themenschwerpunkt Wien Med Wochenschr DOI 10.1007/s10354-015-0410-5

Gender Obesity Report – Einfluss von Adipositas auf Reproduktion und Schwangerschaft Jürgen Harreiter · Alexandra Kautzky-Willer

Eingegangen: 10. Oktober 2015 / Angenommen: 24. November 2015 © Springer-Verlag Wien 2015

Zusammenfassung  Die Adipositas hat bei Männern und Frauen in jedem Lebensalter Einfluss auf die reproduktive Funktion. Durch zunehmende Prävalenz der Adipositas steigen die Zahlen für reproduktive Funktionsstörungen. Adipositas führt bei Frauen häufiger zu Zyklusunregelmäßigkeiten, Ovulationsschwierigkeiten und Schwangerschaftskomplikationen und bei Männern zu schlechteren Spermienparameter. Lebensstilfaktoren sind für die Adipositas als auch für die reproduktive Funktion essentielle, modifizierbare Faktoren zur Verbesserung hormoneller Parameter und der Fertilität bei Frauen und Männern. Schlüsselwörter  Adipositas · Sex · Gender · Reproduktion · Fertilität · Schwangerschaft

Gender Obesity Report—Influence of obesity on Reproduction and Pregnancy Summary  Obesity influences reproduction in men and women at all ages. The increasing prevalence of obesity is associated with rising numbers of reproductive disorders in both sexes. Obesity influences menstrual cycle and ovulation irregularities, increases pregnancy complications and complication rates in assisted reproductive technologies in women and in men obesity is associated with lower semen parameters. Weight loss through lifestyle changes or bariatric surgery has positive effects

J. Harreiter () · A. Kautzky-Willer Universitätsklinik für Innere Medizin III, Endokrinologie und Stoffwechsel, Gender Medicine Unit, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich E-Mail: [email protected]

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on hormonal parameters and fertility in both men and women. Keywords  Obesity · Sex · Gender · Reproduction · Fertility · Pregnancy

Epidemiologie: Prävalenz, Risikofaktoren, Vorsorge, Komorbiditäten, Mortalität Die Prävalenzen von Adipositas und Übergewicht sind seit Jahren weltweit steigend und gelten als Risikofaktoren für nicht übertragbare Erkrankungen, wie Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen, werden aber auch mit Störungen der reproduktiven Funktion bei Männern und Frauen in Zusammenhang gebracht [1, 2]. In allen Altersgruppen ist diese Prävalenzzunahme zu beobachten, unter anderem auch in der Gruppe im reproduzierfähigen Alter. In Österreich waren nach Angaben der Statistik Austria im Jahr 2006/07 etwa 7,3 % der Frauen im Alter zwischen 15–45 Jahren nach WHO Kriterien als adipös einzustufen bei den Männern lag dieser Wert bei 8,1 % [3]. Im Vergleich zu 1999 ist bei beiden Geschlechter ein Anstieg der Prävalenz der Adipositas zu erkennen [3]. Nach Prognosen der OECD wird in Österreich die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in den nächsten Jahren weiter steigen, wobei die betroffene Bevölkerung jünger wird [4]. Niedriger sozioökonomischer Status und niedrigeres Bildungsniveau sind sowohl für Frauen als auch für Männer mit höherem Risiko für Adipositas und Übergewicht assoziiert. Frauen sind vor allem in den niedrigsten Haushaltseinkommensstufen stärker betroffen übergewichtig oder adipös zu sein als Männer. Niedriger Bildungsstand ist bei Frauen stärker mit Übergewicht vergesellschaftet als für Männer; bei Adipositas zeigt sich ein ausgeglichenes Bild [4]. Prävalenzdaten für Infertilität sind sehr variabel und liegen weltweit schätzungsweise bei 9 % über einen

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Tab. 1 Prävalenz für Infertilität bei Paaren in Europa in verschiedenen Alterskategorien Alter

