles in vitro de glioblastomes dans lesquels l’assemblage de BRCA avec RAD51 participent aux recombinaisons homologues et à la réparation des adduits d’ADN après application de platine [24]. La cassure de l’ADN double brin est un mécanisme majeur de lésion cellulaire, elle doit être immédiatement réparée au risque de provoquer une dérégulation de la division cellulaire. À ce titre, les gènes BRCA font partie de ceux nommés caretakers [25]. D’autres données expérimentales ont évoqué le lien entre mutations germinales de BRCA et développement des gliomes : ainsi, Bencokova et al. ont combiné radiothérapie et injection intracérébrale de cisplatine chez des souris atteintes de gliomes. Ils ont pu mettre en évidence que l’inactivation des gènes BRCA participaient à la survenue de gliomes [26]. Concernant l’imputabilité de la mutation de ces gènes dans la genèse des cancers primitifs du système nerveux central, Frappart et al. ont déterminé le rôle de BRCA2 dans les médulloblastomes en inactivant ce gène dans les tissus neuronaux sur les modèles animaux et ont pu ainsi mettre en évidence que la perte de BRCA2 affectait drastiquement la neurogenèse. Dans d’autres travaux expérimentaux, ils ont précisé ce mécanisme de dérégulation de la neurogenèse : en inactivant le gène BRCA2 chez des souris, ils ont constaté une levée d’inhibition du proto-oncogène p53, et par conséquent une accélération de l’apoptose des cellules souches neuronales, et une diminution du renouvellement de cellules neuronales normales matures, expliquant donc le mécanisme de développement de médulloblastome chez la souris adulte [27]. Par ces essais, ils ont proposé de possibles approches thérapeutiques dans le traitement des cancers solides, notamment des médulloblastomes, tels que les agents de platine, qui stoppent la réplication cellulaire. Les sels de platine ont par ailleurs été utilisés dans le traitement des gliomes anaplasiques et des glioblastomes [28, 29]. Au plan épidémiologique, la littérature rapporte plusieurs cas de patients, atteints de tumeurs primitives du système nerveux central et de la mutation des gènes BRCA. Le cas rapporté par Bayrakli et al. est celui d’un jeune patient de 13 ans atteint d’un médulloblastome, dont la mutation germinale de BRCA2 a été mise en évidence et caractérisée au sein des membres de sa famille et lui-même [30]. Elmariah Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? et al. rapportent le cas d’une patiente de 46 ans porteuse d’une mutation germinale BRCA1, en cours de traitement pour un cancer du sein, et dont le diagnostic de glioblastome est porté neuf mois après le diagnostic de cancer du sein ; ce glioblastome s’est révélé multifocal et particulièrement agressif [31]. Piccirilli et al. ont décrit une population de 11 patientes atteintes de cancer du sein, et qui ont développé un glioblastome, en moyenne 18 ans après le diagnostic initial du premier cancer ; cependant, aucune de ces patientes n’avaient de facteurs génétiques, notamment de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 connues [32]. Enfin, de rares cas cliniques d’association de mutations germinales de BRCA2 et d’astrocytome ont été rapportés sans que la mutation somatique n’ait pu être mise en évidence [33]. Dans tous les cas rapportés dans la littérature, il s’agit à chaque fois de la mise en évidence d’une mutation germinale mais jamais aucun cas n’a été documenté au niveau du SNC lui-même. Les cas présentés dans cet article sont inédits, car ils relatent l’histoire de deux femmes mais également d’un homme atteints de mutations germinales de BRCA1, également identifiées chez d’autres membres de la famille. Seul un de ces cas avait un antécédent personnel de cancer du sein et de l’ovaire, en rémission au moment du diagnostic de tumeur cérébrale. Il s’agit des premiers cas où l’on met en évidence des mutations germinales précises BRCA chez des patients atteints de gliomes. En analysant de plus près les caractéristiques histologiques, cliniques, thérapeutiques des patients et tumeurs présentés dans notre série, de nombreuses atypies peuvent être mises en évidence. Tout d’abord, l’âge des patients est précoce (moyenne d’âge : 44 ans), si on le compare à la moyenne d’âge de survenue des gliomes dans la population générale, 56 ans ; de plus, les tumeurs sont peu sensibles aux traitements habituellement proposés et l’échappement thérapeutique est la règle pour ces trois patients ; enfin, l’espérance de vie est particulièrement courte, le taux de survie attendu des oligodendrogliomes anaplasiques à deux ans étant de 88 %, 64 % à cinq ans et 16 % à dix ans dans la population générale [34], et la moyenne de survie des glioblastomes avec un traitement maximaliste étant de 18 mois. Il existe aussi des atypies histologiques notamment concernant le cas no 2 qui reste difficile à caractériser, et dont l’aspect évoquerait en premier lieu un astrocytome pilocytique. Ces atypies clinico-histologiques conforteraient l’hypothèse d’une origine génétique à ces gliomes.
