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SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE

Dossier thématique

Mise au point

Presse Med. 2014; 43: 555–562 ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Génétique de la sclérose latérale amyotrophique Philippe Corcia1,2, Hélène Blasco2,3, William Camu4

1. CHRU de Tours, Centre SLA, service de neurologie et neurophysiologie clinique, 37044 Tours cedex 1, France 2. Université François-Rabelais de Tours, UMR Inserm U930, 37000 Tours, France 3. CHRU de Tours, hôpital Bretonneau, laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire, 37044 Tours cedex 9, France 4. CHU Hôpital Gui-de-Chauliac, Centre SLA, université Montpellier I, Inserm 1051, 34295 Montpellier cedex 5, France

Correspondance : Philippe Corcia, CHRU de Tours, hôpital Bretonneau, Centre SLA, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 1, France. [email protected]

Key points Genetics of amyotrophic lateral sclerosis Although the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis remains currently unknown, involvement of genetic factors is worldwide accepted as a key clue in the motor neuron death. Since 1993 and the discovery of mutation in the SOD1 gene, number of genes linked to or promoting ALS had always growing. Among them, only four (SOD1, TARDBP, FUS and C9ORF72 genes) are unanimously recognized as convincing causative genetic factors for more than 60% of familial and probably 10% of sporadic ALS cases. Geographic origin of the studied populations tends to become one of the major items in the gene–ALS relationship: this was extremely stressed for C9ORF72. Concerning susceptibility genes factors, an increase of the risk of ALS is clearly shown for SMN1 and ATXN2 genes and accepted for some VEGF haplotypes. Finally, some modulating effects might also exist as underline for the relationships between ApoE and ALS that differ between European and North American studies.

tome 43 > n85 > mai 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.01.012

Points essentiels Bien que la physiopathologie de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) reste à ce jour méconnue, il existe un consensus pour admettre que l’implication de facteurs génétiques est un des éléments clés dans la mort des neurones moteurs. Depuis 1993 et la découverte de mutations du gène SOD1, le nombre de gènes liés à ou favorisant la survenue de la SLA n’a cessé de croître. Parmi eux, 4 seulement (SOD1, TARDBP, FUS, C9ORF72) sont considérés de façon unanime comme des facteurs génétiques pathogènes majeurs de la SLA, responsables d’un peu plus de deux tiers des formes familiales et peut être de plus de 5 % des formes considérées sporadiques. Un paramètre majeur dans la relation gène–SLA apparaît être de plus en plus souvent l’origine géographique de la population étudiée, cela semble particulièrement marqué pour le gène C9ORF72. Pour les facteurs génétiques de susceptibilité, l’augmentation du risque de développer une SLA est clairement établie pour les gènes SMN1 et ATXN2, et admise pour certains haplotypes du gène VEGF.

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Disponible sur internet le : 2 avril 2014

P Corcia, H Blasco, W Camu

In inherited ALS, The European Federation of Neurological Societies (EFNS) edited rules that gave a legal frame to situations for which research of mutations were justified. Progress in the field of genetic raises major questions concerning the relevance of genetic studies from asymptomatic relatives. This first implies that the mutation identified in the proband case is perfectly characterized as a pathogenic mutation.

Des effets modulateurs, liés aux populations, semblent aussi exister comme le soulignent les relations ApoE–SLA différentes entre études européennes et nord-américaines. Dans les SLA possiblement héréditaires, la Fédération européenne de neurologie a édité des recommandations qui limitent la recherche de gènes responsables et formes héréditaires à des situations très précises. Les avancées dans le champ de la génétique soulèvent également des questions sur la pertinence de l’exploration d’apparentés asymptomatiques de patients SLA, qui justifie en particulier que la mutation présente chez le malade soit bien identifiée en tant que mutation pathogène.