25–29 Jahre

30–34 Jahre

35–39 Jahre

Infertilität

5,5 %

9,4 %

19,7 %

Zeitraum von 12 Monaten bei 20–44 jährigen Frauen in Beziehungen [5]. In Europa liegt die Prävalenz der Infertilität bei Paaren bei etwa 14 %, wobei eine Erhöhung dieser Prävalenz mit steigendem Lebensalter zu erkennen ist (Tab. 1), [6]. Laut Zahlen der European Society of Human Reproduction and Embryology können die physiologischen Ursachen für Infertilität zu 20–30 % mit männlichen, zu 20–35 % mit weiblichen Funktionsstörungen und in 25–40 % der Fälle mit Störungen bei beiden Geschlechtern erklärt werden [7]. Die weibliche Fertilität nimmt mit steigendem Alter der Frau ab, im Gegensatz dazu verschiebt sich aber der Zeitpunkt der Schwangerschaft in ein höheres Alter bei Frauen (Ø 24,3 Jahren in den 1980er Jahren vs. Ø 28,2 Jahre im Jahr 2009), [8]. Die steigende Prävalenz von Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) und Gestationsdiabetes (GDM) begleitet. Erhöhter BMI und Bauchumfang (WC) sind bei Frauen und Männern mit erhöhtem Risiko für T2DM assoziiert und ein erhöhter BMI steht in Zusammenhang mit der Entwicklung von GDM (Tab. 2), [9, 10]. Daten aus europäischen Studien zeigen sehr große Unterschiede zwischen den Ländern hinsichtlich der GDM Prävalenz (mehr als die Hälfte der berichteten Prävalenzen liegen zwischen 2–6 %), den verwendeten Standards zur Testung, den Klassifikationskriterien und der allgemeinen Vorgangsweise in den Screeningrichtlinien, die entweder das Screening in Risikogruppen oder ein Screening der Gesamtbevölkerung vorsehen [11]. Adipositas und Gestationsdiabetes sind unabhängige Risikofaktoren für Geburtskomplikationen (Tab. 3), [12]. Nach GDM in der Schwangerschaft ist das Langzeitrisiko für T2DM vielfach erhöht (Relatives Risiko (RR) 7,43, 95 % CI 4,79 − 11,51), [13]. Die Beeinflussung der reproduktiven Fähigkeit beginnt bereits in einem jungen Alter und Studien beobachten ein früheres Einsetzen der Pubertät bei adipösen Mädchen verglichen zu normalgewichtigen Mädchen [14]. Das mediane Alter bei Einsetzen der Menarche verringerte sich in den USA zwischen 1960 und 1990 um durchschnittlich 3 und 5,5  Monate bei kaukasischen

und afro-amerikanischen Mädchen [15]. Durch eine frühzeitige Reifung kann es zu psychischen Belastungen kommen, denn frühe Pubertät steht mit höherem Risiko für Depressionen bei Jugendlichen in Zusammenhang [16]. Die frühere Reifung bei Mädchen, ausgelöst durch peripubertale Adipositas und assoziiert mit Hyperandrogenämie, kann auch mit einem höheren Risiko für PCOS im Erwachsenenalter zusammenhängen [17]. In einer Studie wird frühzeitige Pubertät in Zusammenhang mit Menstruationsproblemen bei 16-jährigen genannt [18]. Adipositas könnte hingegen bei Jungen verlangsamend auf die Geschlechtsreifung wirken [17]. Adipositas ist häufig mit Zyklusunregelmäßigkeiten assoziiert. Daten aus Querschnittstudien zeigen bei übergewichtigen oder adipösen Frauen in 30–47 % der Fälle Zyklusanomalien, welche mit zunehmenden BMI korrelieren [19]. Zusätzlich wird bei adipösen Frauen neben Anomalien auch häufiger eine längere Zyklusdauer festgestellt [20]. In einer Querschnittstudie mit 266 fertilen übergewichtigen und adipösen Frauen wird in 21,4 % Oligomenorrhoe und 14,3 % Hyper- oder Polymenorrhoe festgestellt. Frauen mit Oligomenorrhoe haben höheren Bauchumfang, BMI und Insulinkonzentrationen verglichen mit Frauen mit Eumenorrhoe, wobei nur bei Bauchumfang signifikante Assoziationen mit der Oligomenorrhoe festgestellt werden können [21]. Viszerales Fett kann einen direkten Einfluss auf Zyklusanomalien haben [21]. Bei postmenopausalen insulinresistenten Frauen ist Adipositas mit früherem Einsetzen der Menarche assoziiert [22]. In einer Fall-Kontrollstudie mit über 2500 verheirateten, kinderlosen Frauen mit anovulatorischer Infertilität wird im Vergleich zu fast 47000 Mehrfachgebärenden ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für Infertilität mit steigendem BMI festgestellt (Tab. 4). Ab einem BMI (im Alter von 18 Jahren) von 24 kg/m2 ist das relative Risiko signifikant höher [23]. Andere Studien zeigen ebenfalls höheres Risiko für anovulatorische Infertilität bei adipösen Frauen [24]. Neben Ovulationsproblemen müssen auch andere Faktoren für eine höhere weibliche Infertilität bei Adipositas verantwortlich sein, denn die Fertilität ist auch bei übergewichtigen und adipösen Frauen mit normaler Zyklusfunktion erniedrigt [25]. Ungeschützter Geschlechtsverkehr führt bei adipösen jungen Frauen nach 12  Monaten weniger häufig zu einer Schwangerschaft (RR  =  0,69) als bei normalgewichtigen Frauen [18]. Ein späteres Eintreten der Schwangerschaft ist bei übergewichtigen und adipösen Frauen in einer weite-

Tab. 2  Risiko für T2DM und GDM bei Übergewicht und Adipositas Risiko für

Übergewicht Männer

T2DM

Adipositas Frauen

Männer

Frauen

BMI

2,40 (2,12 − 2,72)

3,92 (3,10 − 4,97)

6,74 (5,55 − 8,19)

12,41 (9,03–17,06)

WC

2,27 (1,67–3,10)

3,40 (2,42–4,78)

5,13 (3,81–6,90)

11,10 (8,23–14,96)

GDM

2,14 (1,82 − 2,53)

3,56 (3,05 − 4,21)