Conclusion Les mutations des gènes BRCA sont impliquées dans le développement de tumeurs primitives, et plus particulièrement du sein et de l’ovaire, par leur rôle de gènes suppresseurs de tumeur, participant aux mécanismes de stabilité cellulaire. L’imputabilité de ces mutations dans les tumeurs primitives du système nerveux central est évoqué dans la littérature, à travers des études expérimentales montrant le lien entre Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
neurogenèse et BRCA, et certains cas rapportés de patients porteurs d’une mutation BRCA et atteints de tumeurs cérébrales primitives. Dans cet article, nous rapportons les cas d’un patient et de deux patientes avec une histoire familiale et personnelle de mutation de gènes BRCA, atteints de tumeurs gliales cérébrale ou médullaire, particulièrement agressives et échappant aux traitements habituellement proposés. La présence d’une mutation somatique des gènes BRCA dans ces tumeurs gliales n’a pu être mise en évidence dans aucun des cas cliniques présentés du fait d’une technique encore peu fiable dans le premier cas ; concernant les deuxième et troisième cas, l’absence d’arguments cliniques formels pour une origine génétique à ces tumeurs n’a pas encouragé le clinicien et le pathologiste à une recherche de mutations somatiques de BRCA. D’autres études sont encore nécessaires pour préciser le mécanisme physiopathologique possible liant la mutation de ces gènes et le développement de tumeurs gliales. La mise en évidence d’un tel lien pourrait avoir des conséquences futures sur : – la nécessité d’un conseil génétique chez les patients porteurs de cette mutation, afin d’organiser un dépistage systématique de cancers du système nerveux central ; – les traitements proposés aux patients porteurs de la mutation, atteints de tumeurs gliales, puisqu’ils semblent échapper aux traitements habituels et le pronostic semble plus sombre ; – la possibilité d’essais thérapeutiques qui tendraient à proposer de nouvelles cibles dans le traitement des gliomes, tel qu’il a déjà été proposé avec les inhibiteurs de la PARP [35], étant donné le lien entre mutation des gènes BRCA et le développement de ces tumeurs. Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
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Volume 101 • N◦ 9 • septembre 2014 John Libbey Eurotext
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? Gliomas and BRCA genes mutations: fortuitous association or imputability? Article rec¸u le 19 novembre 2013, accepté le 07 f´evrier 2014 Tirés à part : L. Girardstein-Boccara
Laura Girardstein-Boccara1 , Véronique Mari2 , Marie Met-Domestici2 , Fanny Burel-Vandenbos1 , Pascaline Berthet3 , Philippe Paquis1 , Marc Paul Frenay2 , Christine Lebrun-Frenay1 1
CHU Pasteur, Fédération de neuro-oncologie, Neurologie, 30, voie Romaine, 06000 Nice, France 2 Centre Antoine-Lacassagne, Département d’oncogénétique, 06100 Nice, France 3 Centre de lutte contre le cancer Franc¸ois-Baclesse, 14000 Caen, France
Pour citer cet article : Girardstein-Boccara L, Mari V, Met-Domestici M, Burel-Vandenbos F, Berthet P, Paquis P, Frenay MP, Lebrun-Frenay C. Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? Bull Cancer 2014 ; 101 : 795-802. doi : 10.1684/bdc.2014.1952.
Résumé. BRCA est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans les mécanismes fondamentaux de stabilité cellulaire. Ses mutations sont responsables de nombreux cancers, ceux du sein et de l’ovaire chez la femme étant les plus fréquents. Elles sont également impliquées dans une augmentation du risque de cancers du pancréas, côlon, prostate, et lymphomes systémiques chez les hommes porteurs de mutations BRCA. Nous décrivons dans cet article les cas de deux patientes de 40 et 58 ans et d’un patient de 35 ans, atteints de gliomes cérébraux et médullaire et porteurs d’une mutation somatique du gène BRCA. Ces gliomes étaient particulièrement agressifs et ne répondaient que très peu aux traitements oncologiques habituels. Les atypies histologiques et topographiques ainsi que le caractère particulièrement agressif de ces tumeurs primitives du système nerveux central décrites posent la question d’un mécanisme génétique sous-tendu en lien avec les mutations des gènes BRCA décrites. Il est par ailleurs possible d’évoquer une association non fortuite entre mutation BRCA et gliomes selon les données embryologiques, épidémiologiques et biomoléculaires rapportées dans la littérature. D’autres études expérimentales et cliniques sont nécessaires pour préciser le lien physiopathologique entre ces mutations et l’apparition d’un gliome : cela pourrait avoir des implications thérapeutiques et cliniques dans le futur.
