Neurochirurgie 59 (2013) 201–209

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Revue générale

La thérapie par ultrasons focalisés : état actuel et applications potentielles en neurochirurgie Focused ultrasound therapy: Current status and potential applications in neurosurgery E. Dervishi a,∗ , J.-F. Aubry b , J.-Y. Delattre a,d , A.-L. Boch a,c a Équipe de neuro-oncologie expérimentale, Inserm, UMRS 975, CNRS 7225, institut du cerveau et de la moelle épinière, groupe hospitalier La Pitié Salpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France b Institut Langevin, Inserm U979, CNRS UMR 7587, ESPCI ParisTech, 1, rue Jussieu, 75005 Paris, France c Service de neurochirurgie, groupe hospitalier La Pitié Salpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France d Service de neurologie 2, Mazarin, groupe hospitalier La Pitié Salpêtrière–Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 7 mai 2012 Accepté le 9 juin 2013 Keywords: Focused Ultrasound Surgery (FUS) High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Magnetic Resonance Imaging-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) Brain tumors Non-invasive brain surgery Thermal ablation

a b s t r a c t High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapy is an innovative approach for tissue ablation, based on high intensity focused ultrasound beams. At the focus, HIFU induces a temperature elevation and the tissue can be thermally destroyed. In fact, this approach has been tested in a number of clinical studies for the treatment of several tumors, primarily the prostate, uterine, breast, bone, liver, kidney and pancreas. For transcranial brain therapy, the skull bone is a major limitation, however, new adaptive techniques of phase correction for focusing ultrasound through the skull have recently been implemented by research systems, paving the way for HIFU therapy to become an interesting alternative to brain surgery and radiotherapy. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

r é s u m é Mots clés : FUS HIFU MRIgFUS Tumeurs cérébrales Chirurgie non invasive du cerveau Ablation thermique

La thérapie par faisceaux ultrasonores focalisés de forte intensité (HIFU/High Intensity Focused Ultrasound) est une nouvelle technique d’ablation tissulaire, fondée sur la focalisation de faisceaux ultrasonores de forte intensité. L’HIFU réalise une destruction tissulaire par ablation thermique (nécrose tissulaire par coagulation thermique) avec une précision millimétrique. Cette technique est actuellement au stade d’étude clinique pour le traitement de certaines tumeurs prostatiques, utérines, mammaires, osseuses, hépatiques, rénales et pancréatiques. A priori plus difficile à atteindre par les ultrasons car protégé par la boîte crânienne, le cerveau n’est cependant pas totalement inaccessible. De nouvelles techniques de focalisation par correction des aberrations des faisceaux ultrasonores ont permis de réaliser les premières expérimentations cliniques en intracrânien, où l’HIFU pourrait constituer une intéressante alternative à la chirurgie et à la radiothérapie stéréotaxique. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

1. Introduction Depuis la découverte de l’effet piézoélectrique par Pierre et Jacques Curie [1], les ondes acoustiques (sonores et surtout

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Dervishi). 0028-3770/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuchi.2013.06.005

ultrasonores) ont été largement étudiées et utilisées, notamment en médecine. Leur première application matérielle est mise au point en 1916, pendant la première guerre mondiale, par Paul Langevin : le « SONAR » (Sound Navigation and Ranging) [2], appareil destiné à détecter les sous-marins en utilisant la réflexion des ondes ultrasonores, peut être considéré comme la première échographie ultrasonore, préfigurant nos appareils modernes d’imagerie médicale.

