Klin. Pädiatr. 203 (1991)
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus O. Dammann, J. C. Commentz, J. M. Valdueza*, L. Christante*, K. H. P. Bentele
Einleitung Zusammenfassung
Wir berichten von vier Kindern (2 m, 2 f), die sich zwischen 1983 und 1990 wegen gelastischer Anfälle und/oder einer Pubertas praecox in unserer stationären Behandlung befanden. In allen vier Fällen wurde neuroradiologisch eine hirnisodense Tumormasse in der Cisterna interpeduncularis nachgewiesen, die nach Kontrastmittelgabe kein Enhancement aufwies. Da sich bei zwei Kindern medikamentös keine zufriedenstellende Therapie der cerebralen Anfälle erreichen ließ, wurde der Tumor in toto entfernt, so daß sich hier die Verdachtsdiagnose eines hypothalamischen Hamartomes histologisch bestätigen ließ. Postoperativ besserte sich der Zustand der Kinder deutlich. Bei den beiden anderen Kindern sprechen Verlauf der Erkrankung und die Gesamtheit der Befunde ebenfalls für die Diagnose eines Hamartomes; hier liegen bisher keine histologischen Befunde vor. Vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur wird unter besonderer Berücksichtigung der Indikation neurochirurgischer Methoden die Therapie einer durch ein hypothalamisches Hamartom bedingten gelastischen Epilepsie bzw. Pubertas praecox diskutiert. Nach unseren Erfahrungen sollte die Operationsindikation sehr eng gestellt werden, es sind unter bestimmten Voraussetzungen jedoch gute Erfolge nach Totalresektion des Hamartomes zu erwarten. Gelastic epilepsy and precocious puberty due to hypothalmic hamartoma
Four cases of hypothalamic hamartoma leading to gelastic epilepsy, precocious puberty and behavioural disorders are reported. Cerebral neuroradiologic examinations revealed a tumor-like mass attached to the hypothalmus in the region of the mamillary bodies in all cases. Precocious puberty developed in the two girls at 4 and 13 months but in neither of the two boys, who both suffered behaviour disturbances in the form of aggressive outbursts. A total resection of the tumors of both boys led to histiologic confirmation of hamartoma. One boy was free of seizures upon followup, whereas seizure frequency in the other boy was reduced, while his aggressivity increased. The cases are discussed in context of current therapeutic conceptions of gelastic epilepsy and central precocious puberty.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) 439-447 © 1991 F. Enke Verlag Swttgan
Die sehr seltenen Hamartome des Hypothalamus sind benigne tumorartige Gewebsheterotopien ohne Wachstumstendenz, die aus gut differenziertem, ektopem Hypothalamusgewebe bestehen und, typischerweise vom Tuber cinereum ausgehend, in der Cisterna interpeduncularis gelegen sind. Die Inzidenz dieser ausgesprochen seltenen Erkrankung läßt sich wegen des Auftretens asymptomatischer Fälle nicht festlegen (37), es sind in der Literatur bisher etwa 100 bis 150 Fälle beschrieben. Hamartome des Hypothalamus imponieren in der craniellen Computertomographie als hirnisodense Raumforderungen, die nach Kontrastmittelapplikation kein Enhancement zeigen. In kernspintomographischen Darstellungen erscheinen sie in T 1-Wichtung isointenses, in T2-Wichtung möglicherweise auch leicht hyperintens (2, 5, 17). Abgesehen von asymptomatischen Fällen (41), gehen Hamartome des Hypothalamus für gewöhnlich mit einer isosexuellen zentralen Pubertas praecox oder einer Partialepilepsie mit komplexer Symptomatik (sehr häufig mit gelastischer Komponente) einher (35). Bei Kindern mit den zuletzt beschriebenen Symptomen kommen psycho-mentale Retardierung, Verhaltensauffälligkeiten, Aggressivität und der sog. Herkules-Konstitutionstyp gehäuft vor. Fälle, in denen beide Syndrome zusammen vorliegen sind gut bekannt (10). Hahn et al. (1988) schlugen vor dem Hintergrund der Ergebnisse einer Arbeit von DiebIer und Ponsot (1983) eine an der Größe der Raumforderung orientierte Typeneinteilung vor, wonach Hamartome mit einer Größe unter 1,5 cm im Durchmesser eher mit einer beschleunigten Geschlechtsreife und solche, die mehr als 2 cm messen, gehäuft mit gelastischen Anfällen, psychischen Störungen und Intelligenzminderung einhergehen sollen (10, 17). Eine kontrollierte Untersuchung hierzu liegt, wegen der viel zu geringen Prävalenz dieser Erkrankung, nicht vor. Die Zahl der Patienten mit Pubertas praecox und gelastischen Anfällen beträgt mit den beiden von uns beschriebenen Fällen I und 2 lediglich 30 (4, 12, 18,39). Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild bei Pubertas praecox (LH-RH-Test) und/ oder gelastischer Epilepsie mit mentaler Retardierung und erheblichen Verhaltensauffälligkeiten. Die Diagnose wird neuroradiologisch gestellt, durch den Nachweis fehlenden Wachstums der Raumforderung in Verlaufskontrollen erhärtet und histologisch bewiesen (5, 18).
Trousseau beschrieb 1862 erstmals Lachanfälle (45): "Ich wurde eines Tages für einen Knaben consultiert, der mir aus dem Berry zugeführt wurde. Wäh-
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Universitätskinderklinik Hamburg-Eppendorf (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. F. J. Schulte) • Neurologische Universitätsklinik, Abt. für Neurochirurgie, Hamburg (Direktor: Prof. Dr. H. D. Herrmann)
O. Dammann el al.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Tab. 1 15])
Kriterien der gelastischen Epilepsie (mod. nach [13,
1. 2. 3. 4.
Stereotype Wiederkehr der Symptomatik Kein äußerer Anlaß Unnatürlichkeit des Lachens Gleichzeitiges Auftreten anderer epileptlformer Symptome (wie tonische oder klonische Entäußerungen, Bewußtseinsverlust oder Automatismen) 5 EEG-Veränderungen (Iktal oder interiktal) 6. Ansprechen auf Antlkonvulslva 7. Fehlen anderer Ursachen pathologischen Lachens
rend der kurzen Zeit, die er in meinem Sprechzimmer zubrachte, überkamen ihn Schwindelanfälle, die sich durch abgebrochenes Lachen verkündeten; (... )" (46).
Oppenheim verwandte die Begriffe Gelosynkope, Geloplegie und Ictus ridentis, sie erschienen ihm jedoch nicht einwandfrei und er schrieb daher von "Lachschwindel" und "Lachschlag" bei der Beschreibung einiger Kasuistiken von Patienten, bei denen das Lachen Auslöser von epileptischen Anfällen gewesen war (33). Daly und. Mulder prägten den Terminus der "gelastischen Epile~sle" (gelao .= lächeln, lachen; gelastos = lächerlich) bel der BeschreIbung der Symptomatik von zwei Patienten mit zerebralen Anfällen, bei denen Gelächter als ein fester Bestandteil des Anfallsmusters auftrat (9). Eine geIastische Epilepsie (Tab. I) kann bei einer Vielzahl von Erkrankungen des Temporallappens, des Hypothalamus oder des limbischen Systems auftreten (6, 20, 42, 47); wir beschäftigen uns an dieser Stelle mit gelastischen Anfällen als Symptom der Hamartome des Hypothalamus. Hamartome am Boden des dritten Ventrikel im Bereich des hinteren Hypothalamus können zu einer zentralen isosexuellen Pubertas praecox (sive pubertas praecox vera) führen. Histologische Untersuchungen von Hamartomgewebe zeigen reichlich membrangebundene Granula in den neurosekretorischen Neuronen (22), so daß endokrine Funktion hier wahrscheinlich ist. Diese Vermutung wird durch den Nachweis von LH-RH-Aktivität im Liquor cerebrospinalis in zwei Fällen von Pubertas praecox bei Hamartomen gestützt (3). Im Hamartomgewebe kann also ein "ektoper LH-RH-Generator" (14) vermute,t we~de~, der eine vorzeitige Pubertätsentwicklung auslost, dIe sIch von der physiologischen Pubertät nur in dem Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheidet. 95070 der Mädchen zeigen erste Pubertätszeichen frühestens im 8. die Jungen im 9. Lebensjahr, so daß eine Pubertät vo; diesem Zeitpunkt als vorzeitig definiert wird. Wir berichten im folgenden von vier Kindern, die zwischen 1983 und 1990 in der Universitätskinderklinik Hamburg stationär behandelt wurden. Es handelte sich bei diesen Patienten um zwei Mädchen mit Pubertas praecox vera und gelastischen Anfällen sowie um z~ei Ju~gen, die ~eine vorzeitige Geschlechtsr~ifung aufwl~sen: Jedoch belde an einer gelastischen Epilepsie litten. Bel b.elden Jungen wurde ein Hamartom des Hypothalamus In toto entfernt, da sich die Anfallsleiden und z. T. sehr aggressiven Verhaltensstörungen nicht mehr ausreichend medikamentös behandeln ließen und so eine extreme Belastung für Kind und Eltern darstellten. Bei beiden
Mädchen wurde bisher keine Operation vorgenommen, Ergebnisse der Diagnostik und Verlauf sprechen auch in diesen Fällen unbedingt für ein diencephales Hamartom.