B

familiales de SLA soit reconnu, grâce aux travaux de Mulder et Kurland en 1955 [2]. Cette reconnaissance a ensuite conduit à essayer de préciser le phénotype des formes familiales de SLA, ce qui fut établi 30 ans plus tard. S’il est admis qu’il n’est pas possible de distinguer individuellement une forme sporadique d’une forme familiale, ces dernières présentent certaines caractéristiques qui permettent de différencier les populations de malades : les formes familiales ont en moyenne un début de 10 ans plus précoce, les troubles sensitifs ne sont pas inhabituels et la vitesse d’évolution suit une courbe bimodale [3]. Depuis 1993 et l’identification de mutations du gène SOD1, près d’une vingtaine de gènes ont été associés à cette affection [4]. Cette revue a pour objectif de faire le point non seulement sur les gènes pathogènes mais aussi sur ceux de susceptibilité à la SLA. Nous insisterons sur les facteurs dont la liaison ou l’association à la SLA est clairement établie. Les gènes pathogènes correspondent aux gènes pour lesquels des mutations causales sont rapportées et admises. Plusieurs éléments doivent au préalable être vérifiés pour retenir l’implication d’un gène dans la SLA : la mutation doit co-ségréger avec la maladie dans les familles et cette mutation ne doit pas être trouvée chez des sujets contrôles.

ien que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) soit actuellement la troisième affection neurodégénérative, en fréquence, chez l’adulte, la physiopathologie de cette affection dévastatrice reste méconnue. Il est cependant admis par tous que sa pathogénie est multifactorielle. Parmi toutes les voies explorées, l’implication de facteurs génétiques a fait l’objet de très nombreux travaux, notamment au cours de ces vingt dernières années depuis la description de mutations du gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1) (tableau I) [1].

De la SLA à la génétique : 100 ans d’histoire. . . Bien que l’existence de facteurs génétiques dans la SLA soit maintenant parfaitement admise, les relations entre génétique–hérédité–SLA furent longtemps controversées. En effet, il aura fallu attendre près de 80 ans après la description princeps de J.-M. Charcot pour que le concept de formes

Glossaire

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ANG ASI ATXN2 DFT FUS NMp OPTN PON SLA SMN SOD1 SQSTM1 TARDBP UBQLN2 VAPB VCP VEGF

Angiogénine Amyotrophie spinale infantile Ataxine 2 Démence frontotemporale Fused in sarcoma Neurone moteur périphérique Optineurine Paraoxonase Sclérose latérale amyotrophique Survival of motor neuron Superoxide dismustase 1 Sequestosome 1 Tar DNA-binding protein Ubiquiline 2 Vesicle-associated membrane protein Valosin-containing protein Vacular endothelial growth factor

Gènes dont la pathogénie est établie Gène de la superoxide dismutase 1 Le gène SOD1 fut le premier facteur génétique identifié dans la SLA, il est situé sur le locus 21q22.1 [1]. À ce jour plus de 160 mutations ont été décrites au sein des 5 exons, elles sont pour la plupart dominantes [5]. Seules les mutations D90A et D96N sont de transmission récessive [6]. Les mutations du gène SOD1 sont principalement des mutations faux sens. La protéine SOD1 mutée exercerait son action pathogène par gain de fonction : ainsi, en permettant de catalyser la formation de l’ion péroxynitrite, elle va entraîner la nitration des protéines (dont les neurofilaments), et donc l’altération du cytosquelette et du flux axonal. tome 43 > n85 > mai 2014

Génétique de la sclérose latérale amyotrophique

Tableau I Classification des SLA familiales Nom

Gène

Locus

Transmission

ALS1

SOD1

21q22.1

AD, AR (rare)

