Schwerpunkt: Hautadnextumoren Pathologe 2014 · 35:413–423 DOI 10.1007/s00292-014-1928-9 Online publiziert: 7. August 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Schwerpunktherausgeber

T. Mentzel, Friedrichshafen A. Rütten, Friedrichshafen

Seborrhoische Keratosen (SK) zählen zu den häufigsten benignen Tumoren des Menschen. Epidermale Nävi (EN) sind kongenitale Fehlbildungen der Haut, die durch ein genetisches Mosaik hervorgerufen werden. In den letzten Jahren gelang es, die molekulargenetischen Grundlagen beider­ Entitäten weitgehend zu identifizieren. Hieraus ergeben sich wichtige neue Einblicke in die genetischen Mechanismen und Prinzipien, die an der Entstehung von Tumoren und kongenitalen Fehlbildungen beteiligt sind. Insbesondere die durch kongenitale­ genetische Mosaike bedingte Prädisposition zum Erwerb von späteren sekundären (Adnex-)Tumoren besitzt eine klinische Relevanz.

Hintergrund Seborrhoische Keratosen (SK) und epidermale Nävi (EN) sind benigne Tumoren bzw. Hamartome der Haut mit sehr ähnlicher Histologie, die sporadisch (SK) oder kongenital (EN) auftreten. Trotz der Häufigkeit v. a. der SK waren die zu Grunde liegenden molekulargenetischen Veränderungen lange Zeit weitgehend unbekannt. In den letzten Jahren konnten hier wesentliche neue Erkenntnisse gewonnen werden. Das verbesserte Verständnis der Pathogenese dieser benignen Hauttumoren hat auch klinische Relevanz, ermöglicht aber v. a. neue Einblicke hinsichtlich der molekularen Unterschiede zwischen benignen und malignen Tumoren sowie der genetischen

C. Hafner1, 2 · H. Hafner2 · L. Groesser2 1 Dermatohistologisches Labor, München 2 Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg

Genetische Grundlagen seborrhoischer Keratosen und epidermaler Nävi Mechanismen während der Embryogenese, die zu Mosaiken mit einer Prädisposition zu späteren Tumoren führen können. Speziell beim Naevus sebaceus, einem organoiden EN, trägt die Kenntnis der genetischen Grundlagen auch zum Verständnis der Pathogenese von Adnextumoren bei, die relativ häufig sekundär auf diesem Hamartom im Laufe des Lebens entstehen. In der folgenden Übersicht sollen die neuen Erkenntnisse der letzten Jahre zur Molekulargenetik von SK und EN zusammengefasst werden.

Klinisches Erscheinungsbild SK, auch als Alterswarzen, Verrucae seborrhoicae, Basalzellpapillome oder -akanthome bezeichnet, zählen zu den häufigsten Tumoren des Menschen. Diese­ gutartigen epithelialen Neoplasien können bereits in der 2. und 3. Lebensdekade­ auftreten, ihre Inzidenz steigt jedoch mit höherem Lebensalter deutlich an [1]. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass bei über 50-jährigen Personen bereits mehr als die Hälfte mindestens eine SK aufweist. Bei über 70-Jährigen fanden Studien eine Prävalenz von 70–90%. SK imponieren klinisch als gut begrenzte, relativ flache oder über das Hautniveau ragende Tumoren von bis zu 1 cm Durchmesser und mehr, deren Farbe von fast hautfarben über verschiedene Brauntöne bis hin zu schwarz reicht. Die Oberfläche ist oft etwas warzig-gefurcht und der Tumor wirkt wie „aufgeklebt auf die Haut“. Typisch für SK ist ihr multiples Auftreten (. Abb. 1). Prädilektionsstel-

len sind die Kopf-Hals-Region (v. a. die Schläfengegend), Brust und Rücken. Prinzipiell treten SK aber in allen Körperregionen auf mit Ausnahme der Palmae, Plantae und der Schleimhäute. Viele Patienten weisen eine große Anzahl von SK auf, es werden dabei 100 und mehr Läsionen gezählt. SK sind prinzipiell gutartige Tumoren ohne malignes Potenzial, auch wenn manchmal z. B. bowenoide Veränderungen von SK und Übergänge in einen Morbus Bowen in lichtgeschädigter Haut beobachtet werden. Histologisch unterscheidet man verschiedene Subtypen (akanthotisch, hyperkeratotisch, adenoid, klonal, bowenoid, irritiert). Den meisten

Abb. 1 8 Multiple seborrhoische Keratosen am Rumpf eines Patienten Der Pathologe 5 · 2014 

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Schwerpunkt: Hautadnextumoren

Abb. 3 8 Naevus sebaceus in typischer Lokalisation am Kapillitium Abb. 2 8 Keratinozytärer epidermaler Nävus, angeordnet entlang der Blaschko-Linie

Subtypen gemeinsam ist eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Akanthopapillomatose mit (Pseudo-)Hornzysten. Sehr stark pigmentierte Varianten mit Vermehrung von Melanozyten werden als Melanoakanthome bezeichnet. Auch die Stukkokeratose und die Dermatosis papulosa­ nigra werden als Varianten der SK aufgefasst. Zumindest ein Teil der benignen lichenoiden Keratosen geht vermutlich aus einer SK hervor. Die Lentigo solaris wiederum soll nach Ackerman u. Ragaz [2] eine Vorstufe der adenoiden SK sein. Die Risikofaktoren, die zum Auftreten von SK führen, sind noch nicht sicher bekannt. Bezüglich einer ätiologischen Rolle der kumulativen UV-Licht-Exposition kommen Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen. SK treten jedenfalls auch an nicht lichtexponierten Arealen auf, was gegen eine alleinige Rolle von UV-Licht als Ursache spricht. Eine genetische Prädisposition für SK scheint zu existieren, da SK in manchen Familien sehr früh in großer Zahl auftreten können [3]. EN werden in organoide und nichtorganoide Formen unterteilt [4]. Organoide EN zeigen eine Vermehrung von Adnexstrukturen wie Talgdrüsen oder Schweißdrüsen, während nichtorganoide EN eine Hyperplasie der Epidermis aufweisen ohne Vermehrung adnexieller Komponenten. Allen EN gemeinsam ist, dass es sich um kongenitale Veränderungen handelt, die entweder zum Zeitpunkt der Geburt bereits sichtbar sind oder sich in