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L’utilisation de l’énergie acoustique à but thérapeutique, et non plus diagnostique, n’a pas été en reste. La technique phare dans ce domaine est bien sûr la lithotripsie [3], qui repose sur la pulvérisation de calculs rénaux par des ondes de choc générées par un transducteur ultrasonore extracorporel. Mais les ultrasons peuvent aussi être utilisés pour provoquer un échauffement des tissus, échauffement qui peut aller jusqu’à la nécrose thermique. De nombreuses études ont montré que des faisceaux ultrasonores focalisés sont capables de créer une lésion dans le cerveau animal [4–6] et humain [7–10]. Dès 1942, Lynn crée une lésion bien circonscrite sur des cerveaux d’animaux exposés par craniotomie [4]. En 1954, les frères William et Francis Fry focalisent les ultrasons au travers d’une craniotomie grâce à un système à quatre transducteurs. Chez le primate, ils parviennent à créer une lésion dans les ganglions de la base sans endommager les tissus adjacents [5]. Pendant les années 1955–1970, cette équipe ira même jusqu’à traiter des Parkinsoniens, toujours après une craniotomie [11]. Les années 1970 voient l’abandon des travaux sur l’HIFU en neurochirurgie. Difficiles à planifier et à contrôler en temps réel, nécessitant une craniotomie, concurrencés par le gamma-knife, les ultrasons thérapeutiques ne sont plus envisagés comme modalité de traitement des lésions intracrâniennes. L”HIFU transcrânien retrouve un intérêt dans les années 1990, grâce surtout aux progrès réalisés par les physiciens dans la correction des aberrations crâniennes. Théorisés par Mathias Fink, les algorithmes dits « de retournement temporel » vont donner un nouveau départ à la technique [12]. Deviennent alors imaginables de nombreuses applications médicales, dans des domaines aussi variés que la cancérologie, la pathologie fonctionnelle, la thrombolyse, la neuromodulation, la thérapie génique. . . L’HIFU a de nombreux avantages théoriques : • elle est une méthode non invasive, sans abord chirurgical ; • elle permet d’atteindre des zones inaccessibles à la chirurgie classique, en particulier des zones profondes ; • les ondes ultrasonores sont des ondes mécaniques et ne présentent pas de danger théorique pour les tissus traversés en dehors de la zone focale ; • la zone focale est d’une taille millimétrique, ce qui offre une grande précision ; • il n’y a pas d’utilisation de radiations ionisantes. 2. Principes physiques de l’HIFU Les ultrasons sont des ondes sonores (acoustiques) de fréquence supérieure à 20 000 Hertz. La fréquence généralement utilisée en thérapie ultrasonore varie de 300 kHz à 3 MHz. Les faisceaux ultrasonores utilisés pour la thérapie HIFU sont générés par un transducteur ultrasonore sphérique. Ils se focalisent en son centre géométrique, appelé point focal (Fig. 1). Autour de ce point, ils définissent une zone d’énergie maximale appellée tache

focale. La forme de cette tache focale est ellipsoïdale et sa taille, qui dépend de la forme du transducteur et de la fréquence des ondes ultrasonores, varie entre 0,5 et 5 mm en largeur et 3,5 et 35 mm en longueur. Pour un transducteur donné, l’augmentation de la fréquence des ondes diminue les dimensions de la tache focale. Pour traiter une lésion donnée, le transducteur est déplacé dans l’espace pour réaliser une sommation de taches focales. L’utilisation d’un réseau de transducteurs permet de déplacer électroniquement le foyer visé par adaptation de la phase et de l’amplitude sur chaque transducteur du réseau. L’énergie ainsi concentrée au point focal interagit avec les tissus biologiques selon trois mécanismes principaux : • échauffement thermique : l’échauffement thermique est engendré par l’absorption de l’énergie acoustique par les tissus. L’élévation de température dépend linéairement de l’intensité acoustique et du coefficient d’absorption acoustique des tissus et peut engendrer une coagulation et une dénaturation des tissus. Des changements tissulaires irréversibles apparaissent à partir d’une température de 43 ◦ C, si l’exposition est suffisamment longue. Le temps équivalent en minute d’exposition à cette température arbitraire de 43 ◦ C est défini comme dose thermique. La dose thermique nécessaire pour nécroser les tissus est comprise entre 25 et 240 minutes et 43 ◦ C selon le type de tissu traité. Avec l’augmentation de la température, le temps nécessaire à la coagulation baisse : ainsi, pour une température de 56 ◦ C, il suffit d’une exposition de 1 seconde pour réaliser une nécrose thermique [13–15] ; • cavitation : la cavitation est un effet mécanique. Lors de leur propagation, les ondes ultrasonores exercent une succession de compressions et dilatations. Les phases de dilatation ont tendance à faire grossir les microbulles de gaz dissoutes dans le liquide puis les phases de compression les compriment. On appelle cavitation stable l’oscillation régulière des bulles dans le champ acoustique. Ces mouvements peuvent causer une altération de la membrane cellulaire en contact avec la bulle, et une augmentation de la perméabilité capillaire. La cavitation stable permet ainsi d’ouvrir la barrière hémato-encéphalique (BHE) [16]. Dans un champ acoustique d’intensité plus forte, l’amplitude des oscillations peut devenir plus importante et conduire à l’implosion de la bulle (cavitation transitoire) puis à une mort cellulaire par destruction mécanique [17,18]. Le phénomène de cavitation dépend de l’intensité, de la fréquence des ultrasons et du temps d’exposition ; • les forces mécaniques : lors de leur propagation dans les tissus mous, les ultrasons exercent une force mécanique : la force de radiation. Cette force engendre un déplacement des tissus de l’ordre du micromètre, qui peut être mesuré en IRM avec des séquences sensibles aux mouvements (MR-ARFI/Magnetic Resonance-Acoustic Radiation Force Imaging) [19,20]. Dans un milieu liquide, le même effet entraîne une circulation du liquide (courant acoustique ou « acoustic streaming »). Les effets biologiques de la force de radiation et des courants acoustiques sont encore mal connus. Il semble que ces phénomènes jouent un rôle utilisable dans la thrombolyse [21] et dans l’ouverture de la BHE [16].