doi : 10.1684/bdc.2014.1952
Mots clés : gliome, BRCA, mutation
Introduction Les gliomes sont les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) les plus fréquentes dans la population adulte soit 38 % de l’ensemble des tumeurs primitives du SNC selon le registre des tumeurs du SNC de la Gironde entre 2000 et 2004 et 31,8 % des tumeurs du SNC selon le CBTRUS entre 2005 et 2009 aux États-Unis. La prévalence des gliomes de Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Abstract. BRCA is a tumor suppressor gene implicated in the major mechanisms of cellular stability in every type of cell. Its mutations are described in numerous cancers, mainly breast and ovarian in women. It was also found an increase of lifetime risk of pancreas, colon, prostate cancer or lymphoma in men carriers. We report the cases of two female patients aged 40 and 58-yearsold female patients and one 35-years-old male patient, with brain or medullar gliomas, carriers of a germline mutation of BRCA gene. Those gliomas were particularly aggressive and were not responding to the standard treatment, with chemo and radiotherapy. The very unusual characteristics in location and evolutive profile of these central nervous system tumors raise the question of a genetical underlying mechanism, maybe linked to the BRCA gene mutation that carry these patients. In addition, a non-fortuitous association between germline mutation of BRCA and occurrence of a glioma can be evoked according to the embryological, epidemiological and biomolecular findings noted in the literature. Other clinical and experimental studies are necessary to precise the physiopathological link existing between BRCA mutations and the occurrence of a glioma; this could have therapeutical and clinical implications in the future. Key words: glioma, BRCA, mutation
haut grade représente 0,5 % des cancers dans la population générale [1, 2]. Certaines maladies génétiques prédisposent les individus au développement de tumeurs cérébrales comme le syndrome de Li Fraumeni, la neurofibromatose de type 1, la sclérose tubéreuse de Bourneville ou le syndrome de Turcot [3].
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L. Girardstein-Boccara, et al. BRCA est un gène suppresseur de tumeur, impliqué dans les processus de reconnaissance des dommages dans les brins d’ADN, leur réparation, la régulation de la transcription et les processus de remodelage de la chromatine. Ces fonctions sont essentielles et concernent tous les types cellulaires ; la mutation de ces gènes peut avoir pour conséquence la prolifération de cellules tumorales [4]. La transmission de ces mutations se fait sur un mode autosomique dominant et leur prévalence dans la population générale est de 0,1 %, même si sa détection est plus élevée dans certaines souspopulation comme chez les Juifs ashkénazes, à hauteur de 2 % [5]. La probabilité d’association des deux évènements précités, à savoir la mutation des gènes BRCA et la survenue d’un gliome, évènements a priori indépendants serait donc, selon ces données, de 0,0005 %. Nous présentons dans cet article, les cas d’un patient et de deux patientes porteurs de ces mutations et atteints de gliomes, pouvant faire évoquer une susceptibilité génétique au développement de ces tumeurs.
Observations Cas no 1, M. M. - No 0311511 Un patient âgé de 35 ans, droitier, sans facteur de risque environnemental connu, a présenté une crise d’épilepsie partielle secondairement généralisée en 2003. Il décrivait des céphalées qui évoluaient depuis trois ans environ. À la suite de cette crise épileptique, le bilan radiologique a permis de mettre en
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évidence une lésion temporo-insulaire droite en hyposignal T1 et hypersignal T2 en IRM avec une prise de contraste hétérogène arciforme après injection de gadolinium (figure 1A). Le patient a bénéficié d’une exérèse macroscopiquement complète de la partie prenant le contraste. Le diagnostic histologique a été celui d’un glioblastome secondaire selon la classification OMS (The 2007 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System), d’un oligodendrogliome anaplasique de grade B selon la classification de Sainte-Anne. Un traitement de chimiothérapie par procarbazine-CCNUvincristine ou PCV [6] fut instauré. Après trois cures, le traitement a été stoppé du fait d’une intolérance hépatique et hématologique de grade III selon la classification de l’OMS. Un traitement par radiothérapie a été proposé au patient qui l’a refusé. Pendant l’interruption thérapeutique, sont apparues de nouvelles crises épileptiques, des paresthésies de l’hémicorps gauche, alors même que le patient bénéficiait d’une bithérapie antiépileptique ; l’IRM de contrôle montrait une récidive locale dans la région opératoire. Cet aspect de récidive locale fut confirmé par une hyperfixation sur la scintigraphie au MIBI au niveau de la région temporale. Après discussion en RCP, l’indication chirurgicale n’a pas été retenue du fait de l’importance de l’extension lésionnelle, et le patient a bénéficié d’une deuxième ligne de chimiothérapie par témozolomide à la dose de 150 mg/m2 soit 300 mg dose totale de j1 à j5 puis reprise à j28 à 200 mg/m2 [7]. Après trois cures, le bilan radiologique de contrôle montrait une progression volumétrique importante de la tumeur. L’indication de radiothérapie a alors été acceptée par le patient. Dans le délai de mise en place du traitement, est survenue une aggravation
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Figure 1. A) IRM cérébrale initiale (15/09/2003) du patient 1 montrant une volumineuse tumeur temporo-insulaire droite, se rehaussant de fac¸on hétérogène sur la coupe axiale T1 après injection de gadolinium. B) IRM cérébrale (décembre 2004) du patient 1 montrant une nouvelle progression en cours de radiothérapie avec un nouveau rehaussement après injection de gadolinium, plus étendu, y compris en sous épendymaire sur la séquence axiale T1 injectée.