SLA

ALS2

Alsine

2q33

AR

SLA juvénile

18q21

AD

SLA

ALS3

Phénotypes associés

ALS4

Senataxine

9q34

AD

SLA juvénile, AOA2, NMHd, CMT4

ALS5

Spatacsine

15q15.1–q21.1

AR

SLA juvénile ; SPG11

ALS6

FUS

16q12

AD

SLA, Tremblement essentiel

20ptel

AD

SLA familiale

ALS7 ALS8

VAPB

20q13

AD

SLA avec tremblements, SMA

ALS9

ANG

14q11.2

AD

SLA

ALS10

TARDBP

1p36

AD

SLA, DFT

ALS11

FIG4

6q21

ALS12

OPTN

10p13

AD

SLA, glaucome chronique à angle ouvert

ALS13

ATXN2

12p24,

AD

SLA typique, SCA2

ALS14

VCP

9p13.3

AD

SLA, myosite à inclusions–Paget–DFT

ALS15/ALS X

UBQLN2

Xp11

Dominant-X

SLA

ALS16

SIGMAR

9p13.2 X

Dominante liée à l’X

SLA familiale

9q21–q22

AD

SLA, SLA-DFT, DFT Parkinsonisme, DCB, PSP

XALS ALS/FTD2

C9ORF72

Mise au point

Scle´ rose late´ rale amyotrophique

SLA, CMT4 ?

AD : autosomique dominante ; AOA2 : ataxie avec apraxie optique 2 ; AR : autosomique récessive ; CMT4 : Charcot–Marie–Tooth neuropathy type 4 ; DCB : dégénérescence corticobasale ; DFT : démence frontotemporale ; NMHd : neuropathie motrice héréditaire distale ; PSP : paralysie supranucléaire progressive ; SCA2 : atrophie spinocérébelleuse de type 2 ; SLA : sclérose latérale amyotrophique ; SMA : spinal muscular atrophy ; SPG : spastic paraplegia gene.

tome 43 > n85 > mai 2014

aux membres inférieurs, après une phase « pré-parétique » caractérisée par des crampes et des myalgies, ainsi que des paresthésies douloureuses des membres inférieurs. Des troubles sphinctériens ont également été décrits, tout comme avec la mutation G41S [5]. Il est possible de tracer une cartographie des mutations SOD1 qui semblent pour la plupart spécifiques d’une région géographique : ainsi, la mutation A4V prédomine chez les sujets d’origine italienne, la mutation I112M est plus fréquente chez les hispaniques, la mutation R115G plus souvent observée chez les germaniques et la mutation D90A très prévalente en Suède (1 individu sur 17) [5].

Gène TARDBP Le gène TARDBP (Tar DNA-binding protein), localisé sur le locus 1p36.22, a été lié à la SLA en 2009 [7]. Il code une protéine de

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Cliniquement, le profil des patients a certaines particularités : un âge de début plus précoce que celui des formes sporadiques d’environ 10 ans, un début préférentiel aux membres inférieurs (70 à 80 % des cas) et l’absence de troubles cognitifs. Il est important de souligner une grande hétérogénéité dans la durée d’évolution, qui va de moins d’un an pour la mutation A4V, à plus de 20 ans pour la D90A [5]. L’étude phénotypique des patients a également montré une grande hétérogénéité clinique des tableaux de SLA d’une mutation à l’autre, mais aussi en présence de la même mutation y compris au sein d’une famille ; la présence de symptômes sensitifs, par exemple, n’est pas exceptionnelle, l’absence de signes pyramidaux caractérise aussi certaines mutations ou familles [5]. Actuellement, la mutation D90A est la mutation SOD1 la plus étudiée sur le plan clinique et c’est la plus fréquente au monde. Les troubles moteurs débutent toujours

P Corcia, H Blasco, W Camu

43 kD dénommée TDP-43. Celle-ci est impliquée dans plusieurs processus métaboliques de l’ADN et de l’ARN dont la réparation de l’ADN, la régulation de la transcription et l’épissage de l’ARN. La mise en évidence de mutations sur ce gène a été étayée par l’existence d’inclusions marquées par des anticorps anti-TDP43 dans le cytoplasme des neurones des patients SLA. Actuellement, les mutations TARDBP sont présentes dans 5 % des formes familiales et moins de 1 % des formes sporadiques [8]. Bien que de découverte récente, près de 50 mutations différentes ont été décrites dans ce gène. Contrairement aux mutations SOD1, les sujets porteurs d’une mutation du gène TARDBP ont une SLA débutant plus souvent aux membres supérieurs (66 %), sauf en Asie où le tableau initial est fréquemment bulbaire. L’âge de début est également plus précoce de 10 ans que celui des formes sporadiques et la médiane de survie est le double de celle des formes sporadiques [9]. Bien qu’elles ne s’accompagnent pas habituellement de troubles cognitifs, les mutations TARDBP ont également été décrites dans les démences frontotemporales (DFT) ou dans des formes de SLA avec atteinte cognitive [10].