3. Applications cliniques actuelles 3.1. Prostate Fig. 1. Principe physique des ultrasons focalisés. Physical principle of focused ultrasound.

La prostate est aujourd’hui l’organe le plus traité par HIFU (Tableau 1).

E. Dervishi et al. / Neurochirurgie 59 (2013) 201–209 Tableau 1 Thérapie par ultrasons focalisés, en dehors de la neurochirurgie. Nombre cumulatif de patients traités fin 2011. Focused ultrasound therapy, apart from neurosurgery. Cumulative number of patients treated until the end 2011. Organe

Nombre de patients

Prostate (cancer localisé) Utérus (léiomyome) Sein (cancer invasif et non invasif) Os (cancer primaire et métastase) Foie (cancer primaire et métastase)

15 000 6000 200 200 600

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pour ces maladies localisées, ne semble pas apporter d’avancée significative par rapport à la chirurgie seule [38–40]. 3.4. Tumeurs osseuses Plusieurs études ont été réalisées pour le traitement de diverses tumeurs osseuses primaires [41,42] et pour le traitement palliatif des métastases osseuses [43,44]. Dans cette indication, les auteurs rapportent un soulagement de la douleur trois mois après le traitement, respectivement dans 70 % et 92 % des cas. 3.5. Tumeurs hépatiques

La première indication envisagée était l’hyperplasie bénigne symptomatique de la prostate. Mais les résultats, comparés à la résection transurétrale de référence, ont été décevants [22,23]. Le traitement ultrasonore du cancer prostatique localisé, en revanche, a montré un contrôle local et une survie comparables à ceux obtenus par la chirurgie, et un moindre taux de complications [24–28].

En clinique, la thérapie HIFU a été testée dans le cancer primitif [45,46] et les métastases hépatiques [47]. Ces études ont montré un contrôle local satisfaisant dans le carcinome hépatocellulaire, avec une survie médiane à cinq ans de 32 % à 56 %.

3.2. Léiomyomes utérins

4.1. Problèmes spécifiques à la thérapie transcrânienne

Le léiomyome utérin est la seule pathologie pour laquelle le traitement HIFU a, depuis 2004, l’accord de la FDA aux États-Unis. À ce jour, plus de 6000 patientes ont été traitées avec cette technique [29]. L’HIFU est effective sur le contrôle des symptômes et sur la réduction du volume tumoral. Le soulagement des symptômes est significatif : selon les études et les différents protocoles de traitement, il varie de 35 % à 90 % des patientes au bout de 6 à 12 mois (Lenard et al., 2008 [30]) [31,32]. La réduction moyenne du volume tumoral, 6 mois après le traitement, va de 15 % à 33 % selon les études (Rabinovici et al., 2007 [33] ; LeBlang et al., 2010 [34] ; Morita et al., 2008 [35]).

Pour les applications intracrâniennes, le principal problème est la présence autour du cerveau de la barrière osseuse qu’est le crâne. Le crâne induit une atténuation et de fortes distorsions du faisceau ultrasonore. Cette atténuation est due à plusieurs mécanismes :

3.3. Tumeurs mammaires

Une deuxième difficulté est l’impératif de contrôler le traitement en temps réel : localisation et dimensions de la tache focale, élévation de la température. En intracrânien, et contrairement à ce qui se passe en extracrânien, le guidage par ultrasons ne permet pas d’obtenir ces informations. Il faudra donc recourir à d’autres méthodes pour planifier et contrôler le traitement. Ces difficultés expliquent que les premières études sur l’HIFU en intracrânien ont toutes utilisé une craniotomie, que ce soit chez l’animal ou chez l’homme [6,8–10,48,49] (Tableau 2). Pour focaliser les ultrasons à travers le crâne, un réseau de multiéléments est nécessaire, couplé à des techniques de focalisation