Odds Ratio und 95 % Konfidenzintervall

2   Gender Obesity Report – Einfluss von Adipositas auf Reproduktion und Schwangerschaft

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themenschwerpunkt

Tab. 3 Risiko für Geburtskomplikationen bei Adipositas und GDM Komplikation

Sectio

Makrosomie

Neonatale Morbiditäten

BMI 25–30

1,62 (1,34 − 1,94)

1,84 (1,42 − 2,37)

1,06 (0,77– 1,46)

BMI 30–35

1,99 (1,60 − 2,48)

2,37 (1,74 − 2,48)

1,25 (0,86– 1,78)

BMI > 35

2,18 (1,66 − 2,87)

3,71 (2,64 − 5,71)

1,32 (0,86– 1,90)

GDM

0,99 (0,82– 1,19)

0,89 (0,66 − 1,18)

1,42 (1,03 − 1,90)

Odds Ratio und 95 % Konfidenzintervall

Tab. 4  Relatives Risiko für Infertilität mit steigendem Body Mass Index BMI (kg/m2)

24–25,9

26,0–27,9

28,0–29,9

> 30

Relatives Risiko

1,3

1,7

2,4

2,7

Tab. 5  Body Mass Index abhängiges Risiko für veränderte Spermienparameter BMI  40

1,11 1,28 2,04 (1,01–1,21) (1,06 − 1,55) (1,59 − 2,62)

Odds Ratio und 95 % Konfidenzintervall

ren Studie bestätigt worden, die zusätzlich zeigt, dass Frauen mit mehr als 15  kg Gewichtszunahme verglichen zu konstantem Gewicht (− 5 bis 4  kg im Vergleich zum Gewicht im 17. Lebensjahr) ein späteres Eintreten einer Schwangerschaft aufweisen (Fertilitätsrate = 0,72, 95 % KI = 0,59 − 0,88) [26]. Eine niederländische Studie zeigt eine Abnahme für das Eintreten einer natürlichen Konzeption von 4 % pro kg/m2 ab BMI 29 kg/m2 [27]. Ein höherer abdomineller Fettanteil (Waist/Hip Ratio) ist bei Frauen nach heterologer Insemination mit verzögerter Konzeption auch nach Anpassung für Gewicht, Zykluslänge oder -regelmäßigkeit assoziiert [28]. Zusätzlich zeigen Studien bei Adipositas eine veränderte Qualität von Oozyten und Embryos und nennen soziale und psychologische Faktoren in Zusammenhang mit Adipositas, die Einfluss auf die reproduktive Funktion nehmen können [29–32]. Daten bezüglich hormoneller Verhütungsmethoden und Adipositas sind kontroversiell und limitiert. Ein Cochranereview analysiert Daten einer randomisiert kontrollierten Studie mit 2810 Frauen und einer oralen Kombinationstherapie und kann bei BMI über 25 kg/m2 zwar ein höheres Risiko für Schwangerschaften (OR 1,91; 95 % KI 1,01–3,61) feststellen, doch zeigt nur eine von drei Studien mit Informationen zu BMI diesen Effekt [33]. Ein höheres Versagen von transdermalen Hormonpflastern bei Frauen schwerer als 80  kg mit 7 von 15 Schwangerschaften wird gezeigt, wobei bei mehr als 90 kg Gewicht 5 dieser 7 Schwangerschaften auftraten. Höheres Kör-