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den ersten Lebensjahren manifestieren. Typisch ist eine streifenförmige halbseitige Anordnung entlang der sogenannten­ Blaschko-Linien, die der Wanderungsrichtung epidermaler Stammzellen während der Embryogenese entsprechen. EN sind wie SK ebenfalls gutartig, die Entwicklung sekundärer Tumoren auf dem Boden eines EN ist aber möglich [5]. Ein Teil der Patienten weist ein EN-Syndrom auf. Hier sind die EN der Haut mit extrakutanen Fehlbildungen (v. a. skelettal, okulär und zentralnervös) sowie mit Tumoren assoziiert. Der häufigste nichtorganoide EN ist der keratinozytäre. Klinisch zeigen sich meist halbseitig entlang der BlaschkoLinien bräunliche Papeln, die flächig konfluieren können (. Abb. 2). Die Ausdehnung kann stark variieren. Systematisierte­ Varianten, die fast den kompletten Körper betreffen, kommen vor. Histologisch ist der keratinozytäre EN nicht sicher von einer akanthotischen SK zu unterscheiden. Der häufigste organoide EN ist der Naevus sebaceus, der v. a. am Kopf auftritt. Klinisch zeigt sich eine gelbliche, haarlose, flache Plaque, die in der Pubertät prominenter wird (. Abb. 3). In etwa einem Viertel der Fälle entstehen im Verlauf sekundäre Adnextumoren auf dem Boden des Naevus sebaceus, die aber in aller Regel benigne sind. Histologisch zeigen Naevi sebacei eine Hyperplasie von

Epidermis, Talgdrüsen und apokrinen Schweißdrüsen.

Genetische Grundlagen der seborrhoischen Keratose Zu den „hallmarks of cancer“ gehören nach Hanahan u. Weinberg [6] onkogene Mutationen, die zu einer konstitutiven Aktivierung von Signalwegen und damit z. B. zu einer gesteigerten Proliferation führen. Onkogene Mutationen werden aber keineswegs nur bei malignen­ Tumoren gefunden. Ein gutes Beispiel hierfür sind benigne melanozytäre Nävi,­ die ebenso wie maligne Melanome häufig eine onkogene BRAF-Mutation aufweisen [7]. Onkogene Mutationen scheinen daher für eine maligne Transformation nicht auszureichen, weitere genetische Alterationen sind offenbar notwendig. Die Kenntnis der genauen­ differenziellen genetischen Mechanismen, die letztendlich zu einem gut- oder bösartigen Tumor führen, sind sowohl für das allgemeine pathogenetische Verständnis maligner Tumoren als auch für die Entwicklung neuer Therapien von großer Bedeutung. Die SK als sehr häufiger und gut zugänglicher Tumor eignet sich hervorragend als Prototyp eines benignen epithelialen Tumors, anhand dessen differenzielle genetische Mechanismen analysiert werden können.

Schwerpunkt: Hautadnextumoren Tab. 1  Häufigkeit der Mutationen   SK

NS

FGFR3 31–85% [9, 12, 13, 19, 20] 21–33% [19, 28, 30]  

PIK3CA 16–50% [19, 20] 8–27% [19, 28]  

PPK

 

 

KEN

HRAS 3–7% [20, 58] 33% [28] 95% [47] 100% [55]

KRAS 2% [58] 1% [28] 5% [47]  

NRAS   4% [28]    

AKT1 2% [20]  

EGFR 2% [58]  

 

 

 

 

SK seborrhoische Keratosen, KEN keratinozytärer epidermaler Nävus, NS Naevus sebaceus, PPK Phakomatosis pigmentokeratotica.

Mutationen FGFR3-Mutationen

Trotz ihrer Häufigkeit lag die molekulare­ Pathogenese der SK über lange Zeit im Dunkeln. Klonalitätsanalysen hatten gezeigt, dass SK echte monoklonale Tumoren sind und keine reaktiven polyklonalen Hyperplasien [8]. Im Jahr 2005 gelang es einer französischen Arbeitsgruppe erstmals, im Tiermodell und bei humanen SK Mutationen im Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) zu identifizieren (. Tab. 1; [9]). Ausgangspunkt war dabei ein Mausmodell, bei dem ein mutierter FGFR3 (mit der S249C-Mutation) unter der Kontrolle des Keratin-5-Promotors in der basalen Epidermis exprimiert wurde. Diese transgenen Mäuse entwickelten verruciforme Läsionen an bestimmten Prädilektionsstellen, die histologisch humanen SK sehr nahe kamen. Eine genetische Analyse humaner SK erbrachte dann in 39% der Tumoren eine FGFR3-Punktmutation. Diese aktivierenden Punktmutationen waren identisch mit den FGFR3-Mutationen, die in malignen Tumoren als somatische und bei skelettalen Dysplasiesyndromen (z. B. thanatophorische Dysplasie) als Keimbahnmutationen gefunden werden [10, 11]. Weitere genetische Studien konnten diese Daten im Wesentlichen bestätigen [12–14]. FGFR3Mutationen sind bereits in flachen SK vorhanden [15] und bewirken in den Keratinozyten der Epidermis u. a. eine Aktivierung des MAPK-Signalwegs (Erk1/2), was im Vergleich zum Wildtyp in einer höheren Zellzahl der Keratinozyten im konfluenten Zustand und einer erniedrigten Apoptoserate resultiert [16]. Der Grad der Aktivierung des FGFR3-

