ARCPED-3638; No of Pages 5
Rec¸u le : 17 novembre 2013 Accepte´ le : 18 mars 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Le syndrome GACI : a` propos d’une observation a` de´but ne´onatal GACI syndrome: A case report with a neonatal beginning C. Freycheta,*, C. Gaya, M.-P. Lavocata, G. Teyssiera, H. Paturala, J. Bacchettab, J. Cottalordac, B. Bader Meunierd, A. Linglarte, G. Baujatf, J.-L. Stephana a
Service de pe´diatrie, CHU Nord, avenue Albert-Raymond, 42055 Saint-E´tienne, France Service de ne´phrologie et rhumatologie pe´diatrique, hoˆpital Femme–Me`re–Enfant, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, France c Service de chirurgie pe´diatrique, hoˆpital Lapeyronie, 191, avenue du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France d Service d’immuno-he´matologie et rhumatologie pe´diatrique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France e Service d’endocrinologie et de diabe´tologie pe´diatrique, CHU de Biceˆtre, 78, rue du Ge´ne´ral Leclerc, 94270 Le Kremlin-Biceˆtre, France f Service de ge´ne´tique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France b
Summary
Re´sume´
GACI (generalized arterial calcification of infancy) is a rare autosomal recessive disorder characterized by arterial and periarticular calcifications. Most children die in the first months of life of cardiovascular complications. Hypophosphatemic rickets (HR) resistant to medical treatment may complete the phenotype and is associated with a milder phenotype. This report discusses the case of a girl who presented neonatal ectopic periarticular calcifications with spontaneous regression, and then at the age of 3 years developed HR. There was no clinical improvement after treatment with calcitriol and phosphate, and correction of alkaline phosphatase induced the recurrence of periarticular and tissular calcifications : the treatment was reduced and the bone distortion treated by surgery. GACI diagnosis was confirmed by genetic analysis. At the age of 4.5 years, she developed a retinal abnormality and decreased radial pulse: these clinical signs are usually observed in pseudoxanthoma elasticum (PXE). It is now established that GACI and PXE belong to the same entity characterized by arterial and tissular calcifications of which this original case report is an illustration. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome GACI ou calcifications arte´rielles ge´ne´ralise´es de l’enfance est une maladie autosomique re´cessive rare caracte´rise´e par des calcifications arte´rielles et pe´ri-articulaires. La plupart des enfants de´ce`dent dans les premiers mois de vie de complications cardiovasculaires. Un rachitisme hypophosphate´mique (RH) re´sistant au traitement me´dical peut comple´ter le phe´notype, le pronostic vital est alors meilleur. Nous de´crivons l’observation d’une fillette qui pre´sentait des calcifications pe´riarticulaires ne´onatales ectopiques, de re´gression spontane´e, puis a` l’aˆge de 3 ans un RH et une surdite´ par ankylose stape´do-vestibulaire. La supple´mentation phospho-vitaminique n’a permis aucune ame´lioration clinique et la correction des phosphatases alcalines s’est complique´e d’une re´cidive tissulaire et vasculaire des calcifications : la supple´mentation a e´te´ diminue´e et les de´formations osseuses corrige´es chirurgicalement. Le diagnostic de GACI a e´te´ confirme´ par se´quenc¸age du ge`ne ENPP1 (ecto-nucle´otide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1). Des anomalies re´tiniennes et une diminution des pouls pe´riphe´riques sont venues comple´ter le phe´notype vers l’aˆge de 4 ans et demi, ces signes sont habituellement observe´s dans le pseudo-xanthome e´lastique (PXE). GACI et PXE sont conside´re´s aujourd’hui comme deux entite´s d’un meˆme spectre, caracte´rise´es par des calcifications visce´rales et arte´rielles diffuses. Cette observation en est une illustration. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (C. Freychet). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.03.004 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1
ARCPED-3638 1-5
ARCPED-3638; No of Pages 5
C. Freychet et al.
1. Introduction Le syndrome des calcifications arte´rielles ge´ne´ralise´es de l’enfance ou GACI (OMIM # 208000) de´signe une maladie re´cessive autosomale exceptionnelle le plus souvent le´tale, caracte´rise´e par des calcifications de la limitante e´lastique interne arte´rielle, associe´es a` une prolife´ration intimale induisant des ste´noses et une insuffisance cardiaque dans les premiers mois de la vie [1]. Ce phe´notype complexe comporte aussi un rachitisme hypophosphate´mique, difficile a` e´quilibrer. Cette affection est partiellement e´lucide´e sur le plan mole´culaire [2]. Nous pre´sentons une observation a` de´but ne´onatal, les diffe´rents proble`mes qui ont e´maille´ sa prise en charge et une revue de la litte´rature sur le sujet.