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pergewicht ist bei dieser Methode signifikant mit höherem Schwangerschaftsrisiko verbunden [33]. Studien zu einem Vaginalring und einer implantierbaren Methode zeigen signifikant höhere Schwangerschaftsraten für Frauen mit mehr als 70  kg Körpergewicht. Zwei weitere Studien zu Implantationsmethoden und eine Studie zu Injektionsmethoden können keine Unterschiede entdecken [33]. Die Verwendung von hormonellen Verhütungsmethoden führt zu einer moderaten Risikoerhöhung für Venenthrombosen, ist aber keine Kontraindikation [34]. Kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den BMI Gruppen wird bei intrauterinen Verhütungsmethoden beschrieben [14]. Daten aus Deutschland zeigen eine signifikante Zunahme von Übergewicht und Adipositas in der Schwangerschaft (10,9 vs. 29,8 %) im Vergleich der Jahre 1980 und 2005 [35]. Daten aus Tirol berichten für das Jahr 2010 17,4 % übergewichtige und 6,9 % adipöse Schwangere, wobei die Gewichtszunahme in der Schwangerschaft bei 59,3 % zwischen 11–20 kg, bei 24,3 % bis 10 kg und bei 9,3 % mehr als 20  kg beträgt (7,2 % ohne Angaben) [36]. Im Allgemeinen Krankenhaus Wien wurden im Jahr 2007 etwa 38 % übergewichtige Frauen und 28 % adipöse Frauen entbunden [37]. Übergewicht und Adipositas sind mit einem höheren Risiko für Schwangerschaftskomplikationen mit fetalen und maternalen Komplikationen assoziiert [38]. Gestationsdiabetes, Hypertonie, Präeklampsie und häufigere Raten von Kaiserschnittentbindungen, sowie Frühgeburtlichkeit, Totgeburt, kongenitale Malformationen und Makrosomie mit Geburtsverletzungen und Adipositas und Übergewicht im Kindesalter werden häufiger bei adipösen Schwangerschaften festgestellt [38]. Längere Krankenhausaufenthalte bei adipösen Schwangeren korrelieren mit steigendem BMI [39]. Eine rezente Übersichtsarbeit sieht Ernährungsveränderungen in der Schwangerschaft als effektivste Methode, um die Gewichtszunahme einzudämmen und Schwangerschaftskomplikationen zu minimieren [40]. Zudem wird keine negative Auswirkung von Lebensstilmaßnahmen in der Schwangerschaft festgestellt. Die Empfehlungen des Institutes of Medicine (IOM) sehen eine Zunahme von 5–9  kg bei adipösen Schwangeren vor [41]. Bei IVF Behandlungen gilt Adipositas als unabhängiger Risikofaktor für spontanen Abort, aber auch Fehlgeburten (OR 1,189, 95  %KI 1,023  −  1,380) und Abbruchsraten (OR 1,398, 95  %KI 1,165-1,678) sind höher, sowie Schwangerschaftsraten geringer (OR 0,883, 95 %KI 0,800-0,975), [38, 42]. Ein Gewichtsverlust vor Beginn einer Fertilitätstherapie wird empfohlen. Maternale Adipositas ist mit einer geringeren Bereitschaft zu stillen und einer kürzeren Stillzeit assoziiert [43–45]. Eine dänische Studie mit fast 37500 Teilnehmerinnen dokumentiert einen Zusammenhang zwischen höheren BMI vor der Schwangerschaft und frühzeitigerem Abstillen [46]. Sowohl eine geringere Bereitschaft bei adipösen Frauen nach der Geburt zu stillen, als auch ein häufigeres Abstillen nach Verlassen des Krankenhauses wird berichtet. Dies könnte mit der Zufriedenheit mit

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dem eigenen Körper zusammenhängen, denn eine britische Studie an etwa 11000 Frauen, die in der 32. Schwangerschaftswoche über Zufriedenheit mit dem eigenen Gewicht und dem Körper befragt wurden, zeigt, dass wenig mit ihrem Körper zufriedene Frauen geringere Stillbereitschaft haben [47]. Verzögerte oder verminderte Milchproduktion könnte nicht zuletzt auch Grund für geringere Stillbereitschaft oder frühzeitiges Abstillen sein, denn Studien konnten einen geringeren Prolaktinresponse auf das Saugen des Neugeborenen bei adipösen Frauen zeigen [45, 46, 48, 49]. Die meisten Studien fokussieren sich auf die Effekte der Adipositas auf die weiblichen Reproduktionsfunktionen, aber auch bei Männern gibt es Berichte über einen negativen Einfluss von Adipositas auf die Reproduktion mit Veränderungen in Spermien- und Sexualfunktion. Große epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko für Infertilität auch nach Korrektur für beeinflussende Faktoren mit Risikoangaben von 1,15 (95 % KI 1,09 − 1,22) und 1,19 (1,03 − 1,62) bei übergewichtigen und 1,36 (1,12 − 1,62) und 1,49 (1,34 − 1,64) bei adipösen Männern [1]. Eine dänische Studie untersucht an 1558 jungen Rekruten die Spermienqualität und beschreibt in der Gruppe mit BMI > 25  kg/m2 eine um 21,6 % (4,0 − 39,4 %) geringere Spermienkonzentration und höhere Prävalenz von Oligozoospermie im Vergleich zu Normalgewicht (24,4 % vs. 21,7 %), [50]. Eine rezente Übersichtsarbeit mit 21 eingeschlossenen Studien und 13077 Männern zeigt einen J-förmigen Zusammenhang zwischen BMI Kategorien und dem Risiko für Oligo- und Azoospermie (Tab. 5), [51]. Im Vergleich zu normalgewichtigen Männern sind die Odds Ratios bei Adipositas für Oligospermie bei 1,42 (95 %KI 1,12 − 1,79) und Azoospermie bei 1,81 (95 %KI 1,23 − 2,66), [52]. Eine weitere Studie findet signifikant negative Zusammenhänge zwischen Spermien- (Volumen, Konzentration und Motilität) und metabolischen Parameter (Hüft-, Bauchumfang, Gewicht), [53]. Mit zunehmender BMI Kategorie nimmt in einer Studie mit 530 Männern die Spermienmotilität ab und Männer mit BMI größer als 25 kg/m2 haben weniger intakte Spermatozoen (Spermium-DNA-Fragmentierung) mit signifikant positiven Zusammenhang zwischen DNAFragmentierung und steigendem BMI [54].