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Rezeptors durch die verschiedenen Mutationen ist sehr unterschiedlich. Bei den skelettalen Dysplasiesyndromen korreliert der Aktivierungsgrad der FGFR3-Mutation gut mit der Schwere des klinischen Erscheinungsbildes [17]. Interessanterweise findet man in SK hauptsächlich FGFR3-Mutationen mit starker Aktivierung des Rezeptors. Möglicherweise ist nur ein hoher Aktivierungsgrad ausreichend, um das Wachstum von SK in der Haut zu induzieren.

Weitere Mutationen

Neben FGFR3-Mutationen findet man in SK auch PIK3CA-Mutationen. PIK3CA ist die katalytische Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase. Aktivierende Mutationen waren bis dato in einer Vielzahl maligner Tumoren bekannt [18]. Die SK war der erste benigne Tumor, in dem diese onkogenen Mutationen nachgewiesen wurden [19]. Erneut zeigte sich, dass bei den SK die gleichen Hotspot-Mutationen gefunden werden wie bei malignen Tumoren. In der bisher umfangreichsten Studie wurden 175 SK von 25 Patienten bzgl. diverser onkogener Mutationen gescreent [20]. Die Häufigkeit von FGFR3Mutationen betrug in dieser Studie 71%. FGFR3-Mutationen scheinen damit bei SK die häufigsten onkogenen Mutationen zu sein. An zweiter Stelle folgten PIK3CAMutationen mit 50%. KRAS-, EGFR-, HRAS- und AKT1-Mutationen waren deutlich seltener. Insgesamt fand sich bei 89% der SK zumindest eine onkogene Mutation. Interessant war, dass viele SK 2 verschiedene onkogene Mutationen trugen. Am häufigsten war dabei die Kombination einer FGFR3- und PIK3CAMutation, die bei 42% der SK zu beobachten war. Dagegen traten FGFR3- und

RAS-Mutationen nie zusammen in einer SK auf, ebenso wenig wie PIK3CA- und AKT1-Mutationen. Gleiches wird auch bei malignen Tumoren beobachtet [21]. Bezüglich des histologischen Subtyps und der onkogenen Mutationen gab es keine­ eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation, wenngleich akanthotische und adenoide SK häufiger FGFR3-Mutationen und hyperkeratotische SK häufiger PIK3CA-Mutationen aufwiesen. Möglicherweise existieren weitere unbekannte Kofaktoren, die den histologischen Subtyp determinieren. Für die Existenz weiterer ätiologisch bedeutsamer Faktoren könnte auch die Tatsache sprechen, dass in einer aktuellen Studie FGFR3-mutierte Zellen in Hautmodellen und Xenotransplantaten zwar eine Hyperplasie verursachten, aber keine eigentlichen Tumoren [22].

Spektrum

Das Mutationsspektrum der SK unterschied sich im Detail von dem maligner Tumoren. Beim FGFR3-Gen sind die Mutationen R248C sowie K652M/K652E (in der Kinasedomäne) bei SK häufiger, während bei malignen Tumoren (v. a. bei Urothelkarzinomen) S249C häufiger ist. Beim PIK3CA-Gen dominieren bei den SK Mutationen in der helikalen Domäne (Exon 9), während bei den malignen Tumoren Mutationen in der Kinasedomäne (Exon 20) am häufigsten sind. Die Erkenntnis, dass SK multiple­ „echte“­onkogene Mutationen aufweisen,­ führt zur Frage, welche Mechanismen dafür verantwortlich sind, dass sich SK dennoch fast immer gutartig verhalten [23]. Diese Frage ist noch nicht abschließend beantwortet. Wichtig scheint aber das Fehlen von genetischen Alterationen in Tumorsuppressor-Genen zu sein, das mit einer genetischen Stabilität der SK einhergeht. Diese Stabilität von SK konnte mittels CGH-Analysen demonstriert werden [20, 24]. Im Gegensatz zu melanozytären Nävi scheint die onkogen induzierte­ Seneszenz bei SK als Mechanismus zur Prävention der malignen Transformation keine wichtige Rolle zu spielen.

Zusammenfassung · Abstract Varianten der seborrhoischen Keratose

Verschiedene Entitäten wie z. B. die Stukkokeratose, die Lentigo solaris oder die benigne lichenoide Keratose werden als Varianten oder Vor- bzw. Folgestadien der SK angesehen. Durch die Kenntnis der genetischen Alterationen in SK konnte untersucht werden, inwieweit diese­ Läsionen die gleichen molekulargenetischen Alterationen wie die SK zeigen. Bei der Lentigo solaris, der Stukkokeratose, der Dermatosis papulosa nigra­ und der benignen lichenoiden Keratose­ fanden sich in wechselnder Verteilung FGFR3-, PIK3CA- und RAS-Mutationen [25–27], was die Hypothese einer pathogenetischen Verwandtschaft mit der SK unterstützt. Bei einer Familie mit multiplen sehr früh auftretenden SK wurden die gleichen Mutationen wie bei sporadischen SK identifiziert [3]. Es ist davon auszugehen, dass bei diesen Familien die Prädisposition zum Erwerb somatischer onkogener Mutationen in der Epidermis vererbt wird, z. B. durch Polymorphismen in sogenannten Modifier-Genen, die beispielsweise die Konzentration mutagener endogener Substanzen in der Zelle steuern. Insgesamt ist über die Mechanismen, die zur Entstehung der onkogenen Mutationen in der Epidermis führen, aber noch sehr wenig bekannt. SK treten häufig in großer Zahl bei Individuen auf. In vielen Fällen zeigen die einzelnen SK dabei unterschiedliche onkogene Mutationen [12], es wurden jedoch auch Patienten identifiziert, bei denen die SK ein weitgehend einheitliches Mutationsprofil aufwiesen. Erstaunlicherweise konnte bei einer Patientin mittels HUMARA-Assay sogar gezeigt werden, dass bei allen untersuchten SK, die sich verstreut am Rücken befunden hatten, das gleiche X-Chromosom inaktiviert war [20]. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die multiplen SK eines Patienten trotz der räumlichen Distanz einen klonalen Bezug zueinander haben­ können. Auch in diesem Fall sind die genauen Mechanismen, die zu diesem Phänomen führen, unklar.