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? neurologique. L’IRM de contrôle en cours de radiothérapie, réalisée devant la poursuite rapide de l’aggravation clinique, montrait une nouvelle progression (figure 1B) ; une troisième ligne par carboplatine (100 mg/m2 ) a donc été proposée mais l’état du patient s’est dégradé 15 mois après le diagnostic entraînant le décès. En reprenant l’histoire médicale familiale, ce patient avait de lourds antécédents familiaux carcinologiques. Sa mère était décédée d’un cancer ovarien à l’âge de 48 ans, sa grand-mère était atteinte d’une tumeur ovarienne bénigne, son arrièregrand-mère était également décédée d’un cancer de l’ovaire. Une analyse des gènes BRCA a été faite chez la mère et la grand-mère, trouvant la mutation c.3819delGTAA, p.1241ter de l’exon 11 de BRCA1. La même mutation germinale a été confirmée chez le patient (figure 2A). Un immunomarquage avec un anticorps générique commercial anti-BRCA sur les prélèvements tumoraux a été réalisé chez le patient no 1 et s’est révélé négatif (figure 3). Cette négativité ne peut en aucun cas présumer de l’absence de la mutation somatique au sein de la tumeur cérébrale, ces anticorps ne détectant que les remaniements de grande taille.
Cas no 2, Mme B. - No 198802936 Une patiente de 40 ans a été adressée dans le service de neurochirurgie suite à l’installation brutale d’une paraplégie, installée le 13 mai 2000. Dans ses antécédents personnels, on notait un cancer du sein en 1996, pour lequel elle a subi une mastectomie gauche suivie d’un traitement complémentaire par chimiothérapie et radiothérapie. Elle se plaignait depuis trois jours des lombalgies et un léger déficit du membre inférieur droit depuis 24 heures. À son entrée, elle présentait une paraplégie complète avec un niveau sensitif D8-D9. Un bilan radiologique par IRM a pu mettre en évidence une lésion intra-médullaire prenant le gadolinium, avec une zone nécrotique centrale et un important œdème périlésionnel, en regard de la moitié inférieure du corps de D5 et de tout le corps de D6. La patiente a rapidement bénéficié d’une exérèse chirurgicale de la lésion, qui semblait macroscopiquement complète. L’imagerie postopératoire ne montrait pas de prise de contraste suspecte. L’examen anatomopathologique a pu mettre en évidence une tumeur gliale confirmée par les réactions immunocytochimiques positives avec les anticorps anti-GFAP, anti-protéine S100 et anti-vimentine. Cependant, il a été impossible de trancher, dans la limite des échantillons disponibles, entre une tumeur astrocytaire de grade IV, et un astrocytome pilocytique. En effet, après analyse des lames en anatomopathologie, deux interprétations ont été évoquées : soit l’on pouvait considérer, devant l’aspect morphologique des cellules, leurs groupements en faisceaux et la densité cellulaire peu élevée, qu’il s’agissait d’un astrocytome pilocytique (dans cette hypothèse, un grading de malignité ne pouvait être porté étant donné la possibilité, dans ce cas, d’observer des atypies, des mitoses ou une nécrose) ; soit l’on pouvait considérer qu’il s’agissait d’une lésion astrocytaire banale, auquel cas devant les atypies, mitoses et nécrose, il s’agissait d’un astrocytome de grade IV. C’est l’hypothèse Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
de l’astrocytome pilocytique qui a été initialement favorisée par l’équipe en charge du dossier. Le bilan radiologique de contrôle à trois mois de l’exérèse montrait une prise de contraste dans la zone opératoire très suspecte de résidu tumoral ou de récidive. La patiente a donc bénéficié d’un traitement par radiothérapie à la dose de 45 Gy en deux séances sur cinq semaines de C4 à D6, suivie d’une chimiothérapie par témozolomide à la dose de 150 mg/m2 soit 300 mg dose totale de j1 à j5 puis reprise à j28 à 200 mg/m2 [7]. La chimiothérapie a été conduite pendant un an, permettant une relative stabilisation de la zone prenant le contraste. Le traitement a été arrêté en raison d’une toxicité limitante (thrombopénie et leucopénie), probablement majorée par les antécédents de chimiothérapie. La patiente a refusé la prise en charge et est décédée de l’évolution secondaire de la maladie le 30/06/2005, soit cinq ans après le diagnostic. Dans les antécédents familiaux de la patiente, on retenait trois apparentés du premier degré atteints de cancer : son père était atteint d’un cancer du larynx et de la vessie, dont il est décédé à 69 ans et deux sœurs de son père étaient atteintes d’un cancer du sein, dont elles sont décédées à 41 et 56 ans. Par ailleurs, l’une de ses propres sœurs était atteinte d’un cancer du sein à 50 ans et deux cousines, du côté paternel, étaient décédées d’un cancer du sein à 46 et 40 ans (figure 2B). Étant donné le contexte familial, une étude du gène BRCA1 avait été réalisée chez la patiente et montrait une altération du gène c.3403C>T, p.Gln 1135X à l’origine d’une protéine tronquée, située sur l’exon 11 de BRCA1. Après la mise en évidence de cette mutation, la patiente avait subi une ablation des ovaires en 1997 et une mastectomie droite préventive en 2000.