Gène fused in sarcoma (FUS/TLS) Ce gène est localisé sur le locus 16p11.2 [11]. FUS présente de nombreuses similitudes fonctionnelles avec le gène TARDBP dont une région stratégique riche en glycine et deux régions RRM (RNA recognition motif) qui lient l’ADN et l’ARN, jouant un rôle dans la réparation de l’ADN, ainsi que dans la régulation de la transcription et l’épissage de l’ARN. Les mutations du gène FUS sont liées à moins de 5 % des formes familiales et semblent anecdotiques dans les formes sporadiques [8]. Ces mutations sont toutes dominantes sauf une rapportée dans une famille du Cap Vert de transmission récessive. Les mutations FUS sont liées uniquement à la SLA et n’ont jamais été rapportées dans la DFT [11]. Une analyse des arbres généalogiques oriente vers une forte pénétrance de la mutation illustrée par des familles ayant de nombreux cas de SLA. Actuellement, près de 60 mutations ont été décrites, la plus fréquente affecte l’exon 14 et plus précisément le codon 521 (arginine). Le tableau clinique caractéristique de ces mutations semble être celui d’une SLA débutant dans 40 % des cas avant l’âge de 40 ans par un déficit moteur des extenseurs du rachis cervical, prédominant sur le neurone moteur périphérique (NMp), sans atteinte bulbaire et cognitive, et évoluant rapidement en moins de 2 ans [12]. Des formes juvéniles mutées FUS avec un âge de début des symptômes autour de l’âge de 11 ans ont récemment été décrites, mais ces situations, exceptionnelles, restent controversées [13].

Gène C9ORF72

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Ce gène, qui est l’un des plus récemment décrits, est actuellement celui dont les mutations rendent compte du plus grand

nombre de cas de SLA familiales. Il serait impliqué dans 40 % des formes familiales et dans 5 à 20 % des formes faussement sporadiques selon les populations ; un gradient Nord-Sud se dessine avec une prépondérance de cas mutés dans les populations nordiques en raison d’un effet fondateur nord européen. Certaines populations semblent quant à elles relativement épargnées par ce gène : c’est le cas de l’Inde et de l’Australie, probablement en raison de la faible mixité de ces populations avec des individus de l’Europe de Nord [13]. Les résultats récents suggèrent que cet effet fondateur remonterait à 1500 ans, soit il y a plus de 100 générations [13]. En France, les études concluent à une fréquence de 46 % des SLA familiales et 8 % des SLA sporadiques [14]. Le phénotype des patients porteurs de cette mutation semble pouvoir être précisé : l’âge de début est plus précoce de 5 ans en moyenne dans cette population, mais la pénétrance n’est complète qu’après 80 ans, expliquant les cas d’allure sporadique, les ascendants pouvant être décédés d’autre cause avant le début de la SLA. La précocité d’âge de début s’accentue au fil des générations avec un âge de survenue de la SLA en moyenne 7 ans plus tôt dans les générations suivantes. La prédominance de forme spinale ou bulbaire reste débattue selon les populations étudiées [15,16]. Enfin, la progression du handicap est plus rapide et la durée d’évolution plus courte que dans les formes classiques de SLA [16]. Les auteurs soulignent la présence très fréquente de troubles cognitifs ou du comportement dans les cas liés à une mutation C9ORF72, ce qui distingue également ces formes de celles liées à une mutation TARDBP ou SOD1 dans lesquelles les troubles cognitifs sont observés chez environ 30 % et 2 % des patients, respectivement [17]. L’imagerie cérébrale aurait certaines spécificités dans cette population : en effet, l’atrophie prédomine sur les régions orbitofrontales, alors que dans les DFT liées à une mutation MAPT ou GRN elle prédomine respectivement sur les régions temporales antérieures et en temporo-pariétal [17]. Cependant, il faut souligner que les mutations C9ORF72 sont également les plus fréquentes dans les DFT familiales. Elles apparaissent ainsi comme le chaînon manquant dans la recherche d’un continuum entre SLA et démence, qui a fait débat ces 30 dernières années. Le rôle exact de la protéine mutée dans les mécanismes de dégénérescence motoneuronale reste inconnu, oscillant entre une haplo-insuffisance ou bien un gain de fonction. Pour la première fois dans la génétique de la SLA, un algorithme a été proposé dans l’optique de mieux cibler la recherche de mutations C9ORD72 ; l’existence d’antécédent familial de DFT et l’existence de troubles cognitifs de la lignée comportementale chez un patient seraient prédicteur d’une mutation sur ce gène [16]. Les anomalies décrites avec ce gène sont différentes de celles rapportées avec les gènes SOD1, TARDBP et FUS : il ne s’agit pas de mutations dans la séquence codante mais d’une répétition tome 43 > n85 > mai 2014