Fallberichte Fall 1 (A. A., wbl., geb. 8. 8. 81)
Geburt 3 Wochen vor dem errechneten Termin als Tochter gesunder Eltern türkischer Herkunft. Erste Regelblutung mit 13 Monaten. Einweisung in das Kreiskrankenhaus S., wo eine Pubertas praecox diagnostiziert wurde. Vorstellung bei uns mit 1"/12 Jahren. Körperlänge 94 cm (4 cm über der 97er Perzentile), Längenalter 3 Jahre, Knochenalter 4,5 Jahre. Gewicht mit 15,5 kg bezogen auf die Länge im Normbereich. Kopfumfang mit 48,5 cm an der 97er Perzentile. Deutliche Mammaentwicklung bds. (B3), Pubes gering vorhanden (PH2), keine Krines. Neurologisch unauffälliger Befund, etwas unsicherer breitbeiniger Gang. Röntgenaufnahmen des Schädels nativ sowie Sellazielaufnahmen o. B., im CCT stellte sich eine intra- und supraselläre Raumforderung mit einem max. Durchmesser von 2 cm ohne Nachweis einer wesentlichen Kontrastmittelanreicherung dar. Der Tumor lag ventral der Pedunculi cerebri und der Pons und imprimierte den BI. Ventrikel von kaudal. Bei einer Carotisangiographie fand sich eine große, nicht vaskularisierte supraselläre Raumforderung mit Anhebung der Anteriores und Dorsalverlagerung der A. basilaris. Bei einer abdominellen Sonographie wurde kein NNR-Tumor nachgewiesen, normal großer Uterus sowie zwei Ovarien ohne Tumor-Nachweis. Das EEG war zu diesem Zeitpunkt normal altersentsprechend, der ophthalmologische Befund ohne Hinweis auf Stauungspapille oder Opticusatrophie. Die übl!chen Serumwerte lagen bis auf eine gering erhöhte alkalIsche Phosphatase (436 V/I) im Normbereich. Hormonanalysen ergaben ein normales 17-alpha-Hydroxyprogesteron von 1,0 ~g/1. Im Cortisol-Tagesprofil normale Wer~e (niedrigster Wert 0,8 ~g/dl, höchster Wert 16,4 ~g/ dl); Im.~CTH-Test stieg das Cortisol von 3,8 auf 21,5 ~g/ I, der Ostradiolspiegel war mit 93 pg/ml erhöht, entsprechend dazu leicht erhöhte LH- und FSH-Werte von 3 3 bzw. 4,0 ~g/1. Im LH-RH-Test fanden sich basale und FSH-Werte von 1,3 bzw. 1,4 ~g/I, die auf maximal 13,9 bzw. 4,1 ~g/I nach 30 Minuten anstiegen (pub. Reaktion). Nach oraler Glucosebelastung stieg das Wachstumshormon von 1,3 auf 13,0 ~g/I nach 4 Stunden. Die Schilddrüsenhormone lagen im Normbereich. Im TRH-Test stieg. das Prolactin von 522 auf 1420 miU/1 und entsprach damIt dem Normbereich reifer Frauen. Die Hormonanalysen sprachen somit für eine zentrale Stimulation die zu einer vermehrten Aktivität der Ovarien und da~it zum Vollbild einer Pubertas praecox geführt hatte.
u-'I-
Zu diesem Zeitpunkt wurde die Verdachtsdiagnose einer Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus gestellt. Da man sich bezüglich der Endokrinologie keine Besserung durch eine Operation versprach und keine Wachstumstendenz des Tumors anzunehmen war wurde vorerst keine Therapie eingeleitet und eine Befund~ kontrolle empfohlen. Das Kind verzog mit seinen Eltern nach Berlin und ging später unbehandelt in die Türkei zurück.
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Im Alter von 5 1/12 Jahren kam A. in die Bundesrepublik zurück und wurde uns erneut vorgestellt. Mit einer Körperlänge von 132 cm lag sie weit über der 97er Perzentile, Längenalter 9 Jahre, Knochenalter 11 Jahre. Das Körpergewicht lag mit 31 kg ebenfalls deutlich über der 97er Perzentile (bezogen auf das chronologische Alter, bez. auf das Längenalter auf der 75er Perzentile). Sonstiger internistischer Befund unauffällig. A.s Reaktionen erschienen nicht immer adäquat, sie zeigte noch immer das bekannte, breitbeinige Gangbild. Es hatte sich mittlerweile eine gelastische Epilepsie ausgebildet: mindestens zehn Mal pro Tag hatte A. Lachattacken mit Bewußtseinsverlust sowie tonisch-klonischen Entäußerungen. Hierbei war es wiederholt zu Sturzverletzungen gekommen (am Kopf parietal Prellmarken, Wundnaht). Unauffällige Werte in der Routinelabordiagnostik. Hormone: Östradiol i.P. 244 pg/ml, Testosteron LP. 160 pg/ml, DHEA-S 0,17 mg/mi, 17-0HP 0,4 llg/I, Cortisol i.P. 116 llg/I (nach ACTH: Anstieg auf 144 und 276 llg/I). Normalwerte für T3, T4, TBG und im TRH-Test, ebenso für Prolactin nach TRH. STH 2,0 llg/ I, LH basal 3,7, FSH 0,3 llg/l. Nach LHRH Anstieg auf max. 19,7 llg/I für LH, sowie 4,5 llg/I für FSH. Im Nachtprofil für LH und FSH ebenfalls für das Alter deutliche Erhöhung der Plasmawerte. Röntgenaufnahmen der Hand ergaben ein Knochenalter von 42/12 Jahren (5/83) bzw. 11 Jahre (9/86).
Abb.1
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Das EEG war schwerst abnorm im Sinne einer multifokalen, rechtsbetonten Erregbarkeitssteigerung und einer diffusen allgemeinen Verlangsamung I. Grades. Am 11. 11. 1986 wurde ein EEG während eines gelastischen Anfalles aufgezeichnet (Abb. 1). Abdominelle Sonographie: für das Alter kräftig entwickelter Uterus und relativ große Ovarien, keine Follikel, kein Tumor. Im CCT supratentoriell eine recht große Raumforderung im Bereich der suprasellären Cisterne, die direkt hinter dem Chiasma liegt und Anschluß an den Hypothalamus bekommt. In der Kernspintomographie des Schädels Nachweis einer 2 cm großen leicht unregelmäßigen Raumforderung im Bereich der basalen Cisterne median und paramedian rechts. Der Prozeß hebt den Boden des BI. Ventrikels von rechts her leicht an. Unauffällige Darstellung des Chiasmas, Hypoplasie von Kleinhirnanteilen, unauffällige Pinealisloge (Abb. 2). Es wurde mit einer antikonvulsiven Therapie (Valproinsäure, Sultiam) begonnen, hierunter für vier Wochen Anfallsfreiheit. Danach jedoch wieder Anfälle, Absetzen von Sultiam und Beginn einer Therapie mit Carbamazepin. Jetzt allmähliche Abnahme der Anfallsfrequenz, bei Entlassung Anfallsfreiheit. Eine Behandlung mit LH-RH-Analoga, die sich zu dem damaligen Zeitpunkt noch in der Erprobung befanden, wurde für die Zukunft empfohlen. Unserer bei Entlassung geäußerten Bitte um Wiedervorstellung des Kindes wurde nicht entsprochen.
EEG während eines geiastischen Anfalles (Fall 1, abgeleitet 11/861
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
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O. Dammann et al.
Klin. Plidiatr. 203 (1991) Wir sahen den Jungen erstmals im Alter Jahren in gutem, makrosomen AEZ (104 cm, 19 von 2 kg, KU 52 cm: alle Werte für das Alter am oberen Rand der Norm). M. zeigte ein aggressives Verhalten, hatte ein torkeliges Gangbild und sträubte sich gegen die Untersuchung. Allgemein erschien er in seiner psychomotorischen Entwicklung verzögert, war geistesabwesend und wies eine verspätete Sprachentwicklung auf. Es lag keine beschleunigte Geschlechtsreife vor (keine Pubes, Hodenvolumen I ml, Testosteron 74 pg/ml, Östradiol 6 pg/ml, LH 0,6 mU/ml, FSH 1,9 mU/ml). Das Skelettalter lag im Juni 1990 bei maximal 2 3/12 Jahren.