Pathologe 2014 · 35:413–423  DOI 10.1007/s00292-014-1928-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 C. Hafner · H. Hafner · L. Groesser

Genetische Grundlagen seborrhoischer Keratosen und epidermaler Nävi Zusammenfassung Seborrhoische Keratosen (SK) und epidermale Nävi (EN) sind gutartige Hauttumoren bzw. kongenitale Fehlbildungen. Pathogenetisch bedeutsam sind aktivierende onkogene Mutationen. Bei den SK findet man ein breites Spektrum an somatischen Mutationen in den Genen FGFR3, PIK3CA, RAS, AKT1 und EGFR. Im Unterschied zu malignen Tumoren sind SK jedoch genetisch stabil und zeigen keine Alterationen von Tumorsuppressor-Genen. EN werden durch postzygotische aktivierende Hotspot-Mutationen von FGFR3, PIK3CA und insbesondere HRAS verursacht, die zu einem

genetischen Mosaik führen. Je nach Zeitpunkt der Mutation während der Embryogenese variieren die Ausdehnung der Fehlbildung sowie das Differenzierungspotenzial der mutierten Zellen in verschiedene Gewebetypen. Das genetische Mosaik kann auch zum späteren Wachstum gut- und bösartiger (Adnex-)Tumoren prädisponieren. Schlüsselwörter Onkogene Mutationen · HotspotMutationen · Genetisches Mosaik · Kongenitale Fehlbildungen · Adnextumoren

Genetic basis of seborrheic keratosis and epidermal nevi Abstract Seborrheic keratosis (SK) and epidermal nevi (EN) represent benign skin tumors and congenital lesions, respectively. Oncogenic mutations are fundamentally involved in their pathogenesis and SK is characterized by a broad spectrum of somatic mutations in the FGFR3, PIK3CA, RAS, AKT1 and EGFR genes. In contrast to malignant tumors, SK is genetically stable without alterations of tumor suppressor genes. The ENs are caused by postzygotic activating hot spot mutations in FGFR3, PIK3CA and particularly HRAS, resulting in a

Genetische Grundlagen keratinozytärer epidermaler Nävi Der häufigste nichtorganoide EN ist der sogenannte keratinozytäre EN. Aufgrund der histologischen Homologien zu den SK lag es nahe, keratinozytäre EN ebenfalls bzgl. onkogener Mutationen zu screenen.­ Tatsächlich zeigten sich bei keratinozytären EN FGFR3-, PIK3CA- und RASMutationen [19, 28–30]. Es war postuliert worden, dass EN ein genetisches Mosaik repräsentieren, das durch eine postzygotische Mutation in einer embryo­ nalen Zelle entsteht [31–33]. Alle Nachkommen dieser Zelle tragen somit ebenfalls die Mutation. Folgerichtig wies die nichtläsionale phänotypisch unauffällige­ Epidermis, die an den streifig angeordneten EN angrenzte, in den Studien keine

genetic mosaicism. The size of the lesions and the differentiation potential of the mutated cell into various tissue types depends on the time point of the mutation during embryogenesis. The genetic mosaic may predis­ pose to a later growth of benign and malignant (adnexal) tumors Keywords Oncogenic mutations · Hot spot mutations · Genetic mosaic · Congenital malformations · Adnexal tumors

Mutation auf, was das genetische Mosaik beweist und eine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei den EN impliziert. Im Gegensatz zu den SK, bei denen für die Gene FGFR3, PIK3CA und RAS jeweils eine ganze Reihe von HotspotMutationen auftraten, fanden sich bei den keratinozytären EN für jedes Gen jeweils nur eine dominante Hotspot-Mutation. Im Falle von FGFR3 findet man am häufigsten die R248C-Mutation [29, 30], bei der die Aminosäure Arginin durch Cystein­ ausgetauscht wird. Dadurch kommt es zur Ausbildung einer Disulfidbrücke zwischen 2 FGF-Rezeptoren und in der Folge­ durch die Dimerisierung zweier Rezeptoren zu einer konstitutionellen Rezeptoraktivierung. Bei PIK3CA liegt oft die E545G-Mutation vor, und bei RAS dominiert die HRAS-G13R-Mutation.­ Welche Mechanismen und Faktoren während der Der Pathologe 5 · 2014 

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Schwerpunkt: Hautadnextumoren Embryogenese die Entstehung der Mutationen bei den kongenitalen keratinozyten­ EN bewirken und warum bei den mutierten Genen (im Gegensatz zu den SK) jeweils eine Hotspot-Mutation überwiegt, ist noch ungeklärt. Interessant ist aber, dass es sich bei den onkogenen Mosaikmutationen in den EN in der Regel um stark aktivierende Mutationen handelt.