Génétique de la sclérose latérale amyotrophique

Gènes potentiellement pathogènes Gène de la valosin-containing protein (VCP) Le gène VCP est localisé sur le locus 9p13.3. Les mutations VCP ont été initialement rapportées chez des patients ayant un tableau caractérisé par la triade clinique « myosite à inclusions – maladie de Paget – démence frontotemporale », dénommée sous l’acronyme IBMPFD, dans une trentaine de familles dans le monde [20]. Ces mutations ont ensuite été décrites dans des formes classiques de SLA, sans augmentation des phosphatases alcalines et sans signe osseux de maladie de Paget [21]. À ce jour, la relation VCP–SLA reste à préciser.

Gène de l’optineurine (OPTN) Le gène OPTN est localisé sur le locus 10p13. La transmission de cette mutation est soit dominante, soit récessive. L’implication du gène OPTN reste sujette à controverse, car plusieurs études n’ont pas confirmé les résultats princeps [22]. Une explication à cette discordance pourrait être une fois encore géographique, cette mutation semblant liée à la SLA dans les populations asiatiques et non caucasiennes. Toutefois, on ne peut pas exclure que la publication princeps soit erronée, puisque les familles concernées par le travail publié dans Nature, avaient un glaucome et que le gène OPN est lié à cette pathologie.

Gène de l’ubiquiline 2 (UBQLN2) Le gène UBQLN2 est porté par le chromosome X. Les SLA liées aux mutations UBQLN2 sont de transmission dominante liée à l’X. La relation entre ce gène et la SLA porte notamment sur la co-ségrégation de la maladie avec la mutation et la présence d’inclusions UBQLN2+ dans la moelle épinière des patients. Le phénotype est plus sévère chez les hommes avec un âge de début de 15 ans plus précoce (33,9 contre 47,3 ans), la durée d’évolution est similaire entre les sexes [23]. Toutefois, à ce jour, les résultats initiaux de de Siddique et al. n’ont pas été répliqués.

Gène vesicle-associated membrane protein (VAPB) Ce gène est porté par le locus 20q13.32. Les mutations concernent presque exclusivement des patients d’origine brésilienne. tome 43 > n85 > mai 2014

Trois phénotypes sont liés à ce gène : une forme classique de SLA, une forme atypique caractérisée par l’association à l’atteinte du neurone moteur d’un tremblement postural et d’une lenteur d’évolution inhabituelle et, enfin, une forme d’amyotrophie spinale de l’adulte. La mutation la plus fréquente est P56S. À ce jour, ces mutations restent rares dans la SLA et le lien de causalité reste discuté ; la recherche d’une mutation VAPB dans la SLA ne semble pas indiqué en dehors de cas très particuliers [24].