Tab. 2
Ursachen pathologischen Lachens (mod. nach [20])
10 /12
In einer erneuten Operation (7/90) konnte der Tumor im Bereich des Tuber cinereum vollständig entfernt werden. Postoperativ erholte sich das Kind zunächst anfallsfrei gut, nach einiger Zeit traten aber wieder abortive Anfälle auf, die kürzer waren und weniger häufig auftraten. Das Kind war nun aber deutlich aggressiver und weniger lenkbar als vor der Operation. In einem Kontroll MRT (8/90) konnte nicht eindeutig entschieden werden, ob eine hirnisodense Formation frontal der Pons als Operationsfolge oder Resttumor zu deuten ist. Der Junge wird nach wie vor antikonvulsiv behandelt (Phenytoin 125-0100 mg). Diskussion Da es sich bei den hypothalamischen Hamartomen des Tuber cinereum um angeborene, raumfordernde Hirnfehlbildungen, also um nicht wachsende Tumoren ohne maligne Entartungstendenz oder infiltratives Wachstum handelt, stellt die operative Entfernung die einzig mögliche ursächliche Therapieform dar; Strahlenoder Chemotherapie kommen nicht in Frage (28, 44). In den meisten Fällen wird jedoch eine Therapie der begleitenden Pubertas praecox und/oder Epilepsie notwendig. Bei den beschriebenen Kindern in Fall 3 und 4 war auf medikamentösem Wege keine befriedigende Behandlung der Anfälle möglich. Die extreme Unruhe und Aggressivität der Kinder ließ die Eltern den Wunsch einer operativen Entfernung der Hamartome äußern. Wir berichten hier von unseren Erfahrungen mit den Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung von Epilepsie und Pubertas praecox und diskutieren die Ergebnisse der radikalen Operation der Hamartome in den Fällen 3 und 4 vor dem Hintergrund der vorliegenden Literatur.
Therapie der gelastischen Epilepsie Die sehr seltenen gelastischen Anfälle können idiopathischer Natur sein oder als Symptom hirnorganischer Erkrankungen auftreten (Tab. 2) und aufgrund ihres Anfallsmusters als fokale Anfälle mit komplexer Symptomatik (Complex partial seizures) gelten: "The dose resemblance of these cases to so-called uncinate or temporal lobe epilepsy is most striking" (21). Dieser Vergleich mit einer Temporallappenepilepsie soll lediglich das klinische Bild der gelastischen Anfälle zeichnen helfen. Nach Wyllie et al. (1989) sollte der Begriff "Complex partial seizures" denen der "Psychomotorischen Anfälle" oder Temporallappenepilepsie" vorgezogen werden, da psychomotorische Anfälle auch bei (Petit Mal) Absencen vorkommen
1. Psychosen 2. Idiopathische Epilepsie 2.1 Temporallappenepilepsie 2.2 Frontallappenepilepsie 3. Neurologische Erkrankungen nicht-epileptischen Charakters 3.1 Amyotrophe Lateralsklerose 3.2 Generalisierte zerebrale Arteriosklerose ·3.3 Pseudobulbärparalyse 4. Tumoren 4.1 Astrocytome der Corpora mimillaria 4.2 Hypophysentumoren 4.3 Hamartome des Hypothalamus 4.4 Papillome des dritten Ventrikels 4.5 Gliome des Hypothalamus 4.6 Temporallappentumoren 5. Trauma 6. Menigitiden, Enzephalitiden 7. Lipidspeicherkrankheiten
und nicht alle fokalen Anfälle mit komplexer Symptomatik ihren Ursprung im Temporallappen haben (48). Loiseau et al. (1971) schreiben aufgrund der ungeheuren Heterogenität cerebraler Anfälle mit gelastischer Komponente sogar: "Gelastic epilepsy does not exist - (...) What does exist is ictal laughter" (27). Trotzdem ist in unseren, wie in den meisten in der Literatur beschriebenen Fällen, eine Regelhaftigkeit zu entdecken: es finden sich der initial starre Blick, gefolgt von unnatürlichem Lachen oder Kichern, häufig verbunden mit unverständlichen Sprachäußerungen und anderen komplex-motorischen Komponenten wie nicht zielgerichtetem Umherwandern oder -torkeln. Die bei unseren Kindern beobachtete psychomotorische Retardierung ist als Begleiterscheinung der Partialepilepsien mit komplexer Symptomatik bekannt (19). Partialanfälle mit komplexer Symptomatik werden nach Möglichkeit mit Carbamazepin, Phenytoin oder Primidon behandelt (11). Wy/lie et al. (1989) geben ein genaues Behandlungsschema für die Reihenfolge und die Auswahl der zu verwendenden Medikamente, das die folgende Reihenfolge vorsieht: Carbamazepin -+ Phenytoin -+ Primidon oder Phenobarbital -+ Zweifachkombinationen -+ eines der vier genannten Medikamente plus Clonazepam oder Valproinsäure -+ Rückkehr zu der bisher besten Kombination und Erwägung chirurgischer Methoden (48). In einem von Gumpert et al. (1970) beschriebenen Fall von gelastischem Status epilepticus konnte mit Valium der Anfall durchbrochen werden (15). Wie auch bei den von uns behandelten Kindern tauchen häufig nicht unerhebliche Schwierigkeiten beim Versuch der medikamentösen Behandlung der Anfälle auf. In einer Zusammenstellung von Curatolo et al. (1984) gab es bei II von 17 Kindern mit gelastischer Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom kein Ansprechen auf Antiepileptika (8). Breningstall (1985) beschreibt die Krankengeschichte von zwei Kindern mit hypothalamischen Hamartomen und Epilepsien, die mit Phenytoin und Carbamazepin im einen und diversen Antiepileptika im anderen Fall sehr schlecht zu behandeln wa-
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
Medikamentöse Therapie der Pubertas praecox Aus dem vorzeitigen Auftreten der Pubertät ergeben sich vielfältige Probleme. Im Vordergrund stehen hierbei ad 1. die vergrößerte, nicht mehr altersgemäße Wachstumsgeschwindigkeit und die Verschiebung des Quotienten aus Knochenalterreifung (BA) und chronologischem Alter (CA) zu höheren Werten (BA/CA> l) und daraus resultierender Reduzierung der prospektiven Endlänge; ad 2. die Herauslösung der Kinder aus ihrem psychosozialen Umfeld durch den Hochwuchs und die vorzeitige Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale und somit Verlust ihrer Selbstidentifikation. Ein äthiotrope Therapie sollte daher eine möglichst vollständige Unterbrechung des frühzeitg aktivierten Regelkreises Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden zum Ziel haben. Dieses wird nur durch die Therapie mit LH-RH-Agonisten erreicht. Frühere Therapieversuche mit dem Progestagen Methoxyprogesteronacetat (38) oder
dem Antiandrogen Cyproteronacetat (40) waren nur teilweise erfolgreich, indem sie zwar die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale hemmten, aber den negativen Einfluß auf die Endlänge nicht beeinflußten (43). Darüber hinaus waren Suppression der NNR-Funktion sowie Müdigkeit und Abgeschlagenheit als Nebenwirkungen beobachtet worden, so daß sie als Therapeutika obsolet erscheinen. Der therapeutische Effekt der LH-RHAgonisten beruht auf einer "downregulation" der LHRH-Rezeptoren, die durch einen dauernden (tonischen) Stimulus bewirkt wird. Seit den Arbeiten von Knobil (1980) ist bekannt, daß für die physiologische Sekretion und Wirkung von LH und FSH eine pulsatile LH-RHAusschüttung und Rezeptorstimulation notwendig ist; eine dauernde Rezeptorreizung führt hingegen zu einer Herabsetzung der Rezeptorempfindlichkeit und konsekutivem hypophysärem Hypogonadismus (25). Durch chemisch-pharmakologische Manipulation können LH-RH-Derivate synthetisiert werden, in denen an Position 6 die Aminosäure Glycin gegen D-Alanin ausgetauscht ist und die dadurch eine hohe Rezeptoraffinität bekommen. Darüber hinaus wird durch eine entsprechende Galenik (Mikrokapseln) eine konstante Wirkstoffabgabe nach monatlicher intramuskulärer Injektion erreicht, so daß die Rezeptoren einer tonischen Stimulation ausgesetzt sind, die den erwünschten Abfall der Gonadotropine sowie der Sexualsteroide auf präpubertäre Werte bewirkt. Somit sind die wesentlichen Ziele der Therapie, nämlich die Rückbildung der vorzeitigen Pubertätsentwicklung sowie Stop der akzelerierten Knochenreifung, erreicht. Neueste Arbeiten (24, 32) zeigen, daß die Therapie mit LH-RH-Analoga bei centraler isosexueller Pubertas praecox die Therapie der Wahl ist.