Mausmodell unterstützt [35]. Nach diesen Überlegungen kommen onkogene Mutationen mit schwächerem Aktivierungsgrad in der Regel eher in der Keimbahn vor und verursachen verschiedene kongenitale Syndrome (z. B. Achondroplasie, Costello-Syndrom), während solche mit stärkerem Aktivierungsgrad in der Keimbahn letal sind, aber stattdessen im Mosaik auftreten (z. B. epidermale Nävi).

Aktivierungsgrad der Mutation und Phänotyp

Keratinozytäre EN-Syndrome

Happle [34] hat 1987 die Hypothese aufgestellt, dass bestimmte Mutationen in der Keimbahn letal sind und daher nur im Mosaik überleben können („lethal genes surviving by mosaicism“). Diese Hypothese hat sich als sehr weitsichtig erwiesen und wird durch die jüngsten molekulargenetischen Arbeiten weitgehend bestätigt. Denkbar wäre, dass bestimmte­ stark aktivierende Mutationen in der Keimbahn zum Absterben des Embryos führen und damit negativ selektiert werden. Umgekehrt könnten diese Mutationen, wenn sie somatisch (postzygotisch) in einer Stammzelle während der Embryogenese auftreten, positiv selektioniert werden, da sie im Vergleich zu den nichtmutierten benachbarten Zellen durch die onkogene Mutation der Zelle sich einen Wachstumsvorteil verschaffen, ohne aber das Gesamtüberleben des Embryos aufgrund der Balance durch nichtmutierte­ Zellen zu gefährden. Dies würde erklären, warum man hauptsächlich stark aktivierende Mutationen bei den EN findet. Mutationen mit einer schwachen Rezeptoraktivierung besitzen möglicherweise­ keinen entscheidenden Wachstumsvorteil gegenüber normalen Zellen und werden daher nicht ausreichend selektioniert. Ferner ist auch denkbar, dass Mosaikmutationen mit schwachem Aktivierungsgrad nicht in der Lage sind, den entsprechenden Phänotyp in der Epidermis zu induzieren. Letzteres würde bedeuten, dass in der Epidermis häufiger als bekannt genetische Mosaike z. B. anderer (schwächer aktivierender) FGFR3-, PIK3CA- und RAS-Mutationen vorliegen, die aber aufgrund des fehlenden Phänotyps unsichtbar bleiben und damit auch nicht zu erfassen sind. Die Hypothese­ von Happle wird auch im

Die Mosaikmutation muss nicht auf die Haut beschränkt bleiben. Sie kann sich auch auf andere Organe erstrecken und dort Fehlbildungen verursachen (ENSyndrome). Im Falle des keratinozytären EN-Syndroms konnte bereits bei einigen Patienten die kausale Mosaikmutation identifiziert werden [36–39]. Die FGFR3-Mosaikmutation wurde u. a. auch in Schleimhautläsionen und im Blut nachgewiesen. Der Wollhaarnävus, der zusammen mit EN auftreten kann, wird durch eine HRAS-Mosaikmutation verursacht [40]. Daneben kann das ZNS betroffen sein, da FGFR3 eine wichtige Rolle während der embryologischen Entwicklung dieses Organs spielt. Auch skelettale Fehlbildungen wie z. B. faziale Dysmorphie oder hypophosphatämische Osteomalazie­ werden im Rahmen des keratinozytären­ EN-Syndroms beobachtet. Letztere scheint durch eine HRAS-Mosaikmutation verursacht zu werden, die im Knochen zu einer erhöhten Sekretion von FGF23 in das Blut und damit zu einer erhöhten Phosphatausscheidung in der Niere führt [41]. Auch Fehlbildungen der Augen und der Gefäße wurden im Rahmen von EN-Syndromen beschrieben. Selten kommt es bei keratinozytären EN-Syndromen zum Auftreten von Tumoren wie z. B. Urothelkarzinomen oder Rhabdomyosarkomen [42]. In den Tumoren lässt sich die gleiche Mosaikmutation nachweisen wie im EN. Bei einem Patienten mit einem systematisierten keratinozytären epidermalen Nävus entwickelte sich bereits im Alter von 19 Jahren ein Urothelkarzinom der Harnblase­ [43]. Nach der Resektion war der Patient 29 Jahre lang tumorfrei, dann traten 2 weitere Urothelkarzinome der Harnblase und des Nierenbeckens sowie eine

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Lungenmetastase auf. Sowohl der EN der Haut als auch alle Urothelkarzinome und die Metastase, ebenso normales Urothel und Blut wiesen eine HRAS-G12S-Mutation auf, die aber in anderen Gewebeproben des Patienten nicht vorhanden war. Somit hat ein weit verteiltes HRAS-Mutationsmosaik bei diesem Patienten neben den gutartigen Veränderungen an der Haut (keratinozytärer EN) auch zu einer Prädisposition für Urothelkarzinome geführt. Da die genetischen Mosaike in inneren Organen im Gegensatz zur Haut häufig unerkannt bleiben, könnte ein Teil der malignen Tumoren auf eine Prädisposition durch ein onkogenes Mutationsmosaik zurückzuführen sein. Die epidemiologische Relevanz dieses Phänomens ist noch unbekannt. Insbesondere bei multiplen Tumoren oder Tumoren in ungewöhnlich jungem Alter sollte ein prädisponierendes genetisches Mosaik in Betracht gezogen werden.

