Leitthema Urologe 2015 · 54:662–667 DOI 10.1007/s00120-015-3793-4 Online publiziert: 12. Mai 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
A. Eisenhardt1, 3 · H. Sperling2 · H. Rübben3 1 Praxisklinik Urologie Rhein Ruhr, Mülheim an der Ruhr 2 Urologische Klinik, Kliniken Maria Hilf GmbH, Mönchengladbach 3 Urologische Klinik, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen
Genetische Aspekte der erektilen Dysfunktion Die erektile Dysfunktion (ED) ist definiert als die Unfähigkeit eine Erektion aufzubauen oder zu erhalten, die ein Eindringen in die Scheide beim und Vollziehen des Geschlechtsverkehrs ermöglicht [37]. Sie tritt insbesondere ab dem 40. Lebensjahr auf und betrifft mindestens 50% aller Männer ab dem 70. Lebensjahr [9, 35, 40, 41, 43]. Pathophysiologisch kommt es im Alter zu einer Verminderung der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) im Endothel. Dies führt zu einem erhöhten Tonus der Blutgefäße und einer Verminderung der endothelialen und neurogen bedingten Relaxierung der Corpora cavernosa [50]. Dadurch werden vermehrt freie Sauerstoffradikale gebildet, die eine Gewebsschädigung der Copora cavernosa und des Endothels bewirken [3, 28]. Etablierte Risikofaktoren zur Entwicklung einer erektilen Dysfunktion umfassen Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung, Depression und LUTS-Beschwerden [11, 12, 27, 44, 45, 48, 59]. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass das Auftreten einer ED sowohl ein Risikomarker für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung als auch für einen Schlaganfall mit einem erhöhten kardiovaskulären Mortalitätsrisiko darstellt [11, 12, 13, 27]. Lebensgewohnheiten wie Rauchen, mangelnde körperliche Bewegung und Adipositas begünstigen das Auftreten einer ED. Eine positive Veränderung dieser Umstände kann die erektile Funktion verbessern [10, 19, 20, 21, 22, 48]. Das bessere Verständnis der Pathophysiologie der ED resultierte in der Einführung der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren zur Behandlung der er-
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krankten Männer [7]. Die Therapieeskalation bei Versagen der PDE-5-Inhibitoren geht über den Einsatz der Vakuumpumpe und die Prostaglandininjektion bis zum Schwellkörperimplantat.
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Eine ED ist ein Risikomarker für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung Es stellt sich die Frage, ob es genetische Faktoren gibt, die das Auftreten der ED beeinflussen und ob man diese in einem zweiten Schritt therapeutisch beeinflussen kann. Zwillingsuntersuchungen konnten zeigen, dass wahrscheinlich 35% der ED genetisch bedingt ist [23]. Da bisher kein einzelnes Gen identifiziert wurde, welches monogenetisch erektile Dysfunktion verursacht, ist von multiplen Genveränderungen auszugehen, die in der Summe gemeinsam mit Lebensgewohnheiten die ED auslöst. In der vorliegenden Arbeit werden genetische Aspekte in der Risikoanalyse der ED, pharmakogenetische Studien zum Ansprechen auf Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und genomweite Assoziationsstudien zur ED dargestellt.
Material und Methoden Es erfolgte eine Literaturrecherche mithilfe der Datenbank PubMed® zum Thema erektile Dysfunktion und Genetik. Die Artikel zur Thematik wurden hinsichtlich Ihrer Relevanz und Methodik ausgewählt und untersucht. Die relevanten Aspekte werden im Folgenden erläutert.
Ergebnisse Endotheliale Nitrit-OxidSynthase (eNOS) Die Relaxation der Corpora cavernosa wird durch Stickstoffmonoxid (NO) gesteuert, welches in der Initiierung der Erektion durch die neuronale NitritOxid-Synthase und in der Aufrechterhaltung der Erektion durch die endotheliale Nitrit-Oxid-Synthase aus Arginin gebildet wird [46]. Das eNOS-Gen liegt auf Chromosom 7q35 und beinhaltet 26 Exone. Aufgrund der Pathophysiologie der ED wurden bereits mehrere Polymorphismen im eNOS-Gen untersucht. Der Polymorphismus im Intron 4 (4VNTR-Polymorphismus) hat drei mögliche Genotypen (aa, ab, bb). Initiale Studien wiesen auf eine erniedrigte eNOS-Konzentration und Aktivität im Serum hin, was sich aber durch Serummessungen nicht bestätigen ließ [57]. Mehrere Assoziationsstudien in verschiedenen Ethnien konnten bisher keinen Zusammenhang zwischen dem VNTR-Genotyp und dem ED-Risiko belegen [17, 18, 38, 52, 56]. Das T-Allel im eNOS G894T-Polymorphismus in Exon 7 des eNOS-Gens führt zu einem Austausch von Glutamat durch Asparagin an Position 298 des Proteins [25]. Es gibt Hinweise darauf, dass das T-Allel im G894T-Polymorphismus mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hypertonie und einer koronaren Herzerkrankung assoziiert ist [25, 32]. Während in einer brasilianischen und in einer deutschen Studie keine Assoziation zwischen dem ED-Risiko und dem eNOS-894T-Allel gezeigt
Leitthema DD
ID
Der ACE-I/D-Polymorphismus
II
16%
19% 27%
29%
57%
52%
a
b
Abb. 1 8 Genotypenverteilung im ACE-I/D-Polymorphismus in der Kontrollgruppe (a) und einem Kollektiv von 455 kaukasischen ED-Patienten (b). (Nach [16]) 100% 90%
E 4–5
E 1–3
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% TT
werden konnte, wurde diese Assoziation in einer türkischen, einer mexikanischen, einer taiwanesischen und in einer iranischen Arbeit belegt [2, 15, 18, 47, 52]. Eine theoretische Grundlage zur Interpretation dieser Daten wäre, dass der mögliche Einfluss des Genotyps in diesem Polymorphismus durch den Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit ausgeglichen werden kann. Das C-Allel in dem eNOS-T786C-Polymorphismus führt zu einer verringerten Promoteraktivität im eNOS-Gen [14]. Auch hier sind die Daten heterogen, denn in einer tschechischen Studie konnte keine Assoziation zwischen dem T786C-Genotyp und der ED gezeigt werden, während eine iranische und eine türkische Untersuchung hier einen Zusammenhang nachweisen konnten [38, 52, 56].