Tab. 3 Operationsergebnisse bzgl. der gelastischen Epilepsie nach totaler !Tl oder subtotaler (ST) Entfernung des Hamartomes (Literatur seit 19S0) Quelle
Gesch
NIS [S9]
M M
BegGE
PMR
VS
OP
2J6M
+
+ +
T
postoperativ 3 Wochen Anfälle; mit 7J6M anfallsfrei
ST
keine Besserung nach 2 OPs
B B B ST
CUL [S5] PON [S3]
W M M
3M 4J 6J 4M
W
3J
+
+ +
W M
9M
+
+
MOR [SOl
W M M
4M
Eigene (MB) (RU
SAT [S5] BRE [S5]
Gesch: BegGE: PMR: VS: OP:
+
1.LJ 4J7M
ST ST
5J
+
+ +
Geschlecht (Männlich, Weiblich) Beginn der gelatischen Symptome Psychomentale Retardierung Verhaltensstörungen Radikalität der Operation !Total, SubTotal, Biopsie)
B T T
445
Verlauf
postoperativ Hemiparese; rückläufig postoperativ keine gelastischen Anfälle, aber aggressive Krisen postoperativ keine gelastischen, aber generaliSierte Anfälle Absinken des Plasma LH und FSH, Jedoch weiterhin Tagesrhythmik. Keine Angaben zur Epilepsie postoperativ abortive Anfälle, Zunahme der Aggressivität postoperativ zunächst anfallsfrei, Abnahme der Aggressivität
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ren (4). Nishio et al. (1989) berichten von einem Sechsjährigen, dessen sehr vielgestaltige Anfälle ("The character of the seizures varied among grand mal, petit mal, akinetic, Jacksonian, partial complex, or infantile spasms. ") medikamentös sehr schlecht zu kontrollieren waren (30). In diesem Fall konnte mit der operativen Entfernung des Hamartomes Anfallsfreiheit erreicht werden. Bei den beiden von uns beschriebenen Jungen (Fall 3 und 4) waren es eher die Schwierigkeiten mit der Aggressivität und der extremen Bewegungsunruhe der Kinder, die die Eltern veranlaßte, die Diskussion einer operativen Entfernung zu beginnen.
Klin. Pädiatr. 203 (1991)
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Operative Therapie
O. Dammann et al. ') Daly, D., D. W. Mulder: Gelastic epilepsy. Ncurology 7 (1957) 189192
Seitdem von der ersten erfolgreichen operativen Entfernung eines hypothalamischen Hamartomes berichtet wurde (31), ist die Diskussion zu diesem Thema im Fluß. Da Hamartome angeborene Gewebsheterotopien sind und keine Wachstumstendenz zeigen, sprechen sich einige Autoren klar gegen die operative Entfernung aus (12, 34). Der Effekt einer totalen Exstirpation eines hypothalamischen Hamartomes kann nicht sicher vorausgesagt werden. In der aktuellen Literatur wird jedoch zunehmend von erfolgreichen Operationen mit Sistieren der vorzeitigen Pubertät berichtet (1, 16,23,26,44). Die Möglichkeit einer Operation sollte erwogen werden, wenn die Möglichkeit der totalen Entfernung gegeben ist (das Hamarton z. B. gestielt ist) und wenn das Kind sehr jung ist, also die Zeit bis zum tatsächlichen Pubertätsalter noch lang, da in diesen Fällen sonst über Jahre hinweg mit medikamentöser Therapie das schnelle Fortschreiten der Pubertät verhindert werden muß (36, 44). Schwierig ist die Situation bei Vorliegen von Anfallsleiden und Verhaltensstörungen. In diesen Fällen wird ein neurochirurgisches Vorgehen nur dann empfohlen, wenn die Symptomatik des Patienten auf anderem Wege nicht zu beherrschen ist und für alle Beteiligten unerträglich wird (39). Ein vollständiges Verschwinden von Anfallssymptomatik und Verhaltensstörungen wurde bisher nur in einem Fall berichtet (30). Eine postoperative Steigerung der Aggressivität wie in einem der Fälle von Ponsot et al. (1983) (35) beobachteten wir bei einem unserer Kinder (M. B.). In Tab. 3 sind die Ergebnisse des operativen Vorgehens bei unseren Patienten den Beobachtungen anderer Autoren der letzten zehn Jahre gegenübergestellt . Wir möchten den Dres. Fünslerer (Hamburg), Sieen (Oldenburg), Schuierer (Münster) und PD Dr. Zanella (Hamburg) für die CCT- bzw. MRT-Bilder und Dr. J. Knispe/ für die Hilfe bei der Abfassung des englischen Abstracts herzlich danken.
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
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Wyllie, E.. A. D. Rothner, H. Lüders: Partial seizures in Children: C1inical features, Medical treatment and Surgical considerations. Ped. Clin. North. Am. 2 (36) (1989) 343-364
O. Dammann J. C. Commentz
K. H. P. Bentele Universitäts-Kinder klinik Martinistr. 52 2000 Hamburg 20
J. M. Valdueza L. Christante Neurologische Universitäts klinik Ab!. Neurochirurgie Martinistraße 52 2000 Hamburg 20
Buchbesprechung Pädiatrie in Praxis und Klinik, Band 2. Herausg.: Bachmann KI.-D., H. Ewerbeck, E. Kleihauer, E. Rossi, G. Slalder. Gustav-Fischer- Verlag. 2., neubearb. Aufl. 1989. XXX, 944 S., 227 Abb. in 297 Einzeldarst., 268 Tab., 19,5 x27 cm. Leinen. DM 425,- (Vorzugspreis für Bezieher des Gesamtwerkes DM 340,-) ISBN 3-437-11089-6
Schon wenige Monate nach Erscheinen des I. Bandes dieses neuaufgelegten vier bändigen Werkes liegt der 2. vor, der nurmehr 5 Hauptkapital enthält, nämlich "Rheumatische Erkrankungen", "Erkrankungen der Nieren und der Harnwege", "Blutkrankheiten", "Erkrankungen der Abwehrsysteme" und "Infektionskrankheiten". Viele neue Mitarbeiter leisteten für diesen Band aktualisierte, z. T. auch neue Beiträge. - Die rheumatischen Erkrankungen wurden vor allem von Bühler und Steiger abgehandelt und der zunehmenden Bedeutung dieser Erkrankungen entsprechend ausführlicher dargestellt (unter Einbeziehung des Kawasaki-Syndroms). - Das Kapitel über die Erkrankungen der Nieren und Harnwege wurde ebenfalls auf den neuesten Stand gebracht, mit einem zusammenfassenden Abschnitt über "Nierenerkrankungen bei Stoffwechselstörungen " sowie "Nieren und Medikamente". Die Ausführungen zu den Blutkrankheiten sind ebenfalls umfangreicher, u.a. auch durch eine Abhandlung über das Knochenmark und durch die Neugliederung und Ergänzung des gesamten Kapitels. Die "Hämorrhagische Diathese" ist in dem jetzt erschienenen Band im Abschnitt "Blutstillungssystem" aufgeführt; die neuesten Kenntnisse sind gebührend berücksichtigt. Der Umfang des Kapitels über Erkrankungen und Abwehrsysteme mußte aufgrund des erheblichen
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Wissenszuwachses deutlich erweitert werden; so ist auch die wichtige klinische Überprüfung der Abwehrkapazität ausführlich dargelegt. Im größten Kapitel des Buches, den Infektionskrankheiten, wurde den Impfungen ein großer Umfang (als gesonderter Abschnitt) eingeräumt, was besonders zu begrüßen ist. In der I. Auflage waren die Impfungen den entsprechenden Krankheiten, gegen die geimpft werden kann, zugeordnet. - Das Krankheitsbild der Toxoplasmose, das man im Band 2 der I. Auflage im Rahmen der Infektionskrankheiten kaum berücksichtigte, wurde in der Neuauflage ausführlich abgehandelt (Thalhammer). Der Benutzer des sehr übersichtlich gegliederten Inhaltsverzeichnisses dieses Bandes würde allerdings die Toxoplasmose als eine Anthropozoonose eher im Abschnitt Zoonosen suchen, als unter einer Krankheitsgruppe mit der zusammenfassenden Überschrift "Pilze und Protozoen". Auch die Pneumocystis-Carinii-Infektion ist in einem kurzen Abschnitt besprochen, zumal dieses Krankheitsbild auch im Rahmen einer AIDS-Infektion eine zunehmende Rolle spielt (Gerber). - Die Tropenkrankheiten wurden durch die Trypanosomen-Infektion ergänzt. Ausgewählte allgemeine Referenzwerte und ein sehr ausführliches Sachverzeichnis beschließen diesen Band, der von den Verlagen wieder gut ausgestattet wurde. Auch dieser 2., neu aufgelegte Band zeigt wieder ein einheitliches Bild dank der guten und umsichtigen Koordination durch die Herausgeber. Der Inhalt aller Kapitel entspricht dem neuesten Stand unserer Kenntnisse, so daß auch dieser Band das aktuelle Nachschlagewerk für alle Kinderärzte in Klinik und Praxis darstellt.