La thérapie HIFU a été testée pour le traitement du fibroadénome [36,37] et du cancer du sein localisé [38–40]. Du fait des difficultés du contrôle de l’extension locale et l’infiltration possible des ganglions lymphatiques axillaires, les traitements du cancer ont toujours associé la chirurgie à l’HIFU. Dans l’étude de Wu, la nécrose complète de la tumeur n’était obtenue que dans 54 % des cas. Le protocole HIFU suivi de chirurgie d’exérèse a permis une survie sans maladie et sans récidive d’environ 90 % après une période de suivi de cinq ans, ce qui,

4. Système nerveux : état actuel et applications possibles

• l’os réfléchit une partie des faisceaux ultrasonores ; • il absorbe une partie de l’énergie acoustique, ce qui entraîne un échauffement de la paroi osseuse ; • à cause de la variation de ses propriétés acoustiques (épaisseur, densité, porosité), il distord le faisceau ultrasonore et crée des aberrations de phase et d’amplitude, qui ne permettent pas de focaliser correctement les faisceaux.

Tableau 2 Thérapie ultrasonore appliquée au système nerveux. Focused ultrasound therapy in the nervous system. Organe/Cible

Cerveau (parenchyme cérébral)

Tumeur cérébrale

Indication/Application

Lésion thermique Délivrance de médicaments Douleur neuropathique Parkinson et tremblement essentiel Vasculaire/Thrombolyse Neuromodulation

Études précliniques

Études cliniques

À travers une craniectomie

Transcrânien

[4–6,50] [36,37,56,57]

[51–55] [58–60]

À travers une craniotomie

Transcrânien

[61,62] (12 patients au total) [48] [66–69]

Lésion thermique Délivrance de médicaments

[63] [70]

[64,65] [8–10,49]

[73–75] (2)

Moelle épinière

Lésion thermique Délivrance de médicaments

[76] [77]

Disque intervertébral

Lyse du disque

[78]

Nerf périphérique

Blocage de la conduction

[79]

[71] (1 patient), [72] (3 patients)

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Fig. 2. a : sonde implantée ; b : concept de la correction par retournement temporel. a: implanted probe; b: concept of time reversal correction.

Fig. 3. a : tomodensitométrie du crâne ; b : acquisition des propriétés acoustiques du crâne ; c : simulation de la propagation des ondes à partir d’un point virtuel. a: CT scan of the skull; b: acquisition of the acoustic properties of the skull; c: simulation of the propagation waves from a virtual point.

adaptive. L’avancée théorique essentielle a été le concept original de retournement temporel des ondes ultrasonores [12] : une petite sonde ultrasonore (« hydrophone ») est implantée au voisinage de la cible, en intracrânien ; elle permet l’émission de signaux enregistrés après passage à travers la boîte crânienne par le réseau de transducteurs ultrasonores situé en extracrânien ; le traitement de ces signaux selon les algorithmes du retournement temporel permet de les réémettre en « verlan » et de les refocaliser automatiquement sur la zone qui leur a donné naissance, c’est-à-dire la zone à traiter (Fig. 2) [51,52]. Secondairement, la technique a évolué vers un protocole non invasif : la tomodensitométrie du crâne permet désormais de focaliser les ultrasons au point désiré du cerveau sans même implanter d’émetteur intracrânien. Ces données 3D permettent de déduire les propriétés acoustiques du crâne puis de simuler la propagation des ondes (Fig. 3). Cette simulation permet de corriger les effets du crâne de fac¸on non invasive [80–83]. Autre problème à résoudre : éviter l’échauffement excessif du crâne. Cela peut se faire en répartissant un réseau multitransducteurs sur une large surface du crâne et en employant un refroidissement actif du scalp par de l’eau froide qui circule autour de la tête [84–86] (Fig. 4). L’imagerie par résonnance magnétique permet le contrôle du traitement. Avant tout traitement, l’IRM offre une visualisation de la zone ciblée grâce à des séquences conventionnelles (T1, T2). Durant le traitement, des séquences IRM dédiées permettent de réaliser des images de température en temps réel (typiquement une image toute les trois secondes). L’élévation de la température est affichée sous forme de courbe et de carte de température. L’opérateur peut compléter le traitement point par point pour arriver à une dose thermique et un volume visé optimal : il s’agit de l’approche appelée « open-loop » [50,87]. La technique de « closed-loop feedback »