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TC + CC
Abb. 2 9 Ansprechen auf Sildenafil in einem Kollektiv von 113 kaukasischen ED-Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp im GNB3C825T-Polymorphismus abgefragt anhand der Erektionsskala (E1–3= Erektion nicht ausreichend für Geschlechtsverkehr; E 4–5= Erektion ausreichend für Geschlechtsverkehr). (Nach [58])
Der GNB3-C825T-Polymorphismus G-Proteine sind Signaltransduktionsproteine, die an einer Vielzahl von Regulationsprozessen beteiligt sind. Im Exon 10 der G-Proteinuntereinheit β 3 ist an der Position 825 ein C→T Polymorphismus beschrieben worden und das T-Allel führt zu einem alternativen Spleißen des Gens, was mit einer erhöhten Signaltransduktionsrate assoziiert werden konnte [55, 61]. Es gibt Hinweise darauf, dass die erhöhte Signaltransduktionsrate sowohl das Risiko zur Entwicklung einer Hypertonie, einer KHK und auch der Adipositas beeinflusst [6, 8, 54, 55]. Ein Zusammenhang zwischen dem Risiko zur Entwicklung einer ED und dem T-Allel im GNB3-C825T-Polymorphismus konnte lediglich in einer Studie bei 245 iranischen Männern gezeigt werden, wohingegen sich dies in einem Kollektiv von 455 deutschen und 155 taiwanesischen Männern nicht belegen ließ [34, 53, 62].
Das „angiotensin converting enzym“ (ACE) ist ein Schlüsselenzym der Blutdruckregulation. Es spaltet das vasoaktive Angiotensin 2 aus dem vasoinaktiven Angiotensin 1 ab. Experimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass durch ACE die Initiation der Detumeszenz mit beeinflusst wird [5]. An Position 287 im Intron 16 liegt der I/D-Polymorphismus, bei der das D-Allel mit einer Deletion von 287 Basenpaaren [bp] korreliert. Der Serum-ACE-Spiegel scheint mit dem ACEI/D-Genotyp zu korrelieren: Individuen mit Genotyp II haben den niedrigsten, Individuen mit Genotyp ID einen intermediären und Individuen des Genotyps DD den höchsten ACE-Serum-Spiegel [60]. Eine Arbeitsgruppe konnte aufzeigen, dass die fehlende CarboxypeptidaseAktivität beim Genotyp DD die Pathogenese der ED bei diesen Männern beeinflusst [62]. Erste koreanische Studien zur Risikoanalyse des ACE-I/D-Genotyps bei erektiler Dysfunktion wiesen darauf hin, dass der Genotyp DD ein erhöhtes EDRisiko hat [42]. Dieser Zusammenhang wurde in einer späteren Arbeit der gleichen Arbeitsgruppe nicht mehr bestätigt und hat sich auch in deutschen und mexikanischen ED-Kollektiven nicht reproduzieren lassen (. Abb. 1, [15, 47]). Eine Analyse an einem ED-Kollektiv mit metabolischem Syndrom konnte zeigen, dass die Patienten mit dem Genotyp DD früher an einer ED erkranken als Männer mit Genotyp II [36]. Eine brasilianische Arbeitsgruppe konnte auch keinen Zusammenhang zwischen dem ED-Risiko und dem ACE-I/D-Genotyp belegen, weist jedoch im Gegensatz zu der vorher zitierten Arbeit nach, dass Individuen mit Genotyp II oder ID früher an einer ED erkranken [2]. Gerade die heterogene Datenlage zur Analyse des Genotyps im ACE-I/D-Polymorphismus macht deutlich, dass große multizentrische internationale Studien notwendig sind, um die Daten zu validieren und mögliche Geninteraktionen zwischen den Genloci analysieren zu können.