2. Observation Cette fillette e´tait le second enfant d’un couple non apparente´. La grossesse s’e´tait de´roule´e sans particularite´. A` la naissance, l’adaptation cardiorespiratoire avait e´te´ normale mais a` l’examen clinique, il avait e´te´ note´ une camptodactylie de l’index gauche, une tume´faction paraclaviculaire gauche et un inconfort majeur ; les radiographies avaient mis en e´vidence de multiples calcifications ectopiques asyme´triques : index, carpe, coude, hanche, clavicule, tarses (fig. 1). Hormis, une valeur de la prote´ine C-re´active (CRP) a` 50 mg/L, le bilan biologique et notamment phospho-calcique e´tait normal. Aucune cause bacte´riologique, ni virologique n’avait e´te´ identifie´e et le syndrome inflammatoire avait persiste´ malgre´ une antibiothe´rapie. Les e´chographies cardiaque, abdominale,
Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5
transfontanellaire e´taient normales. Des signes de douleur majeure e´taient pre´sents malgre´ l’administration re´gulie`re d’antalgiques et d’une corticothe´rapie. A` l’aˆge de trois mois, le syndrome inflammatoire avait re´gresse´ : une infection materno-foetale virale ante´natale avait e´te´ sugge´re´e mais non prouve´e. Les calcifications avaient diminue´ par la suite : a` 17 mois, il ne persistait que quelques calcifications millime´triques du poignet droit et des douleurs intermittentes traite´es par parace´tamol. A` l’aˆge de trois ans, la fillette pre´sentait une de´formation asyme´trique progressive en valgus des membres infe´rieurs. Le tableau clinique, radiologique et biologique (tableau I) e´tait celui d’un rachitisme hypophosphate´mique (RH) : phosphatases alcalines (PAL) se´riques : 424 UI/L ; phosphore´mie : 0,81 mmol/L ; taux de re´absorption du phosphore : 70 % (N 85 %) ; calcium (Ca) : 2,36 mmol/L ; parathormone (PTH) : 46 ng/L ; 25 (OH) vitamine D3 : 35 ng/mL. Une supple´mentation par alfacalcidol et phosphore e´tait alors instaure´e. Progressivement, les signes biologiques du RH s‘e´taient atte´nue´s sans ame´lioration des de´formations osseuses. De plus, une surdite´ de transmission e´tait apparue et appareille´e, associe´e a` une rigidite´ excessive du pavillon de l’oreille externe. A` l’aˆge de 4 ans et demi, alors que les PAL e´taient presque normalise´es, une e´chographie abdominale re´alise´e en raison de paroxysmes douloureux avait mis en e´vidence des calcifications du pancre´as, du foie et une ne´phrocalcinose. Un syndrome inflammatoire accompagnait cette pousse´e calcifiante et la tomodensitome´trie (TDM) avait re´ve´le´ de multiples calcifications cardiaques, des gros vaisseaux et une ankylose stape´do-vestibulaire. Ainsi le RH se´ve`re, les calcifications
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1. Pre´sentation ne´onatale. a : flessum de l’index gauche ; b et c : calcifications radiologiques ; d : masse sternoclaviculaire gauche.