utilise quant à elle les images de température IRM pour contrôler automatiquement la puissance acoustique pendant le traitement, image après image [88,89]. Pour plus de sécurité, il est également possible d’utiliser la thermométrie IRM avant le traitement pour s’assurer que la zone ciblée est la bonne. On augmente progressivement la puissance des HIFU pour réaliser une élévation de température de l’ordre de 2 à 3 degrés (jusqu’à une température supportable pour les tissus, environ 39–40 ◦ C) et on visualise ainsi la zone ciblée en IRM thermique. Si l’élévation de température a lieu à la position cible, la puissance

Fig. 4. Système HIFU compatible IRM, comprenant la sonde hémisphérique de 512 transducteurs (à droite) et le support pour le cadre de stéréotaxie Leksell (à gauche), ici monté sur un crâne sec. MR compatible HIFU system, including 512 elements probe (right) and stereotactic Leksell frame (left), presented here with a dry skull.

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est augmentée pour effectuer le traitement. Dans le cas contraire, le faisceau est déplacé et la procédure est reconduite [6,72]. Une avancée récente a offert une autre possibilité pour localiser le faisceau ultrasonore avant le traitement : l’imagerie de la force de radiation (MR-ARFI) [19,20]. Elle correspond à l’image du déplacement du tissu généré par les tirs ultrasonores d’énergie suffisamment faible pour n’engendrer aucune élévation de température. Ce déplacement micrométrique est mesuré par des séquences IRM sensibles aux mouvements. Après le traitement, l’IRM permet de vérifier la production d’une lésion thermique. Les séquences conventionnelles (T1, T2) [90], les séquences de diffusion [91] et d’élastographie [92] ont été proposées dans cette optique. Deux entreprises ont actuellement développé des systèmes ultrasonores pour la thérapie transcrânienne : InSightec (Tirat Carmel, Israël) et Supersonic Imagine (Aix-en-Provence, France). Ces appareils sont en cours de développement clinique ou préclinique. Le système de Supersonic Imagine comporte 512 transducteurs ultrasonores et travaille à haute fréquence (1 MHz). Il est installé dans une IRM 3 T et couplé à un système de stéréotaxie Leksell (Fig. 4). Après des études sur le primate [55], il est actuellement testé sur cadavre humain [93] (Fig. 5). L’ExAblate Neuro® system d’InSightec (anciennement dénommé ExAblate 4000 dans les publications) propose deux versions fonctionnant respectivement à 220 et 660 kHz, toutes deux composées de 1024 transducteurs. Les premiers essais thérapeutiques réalisés avec ces systèmes sont rapportés dans les paragraphes suivants. 4.2. Ablation thermique (hyperthermie lésionnelle) La principale utilisation visée par l’HIFU est le traitement des tumeurs intracrâniennes. L’HIFU se positionne comme une alternative à la radiothérapie stéréotaxique (radiochirurgie) par gamma-knife ou par accélérateur linéaire. L’idée est de remplacer les faisceaux d’irradiation par des faisceaux d’ultrasons, créant une lésion thermique, ce qui a l’avantage d’éviter les rayonnements ionisants. Contrairement au gamma-knife, la taille de la lésion n’est pas un obstacle en soi. L’essentiel est le caractère bien circonscrit de la lésion à traiter. Des lésions multiples ou récidivantes pourraient aussi être candidates à ce traitement. Autre avantage par rapport à la radiothérapie, l’effet thérapeutique est susceptible d’être immédiat. Les principales tumeurs intracrâniennes susceptibles de bénéficier de l’HIFU sont les suivantes : • les métastases cérébrales, uniques ou multiples, même en cas de récidive ; • les méningiomes de la base (du sinus caverneux et du clivus) ; • les neurinomes de l’acoustique ; • les chordomes du clivus ; • sans doute quelques gliomes bien limités ; • peut-être les glioblastomes en complément de la chirurgie et/ou de la radiothérapie ou en cas de récidive (ces deux dernières indications sont à évaluer avec prudence : le caractère mal limité de ces tumeurs les rend a priori impossibles à traiter complètement par une technique focale). D’autres pathologies intracrâniennes que les tumeurs pourraient aussi bénéficier de l’HIFU ablative : • douleur (douleur neuropathique, névralgie du trijumeau) ; • épilepsie lésionnelle et non lésionnelle (sclérose hippocampique) ;