Pathophysiologie: Sexualhormone & Fettgewebsverteilung, Umwelt Abbildung  1 zeigt den komplexen pathopysiologischen Zusammenhang zwischen Adipositas und der reproduktiven Funktion bei Männern und Frauen in vereinfachter Form. Zusätzlich kann bei adipösen Frauen verringertes Anti Müller Hormon (AMH) festgestellt werden. Dies wird als Indikator für eine verringerte ovarielle Reserve gesehen und von Granulosazellen sezerniert [20]. Erhöhte C-reaktive Protein (CRP) Werte werden in der Follikelflüssigkeit von adipösen Frauen gefunden und sind Hinweise

für Inflammation und erhöhten oxidativen Stress in den Ovarien. Dies lässt auf einen direkten Einfluss des maternalen Metabolismus auf das ovarielle Follikelmilieu schließen und ist mit einer geringeren Häufigkeit von Ovulationen gekoppelt [20]. Eine Veränderung der reproduktiven Fähigkeit dürfte aber nicht nur allein von der Veränderung von Sexualhormonen abhängig sein, sondern auch von der hohen endokrinen Aktivität des weißen Fettgewebes mit einer großen Zahl an Adipokinen und Zytokinen [55]. Ausgehend von der hohen Freisetzung von Adipokinen aus dem weißen Fettgewebe kommt es zu Inflammation mit Erhöhung von freien reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen und schließlich zu oxidativen Stress. Oxidativer Stress wird auch mit Insulinresistenz und Dyslipidämie, beides häufiger bei Adipositas auftretend, assoziiert. Freie Sauerstoffradikale aber auch veränderte Stickstoffmonoxidproduktion haben negative Auswirkungen auf verschiedene Spermienparameter (Motilität, Konzentration, Morphologie), [56, 57]. Aufgrund von reduzierten Inhibin B Werten bei Adipositas und Daten, die eine positive Korrelation zwischen Inhibin B und der Zahl der Sertolizellen belegen, kann man von niedrigeren Spermienzahlen bei adipösen Männern ausgehen [58]. Bei Frauen mit PCOS kann eine negative Korrelation von Inhibin B und Insulinspiegeln festgestellt werden. Dies lässt Veränderungen von Inhibin B bei Hyperinsulinämie und Adipositas vermuten. Hinsichtlich genetischer Faktoren sind Erkrankungen wie das Klinefelter, Prader-Willi und Laurence-MoonBiedl-Bardet-Syndrom mit Adipositas und Infertilität assoziiert. Auch weniger schwerwiegende genetische Polymorphismen könnten Erklärungen für Infertilität bei Adipositas liefern. Ein Aromatasepolymorphismus (TTTA Polymorphismus) zeigt eine Korrelation zwischen Plasmaöstrogenwerten und Gewicht bei adipösen Männern mit hohen Polymorpismuswiederholungen, aber nicht bei niedriger Wiederholungszahl [59]. Dies könnte eine Erklärung für steigende Östrogenwerte in einer bestimmten Gruppe adipöser Männer mit nachfolgenden Fertilitätsproblemen sein [60]. Männer mit höheren Wiederholungszahlen haben höhere Östrogen und niedrigere FSH-Werte als Männer mit niedrigen Wiederholungszahlen [60]. Hohe Polymorphismuswiederholungen im Aromatasegen zeigen einen negativen Zusammenhang zwischen Adipositas und Spermienzahl. Auch bei Frauen spielt dieser Polymorphismus eine zentrale Rolle in der reproduktiven Funktion aber auch im Risiko für Krebserkrankungen. Geringe Wiederholungszahlen sind häufiger mit Infertilität, Endometriose, höheren Androgenspiegeln, zentraler Adipositas und PCOS assoziiert, hohe Wiederholungszahlen konnten wiederum in Familien mit erhöhtem Brustkrebsrisiko nachgewiesen werden [61–64]. Erhöhte skrotale Temperatur wird bei Männern mit Infertilität in Zusammenhang gebracht [1, 20, 58]. Studien bei Taxi-, LKW- und Radfahrern, aber auch bei paraplegischen und bei adipösen Patienten mit erhöhten skrotalen Fettdepots und geringer körperlicher Aktivität,

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themenschwerpunkt Lifestyle (Ernährung, Bewegung, Rauchen, Alkohol), psychische Faktoren, Sozialstatus, Obesogenic Environment/Verhalten