2
ARCPED-3638; No of Pages 5
Le syndrome GACI : a` propos d’une observation a` de´but ne´onatal
Tableau I E´volution des donne´es the´rapeutiques, biologiques et e´chographiques. ˆ ge A 3 ans 4 ans 4,5 ans 5 ans 6,5 ans Phosphore supple´mentation (mg/kg/j) Alfacalcidol supple´mentation (mg/j) Phosphatases alcalines (N 70–220 UI/L) Calciurie (N < 4 mg/kg/j) Parathormone (PTH) (N 10–46 ng/L) E´chographie abdominale
E´chographie cardiaque
7,5 ans 8,5 ans
9,5 ans
0
58
83
51
38
39
45
45
0
1,5
2,5
1,2
1,5
2,5
2,3
2,5
424
471
291
662
736
628
434
312
Rec¸u le : 17 novembre 2013 Accepte´ le : 18 mars 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Le syndrome GACI : a` propos d’une observation a` de´but ne´onatal GACI syndrome: A case report with a neonatal beginning C. Freycheta,*, C. Gaya, M.-P. Lavocata, G. Teyssiera, H. Paturala, J. Bacchettab, J. Cottalordac, B. Bader Meunierd, A. Linglarte, G. Baujatf, J.-L. Stephana a
Service de pe´diatrie, CHU Nord, avenue Albert-Raymond, 42055 Saint-E´tienne, France Service de ne´phrologie et rhumatologie pe´diatrique, hoˆpital Femme–Me`re–Enfant, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, France c Service de chirurgie pe´diatrique, hoˆpital Lapeyronie, 191, avenue du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France d Service d’immuno-he´matologie et rhumatologie pe´diatrique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France e Service d’endocrinologie et de diabe´tologie pe´diatrique, CHU de Biceˆtre, 78, rue du Ge´ne´ral Leclerc, 94270 Le Kremlin-Biceˆtre, France f Service de ge´ne´tique, hoˆpital Necker, AP–HP, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France b
Summary
Re´sume´
GACI (generalized arterial calcification of infancy) is a rare autosomal recessive disorder characterized by arterial and periarticular calcifications. Most children die in the first months of life of cardiovascular complications. Hypophosphatemic rickets (HR) resistant to medical treatment may complete the phenotype and is associated with a milder phenotype. This report discusses the case of a girl who presented neonatal ectopic periarticular calcifications with spontaneous regression, and then at the age of 3 years developed HR. There was no clinical improvement after treatment with calcitriol and phosphate, and correction of alkaline phosphatase induced the recurrence of periarticular and tissular calcifications : the treatment was reduced and the bone distortion treated by surgery. GACI diagnosis was confirmed by genetic analysis. At the age of 4.5 years, she developed a retinal abnormality and decreased radial pulse: these clinical signs are usually observed in pseudoxanthoma elasticum (PXE). It is now established that GACI and PXE belong to the same entity characterized by arterial and tissular calcifications of which this original case report is an illustration. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome GACI ou calcifications arte´rielles ge´ne´ralise´es de l’enfance est une maladie autosomique re´cessive rare caracte´rise´e par des calcifications arte´rielles et pe´ri-articulaires. La plupart des enfants de´ce`dent dans les premiers mois de vie de complications cardiovasculaires. Un rachitisme hypophosphate´mique (RH) re´sistant au traitement me´dical peut comple´ter le phe´notype, le pronostic vital est alors meilleur. Nous de´crivons l’observation d’une fillette qui pre´sentait des calcifications pe´riarticulaires ne´onatales ectopiques, de re´gression spontane´e, puis a` l’aˆge de 3 ans un RH et une surdite´ par ankylose stape´do-vestibulaire. La supple´mentation phospho-vitaminique n’a permis aucune ame´lioration clinique et la correction des phosphatases alcalines s’est complique´e d’une re´cidive tissulaire et vasculaire des calcifications : la supple´mentation a e´te´ diminue´e et les de´formations osseuses corrige´es chirurgicalement. Le diagnostic de GACI a e´te´ confirme´ par se´quenc¸age du ge`ne ENPP1 (ecto-nucle´otide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1). Des anomalies re´tiniennes et une diminution des pouls pe´riphe´riques sont venues comple´ter le phe´notype vers l’aˆge de 4 ans et demi, ces signes sont habituellement observe´s dans le pseudo-xanthome e´lastique (PXE). GACI et PXE sont conside´re´s aujourd’hui comme deux entite´s d’un meˆme spectre, caracte´rise´es par des calcifications visce´rales et arte´rielles diffuses. Cette observation en est une illustration. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (C. Freychet). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.03.004 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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ARCPED-3638; No of Pages 5
C. Freychet et al.
1. Introduction Le syndrome des calcifications arte´rielles ge´ne´ralise´es de l’enfance ou GACI (OMIM # 208000) de´signe une maladie re´cessive autosomale exceptionnelle le plus souvent le´tale, caracte´rise´e par des calcifications de la limitante e´lastique interne arte´rielle, associe´es a` une prolife´ration intimale induisant des ste´noses et une insuffisance cardiaque dans les premiers mois de la vie [1]. Ce phe´notype complexe comporte aussi un rachitisme hypophosphate´mique, difficile a` e´quilibrer. Cette affection est partiellement e´lucide´e sur le plan mole´culaire [2]. Nous pre´sentons une observation a` de´but ne´onatal, les diffe´rents proble`mes qui ont e´maille´ sa prise en charge et une revue de la litte´rature sur le sujet.