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• maladie de Parkinson et mouvements anormaux (tremblement essentiel) ; • peut-être certaines malformations artérioveineuses et cavernomes. La version basse fréquence de l’ExaAblate Neuro® (220 kHz) n’a à ce jour connu qu’une seule utilisation thérapeutique transcranienne, pour l’ablation de glioblastome récidivant. Le traitement a été suivi d’une hémorragie cérébrale mortelle, faisant suspendre les essais ultérieurs prévus [71]. L’équipe de Jeanmonod et Martin, à Zurich, a par contre traité avec succès 12 patients affectés de douleurs neuropathiques en pratiquant une thalamotomie médiale sélective avec la version haute fréquence de l’ExAblate Neuro® (650 kHz). Ils rapportent une élévation de la température à 51–60 ◦ C et une lésion thermique visualisée en IRM chez tous les malades. Le soulagement de la douleur a été noté chez 49 % des patients à trois mois et 57 % à un an [61,62]. Toujours dans la douleur mais en extracrânien, des études anciennes avaient tenté de réaliser une commissurotomie spinale [76] ou une lyse du disque intervertébral [78]. La possibilité de réaliser un blocage de conduction du nerf sciatique (testé chez le rat) suggère des applications potentielles dans la spasticité et la douleur neurogène [79]. 4.3. Hémostase et occlusion vasculaire Plusieurs études ont montré la capacité de l’HIFU de thromboser des vaisseaux et arrêter ainsi le flux sanguin ou l’hémorragie [94–97]. L’intensité acoustique nécessaire est plus élevée que celle utilisée pour réaliser une nécrose de coagulation, de l’ordre de 1000 W/cm2 et jusqu’à 9000 W/cm2 . La technique a été testée pour thromboser les anastomoses des vaisseaux placentaires dans le syndrome de transfusion fœtofœtale [95], dans l’hémorragie splénique [96] et hépatique [97] post-traumatique, avec des résultats encourageants. Dans le cerveau, rien n’a encore été étudié, mais on peut envisager des applications dans le traitement des malformations artérioveineuses, des cavernomes, et la dévascularisation préopératoire de certaines tumeurs (méningiomes). 4.4. Thrombolyse Si les ultrasons focalisés à très haute puissance ont un effet hémostatique lié à l’hyperthermie, les ultrasons focalisés à basse puissance (FUS) peuvent aider à dissoudre les caillots sanguins. Les intensités nécessaires sont basses, de l’ordre de 0,2–1 W/cm2 similaires à celles utilisées en doppler transcrânien diagnostique, mais avec des durées de tirs ultrasonores plus longues [98,99]. Les ultrasons sont alors administrés seuls, ou en combinaison avec des médicaments fibrinolytiques [63,100]. Certaines équipes les ont associés à des microbulles [21,101]. Les mécanismes de la thrombolyse induite par ultrasons sont mal connus. Il est probable qu’ils soient dus avant tout à des effets mécaniques directs des courants ultrasonores (cavitation, « acoustic streaming » et force de radiation) sur le caillot. Les ondes ultrasonores améliorent également la pénétration des médicaments fibrinolytiques au sein du caillot. Quant aux microbulles, soumises au champ ultrasonore, elles induisent des vibrations qui s’ajoutent aux forces précédentes. Plusieurs équipes ont développé des systèmes de thérapie expérimentale utilisant des transducteurs transcrâniens de basses intensités (type doppler transcrânien diagnostique) [102] ou intégrés dans des cathéters intravasculaires [100]. Les premiers essais ont concerné l’infarctus du myocarde [103], puis les accidents vasculaires cérébraux ischémiques [64,65]. Dans le domaine de l’AVC, deux grandes études ont été menées, visant à potentialiser le

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Fig. 5. Logiciel de planification SonicPlan (Supersonic Imagine). À droite sont fusionnées les images tomodensitométriques et IRM ; l’intersection des lignes correspond au point cible choisi. Le point cible est représenté en rouge, et chacun des transducteurs de thérapie est représenté par un point bleu. Planning software SonicPlan® (Supersonic Imagine). At right, CT and MR images fusion; the intersection of lines corresponds to target point. The target point is presented in red and each transducer is presented by a blue point.