Zusammenfassung · Abstract
Pharmakogenetik in der Therapie mit PDE-5-Inhibitoren Die Pharmakogenetik untersucht den Einfluss von genetischen Faktoren auf das Ansprechen von Medikamenten. Die Therapie der erektilen Dysfunktion wurde durch die Einführung der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren revolutioniert, die durch eine Hemmung des Abbaus von cGMP die Relaxation der Schwellkörper begünstigen [4, 24]. Eine deutsche Studie an 113 Männern mit ED aus dem Jahr 2001 konnte aufzeigen, dass Individuen mit Genotyp TT im GNB3-C825T-Polymorphismus eine 90%ige Ansprechrate auf Sildenafil haben, während nur ca. 50% der Patienten mit Genotyp TC oder CC angesprochen haben (. Abb. 2, [58]). In der gleichen Kohorte wurde dargestellt, dass der ACE-I/D-Genotyp ebenfalls mit der Sildenafil-Ansprechrate assoziiert ist. Hier zeigte sich bei 75% der Patienten mit Genotyp II ein positives Sildenafil-Ansprechen, während weniger als 50% der ACE-D-Allel-Träger auf Sildenafil positiv reagierte [15]. Eine brasilianische Arbeitsgruppe hat die Sildenafil-Ansprechrate in Assoziation mit Kandidatenpolymorphismen im nNOS-, eNOS- und VEGFGen analysiert. Interessant ist bei diesen Analysen, dass sich die Kohorte zu 50% aus Patienten mit einer vaskulär bedingten ED und zu 50% mit einer ED nach radikaler Prostatektomie zusammensetzt. Diese Studien konnten den Zusammenhang zwischen der ED-Ansprechrate und den Genotypen in den eNOS-T786C-, VNTR- und G894T-Polymorphismen und auch in den Polymorphismen nNOSrs4127904 und rs2682826 darstellen [31, 39]. Im Gegensatz hierzu wurde im kaukasischen Kollektiv ein Zusammenhang mit dem eNOS-G894T-Genotyp nicht bestätigt [15].
Genomweite Analyse von Kandidatenpolymorphismen bei erektiler Dysfunktion Ein Nachteil der im Vorhinein dargestellten Untersuchungen von Assoziationen einzelner Polymorphismen mit einer Erkrankung stellt die Tatsache dar, dass nur ein einzelner genetischer Effekt analysiert wird. Daher ist es oft schwierig, die in klei-
Urologe 2015 · 54:662–667 DOI 10.1007/s00120-015-3793-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A. Eisenhardt · H. Sperling · H. Rübben
Genetische Aspekte der erektilen Dysfunktion Zusammenfassung Hintergrund. Die erektile Dysfunktion (ED) ist eine häufige Erkrankung des Mannes, die die Lebensqualität des Mannes und seiner Partnerin einschränkt. Die Risikofaktoren zur Entwicklung einer erektilen Dysfunktion umfassen die Erkrankungen Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung und Hypertonus, aber auch Lebensgewohnheiten wie Rauchen, geringe körperliche Aktivität und Adipositas. Die vorliegende Arbeit fasst die aktuelle Literatur zur Genetik und erektilen Dysfunktion zusammen. Material und Methoden. Es wurde eine Literaturrecherche mittels der Datenbank PubMed® zum Thema Genetik und erektile Dysfunktion durchgeführt und die relevanten Artikel ausgewählt. Ergebnisse. Mehrere Aspekte zur Genetik bei ED werden in der aktuellen Literatur dargestellt. Ein Teil der Arbeiten beschäftigt sich mit der Assoziation von Kandidatengenen und dem Risiko zur Entwicklung einer ED
im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten. Des Weiteren werden die Ergebnisse genomweiter Assoziationsuntersuchungen und als letzter Aspekt die Pharmakogenetik beim Ansprechen auf die Therapie mit Phosphodiesterase-5- (PDE-5-)Inhibitoren dargestellt. Diskussion. Die heterogenen Daten bei genetischen Assoziationsuntersuchungen sind zum einen möglicherweise auf die kleinen Studiengruppen und zum anderen wahrscheinlich auf die verschiedenen untersuchten Ethnien zurückzuführen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Überprüfung dieser Daten in großen multinationalen Studien. Schlüsselwörter Risikofaktoren · Genetische Assoziationsstudien · Pharmakokinetik · Phosphodiesterase-5-Inhibitoren · Erektile Dysfunktion
Genetic aspects of erectile dysfunction Abstract Background. Erectile dysfunction (ED) is a common disorder in man that influences the quality of life of the patient and his partner. Known risk factors for ED comprise diabetes, coronary artery disease, hypertension but also lifestyle modifications such as smoking, diminished physical activity as well as obesity. In this manuscript the current scientific literature about genetics and erectile dysfunction is reviewed. Materials and methods. A literature search using the databank PubMed covering the topics genetics and erectile dysfunction was performed and relevant papers selected for presentation. Results. Several aspects of genetics and ED are described in the current literature. Association studies of candidate polymorphisms and ED risk in comparison to healthy controls