Silzmann F. c., Homburg/Saar
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Klin. Pädiatr. 203 (1991)
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus O. Dammann, J. C. Commentz, J. M. Valdueza*, L. Christante*, K. H. P. Bentele
Einleitung Zusammenfassung
Wir berichten von vier Kindern (2 m, 2 f), die sich zwischen 1983 und 1990 wegen gelastischer Anfälle und/oder einer Pubertas praecox in unserer stationären Behandlung befanden. In allen vier Fällen wurde neuroradiologisch eine hirnisodense Tumormasse in der Cisterna interpeduncularis nachgewiesen, die nach Kontrastmittelgabe kein Enhancement aufwies. Da sich bei zwei Kindern medikamentös keine zufriedenstellende Therapie der cerebralen Anfälle erreichen ließ, wurde der Tumor in toto entfernt, so daß sich hier die Verdachtsdiagnose eines hypothalamischen Hamartomes histologisch bestätigen ließ. Postoperativ besserte sich der Zustand der Kinder deutlich. Bei den beiden anderen Kindern sprechen Verlauf der Erkrankung und die Gesamtheit der Befunde ebenfalls für die Diagnose eines Hamartomes; hier liegen bisher keine histologischen Befunde vor. Vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur wird unter besonderer Berücksichtigung der Indikation neurochirurgischer Methoden die Therapie einer durch ein hypothalamisches Hamartom bedingten gelastischen Epilepsie bzw. Pubertas praecox diskutiert. Nach unseren Erfahrungen sollte die Operationsindikation sehr eng gestellt werden, es sind unter bestimmten Voraussetzungen jedoch gute Erfolge nach Totalresektion des Hamartomes zu erwarten. Gelastic epilepsy and precocious puberty due to hypothalmic hamartoma
Four cases of hypothalamic hamartoma leading to gelastic epilepsy, precocious puberty and behavioural disorders are reported. Cerebral neuroradiologic examinations revealed a tumor-like mass attached to the hypothalmus in the region of the mamillary bodies in all cases. Precocious puberty developed in the two girls at 4 and 13 months but in neither of the two boys, who both suffered behaviour disturbances in the form of aggressive outbursts. A total resection of the tumors of both boys led to histiologic confirmation of hamartoma. One boy was free of seizures upon followup, whereas seizure frequency in the other boy was reduced, while his aggressivity increased. The cases are discussed in context of current therapeutic conceptions of gelastic epilepsy and central precocious puberty.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) 439-447 © 1991 F. Enke Verlag Swttgan
Die sehr seltenen Hamartome des Hypothalamus sind benigne tumorartige Gewebsheterotopien ohne Wachstumstendenz, die aus gut differenziertem, ektopem Hypothalamusgewebe bestehen und, typischerweise vom Tuber cinereum ausgehend, in der Cisterna interpeduncularis gelegen sind. Die Inzidenz dieser ausgesprochen seltenen Erkrankung läßt sich wegen des Auftretens asymptomatischer Fälle nicht festlegen (37), es sind in der Literatur bisher etwa 100 bis 150 Fälle beschrieben. Hamartome des Hypothalamus imponieren in der craniellen Computertomographie als hirnisodense Raumforderungen, die nach Kontrastmittelapplikation kein Enhancement zeigen. In kernspintomographischen Darstellungen erscheinen sie in T 1-Wichtung isointenses, in T2-Wichtung möglicherweise auch leicht hyperintens (2, 5, 17). Abgesehen von asymptomatischen Fällen (41), gehen Hamartome des Hypothalamus für gewöhnlich mit einer isosexuellen zentralen Pubertas praecox oder einer Partialepilepsie mit komplexer Symptomatik (sehr häufig mit gelastischer Komponente) einher (35). Bei Kindern mit den zuletzt beschriebenen Symptomen kommen psycho-mentale Retardierung, Verhaltensauffälligkeiten, Aggressivität und der sog. Herkules-Konstitutionstyp gehäuft vor. Fälle, in denen beide Syndrome zusammen vorliegen sind gut bekannt (10). Hahn et al. (1988) schlugen vor dem Hintergrund der Ergebnisse einer Arbeit von DiebIer und Ponsot (1983) eine an der Größe der Raumforderung orientierte Typeneinteilung vor, wonach Hamartome mit einer Größe unter 1,5 cm im Durchmesser eher mit einer beschleunigten Geschlechtsreife und solche, die mehr als 2 cm messen, gehäuft mit gelastischen Anfällen, psychischen Störungen und Intelligenzminderung einhergehen sollen (10, 17). Eine kontrollierte Untersuchung hierzu liegt, wegen der viel zu geringen Prävalenz dieser Erkrankung, nicht vor. Die Zahl der Patienten mit Pubertas praecox und gelastischen Anfällen beträgt mit den beiden von uns beschriebenen Fällen I und 2 lediglich 30 (4, 12, 18,39). Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild bei Pubertas praecox (LH-RH-Test) und/ oder gelastischer Epilepsie mit mentaler Retardierung und erheblichen Verhaltensauffälligkeiten. Die Diagnose wird neuroradiologisch gestellt, durch den Nachweis fehlenden Wachstums der Raumforderung in Verlaufskontrollen erhärtet und histologisch bewiesen (5, 18).
Trousseau beschrieb 1862 erstmals Lachanfälle (45): "Ich wurde eines Tages für einen Knaben consultiert, der mir aus dem Berry zugeführt wurde. Wäh-
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Universitätskinderklinik Hamburg-Eppendorf (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. F. J. Schulte) • Neurologische Universitätsklinik, Abt. für Neurochirurgie, Hamburg (Direktor: Prof. Dr. H. D. Herrmann)
O. Dammann el al.
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Tab. 1 15])
Kriterien der gelastischen Epilepsie (mod. nach [13,
1. 2. 3. 4.
Stereotype Wiederkehr der Symptomatik Kein äußerer Anlaß Unnatürlichkeit des Lachens Gleichzeitiges Auftreten anderer epileptlformer Symptome (wie tonische oder klonische Entäußerungen, Bewußtseinsverlust oder Automatismen) 5 EEG-Veränderungen (Iktal oder interiktal) 6. Ansprechen auf Antlkonvulslva 7. Fehlen anderer Ursachen pathologischen Lachens
rend der kurzen Zeit, die er in meinem Sprechzimmer zubrachte, überkamen ihn Schwindelanfälle, die sich durch abgebrochenes Lachen verkündeten; (... )" (46).
Oppenheim verwandte die Begriffe Gelosynkope, Geloplegie und Ictus ridentis, sie erschienen ihm jedoch nicht einwandfrei und er schrieb daher von "Lachschwindel" und "Lachschlag" bei der Beschreibung einiger Kasuistiken von Patienten, bei denen das Lachen Auslöser von epileptischen Anfällen gewesen war (33). Daly und. Mulder prägten den Terminus der "gelastischen Epile~sle" (gelao .= lächeln, lachen; gelastos = lächerlich) bel der BeschreIbung der Symptomatik von zwei Patienten mit zerebralen Anfällen, bei denen Gelächter als ein fester Bestandteil des Anfallsmusters auftrat (9). Eine geIastische Epilepsie (Tab. I) kann bei einer Vielzahl von Erkrankungen des Temporallappens, des Hypothalamus oder des limbischen Systems auftreten (6, 20, 42, 47); wir beschäftigen uns an dieser Stelle mit gelastischen Anfällen als Symptom der Hamartome des Hypothalamus. Hamartome am Boden des dritten Ventrikel im Bereich des hinteren Hypothalamus können zu einer zentralen isosexuellen Pubertas praecox (sive pubertas praecox vera) führen. Histologische Untersuchungen von Hamartomgewebe zeigen reichlich membrangebundene Granula in den neurosekretorischen Neuronen (22), so daß endokrine Funktion hier wahrscheinlich ist. Diese Vermutung wird durch den Nachweis von LH-RH-Aktivität im Liquor cerebrospinalis in zwei Fällen von Pubertas praecox bei Hamartomen gestützt (3). Im Hamartomgewebe kann also ein "ektoper LH-RH-Generator" (14) vermute,t we~de~, der eine vorzeitige Pubertätsentwicklung auslost, dIe sIch von der physiologischen Pubertät nur in dem Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheidet. 95070 der Mädchen zeigen erste Pubertätszeichen frühestens im 8. die Jungen im 9. Lebensjahr, so daß eine Pubertät vo; diesem Zeitpunkt als vorzeitig definiert wird. Wir berichten im folgenden von vier Kindern, die zwischen 1983 und 1990 in der Universitätskinderklinik Hamburg stationär behandelt wurden. Es handelte sich bei diesen Patienten um zwei Mädchen mit Pubertas praecox vera und gelastischen Anfällen sowie um z~ei Ju~gen, die ~eine vorzeitige Geschlechtsr~ifung aufwl~sen: Jedoch belde an einer gelastischen Epilepsie litten. Bel b.elden Jungen wurde ein Hamartom des Hypothalamus In toto entfernt, da sich die Anfallsleiden und z. T. sehr aggressiven Verhaltensstörungen nicht mehr ausreichend medikamentös behandeln ließen und so eine extreme Belastung für Kind und Eltern darstellten. Bei beiden
Mädchen wurde bisher keine Operation vorgenommen, Ergebnisse der Diagnostik und Verlauf sprechen auch in diesen Fällen unbedingt für ein diencephales Hamartom.