Cas no 3, Mme Q. - No 199904987 Une patiente de 58 ans a présenté un tableau déficitaire progressif du membre inférieur gauche, en juin 2004. Un bilan radiologique par IRM a mis en évidence une lésion parenchymateuse pariétale droite, juste en arrière de la scissure centrale, prenant le contraste en cocarde, de fac¸on hétérogène, mesurant 35 à 40 mm de plus grand axe, associée à un œdème périlésionnel modéré. Le scanner thoracoabdominopelvien ne retrouvait pas d’autre lésion. La patiente a bénéficié d’une exérèse chirurgicale subtotale de la lésion. L’examen anatomopathologique a révélé un glioblastome avec composante oligodendrogliale. Le traitement complémentaire a ensuite consisté en une radiothérapie ciblée à 59,4 Gy en 33 séances soit six semaines et demi, associée à une chimiothérapie par témozolomide à la dose de 75 mg/m2 /j, concomitante. L’état clinique de la patiente s’est ensuite dégradé, entraînant son décès 14 mois après le diagnostic. Dans ses antécédents personnels, on retenait une mutation germinale faux sens c.181T>G p.Cys61Gly au niveau du gène BRCA1 dans l’exon 5, au sein du codon 61, responsable d’un cancer du sein bilatéral à 43 et 54 ans. Cette recherche avait fait suite à l’analyse de ses antécédents familiaux, soit
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Ovaire Cystadénome papillaire seréux 68 a (AP)
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Ovaires 47 a dcd 48 a (AP)
2
3
Tumeur cérébrale 35 a (AP)
IV
1
2
Propositus Patients atteints de cancer du sein et ou de l’ovaire Patients atteints de néoplasies diverses (AP)
Compte rendu anapath disponible Personnes prélevées
B
2
1 DCD 41 adr
12 53 ans
4 DCD 69
13
14 51 ans sein 50
15
38 39 43 41 42 25 ans 22 ans 21 ans 28 ans 12 ans
44 17 ans
6 72 ans
5
16 50 ans
43
3
45
17
46 10 ans
18 47ans
19
47 48 49 24 ans 23 ans 22 ans
20 21 45 ans sein35 abcesstorre e meclaire
50 17 ans
51 16 ans
52 18 ans
22 43 ans
53 13 ans
23 42 ans
54 10 ans
24
25 DCO 45 sein
8 68 ans
7
25 DCO 45 sein
27
55 17
55 17 ans
28 48 ans
29
57
9
32
30
58
11
10 DCD 56 sein
31
33
35
59
34
37
35
60
Figure 2. A) Arbre généalogique du cas no 1. La flèche indique la position du patient 1. B) Arbre généalogique du cas no 2. La flèche noire indique la position du patient 2. C) Arbre généalogique du cas no 3. La flèche noire indique la position du patient 3.
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Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ?