nen Serien detektierten Effekte in größeren Serien zu reproduzieren. Im Gegensatz hierzu wird bei genomweiten Assoziationsuntersuchungen in einem definierten Kollektiv erkrankter Menschen im gesamten Gen nach Veränderungen gesucht. In einer Gruppe von 125 ED-Patienten mit Typ-1-Diabetes konnte der Genotyp im ALCAM- (Aktivierten-Leu-
is a major area of research. Another topic is the genome-wide search for candidate polymorphisms with erectile dysfunction. The paper closes with the presentation of the pharmacogenomic analysis of treatment response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Discussion. The heterogeneous results of genetic association studies are possibly due to small sample sizes of the study population and/or due to ethnic differences of the analyzed populations. This underlines the need for validation of this data in larger prospective multinational multicenter studies. Keywords Risk factors · Genetic association studies · Pharmacogenetics · Phosphodiesterase-5 inhibitors · Male impotence
kozyten-Zell-Adhäsionsmolekül-)Polymorphismus als Risikofaktor detektiert werden [26]. Der ALCAM-Genotyp wurde bereits mit der Entwicklung des Typ1-Diabetes assoziiert, jedoch ist der zelluläre Zusammenhang noch nicht geklärt [63]. Eine Untersuchung an 132 post-radiogenen ED-Patienten konnte 12 Kandidatenpolymorphismen identifizieren, die Der Urologe 5 · 2015
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Leitthema eine erhöhte Assoziation aufwiesen. Interessanterweise lagen diese Polymorphismen entweder in Genen, die an der Erektion beteiligt sind oder in Genen von Zelladhäsionsmolekülen aber nicht in Zellreparationsgenen [29]. Auch hier muss postuliert werden, dass die beschriebenen Effekte bisher nicht mit größeren Fallzahlen reproduziert wurden.
Schlussfolgerung F Sowohl die Kandidatengenanalyse als auch die genomweiten Assoziationsstudien konnten verschiedene genetische Faktoren identifizieren, die das Auftreten der erektilen Dysfunktion beeinflussen. F Des Weiteren mehren sich die Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf die Therapie mit dem PDE-5-Inhibitor Sildenafil durch genetische Faktoren vorhergesagt werden kann. F Eine Einschränkung der bisherigen Daten stellt die Tatsache dar, dass diese nur in kleinen Serien detektiert wurden und in Bezug auf einzelne genetische Faktoren die Datenlage in Abhängigkeit von der Ethnie widersprüchlich ist. In Bezug auf die pharmakogenetischen Studien sind diese bisher nur beim „ältesten“ PDE-5-Inhibitor Sildenafil durchgeführt worden, während die anderen zur Verfügung stehenden Präparate noch nicht untersucht worden sind. F Betrachtet man neue Entwicklungen in der ED-Therapie, so gibt es erste Ansätze zum Einsatz von Stammzellen, die eine spannende Perspektive darstellen. F Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie und der genetischen Determination der erektilen Dysfunktion, welches nur durch große randomisierte Studien erreicht werden kann, wird dazu dienen die Beratung und Behandlung der ED-Patienten zu optimieren.
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Korrespondenzadresse PD Dr. A. Eisenhardt Praxisklinik Urologie Rhein Ruhr Schulstr. 11, 45468 Mülheim an der Ruhr [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Eisenhardt hat Referentenhonorare von den Firmen Ipsen, Takeda, Janssen-Cilag, Berlin-Chemie, Lilly, Apogepha, Medac und Teva erhalten. H. Sperling und H. Rübben geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Ausschreibung des C. E. Alken-Preis 2014 Die C.E. Alken-Stiftung fördert die klinische und experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Urologie, indem sie jährlich auf diesem Gebiet ausgezeichnete deutschsprachige Wissenschaftler und Kliniker zum Vortrag einlädt und einen Preis für hervorragende wissenschaftliche Arbeiten verleiht. Der C.E. Alken-Preis umfasst die Urkunde, eine Dotierung von 10.000 SFr. und die Berechtigung zur Teilnahme an den regelmäßigen, jährlichen Preisträgersitzungen. Der Preis kann geteilt werden. Die Vergabe des Preises erfolgt durch den Beirat der C.E. Alken-Stiftung an Wissenschaftler und Kliniker, die zur Einreichung ihrer Unterlagen aufgefordert wurden oder ihre Unterlage auf Grund der Ausschreibung einreichen. Die Unterlagen, eine hervorragende Arbeit oder Präsentation, das Schriftenverzeichnis mit der Auflistung der Impactfaktoren und ein Curriculum vitae sind bis zum 30. September des Jahres elektronisch an untenstehende Email oder als CD an untenstehende Adresse zu senden: Herrn Prof. H. Danuser Klinik für Urologie Klinik Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 Schweiz Email: [email protected] Über die Zuerkennung des Preises entscheidet der Beirat der C.E. Alken-Stiftung. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.