2. Observation Cette fillette e´tait le second enfant d’un couple non apparente´. La grossesse s’e´tait de´roule´e sans particularite´. A` la naissance, l’adaptation cardiorespiratoire avait e´te´ normale mais a` l’examen clinique, il avait e´te´ note´ une camptodactylie de l’index gauche, une tume´faction paraclaviculaire gauche et un inconfort majeur ; les radiographies avaient mis en e´vidence de multiples calcifications ectopiques asyme´triques : index, carpe, coude, hanche, clavicule, tarses (fig. 1). Hormis, une valeur de la prote´ine C-re´active (CRP) a` 50 mg/L, le bilan biologique et notamment phospho-calcique e´tait normal. Aucune cause bacte´riologique, ni virologique n’avait e´te´ identifie´e et le syndrome inflammatoire avait persiste´ malgre´ une antibiothe´rapie. Les e´chographies cardiaque, abdominale,
Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-5
transfontanellaire e´taient normales. Des signes de douleur majeure e´taient pre´sents malgre´ l’administration re´gulie`re d’antalgiques et d’une corticothe´rapie. A` l’aˆge de trois mois, le syndrome inflammatoire avait re´gresse´ : une infection materno-foetale virale ante´natale avait e´te´ sugge´re´e mais non prouve´e. Les calcifications avaient diminue´ par la suite : a` 17 mois, il ne persistait que quelques calcifications millime´triques du poignet droit et des douleurs intermittentes traite´es par parace´tamol. A` l’aˆge de trois ans, la fillette pre´sentait une de´formation asyme´trique progressive en valgus des membres infe´rieurs. Le tableau clinique, radiologique et biologique (tableau I) e´tait celui d’un rachitisme hypophosphate´mique (RH) : phosphatases alcalines (PAL) se´riques : 424 UI/L ; phosphore´mie : 0,81 mmol/L ; taux de re´absorption du phosphore : 70 % (N 85 %) ; calcium (Ca) : 2,36 mmol/L ; parathormone (PTH) : 46 ng/L ; 25 (OH) vitamine D3 : 35 ng/mL. Une supple´mentation par alfacalcidol et phosphore e´tait alors instaure´e. Progressivement, les signes biologiques du RH s‘e´taient atte´nue´s sans ame´lioration des de´formations osseuses. De plus, une surdite´ de transmission e´tait apparue et appareille´e, associe´e a` une rigidite´ excessive du pavillon de l’oreille externe. A` l’aˆge de 4 ans et demi, alors que les PAL e´taient presque normalise´es, une e´chographie abdominale re´alise´e en raison de paroxysmes douloureux avait mis en e´vidence des calcifications du pancre´as, du foie et une ne´phrocalcinose. Un syndrome inflammatoire accompagnait cette pousse´e calcifiante et la tomodensitome´trie (TDM) avait re´ve´le´ de multiples calcifications cardiaques, des gros vaisseaux et une ankylose stape´do-vestibulaire. Ainsi le RH se´ve`re, les calcifications
[(Figure_1)TD$IG]
Figure 1. Pre´sentation ne´onatale. a : flessum de l’index gauche ; b et c : calcifications radiologiques ; d : masse sternoclaviculaire gauche.
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ARCPED-3638; No of Pages 5
Le syndrome GACI : a` propos d’une observation a` de´but ne´onatal
Tableau I E´volution des donne´es the´rapeutiques, biologiques et e´chographiques. ˆ ge A 3 ans 4 ans 4,5 ans 5 ans 6,5 ans Phosphore supple´mentation (mg/kg/j) Alfacalcidol supple´mentation (mg/j) Phosphatases alcalines (N 70–220 UI/L) Calciurie (N < 4 mg/kg/j) Parathormone (PTH) (N 10–46 ng/L) E´chographie abdominale
E´chographie cardiaque
7,5 ans 8,5 ans
9,5 ans
0
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83
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45
0
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2,5
1,2
1,5
2,5
2,3
2,5
424
471
291
662
736
628
434
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