C 1 DCD 75 ans
2 DCD 91 ans
7 DCO > 80 ans
4
3 73 ans
6 DCD 65 ans sein 54 ans
5 DCD 64 ans desophage
9 DCD 55 ans poumon
4 17
10
2 18
19
39
40 35 ans
20 sein 43 ans
21
22 sein bil 47-48 ans
23 DCD 59 ans sein bil 43-54 ans TC 58
24
25
26 utérus
27
43 44 17 ans 26 ans
45
28 DCD 20 ans
29
30
31 col
32
33
8 DCD 38 ans
11 73 ans
12
13
14
36
37
35
16
2
2 34
15
38
3 41
42 20 ans
46 33 ans
48 21 ans
Figure 2. (Suite)
Figure 3. Immunomarquage de la tumeur cérébrale du patient 1 montrant l’absence de marquage pour la mutation BRCA1. une mère atteinte d’un cancer du sein à 54 ans, décédée à 65 ans, une sœur atteinte d’un cancer du sein à 43 ans, une autre sœur atteinte d’un cancer du sein bilatéral à 47 ans, dont elles sont toutes deux décédées, et enfin, une sœur atteinte d’un cancer de l’utérus (figure 2C).
Discussion Plusieurs syndromes de susceptibilité génétique ont pu être mis en évidence dans la survenue de tumeurs cérébrales primitives comme le syndrome de Li Fraumeni, la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Turcot, la sclérose tubéreuse de Bourneville, évoquant la possibilité d’une origine génétique possible dans certains cas de tumeurs primitives de système nerveux central [3]. Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Si nous nous intéressons plus particulièrement aux syndromes de Li Fraumeni et de Cowden, ils associent tous deux une augmentation de risque de développer un cancer du sein et une tumeur cérébrale primitive, évoquant un lien physiopathologique entre ces deux types de tumeurs. Le syndrome de Li Fraumeni résulte d’une mutation du gène p53, qui dérégule les processus de réparation de l’ADN et du cycle cellulaire, prédisposant les patients atteints de cette mutation à de nombreux cancers, parmi eux, le cancer du sein et les tumeurs cérébrales. Le syndrome de Cowden résulte d’une mutation du gène suppresseur de tumeur PTEN, qui régule la croissance et la survie des cellules, son inactivation est donc responsable d’une multiplication cellulaire anormale. Ce syndrome prédispose à l’apparition de cancers du sein et de la thyroïde, mais des mutations similaires ont été retrouvées dans les glioblastomes, méningiomes et médulloblastomes [8]. D’autres données de la littérature suggèrent que certaines altérations moléculaires se retrouvent dans les cancers du sein et les gliomes. Par exemple, la surexpression du protooncogène HER2/neu tyrosine-kinase a été retrouvée dans les cancers du sein et les glioblastomes. La surexpression de HER2/neu dans les glioblastomes expose à une tumeur plus agressive et donc à un pronostic plus sombre, tout comme dans les cancers du sein [9]. De plus, l’administration in vitro de trastuzumab (herceptin) à des cellules de glioblastome en culture induit une cytotoxicité et une apoptose de ces cellules, tout comme il a été montré pour les cellules tumorales du sein in vitro et in vivo [10]. Ces données expérimentales pourraient conforter l’hypothèse d’un lien entre mutation des gènes BRCA et développement de tumeurs gliales. Deux gènes BRCA ont été identifiés, BRCA1 et BRCA2. Le gène BRCA1, composé de 22 exons, va donner naissance par l’intermédiaire d’un ARN messager à une protéine formée
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L. Girardstein-Boccara, et al. de 1863 acides aminés ; il est situé sur le bras long du chromosome 17 au niveau de la bande 21. Le gène BRCA2 est situé sur le bras long du chromosome 13 au niveau des bandes 12-13 et n’a aucune homologie avec le gène BRCA1. Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées avec peu de mutations communes aux différentes familles [11]. La liste des mutations inactivatrices décrites n’est pas exhaustive et l’identification de ces deux gènes BRCA ne préjuge pas de l’existence de gènes fonctionnellement apparentés encore à découvrir. Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont reconnues comme des facteurs de risque de cancer du sein et de l’ovaire chez la femme. Être porteur d’une mutation germinale de l’un de ces gènes confère un risque cumulé élevé de développer un cancer du sein, estimé entre 60 et 85 % à 70 ans pour une femme, auquel s’associe un risque de cancer de l’ovaire estimé entre 40 et 60 % pour BRCA1 et 10 à 30 % pour BRCA2 [13]. Chez l’individu de sexe masculin, le portage de ces mutations et la survenue de cancers primitifs liés à ces mutations sont beaucoup plus rares. Certaines mutations de BRCA1 semblent augmenter le risque de cancers masculins, tels que ceux de la prostate ou du larynx [14, 15]. Leur prévalence chez les patients atteints de cancers du sein est évaluée selon les études entre 4 et 40 % selon les régions géographiques observées. Il est à noter que les mutations de BRCA2 sont beaucoup plus fréquentes que celles de BRCA1 chez les patients mâles atteints de cancers du sein (76 % contre 16 %) [16]. De plus, la mutation de BRCA2 leur confère un risque de cancer du sein de 