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A. Eisenhardt1, 3 · H. Sperling2 · H. Rübben3 1 Praxisklinik Urologie Rhein Ruhr, Mülheim an der Ruhr 2 Urologische Klinik, Kliniken Maria Hilf GmbH, Mönchengladbach 3 Urologische Klinik, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen
Genetische Aspekte der erektilen Dysfunktion Die erektile Dysfunktion (ED) ist definiert als die Unfähigkeit eine Erektion aufzubauen oder zu erhalten, die ein Eindringen in die Scheide beim und Vollziehen des Geschlechtsverkehrs ermöglicht [37]. Sie tritt insbesondere ab dem 40. Lebensjahr auf und betrifft mindestens 50% aller Männer ab dem 70. Lebensjahr [9, 35, 40, 41, 43]. Pathophysiologisch kommt es im Alter zu einer Verminderung der Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) im Endothel. Dies führt zu einem erhöhten Tonus der Blutgefäße und einer Verminderung der endothelialen und neurogen bedingten Relaxierung der Corpora cavernosa [50]. Dadurch werden vermehrt freie Sauerstoffradikale gebildet, die eine Gewebsschädigung der Copora cavernosa und des Endothels bewirken [3, 28]. Etablierte Risikofaktoren zur Entwicklung einer erektilen Dysfunktion umfassen Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung, Depression und LUTS-Beschwerden [11, 12, 27, 44, 45, 48, 59]. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass das Auftreten einer ED sowohl ein Risikomarker für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung als auch für einen Schlaganfall mit einem erhöhten kardiovaskulären Mortalitätsrisiko darstellt [11, 12, 13, 27]. Lebensgewohnheiten wie Rauchen, mangelnde körperliche Bewegung und Adipositas begünstigen das Auftreten einer ED. Eine positive Veränderung dieser Umstände kann die erektile Funktion verbessern [10, 19, 20, 21, 22, 48]. Das bessere Verständnis der Pathophysiologie der ED resultierte in der Einführung der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren zur Behandlung der er-
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krankten Männer [7]. Die Therapieeskalation bei Versagen der PDE-5-Inhibitoren geht über den Einsatz der Vakuumpumpe und die Prostaglandininjektion bis zum Schwellkörperimplantat.
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Eine ED ist ein Risikomarker für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung Es stellt sich die Frage, ob es genetische Faktoren gibt, die das Auftreten der ED beeinflussen und ob man diese in einem zweiten Schritt therapeutisch beeinflussen kann. Zwillingsuntersuchungen konnten zeigen, dass wahrscheinlich 35% der ED genetisch bedingt ist [23]. Da bisher kein einzelnes Gen identifiziert wurde, welches monogenetisch erektile Dysfunktion verursacht, ist von multiplen Genveränderungen auszugehen, die in der Summe gemeinsam mit Lebensgewohnheiten die ED auslöst. In der vorliegenden Arbeit werden genetische Aspekte in der Risikoanalyse der ED, pharmakogenetische Studien zum Ansprechen auf Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und genomweite Assoziationsstudien zur ED dargestellt.
Material und Methoden Es erfolgte eine Literaturrecherche mithilfe der Datenbank PubMed® zum Thema erektile Dysfunktion und Genetik. Die Artikel zur Thematik wurden hinsichtlich Ihrer Relevanz und Methodik ausgewählt und untersucht. Die relevanten Aspekte werden im Folgenden erläutert.
Ergebnisse Endotheliale Nitrit-OxidSynthase (eNOS) Die Relaxation der Corpora cavernosa wird durch Stickstoffmonoxid (NO) gesteuert, welches in der Initiierung der Erektion durch die neuronale NitritOxid-Synthase und in der Aufrechterhaltung der Erektion durch die endotheliale Nitrit-Oxid-Synthase aus Arginin gebildet wird [46]. Das eNOS-Gen liegt auf Chromosom 7q35 und beinhaltet 26 Exone. Aufgrund der Pathophysiologie der ED wurden bereits mehrere Polymorphismen im eNOS-Gen untersucht. Der Polymorphismus im Intron 4 (4VNTR-Polymorphismus) hat drei mögliche Genotypen (aa, ab, bb). Initiale Studien wiesen auf eine erniedrigte eNOS-Konzentration und Aktivität im Serum hin, was sich aber durch Serummessungen nicht bestätigen ließ [57]. Mehrere Assoziationsstudien in verschiedenen Ethnien konnten bisher keinen Zusammenhang zwischen dem VNTR-Genotyp und dem ED-Risiko belegen [17, 18, 38, 52, 56]. Das T-Allel im eNOS G894T-Polymorphismus in Exon 7 des eNOS-Gens führt zu einem Austausch von Glutamat durch Asparagin an Position 298 des Proteins [25]. Es gibt Hinweise darauf, dass das T-Allel im G894T-Polymorphismus mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer Hypertonie und einer koronaren Herzerkrankung assoziiert ist [25, 32]. Während in einer brasilianischen und in einer deutschen Studie keine Assoziation zwischen dem ED-Risiko und dem eNOS-894T-Allel gezeigt
Leitthema DD
ID
Der ACE-I/D-Polymorphismus
II
16%
19% 27%
29%
57%
52%
a
b
Abb. 1 8 Genotypenverteilung im ACE-I/D-Polymorphismus in der Kontrollgruppe (a) und einem Kollektiv von 455 kaukasischen ED-Patienten (b). (Nach [16]) 100% 90%
E 4–5
E 1–3
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% TT
werden konnte, wurde diese Assoziation in einer türkischen, einer mexikanischen, einer taiwanesischen und in einer iranischen Arbeit belegt [2, 15, 18, 47, 52]. Eine theoretische Grundlage zur Interpretation dieser Daten wäre, dass der mögliche Einfluss des Genotyps in diesem Polymorphismus durch den Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit ausgeglichen werden kann. Das C-Allel in dem eNOS-T786C-Polymorphismus führt zu einer verringerten Promoteraktivität im eNOS-Gen [14]. Auch hier sind die Daten heterogen, denn in einer tschechischen Studie konnte keine Assoziation zwischen dem T786C-Genotyp und der ED gezeigt werden, während eine iranische und eine türkische Untersuchung hier einen Zusammenhang nachweisen konnten [38, 52, 56].