Gènes de susceptibilité Les gènes de susceptibilité sont des gènes plus fréquemment retrouvés dans la SLA que dans la population générale. Ils augmentent le risque d’avoir la maladie. Le premier facteur génétique de susceptibilité décrit fut le gène de l’ApoE. Plusieurs travaux ont étudié la fréquence des différents allèles dans la SLA permettant d’objectiver un risque augmenté de SLA bulbaire chez les patients porteurs de l’allèle ApoE4, l’allèle ApoE2 semblant quant à lui prédominer dans les formes de début spinal [25]. Une fois encore un effet population semblait moduler ces résultats, l’association n’étant trouvée que dans les études européennes et non dans celles nord-américaines.

Gènes de la survie des motoneurones Le gène de la survie des motoneurones (SMN) est porté par le locus 5q13. La principale caractéristique de ce locus est une duplication en miroir d’une région de 500 kb qui explique la présence sur chacun des chromosomes de 2 copies SMN. La copie télomérique SMN1 est celle responsable de l’amyotrophie spinale infantile (ASI) en cas de délétion homozygote des exons 7 et/ou 8. La copie centromérique a quant à elle un rôle moindre de modulation du phénotype : les formes les moins sévères d’ASI sont liées à un plus grand nombre de copies SMN2. La protéine SMN intervient dans de nombreuses activités cellulaires dont celle du métabolisme de l’ARN. De façon intéressante, son rôle semble proche de celui de TDP et FUS décrits ci-dessus. Compte tenu des liens forts entre SMN et ASI, ce gène est apparu très rapidement comme un candidat génétique majeur dans la SLA. Plusieurs travaux ont montré qu’un nombre anormal de copies SMN1 (1 ou 3 copies) augmente significativement le risque de développer une SLA [26]. Bien qu’il n’y ait pas, à la différence de ce qui est rapporté dans l’ASI, d’effet modulateur du nombre de copies de SMN2 sur la durée d’évolution, il existe toutefois une évolution plus longue chez les patients suédois porteurs d’une délétion homozygote SMN2, comparativement à celle des patients français porteurs d’une telle délétion, témoignant une fois encore d’une influence de l’origine géographique, et donc du capital génétique d’un individu, dans la modulation de l’action d’autres gènes [27].

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anormale d’une séquence de 6 nucléotides (un hexaplet GGGGCC) situés dans une séquence intronique, c’est-à-dire non codante du gène. Au cours de ces derniers mois, plusieurs travaux ont suggéré que le phénotype clinique, en présence de mutation C9ORF72, était plus complexe que prévu. En effet, des cas de maladie de Parkinson, de dégénérescence corticobasale, de syndrome cérébelleux ont été décrits [18] La situation doit donc encore être approfondie pour réellement connaître le spectre d’atteinte neurologique que recouvrent ces mutations. Au total, plus de deux tiers des formes familiales de SLA sont liées à une mutation de l’un des 4 gènes décrits ci-dessus [19].

Mise au point

Scle´ rose late´ rale amyotrophique

P Corcia, H Blasco, W Camu

Gène de la paraoxonase (PON) PON est une enzyme qui protège les lipoprotéines de faible densité contre une oxydation et joue un rôle détoxifiant face à divers produits comme les médicaments, les organophosphates et les neurotoxines. Il existe sur le locus 7q21, 3 gènes codant une PON, l’activité détoxifiante étant portée essentiellement par PON1 ; si cette association restait jusqu’à il y a peu conjecturelle malgré 6 études en faveur d’un lien (non confirmé par les méta-analyses), une étude de séquençage des 3 gènes PON chez 260 SLA familiales et 188 SLA sporadiques a permis d’identifier 8 mutations parmi lesquelles 5 affectaient PON1 dans la région codant l’activité enzymatique [28]. Bien que l’effet de ces mutations sur la fonction protéique reste à déterminer (gain ou perte de fonction), leur identification étaye l’hypothèse de l’oxydation lipidique comme l’un des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la SLA.

Locus 1p34 L’année dernière, une nouvelle région d’intérêt a été identifiée dans la SLA : le locus 1p34. Un méta-analyse réalisé au nom du consortium ALSGEN a montré une association avec cette région : en effet, les patients porteurs de l’allèle démarrent leur maladie 2 ans plus tôt que ceux porteurs de l’haplotype AA [33].