Genetische Grundlagen organoider epidermaler Nävi Der häufigste organoide EN ist der Naevus sebaceus [44]. Da auf dessen Boden im Laufe des Lebens bei etwa einem Viertel der Patienten sekundäre­ Tumoren (meist gutartige Adnextumoren)­ entstehen [45], gibt es eine kontroverse Diskussion, ob Naevi sebacei prophylaktisch exzidiert werden sollen [46]. Eine Exzision erfolgt häufig auch aus kosmetischen Gründen, da diese Hamartome meist sichtbar am Kopf lokalisiert sind und klinisch durch eine haarlose gelbliche Plaque imponieren. Auch der Naevus sebaceus repräsentiert ein genetisches Mosaik. Im Jahr 2012 konnten erstmals postzygotische HRASund KRAS-Mutationen als genetische Grundlage identifiziert werden [47]. In einer Serie von 65 Naevi sebacei wiesen 95% eine HRAS- und 5% eine KRASMutation auf. Dabei lag in 91% der Läsionen­ die HRAS-G13R-Hotspotmutation vor. Diese Mutation führt zu einer konstitutionellen Aktivierung des MAPKSignalwegs. Auch die anderen HRASund KRAS-Mutationen waren klassische onkogene Mutationen, die bereits bei malignen Tumoren beschrieben wurden. Nichtläsionales Gewebe zeigte

Abb. 5 9 Phakomatosis pigmentokeratotica­ mit einem melanozytären Naevus spilus (links) und einem Naevus sebaceus (rechts)

Abb. 4 8 Naevus marginatus mit einem zentralen Naevus sebaceus und einem   randständigen dunkelbraunen keratino­­zytären epidermalen Nävus

jeweils die Wildtypsequenz des entsprechenden Gens, was das genetische Mosaik beweist. Auf der Ebene der Zellkultur konnte demonstriert werden, dass nur läsionale Keratinozyten Träger der Mutation sind, nicht aber nichtläsionale Keratinozyten und auch nichtläsionale Fibroblasten. Die Ergebnisse wurden in der Folge durch 2 weitere Arbeitsgruppen bestätigt [48, 49]. Erwartungsgemäß verursachen die postzygotischen HRAS- und KRAS-Mutationen auch das Schimmelpenning-Syndrom, bei dem der Naevus sebaceus mit extrakutanen Fehlbildungen vergesellschaftet ist. Im Unterschied zum Naevus sebaceus ist das genetische Mosaik beim Schimmelpenning-Syndrom lediglich ausgedehnter, da die postzygotische Mutation zu einem früheren Zeitpunkt der Embryogenese auftritt.

Naevus-sebaceus-assoziierte­ Adnextumoren Bei 8 Patienten mit Naevus sebaceus standen auch benigne Adnextumoren für eine Analyse zur Verfügung, die auf dem Boden der Nävi entstanden waren (Syringocystadenoma papilliferum [n=2], Trichoblastom [n=3], Trichilemmom [n=3]). Alle Adnextumoren zeigten die gleiche onkogene Mutation wie der zu Grunde liegende Naevus sebaceus. Es ist anzunehmen, dass für das Wachstum der Adnextumoren neben der onkogenen­ Mutation noch weitere Faktoren verantwortlich sind (z. B. weitere genetische Alterationen), da sich nicht auf allen Naevi­ sebacei sekundäre Tumoren ent-

wickeln. Die genauen Mechanismen sind hier aber noch unerforscht. Interessant ist in diesem Zusammenhang auch, dass keratinozytäre Nävi ebenfalls häufig die HRAS-G13R-Mutation­ aufweisen, jedoch keine vergleichbare­ Tendenz zum Wachstum sekundärer Adnextumoren. Die Gründe für diese­ Beobachtung sind ebenfalls noch unbekannt. Denkbar wären einerseits lokalspezifische Faktoren bei den Naevi sebacei, die sekundäre genetische Alterationen induzieren, andererseits auch ein unterschiedliches Differenzierungs- und Proliferationspotenzial der mutierten (Stamm-)Zelle beim keratinozytären EN vs. Naevus sebaceus. Die bei den Naevi sebacei gewonnenen Erkenntnisse können auch neue Impulse bei der Erforschung der molekularen Pathogenese von Adnextumoren geben, die nicht Naevussebaceus-assoziiert sind (z. B. sporadisches Trichoblastom und Syringocystadenoma papilliferum). Bei diesen Tumoren könnten die entsprechenden onkogenen Mutationen somatisch erworben werden und ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Weitere Studien müssen hier abgewartet werden.

Mechanismen bei der Entstehung und Differenzierung kongenitaler Fehlbildungen der Haut Die Identifizierung der kausalen Mosaikmutationen bei den epidermalen Nävi erbrachte wichtige neue Einblicke in allgemeine genetische Mechanismen bei der Entstehung und Differenzierung konge-

nitaler Fehlbildungen der Haut. Eine Erkenntnis aus den Studien war, dass einerseits verschiedene Mutationen den gleichen klinischen Phänotyp hervorrufen können. So führen FGFR3-, PIK3CA-, HRAS-, KRAS- und NRAS-Mutationen jeweils zu keratinozytären EN. Klinisch und histologisch lässt sich nicht unterscheiden, welche Mutation dem keratinozytären EN zugrundeliegt. Die unterschiedlichen mutierten Gene aktivieren­ offenbar den gleichen Signalweg an verschiedenen Stellen. Das Resultat der Aktivierung, also die Endstrecke des Signalwegs, ist aber dann jeweils gleich, sodass auch der gleiche Phänotyp resultiert. Andererseits erbrachten die Studien auch, dass die gleiche Mutation phänotypisch sehr unterschiedliche EN hervorrufen­ kann. So findet man die HRAS-G13R-Mutation oft bei keratinozytären EN, gleichzeitig ist diese Mutation aber auch mit Abstand die häufigste Mutation beim Naevus sebaceus. Hier stellt sich die Frage nach dem Mechanismus, der zu diesem Phänomen führt. Modifizierende sekundäre genetische Veränderungen, die die Differenzierung beeinflussen­könnten, sind eher unwahrscheinlich, da sie relativ zeitgleich zur primären Mutation während der Embryogenese in der mutierten­ Zelle auftreten müssten. Ein „whole­ exome sequencing“ von Naevi sebacei ergab dementsprechend neben der kausalen HRAS-Mutation keine weiteren signifikanten Mutationen [48].