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Abb. 1 Für beide Geschlechter gilt, dass erhöhtes abdominelles Fettgewebe mit höheren Insulinwerten assoziiert ist. Dadurch ist die Synthese von SHBG in der Leber supprimiert [1, 20, 105]. Bei adipösen Frauen wird in den ovariellen Thekazellen die LH-mediierte Steroidgenese durch Insulin verstärkt und führt zur Erhöhung der ovariellen Androgenproduktion [106]. Hyperandrogenämie führt zur Apoptose von Granulosazellen. Bei Männern wird bei Hyperinsulinämie eine verringerte Produktion von Testosteron in den Leydigzellen vermutet [107]. Östrogen, Schilddrüsenhormone und Wachstumshormon regulieren zwar SHBG hoch, doch der Nettoeffekt dieser Veränderungen hat niedriges SHBG zur Folge. Vermindertes SHBG erhöht bei beiden Geschlechtern die Konzentration von freien Androgenen durch eingeschränkte Bindungskapazität an SHBG. Androgene werden zu Östrogenen aufgrund der Aromataseüberaktivität (vor allem in weißem Fettgewebe exprimiert) umgewandelt und geht mit Inhibition der Gonadotropinsekretion einher [1, 20, 58, 105]. Leptin scheint eine bedeutende Rolle in reproduktiven Funktionen einzunehmen und normale Leptinwerte sind für die reproduktive Funktion, sexuelle Reifung aber auch den Glukosemetabolismus von Bedeutung [20]. Bei Adipositas sind sowohl erhöhte Leptinwerte als auch Leptinresistenz zu beobachten. Sowohl zentrale Effekte auf Gonadotropine, aber auch periphere Effekte auf Ovarien und Testes, sind bekannt [20]. Ab einer bestimmten Leptinkonzentration wird die Sexualhormonproduktion durch direkte Supprimierung der Gonaden reduziert [108]. So inhibieren höhere Leptinkonzentrationen bei adipösen Frauen die – durch LH und IGF-1 Stimulation mediierte – Östradiolproduktion von Granulosazellen und Androstendionproduktion von Thekazellen. Dies hat negative Auswirkungen auf die Follikelreifung und ist für Anovulation verantwortlich [20]. Genauso wird bei Männern die Testosteronproduktion in Leydigzellen inhibiert. All diese Veränderungen führen bei Frauen zu Zyklusanomalien mit anovulatorischen Zyklen und Infertilität und bei Männern zu Infertilität, mit Veränderung von Samenparametern und -qualität [20]

zeigen einen negativen Einfluss von erhöhter skrotaler Temperatur auf die Spermatogenese. Umweltgifte sind aufgrund ihrer meist lipophilen Eigenschaften als Risikofaktoren für männliche Infertilität bekannt und wirken häufig als endokrine Disruptoren [1, 58, 65]. Vor allem organische Chloridverbindungen stehen mit männlichen BMI und Infertilität in Zusammenhang, aber auch Phthalate und Bisphenol A werden damit assoziiert.

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Ein zu Adipositas führendes Ernährungsverhalten kann Einfluss auf reproduktive Funktionen nehmen. Die Nurses Health Study II beschreibt Assoziationen von Ernährungsverhalten und Lebensstil von fast 18600 verheirateten Frauen, die versuchten zwischen 1991 und 1999 schwanger zu werden, zur reproduktiven Funktion [66–68]. Vegetarische wurden im Gegensatz zu tierischen Proteinquellen mit einem geringeren Risiko für ovulatorische Infertilität unabhängig von BMI und Kalorienaufnahme in Zusammenhang gebracht, ungesättigte Transfettsäuren, hohe Kohlenhydrataufnahme und hohe glykämische Last erhöhten das Risiko für ovulatorische Infertilität. Endometriose ist mit hoher Aufnahme von ungesättigten Transfettsäuren assoziiert, während ein niedrigeres Risiko bei Frauen mit hoher Aufnahme von langkettigen Omega-3-Fettsäuren festgestellt werden kann [69]. Bei Männern liegen Daten aus Studien mit sehr kleinen Fallzahlen vor, zeigen aber ein ähnliches Bild: Hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren ist mit niedrigen Spermienkonzentrationen und- zahlen assoziiert, während eine hohe Einnahme an Omega-3-Fettsäuren positiv mit der Spermienmorphologie in Zusammenhang steht [70, 71]. Eine kleine Fall-Kontroll Studie zeigt eine höhere Aufnahme von Milch- und Fleischprodukten bei Männern mit veränderten Spermienparametern im Vergleich zu Männern mit normaler Spermatogenese mit höherem Obst- und Gemüseverzehr [72]. Geringe Zufuhr von Antioxidantien ist mit schlechterer Spermienqualität vergesellschaftet [73]. Eine weitere Studie zeigt einen Zusammenhang zwischen der Zufuhr von Sojaprodukten und Isoflavonen und einer geringeren Spermienkonzentration, die stärker bei übergewichtigen und adipösen Männern ausgeprägt ist, aber andere Spermienparameter nicht beeinflusst [74]. Eine Übersichtsarbeit kann diese Ergebnisse nicht belegen [65], dennoch zeigen die Ergebnisse der Studien deutlich den Einfluss der Nahrung, des Nahrungsverhalten und der Qualität der Nährstoffe auf die reproduktive Funktion. Bei Adipositas kann es zu Akkumulierung von Lipiden in anderen Geweben als dem Fettgewebe, auch Lipotoxizität genannt, kommen [75, 76]. Adipöse Frauen zeigen erhöhte Triglyzeride und freie Fettsäuren in der Follikelflüssigkeit [77]. Ergebnisse von Studien weisen darauf hin, dass Lipotoxizität auch in ovariellen Zellen von adipösen Frauen auftritt und damit zu niedrigeren Schwangerschaftsraten, gestörter Oozytenreifung aufgrund von erhöhtem oxidativen Stress und sogar zu einer Störung der embryonalen Entwicklung führen kann [75, 78]. Negative Auswirkungen durch Adipositas oder Lipotoxizität auf endotheliale und plazentäre Funktionen können Schwangerschaftskomplikationen wie Fehlgeburten oder Präeklampsie aber auch Krankheiten bei den Nachkommen, wie Übergewicht, kardiovaskuläre oder metabolische Erkrankungen verursachen [76]. Im Tiermodell kann bei embryonaler Exposition mit einem Überschuss

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themenschwerpunkt

an langkettigen gesättigten Fettsäuren eine fetale Wachstumsretardierung, Catch Up Growth nach Geburt und metabolisches Syndrom im Erwachsenenalter gezeigt werden [79]. Alkohol-, Nikotin- und Koffeinkonsum stehen in Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, negativen Beeinflussung von reproduktiven Funktionen bei Frauen und Männern mit geringeren Erfolgschancen einer Schwangerschaft [80].