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TC + CC
Abb. 2 9 Ansprechen auf Sildenafil in einem Kollektiv von 113 kaukasischen ED-Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp im GNB3C825T-Polymorphismus abgefragt anhand der Erektionsskala (E1–3= Erektion nicht ausreichend für Geschlechtsverkehr; E 4–5= Erektion ausreichend für Geschlechtsverkehr). (Nach [58])
Der GNB3-C825T-Polymorphismus G-Proteine sind Signaltransduktionsproteine, die an einer Vielzahl von Regulationsprozessen beteiligt sind. Im Exon 10 der G-Proteinuntereinheit β 3 ist an der Position 825 ein C→T Polymorphismus beschrieben worden und das T-Allel führt zu einem alternativen Spleißen des Gens, was mit einer erhöhten Signaltransduktionsrate assoziiert werden konnte [55, 61]. Es gibt Hinweise darauf, dass die erhöhte Signaltransduktionsrate sowohl das Risiko zur Entwicklung einer Hypertonie, einer KHK und auch der Adipositas beeinflusst [6, 8, 54, 55]. Ein Zusammenhang zwischen dem Risiko zur Entwicklung einer ED und dem T-Allel im GNB3-C825T-Polymorphismus konnte lediglich in einer Studie bei 245 iranischen Männern gezeigt werden, wohingegen sich dies in einem Kollektiv von 455 deutschen und 155 taiwanesischen Männern nicht belegen ließ [34, 53, 62].
Das „angiotensin converting enzym“ (ACE) ist ein Schlüsselenzym der Blutdruckregulation. Es spaltet das vasoaktive Angiotensin 2 aus dem vasoinaktiven Angiotensin 1 ab. Experimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass durch ACE die Initiation der Detumeszenz mit beeinflusst wird [5]. An Position 287 im Intron 16 liegt der I/D-Polymorphismus, bei der das D-Allel mit einer Deletion von 287 Basenpaaren [bp] korreliert. Der Serum-ACE-Spiegel scheint mit dem ACEI/D-Genotyp zu korrelieren: Individuen mit Genotyp II haben den niedrigsten, Individuen mit Genotyp ID einen intermediären und Individuen des Genotyps DD den höchsten ACE-Serum-Spiegel [60]. Eine Arbeitsgruppe konnte aufzeigen, dass die fehlende CarboxypeptidaseAktivität beim Genotyp DD die Pathogenese der ED bei diesen Männern beeinflusst [62]. Erste koreanische Studien zur Risikoanalyse des ACE-I/D-Genotyps bei erektiler Dysfunktion wiesen darauf hin, dass der Genotyp DD ein erhöhtes EDRisiko hat [42]. Dieser Zusammenhang wurde in einer späteren Arbeit der gleichen Arbeitsgruppe nicht mehr bestätigt und hat sich auch in deutschen und mexikanischen ED-Kollektiven nicht reproduzieren lassen (. Abb. 1, [15, 47]). Eine Analyse an einem ED-Kollektiv mit metabolischem Syndrom konnte zeigen, dass die Patienten mit dem Genotyp DD früher an einer ED erkranken als Männer mit Genotyp II [36]. Eine brasilianische Arbeitsgruppe konnte auch keinen Zusammenhang zwischen dem ED-Risiko und dem ACE-I/D-Genotyp belegen, weist jedoch im Gegensatz zu der vorher zitierten Arbeit nach, dass Individuen mit Genotyp II oder ID früher an einer ED erkranken [2]. Gerade die heterogene Datenlage zur Analyse des Genotyps im ACE-I/D-Polymorphismus macht deutlich, dass große multizentrische internationale Studien notwendig sind, um die Daten zu validieren und mögliche Geninteraktionen zwischen den Genloci analysieren zu können.