6 % soit 100 fois plus élevé que chez l’individu masculin standard [12]. Chez la population masculine porteuse de mutations BRCA1, il existe un risque de 35 à 45 % de développer un cancer de la prostate, contre 15 % dans la population générale [17, 18]. Il a été retrouvé une augmentation significative du risque relatif de développer un cancer du côlon (RR = 4,11), du foie (RR = 5,12), du rein (RR = 2,02) ou du cerveau (RR = 2,08) [19]. De même, les risques de cancer de l’estomac, de lymphome systémique et du pancréas sont significativement augmentés (respectivement RR = 6,2, RR = 2,6, RR = 2,26) [20]. En outre, un individu porteur d’une mutation de BRCA2 a également 2,5 fois plus de risque d’être atteint d’un cancer colorectal. Ces cancers sont généralement atypiques : par exemple, le cancer de la prostate se déclare à un âge moyen moins avancé, à un stade tumoral plus élevé et confère une espérance de vie plus faible, lorsque les patients sont porteurs des mutations [21]. Les cas cliniques présentés dans cet article posent le problème du lien physiopathologique entre les mutations germinales des gènes BRCA retrouvées et la survenue d’un gliome, tel qu’on a pu le mettre en évidence dans ces nombreuses autres tumeurs primitives. Évoquons dans ce sens, un lien entre les gènes BRCA et l’embryogenèse du système nerveux ; la présence de BRCA dans les cellules souches du système nerveux a été mise en évidence au sein de cellules neuronales du rat aux stades embryonnaire et postnatal ; l’analyse de l’expression de ce
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gène a montré que sa présence était étroitement liée à la prolifération des cellules nerveuses [22]. Par ailleurs, des données expérimentales mettent en évidence que l’inactivation du gène BRCA1 ou de l’une de ses cibles de transcription Gadd45A est à l’origine d’un défaut d’amplification du centrosome du noyau cellulaire neuronal et les souris atteintes de ces mutations souffrent d’exencéphalie et d’un niveau anormalement haut d’apoptose des cellules du tube neural par un mécanisme d’instabilité génétique [23]. Aux plans génétique et neurobiologique, l’analyse moléculaire de BRCA permet d’expliciter son rôle dans la stabilité cellulaire et donc son implication dans la cancérogenèse, quel que soit le type de tumeur. Interagissant avec la protéine RAD51 recombinase, elle participe à la stabilité de l’ADN double brin. Cette donnée est confortée par les modèles in vitro de glioblastomes dans lesquels l’assemblage de BRCA avec RAD51 participent aux recombinaisons homologues et à la réparation des adduits d’ADN après application de platine [24]. La cassure de l’ADN double brin est un mécanisme majeur de lésion cellulaire, elle doit être immédiatement réparée au risque de provoquer une dérégulation de la division cellulaire. À ce titre, les gènes BRCA font partie de ceux nommés caretakers [25]. D’autres données expérimentales ont évoqué le lien entre mutations germinales de BRCA et développement des gliomes : ainsi, Bencokova et al. ont combiné radiothérapie et injection intracérébrale de cisplatine chez des souris atteintes de gliomes. Ils ont pu mettre en évidence que l’inactivation des gènes BRCA participaient à la survenue de gliomes [26]. Concernant l’imputabilité de la mutation de ces gènes dans la genèse des cancers primitifs du système nerveux central, Frappart et al. ont déterminé le rôle de BRCA2 dans les médulloblastomes en inactivant ce gène dans les tissus neuronaux sur les modèles animaux et ont pu ainsi mettre en évidence que la perte de BRCA2 affectait drastiquement la neurogenèse. Dans d’autres travaux expérimentaux, ils ont précisé ce mécanisme de dérégulation de la neurogenèse : en inactivant le gène BRCA2 chez des souris, ils ont constaté une levée d’inhibition du proto-oncogène p53, et par conséquent une accélération de l’apoptose des cellules souches neuronales, et une diminution du renouvellement de cellules neuronales normales matures, expliquant donc le mécanisme de développement de médulloblastome chez la souris adulte [27]. Par ces essais, ils ont proposé de possibles approches thérapeutiques dans le traitement des cancers solides, notamment des médulloblastomes, tels que les agents de platine, qui stoppent la réplication cellulaire. Les sels de platine ont par ailleurs été utilisés dans le traitement des gliomes anaplasiques et des glioblastomes [28, 29]. Au plan épidémiologique, la littérature rapporte plusieurs cas de patients, atteints de tumeurs primitives du système nerveux central et de la mutation des gènes BRCA. Le cas rapporté par Bayrakli et al. est celui d’un jeune patient de 13 ans atteint d’un médulloblastome, dont la mutation germinale de BRCA2 a été mise en évidence et caractérisée au sein des membres de sa famille et lui-même [30]. Elmariah Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