Fallberichte Fall 1 (A. A., wbl., geb. 8. 8. 81)
Geburt 3 Wochen vor dem errechneten Termin als Tochter gesunder Eltern türkischer Herkunft. Erste Regelblutung mit 13 Monaten. Einweisung in das Kreiskrankenhaus S., wo eine Pubertas praecox diagnostiziert wurde. Vorstellung bei uns mit 1"/12 Jahren. Körperlänge 94 cm (4 cm über der 97er Perzentile), Längenalter 3 Jahre, Knochenalter 4,5 Jahre. Gewicht mit 15,5 kg bezogen auf die Länge im Normbereich. Kopfumfang mit 48,5 cm an der 97er Perzentile. Deutliche Mammaentwicklung bds. (B3), Pubes gering vorhanden (PH2), keine Krines. Neurologisch unauffälliger Befund, etwas unsicherer breitbeiniger Gang. Röntgenaufnahmen des Schädels nativ sowie Sellazielaufnahmen o. B., im CCT stellte sich eine intra- und supraselläre Raumforderung mit einem max. Durchmesser von 2 cm ohne Nachweis einer wesentlichen Kontrastmittelanreicherung dar. Der Tumor lag ventral der Pedunculi cerebri und der Pons und imprimierte den BI. Ventrikel von kaudal. Bei einer Carotisangiographie fand sich eine große, nicht vaskularisierte supraselläre Raumforderung mit Anhebung der Anteriores und Dorsalverlagerung der A. basilaris. Bei einer abdominellen Sonographie wurde kein NNR-Tumor nachgewiesen, normal großer Uterus sowie zwei Ovarien ohne Tumor-Nachweis. Das EEG war zu diesem Zeitpunkt normal altersentsprechend, der ophthalmologische Befund ohne Hinweis auf Stauungspapille oder Opticusatrophie. Die übl!chen Serumwerte lagen bis auf eine gering erhöhte alkalIsche Phosphatase (436 V/I) im Normbereich. Hormonanalysen ergaben ein normales 17-alpha-Hydroxyprogesteron von 1,0 ~g/1. Im Cortisol-Tagesprofil normale Wer~e (niedrigster Wert 0,8 ~g/dl, höchster Wert 16,4 ~g/ dl); Im.~CTH-Test stieg das Cortisol von 3,8 auf 21,5 ~g/ I, der Ostradiolspiegel war mit 93 pg/ml erhöht, entsprechend dazu leicht erhöhte LH- und FSH-Werte von 3 3 bzw. 4,0 ~g/1. Im LH-RH-Test fanden sich basale und FSH-Werte von 1,3 bzw. 1,4 ~g/I, die auf maximal 13,9 bzw. 4,1 ~g/I nach 30 Minuten anstiegen (pub. Reaktion). Nach oraler Glucosebelastung stieg das Wachstumshormon von 1,3 auf 13,0 ~g/I nach 4 Stunden. Die Schilddrüsenhormone lagen im Normbereich. Im TRH-Test stieg. das Prolactin von 522 auf 1420 miU/1 und entsprach damIt dem Normbereich reifer Frauen. Die Hormonanalysen sprachen somit für eine zentrale Stimulation die zu einer vermehrten Aktivität der Ovarien und da~it zum Vollbild einer Pubertas praecox geführt hatte.
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Zu diesem Zeitpunkt wurde die Verdachtsdiagnose einer Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus gestellt. Da man sich bezüglich der Endokrinologie keine Besserung durch eine Operation versprach und keine Wachstumstendenz des Tumors anzunehmen war wurde vorerst keine Therapie eingeleitet und eine Befund~ kontrolle empfohlen. Das Kind verzog mit seinen Eltern nach Berlin und ging später unbehandelt in die Türkei zurück.
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Im Alter von 5 1/12 Jahren kam A. in die Bundesrepublik zurück und wurde uns erneut vorgestellt. Mit einer Körperlänge von 132 cm lag sie weit über der 97er Perzentile, Längenalter 9 Jahre, Knochenalter 11 Jahre. Das Körpergewicht lag mit 31 kg ebenfalls deutlich über der 97er Perzentile (bezogen auf das chronologische Alter, bez. auf das Längenalter auf der 75er Perzentile). Sonstiger internistischer Befund unauffällig. A.s Reaktionen erschienen nicht immer adäquat, sie zeigte noch immer das bekannte, breitbeinige Gangbild. Es hatte sich mittlerweile eine gelastische Epilepsie ausgebildet: mindestens zehn Mal pro Tag hatte A. Lachattacken mit Bewußtseinsverlust sowie tonisch-klonischen Entäußerungen. Hierbei war es wiederholt zu Sturzverletzungen gekommen (am Kopf parietal Prellmarken, Wundnaht). Unauffällige Werte in der Routinelabordiagnostik. Hormone: Östradiol i.P. 244 pg/ml, Testosteron LP. 160 pg/ml, DHEA-S 0,17 mg/mi, 17-0HP 0,4 llg/I, Cortisol i.P. 116 llg/I (nach ACTH: Anstieg auf 144 und 276 llg/I). Normalwerte für T3, T4, TBG und im TRH-Test, ebenso für Prolactin nach TRH. STH 2,0 llg/ I, LH basal 3,7, FSH 0,3 llg/l. Nach LHRH Anstieg auf max. 19,7 llg/I für LH, sowie 4,5 llg/I für FSH. Im Nachtprofil für LH und FSH ebenfalls für das Alter deutliche Erhöhung der Plasmawerte. Röntgenaufnahmen der Hand ergaben ein Knochenalter von 42/12 Jahren (5/83) bzw. 11 Jahre (9/86).
Abb.1
Klin. Pädiatr. 203 (1991)
Das EEG war schwerst abnorm im Sinne einer multifokalen, rechtsbetonten Erregbarkeitssteigerung und einer diffusen allgemeinen Verlangsamung I. Grades. Am 11. 11. 1986 wurde ein EEG während eines gelastischen Anfalles aufgezeichnet (Abb. 1). Abdominelle Sonographie: für das Alter kräftig entwickelter Uterus und relativ große Ovarien, keine Follikel, kein Tumor. Im CCT supratentoriell eine recht große Raumforderung im Bereich der suprasellären Cisterne, die direkt hinter dem Chiasma liegt und Anschluß an den Hypothalamus bekommt. In der Kernspintomographie des Schädels Nachweis einer 2 cm großen leicht unregelmäßigen Raumforderung im Bereich der basalen Cisterne median und paramedian rechts. Der Prozeß hebt den Boden des BI. Ventrikels von rechts her leicht an. Unauffällige Darstellung des Chiasmas, Hypoplasie von Kleinhirnanteilen, unauffällige Pinealisloge (Abb. 2). Es wurde mit einer antikonvulsiven Therapie (Valproinsäure, Sultiam) begonnen, hierunter für vier Wochen Anfallsfreiheit. Danach jedoch wieder Anfälle, Absetzen von Sultiam und Beginn einer Therapie mit Carbamazepin. Jetzt allmähliche Abnahme der Anfallsfrequenz, bei Entlassung Anfallsfreiheit. Eine Behandlung mit LH-RH-Analoga, die sich zu dem damaligen Zeitpunkt noch in der Erprobung befanden, wurde für die Zukunft empfohlen. Unserer bei Entlassung geäußerten Bitte um Wiedervorstellung des Kindes wurde nicht entsprochen.
EEG während eines geiastischen Anfalles (Fall 1, abgeleitet 11/861
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
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O. Dammann et al.
Klin. Plidiatr. 203 (1991) Wir sahen den Jungen erstmals im Alter Jahren in gutem, makrosomen AEZ (104 cm, 19 von 2 kg, KU 52 cm: alle Werte für das Alter am oberen Rand der Norm). M. zeigte ein aggressives Verhalten, hatte ein torkeliges Gangbild und sträubte sich gegen die Untersuchung. Allgemein erschien er in seiner psychomotorischen Entwicklung verzögert, war geistesabwesend und wies eine verspätete Sprachentwicklung auf. Es lag keine beschleunigte Geschlechtsreife vor (keine Pubes, Hodenvolumen I ml, Testosteron 74 pg/ml, Östradiol 6 pg/ml, LH 0,6 mU/ml, FSH 1,9 mU/ml). Das Skelettalter lag im Juni 1990 bei maximal 2 3/12 Jahren.