Gène du vasculo endothelial growth factor (VEGF)

Gène EPHA4

Les travaux sur le gène VEGF ont eu un impact important sur les hypothèses physiopathologiques de la SLA en étayant les relations entre hypoxie et mort du neurone moteur. En effet, VEGF joue un rôle majeur dans la réponse tissulaire à l’hypoxie : la délétion dans la région du promoteur de VEGF de la région HRE (hypoxia-responsive element) chez la souris conduit à une dégénérescence des neurones moteurs. Plusieurs études ont cherché à conforter VEGF comme un gène candidat de la SLA. Bien qu’une étude menée sur une large population a montré un lien entre certains haplotypes VEGF et la SLA, aucune étude n’a, à ce jour, identifié de mutations VEGF dans la SLA [29].

Le gène EPHA4 est localisé sur le chromosome X. La protéine EPHA4, une éphrine, inhibe le processus de ré-innervation des neurones moteurs. La délétion du gène EPHA4 dans des modèles de souris SOD1 s’accompagne d’un profil évolutif ralenti des animaux. Cet effet est de plus dose-dépendant puisque les souches porteuses d’une délétion homozygote de EPHA4 ont une évolution plus longue que celle des souches ayant une délétion hétérozygote (146 jours vs 135 jours, p = 0,0063). Dans la SLA, des mutations du gène EPHA4 ont été décrites. Ces cas de SLA se caractérisaient tous par un profil évolutif particulièrement ralenti, au-delà de 90 mois de survie, rejoignant les descriptions faites chez l’animal et l’effet supposé de l’éphrine a4 [34]. Toutefois, à ce jour, aucune étude de grande envergure n’a répliqué ces résultats.

Gène de l’angiogénine En lien avec la théorie de l’hypoxie et de VEGF, le gène de l’angiogénine (ANG) fut également l’objet de divers travaux : plusieurs mutations du gène ANG ont été décrites dans les formes familiales et sporadiques de SLA de différentes origines géographiques [30]. Ces travaux renforcent donc les relations entre hypoxie et mort du motoneurone dans la SLA.

Gène du sequestosome 1 (SQSTM1) Ce gène est porté, tout comme le gène SMN, par le locus 5q. SQSTM1 code la protéine p62 impliquée dans les processus d’autophagie et de réponse au stress oxydant. Des mutations de ce gène ont été rapportées dans la SLA et aussi dans la DFT [31]. Dans la mesure où SQSTM1 code la protéine p62 qui intervient dans la réponse au stress oxydant, ces résultats confortent l’hypothèse du rôle du stress oxydant dans la SLA.

Gènes modificateurs du phénotype de la SLA Gène de l’ataxine 2 Le gène de l’ataxine 2 (ATXN2) est porté par le locus 12p24.12. Il fut initialement rattaché à un tableau tout à fait différent de la SLA, l’atrophie spinocérébelleuse de type 2 (SCA2). Cette

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affection est liée à une répétition anormale d’un triplet CAG dépassant 34 copies (n  23). Dans la SLA, le nombre de répétition est anormalement élevé mais dans des valeurs moindres que celles liées au SCA2 (nombre de répétions entre 24 et 34), et il y aurait une corrélation entre le nombre de répétitions et la sévérité de la SLA. Le rôle pathogène de l’ATXN2 dans la SLA s’expliquerait par un effet favorisant l’agrégation de la protéineTDP-43 dans les neurones moteurs dans des modèles cellulaires et animaux [32].

Genome wide screening, une technologie d’avenir ? Une approche plus récente pour identifier des facteurs de risque génétiques a été celle d’une étude complète du génome. Cette approche qui permet l’exploration de centaines de milliers de marqueurs génétiques sur un grand nombre de prélèvements nécessite un recrutement international ; cela conduit à un biais d’analyse liée à l’hétérogénéité de l’origine géographique des patients prélevés. Ceci pourrait expliquer la faible reproductibilité des résultats [8].