Gliomes et mutations des gènes BRCA : association fortuite ou imputabilité ? et al. rapportent le cas d’une patiente de 46 ans porteuse d’une mutation germinale BRCA1, en cours de traitement pour un cancer du sein, et dont le diagnostic de glioblastome est porté neuf mois après le diagnostic de cancer du sein ; ce glioblastome s’est révélé multifocal et particulièrement agressif [31]. Piccirilli et al. ont décrit une population de 11 patientes atteintes de cancer du sein, et qui ont développé un glioblastome, en moyenne 18 ans après le diagnostic initial du premier cancer ; cependant, aucune de ces patientes n’avaient de facteurs génétiques, notamment de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 connues [32]. Enfin, de rares cas cliniques d’association de mutations germinales de BRCA2 et d’astrocytome ont été rapportés sans que la mutation somatique n’ait pu être mise en évidence [33]. Dans tous les cas rapportés dans la littérature, il s’agit à chaque fois de la mise en évidence d’une mutation germinale mais jamais aucun cas n’a été documenté au niveau du SNC lui-même. Les cas présentés dans cet article sont inédits, car ils relatent l’histoire de deux femmes mais également d’un homme atteints de mutations germinales de BRCA1, également identifiées chez d’autres membres de la famille. Seul un de ces cas avait un antécédent personnel de cancer du sein et de l’ovaire, en rémission au moment du diagnostic de tumeur cérébrale. Il s’agit des premiers cas où l’on met en évidence des mutations germinales précises BRCA chez des patients atteints de gliomes. En analysant de plus près les caractéristiques histologiques, cliniques, thérapeutiques des patients et tumeurs présentés dans notre série, de nombreuses atypies peuvent être mises en évidence. Tout d’abord, l’âge des patients est précoce (moyenne d’âge : 44 ans), si on le compare à la moyenne d’âge de survenue des gliomes dans la population générale, 56 ans ; de plus, les tumeurs sont peu sensibles aux traitements habituellement proposés et l’échappement thérapeutique est la règle pour ces trois patients ; enfin, l’espérance de vie est particulièrement courte, le taux de survie attendu des oligodendrogliomes anaplasiques à deux ans étant de 88 %, 64 % à cinq ans et 16 % à dix ans dans la population générale [34], et la moyenne de survie des glioblastomes avec un traitement maximaliste étant de 18 mois. Il existe aussi des atypies histologiques notamment concernant le cas no 2 qui reste difficile à caractériser, et dont l’aspect évoquerait en premier lieu un astrocytome pilocytique. Ces atypies clinico-histologiques conforteraient l’hypothèse d’une origine génétique à ces gliomes.
Conclusion Les mutations des gènes BRCA sont impliquées dans le développement de tumeurs primitives, et plus particulièrement du sein et de l’ovaire, par leur rôle de gènes suppresseurs de tumeur, participant aux mécanismes de stabilité cellulaire. L’imputabilité de ces mutations dans les tumeurs primitives du système nerveux central est évoqué dans la littérature, à travers des études expérimentales montrant le lien entre Bull Cancer vol. 101 • N◦ 9 • septembre 2014
neurogenèse et BRCA, et certains cas rapportés de patients porteurs d’une mutation BRCA et atteints de tumeurs cérébrales primitives. Dans cet article, nous rapportons les cas d’un patient et de deux patientes avec une histoire familiale et personnelle de mutation de gènes BRCA, atteints de tumeurs gliales cérébrale ou médullaire, particulièrement agressives et échappant aux traitements habituellement proposés. La présence d’une mutation somatique des gènes BRCA dans ces tumeurs gliales n’a pu être mise en évidence dans aucun des cas cliniques présentés du fait d’une technique encore peu fiable dans le premier cas ; concernant les deuxième et troisième cas, l’absence d’arguments cliniques formels pour une origine génétique à ces tumeurs n’a pas encouragé le clinicien et le pathologiste à une recherche de mutations somatiques de BRCA. D’autres études sont encore nécessaires pour préciser le mécanisme physiopathologique possible liant la mutation de ces gènes et le développement de tumeurs gliales. La mise en évidence d’un tel lien pourrait avoir des conséquences futures sur : – la nécessité d’un conseil génétique chez les patients porteurs de cette mutation, afin d’organiser un dépistage systématique de cancers du système nerveux central ; – les traitements proposés aux patients porteurs de la mutation, atteints de tumeurs gliales, puisqu’ils semblent échapper aux traitements habituels et le pronostic semble plus sombre ; – la possibilité d’essais thérapeutiques qui tendraient à proposer de nouvelles cibles dans le traitement des gliomes, tel qu’il a déjà été proposé avec les inhibiteurs de la PARP [35], étant donné le lien entre mutation des gènes BRCA et le développement de ces tumeurs. Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
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