Prävention/Therapie-Möglichkeiten Gewichtsverlust kann die Fertilität bei adipösen Frauen durch Einsetzen einer spontanen Ovulation, Änderung des hormonellen Profils, Verbesserung von Menstruationsbeschwerden und Schwangerschaftsraten, erhöhen [81–83]. Daher sind als initiale Therapiemaßnahme lebensstilverändernde Interventionen mit Ernährungsumstellung und Erhöhung der körperlichen Aktivität zu empfehlen. In vielen Studien wurden durch Gewichtsreduktion verringerte Glukose- und Insulinwerte, verminderte Insulinresistenz, verminderte Konzentrationen von männlichen und weiblichen Sexualhormonen (Testosteron, Androstendion, DHEAS, Östrogen) und höhere SHBG Werte beschrieben [82, 84, 85]. Weiters können Verbesserungen in Messungen von Selbstbewusstsein, Angst und Depression und allgemeiner Befindlichkeit festgestellt werden [86]. Eine höhere Erfolgsquote schwanger zu werden wird beschrieben [83, 84, 86]. Eine Gewichtsverminderung von zumindest 5 % zeigt bei 18 von 27 anovulatorischen, adipösen Frauen mit PCOS eine Erholung der ovariellen Funktion mit regelmäßigen Zyklen und bei 15 Frauen spontane Ovulation mit 10 spontanen Schwangerschaften [83]. Eine dänische Observationsstudie an über 3600 18–40 jährigen Frauen zwischen 2007–2009 zeigt einen inversen Zusammenhang zwischen starker körperlicher Aktivität (≥ 5h/Woche) und der Fruchtbarkeitsrate, dies ist jedoch nicht für Frauen mit BMI ≥25 kg/m2 gültig [87]. Moderate körperliche Aktivität hingegen ist mit einer leichten Erhöhung der Fruchtbarkeitsrate in allen BMI-Gruppen assoziiert. Ein Gewichtsverlust in der Schwangerschaft wird bei adipösen Frauen nicht empfohlen [8]. Eine Zunahme von weniger als 7  kg bei adipösen Schwangeren ist mit einer signifikanten Reduktion des Auftretens von Präeklampsie, Sectio und LGA Geborenen assoziiert [88]. Wenige Daten zu Lebensstilinterventionen und Gewichtsverlust in Bezug auf die reproduktive Funktion bei adipösen Männern sind vorhanden. Eine rezente Kohortenstudie mit 43 adipösen Männern (20–59 Jahre) und 14-wöchigem Gewichtsverlustprogramm bestehend aus gesunder Ernährung und täglicher körperlicher Aktivität zeigt signifikante Verbesserungen in der Spermienanzahl und -morphologie bei der Männern mit höchstem Gewichtsverlust [89]. Ein medianer Gewichtsverlust von 15 % ist erreicht worden und ist mit erhöhter Spermienzahl, -konzentration, erhöhten Testosteron, SHBG und AMH-Werten assoziiert. Ältere Studien, meist