Zusammenfassung · Abstract
Pharmakogenetik in der Therapie mit PDE-5-Inhibitoren Die Pharmakogenetik untersucht den Einfluss von genetischen Faktoren auf das Ansprechen von Medikamenten. Die Therapie der erektilen Dysfunktion wurde durch die Einführung der Phosphodiesterase-5-Inhibitoren revolutioniert, die durch eine Hemmung des Abbaus von cGMP die Relaxation der Schwellkörper begünstigen [4, 24]. Eine deutsche Studie an 113 Männern mit ED aus dem Jahr 2001 konnte aufzeigen, dass Individuen mit Genotyp TT im GNB3-C825T-Polymorphismus eine 90%ige Ansprechrate auf Sildenafil haben, während nur ca. 50% der Patienten mit Genotyp TC oder CC angesprochen haben (. Abb. 2, [58]). In der gleichen Kohorte wurde dargestellt, dass der ACE-I/D-Genotyp ebenfalls mit der Sildenafil-Ansprechrate assoziiert ist. Hier zeigte sich bei 75% der Patienten mit Genotyp II ein positives Sildenafil-Ansprechen, während weniger als 50% der ACE-D-Allel-Träger auf Sildenafil positiv reagierte [15]. Eine brasilianische Arbeitsgruppe hat die Sildenafil-Ansprechrate in Assoziation mit Kandidatenpolymorphismen im nNOS-, eNOS- und VEGFGen analysiert. Interessant ist bei diesen Analysen, dass sich die Kohorte zu 50% aus Patienten mit einer vaskulär bedingten ED und zu 50% mit einer ED nach radikaler Prostatektomie zusammensetzt. Diese Studien konnten den Zusammenhang zwischen der ED-Ansprechrate und den Genotypen in den eNOS-T786C-, VNTR- und G894T-Polymorphismen und auch in den Polymorphismen nNOSrs4127904 und rs2682826 darstellen [31, 39]. Im Gegensatz hierzu wurde im kaukasischen Kollektiv ein Zusammenhang mit dem eNOS-G894T-Genotyp nicht bestätigt [15].
Genomweite Analyse von Kandidatenpolymorphismen bei erektiler Dysfunktion Ein Nachteil der im Vorhinein dargestellten Untersuchungen von Assoziationen einzelner Polymorphismen mit einer Erkrankung stellt die Tatsache dar, dass nur ein einzelner genetischer Effekt analysiert wird. Daher ist es oft schwierig, die in klei-
Urologe 2015 · 54:662–667 DOI 10.1007/s00120-015-3793-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A. Eisenhardt · H. Sperling · H. Rübben
Genetische Aspekte der erektilen Dysfunktion Zusammenfassung Hintergrund. Die erektile Dysfunktion (ED) ist eine häufige Erkrankung des Mannes, die die Lebensqualität des Mannes und seiner Partnerin einschränkt. Die Risikofaktoren zur Entwicklung einer erektilen Dysfunktion umfassen die Erkrankungen Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung und Hypertonus, aber auch Lebensgewohnheiten wie Rauchen, geringe körperliche Aktivität und Adipositas. Die vorliegende Arbeit fasst die aktuelle Literatur zur Genetik und erektilen Dysfunktion zusammen. Material und Methoden. Es wurde eine Literaturrecherche mittels der Datenbank PubMed® zum Thema Genetik und erektile Dysfunktion durchgeführt und die relevanten Artikel ausgewählt. Ergebnisse. Mehrere Aspekte zur Genetik bei ED werden in der aktuellen Literatur dargestellt. Ein Teil der Arbeiten beschäftigt sich mit der Assoziation von Kandidatengenen und dem Risiko zur Entwicklung einer ED
im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten. Des Weiteren werden die Ergebnisse genomweiter Assoziationsuntersuchungen und als letzter Aspekt die Pharmakogenetik beim Ansprechen auf die Therapie mit Phosphodiesterase-5- (PDE-5-)Inhibitoren dargestellt. Diskussion. Die heterogenen Daten bei genetischen Assoziationsuntersuchungen sind zum einen möglicherweise auf die kleinen Studiengruppen und zum anderen wahrscheinlich auf die verschiedenen untersuchten Ethnien zurückzuführen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Überprüfung dieser Daten in großen multinationalen Studien. Schlüsselwörter Risikofaktoren · Genetische Assoziationsstudien · Pharmakokinetik · Phosphodiesterase-5-Inhibitoren · Erektile Dysfunktion
Genetic aspects of erectile dysfunction Abstract Background. Erectile dysfunction (ED) is a common disorder in man that influences the quality of life of the patient and his partner. Known risk factors for ED comprise diabetes, coronary artery disease, hypertension but also lifestyle modifications such as smoking, diminished physical activity as well as obesity. In this manuscript the current scientific literature about genetics and erectile dysfunction is reviewed. Materials and methods. A literature search using the databank PubMed covering the topics genetics and erectile dysfunction was performed and relevant papers selected for presentation. Results. Several aspects of genetics and ED are described in the current literature. Association studies of candidate polymorphisms and ED risk in comparison to healthy controls