Peut-on faire un diagnostic de SLA à un stade pré-symptomatique par l’exploration génomique ? L’une des craintes récurrentes des patients atteints de SLA est le risque de transmission de cette pathologie à leur descendance. Cette inquiétude légitime nécessite une information précise. En effet, en ce qui concerne les diagnostics pré-symptomatiques, la recherche doit être limitée aux apparentés directs de patients tome 43 > n85 > mai 2014

Génétique de la sclérose latérale amyotrophique

porteurs d’une mutation déjà connue comme pathogène. Par ailleurs, il est important de rappeler au sujet avant tout diagnostic pré-symptomatique que l’identification d’une mutation ne garantit pas de développer obligatoirement une SLA, d’une part, et, d’autre part, il ne sera pas possible de prédire l’âge éventuel de survenue ni même la sévérité clinique [19]. Ces éléments sont particulièrement importants pour les mutations C9ORF72 car leur pénétrance complète est très tardive (plus de 80 ans).

Peut-on définir une stratégie d’analyse génétique dans la SLA ? S’il est clair qu’il n’existe pas actuellement de règles pour rechercher des mutations chez un patient atteint de SLA, deux paramètres semblent devoir dicter notre attitude :  quelle situation justifie une recherche génétique ?  quels gènes doit-on étudier en priorité ? La Fédération européenne des sociétés de neurologie (EFNS) a précisé les situations dans lesquelles une étude génétique était justifiée dans la SLA : cette recherche est indiquée dans les formes familiales mais aussi dans les formes sporadiques évocatrices d’une mutation récessive D90A. Les formes classiques de SLA ne justifient pas d’étude génétique. Il est également souhaitable de hiérarchiser la recherche génétique à partir de la fréquence des mutations dans la SLA et surtout en fonction du phénotype. Dans la mesure où les 4 gènes majeurs, C9ORF72, SOD1, TDP et FUS, représentent plus de deux tiers des cas de SLA héréditaire, leur étude devra être réalisée en priorité. Mais, compte tenu de la fréquence des deux principales mutations, les gènes SOD1 et C9ORF72 doivent être étudiés en première intention d’autant plus qu’il existe un début aux membres inférieurs (SOD1) ou des troubles psychocomportementaux chez le patient ou parmi ses apparentés (C9ORF72). En cas de négativité de cette recherche ou dans l’éventualité d’un début au membre supérieur, cela incitera

plutôt à la recherche d’une mutation du gène TARDBP alors qu’une histoire débutant avant l’âge de 40 ans, rapidement évolutive, dans une famille à forte pénétrance orientera plutôt vers une mutation FUS. L’analyse biologique moléculaire des autres gènes devra être réalisée au cas par cas compte tenu de la faible fréquence des mutations rapportées dans la SLA. Si une mutation était ainsi découverte, il faudra ensuite s’assurer de son caractère pathogène par sa co-ségrégation avec la SLA au sein dans la famille (le fait que seuls les SLA portent la mutation et que les sujets non malades ne la portent pas) et éventuellement en vérifiant son absence parmi une population contrôle représentative. L’étude des gènes de susceptibilité de la SLA, quant à elle, ne se justifie pas à des fins cliniques à ce jour, son intérêt reste purement scientifique.

Mise au point

Scle´ rose late´ rale amyotrophique

Conclusion La génétique de la SLA a connu de grandes avancées au cours de ces vingt dernières années : maintenant plus de deux tiers des formes familiales héréditaires ont une cause génétique identifiée. Ces avancées ne signifient pas pour autant que les relations gènes–SLA sont parfaitement établies ; un facteur environnemental ou génétique autre, lié à l’origine géographique, module certainement l’effet pathogène avec des spécificités de mutations (e.g. SOD1, TARDBP) ou de gènes mutés (UBQLN2, OPTN) selon les populations. Ceci nécessite sûrement de mieux définir les relations génotype–phénotype et d’envisager des analyses dans des groupes homogènes de patients ; les résultats obtenus avec le gène SOD1 et la description de phénotypes particuliers à certaines mutations illustrent la pertinence d’une telle approche.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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[Genetics of amyotrophic lateral sclerosis].

Although the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis remains currently unknown, involvement of genetic factors is worldwide accepted as a key...
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