Tab. 2
Ursachen pathologischen Lachens (mod. nach [20])
10 /12
In einer erneuten Operation (7/90) konnte der Tumor im Bereich des Tuber cinereum vollständig entfernt werden. Postoperativ erholte sich das Kind zunächst anfallsfrei gut, nach einiger Zeit traten aber wieder abortive Anfälle auf, die kürzer waren und weniger häufig auftraten. Das Kind war nun aber deutlich aggressiver und weniger lenkbar als vor der Operation. In einem Kontroll MRT (8/90) konnte nicht eindeutig entschieden werden, ob eine hirnisodense Formation frontal der Pons als Operationsfolge oder Resttumor zu deuten ist. Der Junge wird nach wie vor antikonvulsiv behandelt (Phenytoin 125-0100 mg). Diskussion Da es sich bei den hypothalamischen Hamartomen des Tuber cinereum um angeborene, raumfordernde Hirnfehlbildungen, also um nicht wachsende Tumoren ohne maligne Entartungstendenz oder infiltratives Wachstum handelt, stellt die operative Entfernung die einzig mögliche ursächliche Therapieform dar; Strahlenoder Chemotherapie kommen nicht in Frage (28, 44). In den meisten Fällen wird jedoch eine Therapie der begleitenden Pubertas praecox und/oder Epilepsie notwendig. Bei den beschriebenen Kindern in Fall 3 und 4 war auf medikamentösem Wege keine befriedigende Behandlung der Anfälle möglich. Die extreme Unruhe und Aggressivität der Kinder ließ die Eltern den Wunsch einer operativen Entfernung der Hamartome äußern. Wir berichten hier von unseren Erfahrungen mit den Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung von Epilepsie und Pubertas praecox und diskutieren die Ergebnisse der radikalen Operation der Hamartome in den Fällen 3 und 4 vor dem Hintergrund der vorliegenden Literatur.
Therapie der gelastischen Epilepsie Die sehr seltenen gelastischen Anfälle können idiopathischer Natur sein oder als Symptom hirnorganischer Erkrankungen auftreten (Tab. 2) und aufgrund ihres Anfallsmusters als fokale Anfälle mit komplexer Symptomatik (Complex partial seizures) gelten: "The dose resemblance of these cases to so-called uncinate or temporal lobe epilepsy is most striking" (21). Dieser Vergleich mit einer Temporallappenepilepsie soll lediglich das klinische Bild der gelastischen Anfälle zeichnen helfen. Nach Wyllie et al. (1989) sollte der Begriff "Complex partial seizures" denen der "Psychomotorischen Anfälle" oder Temporallappenepilepsie" vorgezogen werden, da psychomotorische Anfälle auch bei (Petit Mal) Absencen vorkommen
1. Psychosen 2. Idiopathische Epilepsie 2.1 Temporallappenepilepsie 2.2 Frontallappenepilepsie 3. Neurologische Erkrankungen nicht-epileptischen Charakters 3.1 Amyotrophe Lateralsklerose 3.2 Generalisierte zerebrale Arteriosklerose ·3.3 Pseudobulbärparalyse 4. Tumoren 4.1 Astrocytome der Corpora mimillaria 4.2 Hypophysentumoren 4.3 Hamartome des Hypothalamus 4.4 Papillome des dritten Ventrikels 4.5 Gliome des Hypothalamus 4.6 Temporallappentumoren 5. Trauma 6. Menigitiden, Enzephalitiden 7. Lipidspeicherkrankheiten
und nicht alle fokalen Anfälle mit komplexer Symptomatik ihren Ursprung im Temporallappen haben (48). Loiseau et al. (1971) schreiben aufgrund der ungeheuren Heterogenität cerebraler Anfälle mit gelastischer Komponente sogar: "Gelastic epilepsy does not exist - (...) What does exist is ictal laughter" (27). Trotzdem ist in unseren, wie in den meisten in der Literatur beschriebenen Fällen, eine Regelhaftigkeit zu entdecken: es finden sich der initial starre Blick, gefolgt von unnatürlichem Lachen oder Kichern, häufig verbunden mit unverständlichen Sprachäußerungen und anderen komplex-motorischen Komponenten wie nicht zielgerichtetem Umherwandern oder -torkeln. Die bei unseren Kindern beobachtete psychomotorische Retardierung ist als Begleiterscheinung der Partialepilepsien mit komplexer Symptomatik bekannt (19). Partialanfälle mit komplexer Symptomatik werden nach Möglichkeit mit Carbamazepin, Phenytoin oder Primidon behandelt (11). Wy/lie et al. (1989) geben ein genaues Behandlungsschema für die Reihenfolge und die Auswahl der zu verwendenden Medikamente, das die folgende Reihenfolge vorsieht: Carbamazepin -+ Phenytoin -+ Primidon oder Phenobarbital -+ Zweifachkombinationen -+ eines der vier genannten Medikamente plus Clonazepam oder Valproinsäure -+ Rückkehr zu der bisher besten Kombination und Erwägung chirurgischer Methoden (48). In einem von Gumpert et al. (1970) beschriebenen Fall von gelastischem Status epilepticus konnte mit Valium der Anfall durchbrochen werden (15). Wie auch bei den von uns behandelten Kindern tauchen häufig nicht unerhebliche Schwierigkeiten beim Versuch der medikamentösen Behandlung der Anfälle auf. In einer Zusammenstellung von Curatolo et al. (1984) gab es bei II von 17 Kindern mit gelastischer Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom kein Ansprechen auf Antiepileptika (8). Breningstall (1985) beschreibt die Krankengeschichte von zwei Kindern mit hypothalamischen Hamartomen und Epilepsien, die mit Phenytoin und Carbamazepin im einen und diversen Antiepileptika im anderen Fall sehr schlecht zu behandeln wa-
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
Medikamentöse Therapie der Pubertas praecox Aus dem vorzeitigen Auftreten der Pubertät ergeben sich vielfältige Probleme. Im Vordergrund stehen hierbei ad 1. die vergrößerte, nicht mehr altersgemäße Wachstumsgeschwindigkeit und die Verschiebung des Quotienten aus Knochenalterreifung (BA) und chronologischem Alter (CA) zu höheren Werten (BA/CA> l) und daraus resultierender Reduzierung der prospektiven Endlänge; ad 2. die Herauslösung der Kinder aus ihrem psychosozialen Umfeld durch den Hochwuchs und die vorzeitige Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale und somit Verlust ihrer Selbstidentifikation. Ein äthiotrope Therapie sollte daher eine möglichst vollständige Unterbrechung des frühzeitg aktivierten Regelkreises Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden zum Ziel haben. Dieses wird nur durch die Therapie mit LH-RH-Agonisten erreicht. Frühere Therapieversuche mit dem Progestagen Methoxyprogesteronacetat (38) oder
dem Antiandrogen Cyproteronacetat (40) waren nur teilweise erfolgreich, indem sie zwar die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale hemmten, aber den negativen Einfluß auf die Endlänge nicht beeinflußten (43). Darüber hinaus waren Suppression der NNR-Funktion sowie Müdigkeit und Abgeschlagenheit als Nebenwirkungen beobachtet worden, so daß sie als Therapeutika obsolet erscheinen. Der therapeutische Effekt der LH-RHAgonisten beruht auf einer "downregulation" der LHRH-Rezeptoren, die durch einen dauernden (tonischen) Stimulus bewirkt wird. Seit den Arbeiten von Knobil (1980) ist bekannt, daß für die physiologische Sekretion und Wirkung von LH und FSH eine pulsatile LH-RHAusschüttung und Rezeptorstimulation notwendig ist; eine dauernde Rezeptorreizung führt hingegen zu einer Herabsetzung der Rezeptorempfindlichkeit und konsekutivem hypophysärem Hypogonadismus (25). Durch chemisch-pharmakologische Manipulation können LH-RH-Derivate synthetisiert werden, in denen an Position 6 die Aminosäure Glycin gegen D-Alanin ausgetauscht ist und die dadurch eine hohe Rezeptoraffinität bekommen. Darüber hinaus wird durch eine entsprechende Galenik (Mikrokapseln) eine konstante Wirkstoffabgabe nach monatlicher intramuskulärer Injektion erreicht, so daß die Rezeptoren einer tonischen Stimulation ausgesetzt sind, die den erwünschten Abfall der Gonadotropine sowie der Sexualsteroide auf präpubertäre Werte bewirkt. Somit sind die wesentlichen Ziele der Therapie, nämlich die Rückbildung der vorzeitigen Pubertätsentwicklung sowie Stop der akzelerierten Knochenreifung, erreicht. Neueste Arbeiten (24, 32) zeigen, daß die Therapie mit LH-RH-Analoga bei centraler isosexueller Pubertas praecox die Therapie der Wahl ist.