mit diätetischen Maßnahmen, zeigen nach mehrwöchigen Gewichtsreduktionsprogrammen bei adipösen Männern ebenso eine Erhöhung von Testosteron, höhere FSH, erhöhte oder gleichbleibende SHBG und geringe oder keine Veränderungen bei Östrogenwerten [90–93]. Eine randomisiert kontrollierte Studie kann neben höheren SHBG und Testosteronwerten in der Interventionsgruppe zusätzlich noch erhöhte HDL- Cholesterinwerte und verringerte Insulin- und Leptinspiegel feststellen [94]. Aus diesen Daten lassen sich Verbesserungen im hormonellen Profil nach Gewichtsverlust bei diätetischen Maßnahmen bei adipösen Männern feststellen, dennoch sind die Fallzahlen sehr klein, Daten teilweise widersprüchlich und Ergebnisse bedürfen einer Validierung durch größere Studien. Aussagen hinsichtlich der Auswirkung von körperlicher Aktivität auf die reproduktive Funktion bei Männern können aufgrund fehlender Studien beim Menschen keine gemacht werden, sind aber im Tiermodell vielversprechend [95]. Die bariatrische Chirurgie hat ausgehend von amerikanischen Daten zwischen 1998 und 2005 um 800 % zugenommen [96]. In über 80 % der Fälle wird diese Operation im Alter zwischen 18–45 Jahren bei Frauen durchgeführt. Eine ähnlich große Zunahme kann in Österreich beobachtet werden [97]. Nach bariatrischer Operation soll bei Schwangerschaft die Nachbetreuung intensiviert werden [98]. Studien, die Effekte von bariatrischen Methoden auf die Fertilität zeigen, sind meist klein mit geringen Fallzahlen und Daten daher limitiert. Randomisierte, kontrollierte Studien sind notwendig, dennoch zeigen Übersichtsartikel [96, 99] bei Frauen den positiven Einfluss von Gewichtsverlust durch bariatrische Chirurgie auf hormonelle Parameter mit signifikanten Verringerungen von Östradiol, Testosteron und Erhöhung von FSH, LH und SHBG. Weiters kann eine positive Beeinflussung der Schilddrüsenfunktion mit Verringerung von TSH Werten, keiner Veränderung von freiem T4, einer Erhöhung von freiem Kortisol und einer Erniedrigung von kortisolbindendem Protein festgestellt werden [99]. Eine Normalisierung des weiblichen Zyklus, regelmäßigere Ovulation und häufigere spontane Konzeption wird bei bariatrisch operierten Frauen beobachtet [96, 99]. Geringere maternale Komplikationen in der Schwangerschaft und vergleichbare oder bessere neonatale Outcomes als bei adipösen Frauen ohne chirurgischen Eingriff und Annäherung an das Risiko von normalgewichtigen Frauen werden berichtet [96, 98]. Schwangerschaften nach bariatrischen Eingriffen sind weniger häufig von Gestationsdiabetes, Hypertonie, Präeklampsie und Makrosomie betroffen als Schwangerschaften von adipösen Frauen, dennoch ist es unbedingt notwendig regelmäßige Laborkontrollen und gegebenenfalls Spurenelemente und Vitamine, wie Eisen, Kalzium, Folsäure, Vitamin D und Vitamin B12 zu supplementieren [38, 98]. Auch stillende Mütter sollen kontrolliert und ausreichend supplementiert werden. Bei fehlender Kontrolle können persistierendes Erbrechen, gastrointestinale Blutungen, Anämie, plazentäre Gefäßerkrankungen, fetale Neuralrohrdefekte, intrauterine

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Wachstumsstörungen oder sogar Fruchttod die Folge sein [98]. Bei Frauen mit Magenband könnte bei auftretender Schwangerschaft eine Adjustierung notwendig sein [38]. Empfehlungen legen nahe, eine Schwangerschaft nicht in der Zeit des höchsten Gewichtsverlustes zu planen, da kurz- und vor allem langfristige Auswirkungen einer massiven Gewichtsabnahme auf den Fetus unbekannt sind. Aus diesem Grund wird für einen Zeitraum von mindestens 12 bis 24 Monaten oder bis zur Stabilisierung des Gewichts zur Empfängnisverhütung geraten [98]. Hormonale Empfängnisverhütung nach bariatrischen Eingriffen (vor allem Bypass Operationen) könnten nicht die gewünschte Wirkung haben. Malabsorption und Komplikationen wie Erbrechen oder Diarrhöe lassen eine geringere Effektivität vermuten [96, 99]. Aufgrund fehlender Studien ist die Evidenzlage dürftig. Eine Übersichtsarbeit aus 2010 schloss fünf Studien ein und folgert aus der limitierten Datenlage keine verringerte Effektivität von oralen Kontrazeptiva nach bariatrischen Eingriffen [100]. Randomisiert kontrollierte Studien sind notwendig um zusätzliche Erkenntnisse zu erhalten. Über die Auswirkung von bariatrischer Chirurgie auf die männliche Fertilität gibt es nur sehr wenige und widersprüchliche Daten [101–104]. Nach Bypass Operation werden nach signifikanter Reduzierung des Gewichtes niedrigere Serumöstradiol-, höhere Testosteron-, höhere LH- und erniedrigte Prolaktinwerte festgestellt und eine Verbesserung der Lebensqualität beschrieben [102, 103]. Eine Fallbeschreibung bei sechs morbid adipösen, fertilen Männern zeigt nach einer Bypass Operation das Auftreten von sekundärer Infertilität mit Azoospermie trotz normaler Sexualhormonwerte [104]. Eine rezente Fallbeschreibung von drei Patienten nach bariatrischem Eingriff zeigt eine Verschlechterung von Spermienparametern mit schlechteren Werten zwei Monate nach der Operation und nur einer geringen Verbesserung bei einem Patienten nach zwei Jahren [101]. Eine rezente prospektiv, randomisierte Studie mit kleiner Fallzahl widerspricht aber den Fallbeschreibungen und erkennt keinen Unterschied zwischen der Interventionsgruppe und Lebensstilgruppe in der Spermienqualität [103]. Eine Verbesserung der Sexualfunktion und Erhöhungen von Testosteron, LH und Verringerung von Prolaktinwerten werden beschrieben. Weitere Studien sind dringend erforderlich, um mehr Erkenntnisse und Evidenz über die Auswirkung von bariatrischen Eingriffen, massivem Gewichtsverlust und potentielle Nährstoffdefizite auf die Fertilität des Mannes zu erhalten. Danksagung Die AutorInnen danken Frau Anita Thomas, BSc. für die Unterstützung bei der grafischen Gestaltung. Interessenkonflikt  Die AutorInnen haben keine Interessenskonflikte.

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