t-PA avec un doppler transcrânien. Une étude multicentrique avait commencé à tester un dispositif transcrânien à basse fréquence (300 kHz) ; malgré des résultats initiaux prometteurs, elle a été arrêtée précocement du fait d’un taux élevé d’hémorragie cérébrale [64]. L’étude d’Alexandrov a utilisé un doppler transcrânien à plus haute fréquence (2 MHz). Pratiqué dans les trois premières heures après le début des symptômes, le traitement associant t-PA intraveineux et activation ultrasonore a montré une recanalisation complète dans 49 % des cas, versus 30 % de recanalisation chez le groupe de contrôle avec t-PA seul [65]. 4.5. Délivrance ciblée des médicaments et des gènes On sait désormais que les ultrasons peuvent faciliter et augmenter la distribution des médicaments et des gènes [101,104]. Une première méthode utilise les ultrasons focalisés pour induire une élévation modérée de la température (hyperthermie douce) qui active localement des médicaments [105,106] ou des gènes [107,108], directement ou par le biais de promoteurs thermosensibles. Une autre méthode consiste à utiliser la « sonoporation » [109] (Miller et al., 2002 [110]). Dans ce cas, les ultrasons focalisés altèrent de fac¸on transitoire la membrane cellulaire, augmentant la perméabilité capillaire et permettant le passage intracellulaire de molécules de différentes tailles ou poids moléculaires. La « sonoporation » est liée aux effets mécaniques des ultrasons : la cavitation et les courants acoustiques. Elle peut être potentialisée par l’injection intraveineuse de microbulles (Microbubbles-assisted FUS), qui augmentent la cavitation en abaissant son seuil et produisent, par ailleurs, en éclatant, des micro-courants acoustiques (« acoustic streaming »), altérant encore plus la membrane cellulaire. Il est également possible d’encapsuler des médicaments et des gènes dans ces mêmes microbulles. Quand ils font éclater les bulles, les ultrasons libèrent les médicaments dans le volume cible. 4.6. Ouverture de la barrière hémato-encéphalique La barrière hémato-encéphalique (BHE) est un véritable obstacle pour le passage des agents thérapeutiques dans le cerveau. Presque 98 % des médicaments ne passent pas cette barrière

physiologique. Classiquement, on ouvre la BHE grâce à des agents osmotiques comme le mannitol ou l’alkyl-glycerol [111,112]. Mais cette ouverture est diffuse, avec toutes les conséquences que cela peut entraîner sur le tissu cérébral sain. Modifiée de fac¸on transitoire et locale, la BHE permettrait le passage de certains médicaments prometteurs vers le cerveau. Les ultrasons focalisés assistés par des microbulles pourraient réaliser ce but. L’ouverture des jonctions serrées des cellules endothéliales est causée par les forces mécaniques, qui sont le résultat des oscillations des microbulles, des courants acoustiques du liquide autour des microbulles et de la force de radiation [16]. La faisabilité de cette technique a été prouvée par plusieurs études menées avec des agents de contraste. Il a ainsi été montré que l’ouverture de la BHE par ultrasons est transitoire et réversible (durée 4 à 6 heures) et qu’elle a l’avantage d’être focale, sélective, non invasive et sans dégât pour le tissu cérébral [16,36,37,56,57]. D’autres travaux ont été menés avec des agents thérapeutiques : passage d’anticorps dans le cerveau du rat [58] ; nette augmentation du passage de la doxorubicine dans le cerveau normal de rat [59] et des gliomes 9L greffés chez le rat [73] ; multiplication par 10 de la concentration intracérébrale de méthotrexate injecté en IV chez des lapins [60] ; augmentation de passage du BCNU dans un modèle de gliome de rat, avec un ralentissement de la croissance tumorale et une prolongation de la survie [74] ; augmentation de distribution de l’oxyde de fer MNPs et de l’épirubine, accompagnée des mêmes résultats positifs sur la progression tumorale et la survie [75]. Par ailleurs, une étude récente a testé l’ouverture de la barrière hémato-médullaire selon des modalités comparables [77]. 4.7. Neuromodulation La neuromodulation par ultrasons offre un immense champ d’intérêt, qui pourrait largement servir les neurosciences et l’exploration des pathologies neurologiques et psychiatriques. Alternative aux techniques comme la stimulation cérébrale profonde, la stimulation du nerf vague, les stimulations corticales épidurales et sous-durales, la stimulation transcrânienne à courant direct, la stimulation magnétique transcrânienne, la neuromodulation ultrasonore pourrait bientôt devenir un outil non invasif incontournable dans les explorations préthérapeutiques de