Tab. 3 Operationsergebnisse bzgl. der gelastischen Epilepsie nach totaler !Tl oder subtotaler (ST) Entfernung des Hamartomes (Literatur seit 19S0) Quelle
Gesch
NIS [S9]
M M
BegGE
PMR
VS
OP
2J6M
+
+ +
T
postoperativ 3 Wochen Anfälle; mit 7J6M anfallsfrei
ST
keine Besserung nach 2 OPs
B B B ST
CUL [S5] PON [S3]
W M M
3M 4J 6J 4M
W
3J
+
+ +
W M
9M
+
+
MOR [SOl
W M M
4M
Eigene (MB) (RU
SAT [S5] BRE [S5]
Gesch: BegGE: PMR: VS: OP:
+
1.LJ 4J7M
ST ST
5J
+
+ +
Geschlecht (Männlich, Weiblich) Beginn der gelatischen Symptome Psychomentale Retardierung Verhaltensstörungen Radikalität der Operation !Total, SubTotal, Biopsie)
B T T
445
Verlauf
postoperativ Hemiparese; rückläufig postoperativ keine gelastischen Anfälle, aber aggressive Krisen postoperativ keine gelastischen, aber generaliSierte Anfälle Absinken des Plasma LH und FSH, Jedoch weiterhin Tagesrhythmik. Keine Angaben zur Epilepsie postoperativ abortive Anfälle, Zunahme der Aggressivität postoperativ zunächst anfallsfrei, Abnahme der Aggressivität
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ren (4). Nishio et al. (1989) berichten von einem Sechsjährigen, dessen sehr vielgestaltige Anfälle ("The character of the seizures varied among grand mal, petit mal, akinetic, Jacksonian, partial complex, or infantile spasms. ") medikamentös sehr schlecht zu kontrollieren waren (30). In diesem Fall konnte mit der operativen Entfernung des Hamartomes Anfallsfreiheit erreicht werden. Bei den beiden von uns beschriebenen Jungen (Fall 3 und 4) waren es eher die Schwierigkeiten mit der Aggressivität und der extremen Bewegungsunruhe der Kinder, die die Eltern veranlaßte, die Diskussion einer operativen Entfernung zu beginnen.
Klin. Pädiatr. 203 (1991)
Klin. Pädiatr. 203 (1991) Operative Therapie
O. Dammann et al. ') Daly, D., D. W. Mulder: Gelastic epilepsy. Ncurology 7 (1957) 189192
Seitdem von der ersten erfolgreichen operativen Entfernung eines hypothalamischen Hamartomes berichtet wurde (31), ist die Diskussion zu diesem Thema im Fluß. Da Hamartome angeborene Gewebsheterotopien sind und keine Wachstumstendenz zeigen, sprechen sich einige Autoren klar gegen die operative Entfernung aus (12, 34). Der Effekt einer totalen Exstirpation eines hypothalamischen Hamartomes kann nicht sicher vorausgesagt werden. In der aktuellen Literatur wird jedoch zunehmend von erfolgreichen Operationen mit Sistieren der vorzeitigen Pubertät berichtet (1, 16,23,26,44). Die Möglichkeit einer Operation sollte erwogen werden, wenn die Möglichkeit der totalen Entfernung gegeben ist (das Hamarton z. B. gestielt ist) und wenn das Kind sehr jung ist, also die Zeit bis zum tatsächlichen Pubertätsalter noch lang, da in diesen Fällen sonst über Jahre hinweg mit medikamentöser Therapie das schnelle Fortschreiten der Pubertät verhindert werden muß (36, 44). Schwierig ist die Situation bei Vorliegen von Anfallsleiden und Verhaltensstörungen. In diesen Fällen wird ein neurochirurgisches Vorgehen nur dann empfohlen, wenn die Symptomatik des Patienten auf anderem Wege nicht zu beherrschen ist und für alle Beteiligten unerträglich wird (39). Ein vollständiges Verschwinden von Anfallssymptomatik und Verhaltensstörungen wurde bisher nur in einem Fall berichtet (30). Eine postoperative Steigerung der Aggressivität wie in einem der Fälle von Ponsot et al. (1983) (35) beobachteten wir bei einem unserer Kinder (M. B.). In Tab. 3 sind die Ergebnisse des operativen Vorgehens bei unseren Patienten den Beobachtungen anderer Autoren der letzten zehn Jahre gegenübergestellt . Wir möchten den Dres. Fünslerer (Hamburg), Sieen (Oldenburg), Schuierer (Münster) und PD Dr. Zanella (Hamburg) für die CCT- bzw. MRT-Bilder und Dr. J. Knispe/ für die Hilfe bei der Abfassung des englischen Abstracts herzlich danken.
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Gelastische Epilepsie und Pubertas praecox bei Hamartom des Hypothalamus
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O. Dammann J. C. Commentz
K. H. P. Bentele Universitäts-Kinder klinik Martinistr. 52 2000 Hamburg 20
J. M. Valdueza L. Christante Neurologische Universitäts klinik Ab!. Neurochirurgie Martinistraße 52 2000 Hamburg 20
Buchbesprechung Pädiatrie in Praxis und Klinik, Band 2. Herausg.: Bachmann KI.-D., H. Ewerbeck, E. Kleihauer, E. Rossi, G. Slalder. Gustav-Fischer- Verlag. 2., neubearb. Aufl. 1989. XXX, 944 S., 227 Abb. in 297 Einzeldarst., 268 Tab., 19,5 x27 cm. Leinen. DM 425,- (Vorzugspreis für Bezieher des Gesamtwerkes DM 340,-) ISBN 3-437-11089-6
Schon wenige Monate nach Erscheinen des I. Bandes dieses neuaufgelegten vier bändigen Werkes liegt der 2. vor, der nurmehr 5 Hauptkapital enthält, nämlich "Rheumatische Erkrankungen", "Erkrankungen der Nieren und der Harnwege", "Blutkrankheiten", "Erkrankungen der Abwehrsysteme" und "Infektionskrankheiten". Viele neue Mitarbeiter leisteten für diesen Band aktualisierte, z. T. auch neue Beiträge. - Die rheumatischen Erkrankungen wurden vor allem von Bühler und Steiger abgehandelt und der zunehmenden Bedeutung dieser Erkrankungen entsprechend ausführlicher dargestellt (unter Einbeziehung des Kawasaki-Syndroms). - Das Kapitel über die Erkrankungen der Nieren und Harnwege wurde ebenfalls auf den neuesten Stand gebracht, mit einem zusammenfassenden Abschnitt über "Nierenerkrankungen bei Stoffwechselstörungen " sowie "Nieren und Medikamente". Die Ausführungen zu den Blutkrankheiten sind ebenfalls umfangreicher, u.a. auch durch eine Abhandlung über das Knochenmark und durch die Neugliederung und Ergänzung des gesamten Kapitels. Die "Hämorrhagische Diathese" ist in dem jetzt erschienenen Band im Abschnitt "Blutstillungssystem" aufgeführt; die neuesten Kenntnisse sind gebührend berücksichtigt. Der Umfang des Kapitels über Erkrankungen und Abwehrsysteme mußte aufgrund des erheblichen
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Wissenszuwachses deutlich erweitert werden; so ist auch die wichtige klinische Überprüfung der Abwehrkapazität ausführlich dargelegt. Im größten Kapitel des Buches, den Infektionskrankheiten, wurde den Impfungen ein großer Umfang (als gesonderter Abschnitt) eingeräumt, was besonders zu begrüßen ist. In der I. Auflage waren die Impfungen den entsprechenden Krankheiten, gegen die geimpft werden kann, zugeordnet. - Das Krankheitsbild der Toxoplasmose, das man im Band 2 der I. Auflage im Rahmen der Infektionskrankheiten kaum berücksichtigte, wurde in der Neuauflage ausführlich abgehandelt (Thalhammer). Der Benutzer des sehr übersichtlich gegliederten Inhaltsverzeichnisses dieses Bandes würde allerdings die Toxoplasmose als eine Anthropozoonose eher im Abschnitt Zoonosen suchen, als unter einer Krankheitsgruppe mit der zusammenfassenden Überschrift "Pilze und Protozoen". Auch die Pneumocystis-Carinii-Infektion ist in einem kurzen Abschnitt besprochen, zumal dieses Krankheitsbild auch im Rahmen einer AIDS-Infektion eine zunehmende Rolle spielt (Gerber). - Die Tropenkrankheiten wurden durch die Trypanosomen-Infektion ergänzt. Ausgewählte allgemeine Referenzwerte und ein sehr ausführliches Sachverzeichnis beschließen diesen Band, der von den Verlagen wieder gut ausgestattet wurde. Auch dieser 2., neu aufgelegte Band zeigt wieder ein einheitliches Bild dank der guten und umsichtigen Koordination durch die Herausgeber. Der Inhalt aller Kapitel entspricht dem neuesten Stand unserer Kenntnisse, so daß auch dieser Band das aktuelle Nachschlagewerk für alle Kinderärzte in Klinik und Praxis darstellt.
Silzmann F. c., Homburg/Saar
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Klin. Pädiatr. 203 (1991)