nen Serien detektierten Effekte in größeren Serien zu reproduzieren. Im Gegensatz hierzu wird bei genomweiten Assoziationsuntersuchungen in einem definierten Kollektiv erkrankter Menschen im gesamten Gen nach Veränderungen gesucht. In einer Gruppe von 125 ED-Patienten mit Typ-1-Diabetes konnte der Genotyp im ALCAM- (Aktivierten-Leu-
is a major area of research. Another topic is the genome-wide search for candidate polymorphisms with erectile dysfunction. The paper closes with the presentation of the pharmacogenomic analysis of treatment response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Discussion. The heterogeneous results of genetic association studies are possibly due to small sample sizes of the study population and/or due to ethnic differences of the analyzed populations. This underlines the need for validation of this data in larger prospective multinational multicenter studies. Keywords Risk factors · Genetic association studies · Pharmacogenetics · Phosphodiesterase-5 inhibitors · Male impotence
kozyten-Zell-Adhäsionsmolekül-)Polymorphismus als Risikofaktor detektiert werden [26]. Der ALCAM-Genotyp wurde bereits mit der Entwicklung des Typ1-Diabetes assoziiert, jedoch ist der zelluläre Zusammenhang noch nicht geklärt [63]. Eine Untersuchung an 132 post-radiogenen ED-Patienten konnte 12 Kandidatenpolymorphismen identifizieren, die Der Urologe 5 · 2015
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Leitthema eine erhöhte Assoziation aufwiesen. Interessanterweise lagen diese Polymorphismen entweder in Genen, die an der Erektion beteiligt sind oder in Genen von Zelladhäsionsmolekülen aber nicht in Zellreparationsgenen [29]. Auch hier muss postuliert werden, dass die beschriebenen Effekte bisher nicht mit größeren Fallzahlen reproduziert wurden.
Schlussfolgerung F Sowohl die Kandidatengenanalyse als auch die genomweiten Assoziationsstudien konnten verschiedene genetische Faktoren identifizieren, die das Auftreten der erektilen Dysfunktion beeinflussen. F Des Weiteren mehren sich die Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf die Therapie mit dem PDE-5-Inhibitor Sildenafil durch genetische Faktoren vorhergesagt werden kann. F Eine Einschränkung der bisherigen Daten stellt die Tatsache dar, dass diese nur in kleinen Serien detektiert wurden und in Bezug auf einzelne genetische Faktoren die Datenlage in Abhängigkeit von der Ethnie widersprüchlich ist. In Bezug auf die pharmakogenetischen Studien sind diese bisher nur beim „ältesten“ PDE-5-Inhibitor Sildenafil durchgeführt worden, während die anderen zur Verfügung stehenden Präparate noch nicht untersucht worden sind. F Betrachtet man neue Entwicklungen in der ED-Therapie, so gibt es erste Ansätze zum Einsatz von Stammzellen, die eine spannende Perspektive darstellen. F Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie und der genetischen Determination der erektilen Dysfunktion, welches nur durch große randomisierte Studien erreicht werden kann, wird dazu dienen die Beratung und Behandlung der ED-Patienten zu optimieren.
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Korrespondenzadresse PD Dr. A. Eisenhardt Praxisklinik Urologie Rhein Ruhr Schulstr. 11, 45468 Mülheim an der Ruhr [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Eisenhardt hat Referentenhonorare von den Firmen Ipsen, Takeda, Janssen-Cilag, Berlin-Chemie, Lilly, Apogepha, Medac und Teva erhalten. H. Sperling und H. Rübben geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Ausschreibung des C. E. Alken-Preis 2014 Die C.E. Alken-Stiftung fördert die klinische und experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Urologie, indem sie jährlich auf diesem Gebiet ausgezeichnete deutschsprachige Wissenschaftler und Kliniker zum Vortrag einlädt und einen Preis für hervorragende wissenschaftliche Arbeiten verleiht. Der C.E. Alken-Preis umfasst die Urkunde, eine Dotierung von 10.000 SFr. und die Berechtigung zur Teilnahme an den regelmäßigen, jährlichen Preisträgersitzungen. Der Preis kann geteilt werden. Die Vergabe des Preises erfolgt durch den Beirat der C.E. Alken-Stiftung an Wissenschaftler und Kliniker, die zur Einreichung ihrer Unterlagen aufgefordert wurden oder ihre Unterlage auf Grund der Ausschreibung einreichen. Die Unterlagen, eine hervorragende Arbeit oder Präsentation, das Schriftenverzeichnis mit der Auflistung der Impactfaktoren und ein Curriculum vitae sind bis zum 30. September des Jahres elektronisch an untenstehende Email oder als CD an untenstehende Adresse zu senden: Herrn Prof. H. Danuser Klinik für Urologie Klinik Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 Schweiz Email: [email protected] Über die Zuerkennung des Preises entscheidet der Beirat der C.E. Alken-Stiftung. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.
Der Urologe 5 · 2015
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