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Schwerpunkt: Hautadnextumoren mit und einer ohne sebozytärem Differenzierungspotenzial. Durch die jeweils vorliegende aktivierende Mutation kommt es in beiden Differenzierungslinien zu einer Hyperplasie und damit zum Phänotyp des Naevus marginatus. Mit diesem Modell lässt sich auch das spezielle Muster erklären, da beide Zelllinien aufgrund der gemeinsamen Progenitorzelle einander benachbart sind. Eine Zelllinie breitet sich dann zentral aus, die andere daran anschließend, was einen Randsaum ergibt. Die genauen embryologischen Mechanismen sind allerdings noch nicht verstanden.

Phakomatosis pigmentokeratotica Abb. 6 8 Das Modell der postzygotisch mutierten multipotenten Progenitorzelle als Erklärung für Hamartome mit unterschiedlicher Gewebedifferenzierung (z. B. Phakomatosis pigmentokeratotica) (mit freundlicher Genehmigung der Nature Publishing Group [55])

Naevus marginatus Eine plausible Erklärung für die phänotypische Pleiotropie bei gleicher Genmutation liefern 2 kongenitale kutane Fehlbildungen, die auch zu den EN gerechnet­ werden, der Naevus marginatus [50] und die Phakomatosis pigmentokeratotica (PPK [51]). Der Naevus marginatus repräsentiert einen streifigen EN entlang der Blaschko-Linien, der aus einem zentralen gelblich-rötlichen Anteil und einem schmalen etwas erhabenen bräunlichen Anteil besteht, der den zentralen Bereich umrandet (. Abb. 4). Histologisch entspricht der zentrale Anteil einem Naevus sebaceus mit Vermehrung von Talgdrüsen, während der bräunliche Rand einem keratinozytären EN entspricht mit einer Hyperplasie der Epidermis ohne Vermehrung adnexieller Strukturen. Eine genetische Analyse zeigte, dass in beiden Anteilen­ jeweils die HRAS-G13R-Mutation vorliegt, während die normale Epidermis in der Umgebung keine Mutation aufweist [52]. Diese Beobachtung lässt sich am besten damit erklären, dass die HRAS-Mutation postzygotisch in einer multipotenten epidermalen Progenitorzelle auftritt, die sich dann in 2 Differenzierungslinien aufspaltet, einer Zelllinie

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Noch eindrucksvoller wird dieses Modell im Fall der PPK untermauert. Bei der PPK handelt es sich um ein seltenes EN-Syndrom, das durch die Koexistenz eines Naevus sebaceus und eines Naevus­ spilus charakterisiert ist ( . Abb. 5). Zusätzlich können fakultativ weitere extrakutane Fehlbildungen vorliegen, die z. B. das Skelettsystem oder das zentrale Nervensystem betreffen [4]. Das ungewöhnliche Nebeneinander zweier kongenitaler Hamartome mit epidermaler und melanozytärer Differenzierung wurde­ mit der Zwillingsfleckentheorie (Didymosis) erklärt [53, 54]. Demnach existieren in einer postzygotischen Embryonalzelle 2 rezessive Mutationen an unterschiedlichen Genloci. Da beide rezessiven­ Mutationen jeweils in heterozygotem Zustand vorliegen, induzieren sie keinen­ sichtbaren Phänotyp. Während der Zellteilung kann es zu einer somatischen Rekombination („crossing over“) kommen, woraus 2 Tochterzellen resultieren, die jeweils nur eine der beiden Mutationen­ tragen, diese­ aber im homozygoten Zustand. Damit würde sich die rezessive­ Mutation phänotypisch auswirken. Da es sich um 2 verschiedene Gene handelt, wäre­damit erklärt, warum 2 unterschiedliche Hamartome (Naevus sebaceus und Naevus spilus) entstehen. Die Zwillingsfleckentheorie wurde bisher bei Drosophila und Pflanzen bestätigt, nicht jedoch bei Wirbeltieren. Eine genetische Analyse von 6 Patienten mit PPK ergab, dass sowohl beim Nävus sebaceus als auch beim Naevus spi-

lus jeweils die gleiche aktivierende HRASMutation vorliegt. Beim Naevus sebaceus sind die Keratinozyten/Sebozyten mutiert, beim Naevus spilus die Melanozyten [55]. Dieser Befund war damit nicht kompatibel mit der postulierten Zwillingsfleckentheorie. Vielmehr zeigen diese­ Resultate, dass eine postzygotische Mutation in einer embryonalen Zelle auftritt, die sowohl ein epidermales­ als auch ein melanozytäres Differenzierungspotenzial besitzt. Diese Progenitorzelle spaltet sich dann in 2 verschiedene Tochterzelllinien auf, die beide weiterhin die aktivierende HRAS-Mutation tragen, sich aber durch Differenzierungsvorgänge­ unterschiedlich zum Naevus sebaceus und zum Naevus spilus entwickeln. Dadurch erklärt sich auch die räumliche Nähe, in der beide Hamartome bei der PPK in der Regel angetroffen werden. Die phänotypische Pleiotropie resultiert somit aus einem genetischen Mosaizismus einer multipotenten Progenitorzelle mit Differenzierungspotenzial in verschiedene Gewebetypen (. Abb. 6). Je früher die postzygotische Mutation während der Embryogenese auftritt, desto ausgedehnter ist das Mosaik und desto wahrscheinlicher ist das simultane Auftreten unterschiedlicher Hamartome bzw. die Einbeziehung unterschiedlicher Keimblätter (Ekto-, Meso-, Entoderm) und Organe.