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neurochirurgie fonctionnelle (douleur, épilepsie, spasticité, mouvements anormaux. . .). Les stratégies validées chez les animaux font appel à des ultrasons à basse fréquence et à basse intensité (3,3–12,6 W/cm2 , en dessous du seuil de cavitation), provoquant soit stimulation, soit suppression de la fonction visée [66–70]. 5. Conclusion Les ultrasons focalisés constituent une prometteuse technique en neurochirurgie. Ablation thermique à haute intensité, distribution locale de médicaments et de gènes, ouverture de la barrière hémato-encéphalique, thrombolyse, hémostase, neuromodulation. . ., les nombreuses indications potentielles sont pour la plupart en phase d’étude préclinique. Beaucoup de travaux sont encore nécessaires avant le passage en clinique de routine. Du côté de la biologie, ils doivent permettre une meilleure connaissance des effets des ultrasons sur le cerveau normal et les différentes tumeurs ; la recherche d’éventuels effets secondaires ou de toxicité sur les tissus sains est en particulier capitale. Du côté de la technologie, il faut améliorer le ciblage, la puissance et la fiabilité du matériel. Pourront alors commencer des études de phases I et II, comparatives avec les traitements conventionnels, études qui devront apporter la preuve du bénéfice rendu par ces techniques. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Financement : Association pour la recherche sur le cancer ; Agence nationale pour la recherche. Références [1] Curie P, Curie J. Crystal physics: development by pressure of polar electricity in hemihedral crystals with inclined faces. C R Acad Sci 1880;91:294. [2] Briquard P. Paul Langevin. Ultrasonics 1972;10:213–4. [3] Cathignol D, Tavakkoli J, Mestas JL. Lithotripsie extracorporelle. ITBM-RBM 2000;21:4–10. [4] Lynn J, Zwemer R, Chikc A, Miller A. A new method for generation and use of focused ultrasound in experimental biology. J Gen Physiol 1942;20:179–93. [5] Fry W, Barnard J, Fry F, Krumins R, Brenan J. Ultrasonic lesions in the mammalian central nervous system. Science 1955;122:517–8. [6] Cohen ZR, Zaubermann J, Harnof S, Mardor Y, Nass D, Zadicario E, et al. Magnetic Resonance Imaging-Guided Focused Ultrasound for thermal ablation in the brain: a feasibility study in a swine model. Neurosurgery 2007;60(4):593–600. [7] Fry W, Meyers R. Ultrasonic method of modifying brain structures. Confin Neurol 1962;22:315–27. [8] Guthkelch AN, Carter LP, Cassady JR, Hynynen K, Iacono RP, Johnson PC, et al. Treatment of malignant brain tumors with focused ultrasound hyperthermia and radiation: results of a phase I trial. J Neurooncol 1991;10(3):271–84. [9] Park JW, Jung S, Junt TY, Lee MC. Focused ultrasound surgery for the treatment of recurrent anaplastic astrocytoma: a preliminary report. AIP Conf Proc 2006;829:238–40. [10] Ram Z, Cohen ZR, Harnof S, Tal S, Faibel M, Nass D, et al. Magnetic resonance imaging-guided, high-intensity focused ultrasound for brain tumor therapy. Neurosurgery 2006;59(5):949–55. [11] Heimburger RF. An encounter with stereotactic brain surgery. Neurosurgery 2005;56:1367–74. [12] Thomas JL, Fink M. Ultrasonic beam focusing through tissue inhomogeneities with a time reversal mirror: application to transskull therapy. IEEE Trans UFFC 1996;43(6):1122–9. [13] Sapareto SA, Dewey WC. Thermal dose determination in cancer therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984;10(6):787–800. [14] Diederich CJ. Thermal ablation and high-temperature thermal therapy: overview of technology and clinical implementation. J Hyperthermia 2005;21(8):745–53. [15] Ter Haar G. Therapeutic applications of ultrasound. Prog Biophys Mol Biol 2007;93(1–3):111–29. [16] Sheikov N, McDannold N, Vykhodtseva N, Jolesz F, Hynynen K. Cellular mechanisms of the blood-brain barrier opening induced by ultrasound in presence of microbubbles. Ultrasound Med Biol 2004;30:979–89. [17] Willard GW. Ultrasonically induced cavitation in water: a step-by-step process. J Acoust Soc Am 1953;25:669–86.

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