Modell der postzygotisch mutierten multipotenten Progenitorzelle Das Modell der postzygotisch mutierten multipotenten Progenitorzelle erklärt die beobachteten genotypischen und phänotypischen Befunde bei EN und ENSyndromen. Es ist aber wahrscheinlich, dass dieses Modell im Prinzip auch bei somatischen Mutationen in benignen und malignen Tumoren von Bedeutung ist. So war es bei den SK zunächst etwas überraschend, dass zwischen den verschiedenen Genmutationen und den unterschiedlichen histologischen Subtypen (akanthotisch, hyperkeratotisch, adenoid) keine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation gefunden wurde [20]. Denkbar sind hier zwar auch bisher noch nicht identifizierte­ sekundäre (genetische) modifizierende

Schwerpunkt: Hautadnextumoren Kofaktoren, es erscheint jedoch analog zu den Befunden bei den EN plausibel, dass die somatischen Mutationen in unterschiedlichen keratinozytären Stammzelltypen auftreten, die ein unterschiedliches Differenzierungspotenzial aufweisen und damit zu den jeweiligen histologischen Subtypen führen. Die aktuellen genetischen Studien haben auch ergeben, dass eine Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs durch onkogene Mutationen bei den kutanen genetischen Mosaikerkrankungen eine fundamentale Rolle spielt. Für kongenitale­ Syndrome, die durch eine Keimbahnmutation im RAS-MAPK-Signalweg bedingt sind (z. B. Costello-Syndrom, NoonanSyndrom, Neurofibromatose Typ 1, kardial-fazial-kutanes Syndrom, LEOPARDSyndrom), wurde der Begriff „RASopa­ thien“ geprägt [56]. Analog dazu können keratinozytärer EN und keratinozytäres EN-Syndrom, Naevus sebaceus, Schimmelpenning-Syndrom und PPK ebenso­ wie die segmentale Neurofibromatose Typ 1 und das Mosaik-Costello-Syndrom als „Mosaik-RASopathien“ zusammengefasst werden [57].

Fazit für die Praxis F Seborrhoische Keratosen werden durch diverse onkogene Mutationen (FGFR3, PIK3CA, RAS, AKT1, EGFR) hervorgerufen. Dennoch sind diese Tumoren genetisch stabil und zeigen keinen Verlust von TumorsuppressorGenen, was den benignen Charakter erklären dürfte. F Epidermale Nävi entstehen durch postzygotische onkogene Mutationen während der Embryogenese,   woraus ein genetisches Mosaik resultiert. F Verschiedene Genmutationen (FGFR3, PIK3CA, RAS) können dabei einen phänotypisch gleichen EN-Typ hervorrufen. Andererseits kann die gleiche Genmutation (z. B. HRAS) phänotypisch unterschiedliche EN verursachen (z. B. keratinozytärer EN, Naevus sebaceus, Phakomatosis pigmento­ keratotica). F Entscheidend ist in diesem Fall das Differenzierungspotenzial der multi­ potenten Progenitorzelle zu dem

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Zeitpunkt, an dem die postzygotische Mutation auftritt. F Je nach betroffenem Zelltyp kann das kongenitale onkogene Mutations­ mosaik auch zum Wachstum benigner­ (z. B. Adnextumoren auf dem Boden eines Naevus sebaceus) und maligner­ Tumoren (z. B. Urothelkarzinome) prädisponieren.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Hafner Dermatohistologisches Labor Sonnenstr. 7, 80331 München [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  C. Hafner, H. Hafner und L. Groesser geben an, dass kein Interessenkonflikt   besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Kindermumie: Todesursache Herzfehler Wissenschaftler und Herzspezialisten des Herz- und Diabeteszentrums NRW haben bei der Detmolder Kindermumie das seltene Hypoplastische Linksherzsyndrom als Todesursache diagnostiziert. Die Mumie des acht bis zehn Monate alten Kindes stammt ursprünglich aus Peru und wird im Lippischen Landesmuseum Detmold ausgestellt. Im Rahmen des „Deutschen Mumien-Projekts“ wurde ihr Alter auf 6500 Jahre bestimmt. Über die Todesursache jedoch gab es lange nur Vermutungen. Herzspezialisten rekonstruierten nun in einer Kooperation mit Informatikern der Universität Paderborn mittels Computertomographie-Aufnahmen ein 3-D-Modell des Herzens der Mumie. So stellten Sie fest, dass das Kind an dem sehr seltenen angeborenen Hypoplastischen Linksherzsyndrom starb. Typisch für diese Erkrankung ist eine sehr kleine linke Herzkammer sowie eine deutlich vergrößerte rechte Herzkammer. Begleitend findet sich häufig auch ein Fehlen der Scheidewand zwischen dem rechten und linken Herz-Vorhof und eine stark erweiterte Lungenschlagader. Diese komplexe Herzfehlbildung führt unbehandelt im frühen Säuglingsalter zum Tod. Heute können bei frühzeitiger Diagnose die meisten Patienten mit drei Operationen so behandelt werden, dass ein weitgehend normales Leben möglich ist. Die Erkenntnisse der Forscher belegen erstmalig, dass der schwerwiegende Herzfehler bereits vor Tausenden von Jahren vorgekommen ist. Quelle: Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, www.hdz-nrw.de

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