CIRUGI-1793; No. of Pages 4 cir esp. 2017;xx(xx):xxx–xxx
˜ OLA CIRUGI´ A ESPAN www.elsevier.es/cirugia
Editorial
Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible Fluorescence-guided surgery applied to the digestive system: the cybernetic eye to see the invisible
La cirugı´a guiada por fluorescencia (CGF) es una te´cnica de imagen basada en la o´ptica que permite la visualizacio´n de estructuras invisibles para el ojo humano, ası´ como evaluar actividades dina´micas como es la perfusio´n de los o´rganos. La imagen fluorescente se obtiene tras la administracio´n de contraste fluorado, el cual puede emitir una sen˜al fluorescente cuando se excita adecuadamente mediante un haz de luz tipo la´ser. La sen˜al fluorescente puede ser visualizada directamente en el campo operatorio, en procedimientos quiru´rgicos abiertos, o puede ser captada por una ca´mara y proyectarse en una pantalla, en el contexto de la cirugı´a mı´nimamente invasiva. La CGF se puede adaptar fa´cilmente a las necesidades de la actividad quiru´rgica, ya que no requiere una tecnologı´a voluminosa y provee de ima´genes en tiempo real, sin alterar el ritmo habitual del quiro´fano. Existe un intere´s creciente en el impacto potencial de la navegacio´n molecular durante la CGF en cuanto a la evolucio´n clı´nica postoperatoria. Ello esta´ justificado por el progresivo nu´mero de estudios y el nu´mero de empresas que proveen sistemas de imagen que permiten la CGF: la CGF ha sido utilizada con e´xito en un gran nu´mero de situaciones clı´nicas relacionadas con el aparato digestivo. Las aplicaciones clı´nicas ma´s populares a nivel mundial incluyen la colangiografı´a fluorescente1, la investigacio´n del ganglio centinela y la valoracio´n de la perfusio´n tisular a nivel de la anastomosis2. Sin embargo, la indicacio´n ma´s prometedora, que esta´ todavı´a en un nivel embrionario, es la identificacio´n fluorosco´pica en tiempo real de tejido tumoral utilizando sondas fluorescentes ca´ncer-especı´ficas3. La actual actividad investigadora y la inquietud de mu´ltiples lı´deres de opinio´n sobre el tema ha permitido identificar las direcciones maestras hacia donde se dirigen las futuras investigaciones, que incluyen: 1) la integracio´n de la interpretacio´n asistida por ordenador de la sen˜al fluorescente a trave´s de un software especı´fico; 2) el desarrollo de sondas fluorescentes especı´ficamente dirigidas, que pueden reconocer con
precisio´n dianas biolo´gicas o ce´lulas tumorales y permitir la exe´resis neopla´sica guiada por imagen, 3) el desarrollo de plataformas de endoscopia flexible miniaturizada que permitan el diagno´stico y tratamiento ma´s preciso de tumores gastrointestinales. La CGF puede mejorar los resultados con relacio´n a tratamientos quiru´rgicos digestivos, actuando a diferentes niveles, los cuales describimos brevemente a continuacio´n.
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite la evaluacio´n en tiempo real de la perfusio´n intestinal La perfusio´n intestinal es un requerimiento crucial para asegurar la cicatrizacio´n anastomo´tica o´ptima. La justificacio´n de la angiografı´a fluorescente para evaluar la perfusio´n se basa en la asuncio´n de que la visualizacio´n homoge´nea de un fluoro´foro inyectado de forma siste´mica que tin˜e la superficie intestinal es la demostracio´n de que la perfusio´n sanguı´nea esta´ preservada. La revisio´n ma´s reciente de la literatura (2016) de los estudios clı´nicos que valoraban la angiografı´a basada en fluorescencia incluyen 10 estudios en cirugı´a colorrectal y 4 en cirugı´a esofa´gica resectiva2, con un total aproximado de 1.000 y 200 pacientes, respectivamente. La u´nica posible conclusio´n fue que la evaluacio´n fluorosco´pica es una te´cnica prometedora, pero que, en ausencia de estudios prospectivos bien disen˜ados, el potencial efecto sobre la reduccio´n de la incidencia de fallo de sutura continua sigue pendiente de ser demostrado de una forma definitiva. Sin embargo, en todos estos estudios la perfusio´n se evaluo´ basada en la relativa intensidad de la fluorescencia, sin considerar la difusio´n de los fluoro´foros durante el tiempo. De hecho, el contraste puede alcanzar los lı´mites de a´reas isque´micas por difusio´n en el flujo capilar con el tiempo y puede significar una sobrestimacio´n de la zona perfundida.
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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Fluorescence
Time
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Color table Time 40s
Perfusion cartography
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Figura 1 – A) Descripcio´n del concepto de FLER ( fluorescence-based enhanced reality): tras la inyeccio´n del fluoro´foro, la sen ˜ al fluorescente es analizada durante 40 s por un software adecuado (VR-PERFUSION, IRCAD, Francia). El tiempo hasta la ma´xima fluorescencia es computado pı´xel a pı´xel y los valores de la curva se convierten en un co´digo de color para generar una cartografı´a de perfusio´n virtual. La cartografı´a resultante se sobrepone utilizando un vı´deo mezclador (B: estudio de grabacio´n del IRCAD) y es sobrepuesta en tiempo real sobre el intestino (C: punto de seccio´n proximal durante una sigmoidectomı´a).
Nuestro departamento de investigacio´n y desarrollo ha puesto a punto un software para analizar la imagen ma´s detalladamente (ER-PERFUSION, IRCAD, Francia) y ası´ obtener una cartografı´a de perfusio´n virtual que puede sobreponerse en la pantalla y permite obtener una imagen en realidad aumentada del nivel de perfusio´n4. Esta tecnologı´a ofrece una estimacio´n dina´mica, cuantitativa y reproducible de la perfusio´n del o´rgano y permite estimar con ma´s precisio´n los niveles de perfusio´n y visualizar en tiempo real las lı´neas de reseccio´n adecuadas directamente en la pantalla del monitor laparosco´pico. En la actualidad estamos llevando a cabo un estudio clı´nico (PERFECT trial: Perfusion evaluation by real-time fluorescence-based EnhanCed reality; NCT02626091) con resultados iniciales esperanzadores (fig. 1).
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite mejorar la visualizacio´n de estructuras crı´ticas La mejora de la imagen con fluorescencia puede ayudar a prevenir lesiones inadvertidas durante procedimientos quiru´rgicos de estructuras anato´micas crı´ticas que incluyen el a´rbol biliar, nervios, ure´teres, etc. Como ejemplo, la colangiografia con fluorescencia infrarroja es un me´todo muy preciso para identificar las estructuras biliares y, posiblemente, evitar lesiones de la vı´a biliar (fig. 2)1. La colangiografia con fluorescencia se basa en la inyeccio´n intravenosa de un fluoro´foro que se excreta por la bilis (indocyanine green [ICG]), que se hace fluorescente cuando se excita por un haz de luz infrarrojo. Esta modalidad de obtencio´n de ima´genes tiene la ventaja de que es de fa´cil realizacio´n, en tiempo real, de bajo coste y libre de radiacio´n. El inconveniente de la te´cnica es la tincio´n simulta´nea del hı´gado, que puede ser molesta para la correcta interpretacio´n del a´rbol biliar.
Existen varias estrategias para evitar la fluorescencia simulta´nea del hı´gado. La primera es optimizar la dosificacio´n y el intervalo entre la inyeccio´n del fluoro´foro y la visualizacio´n del a´rea quiru´rgica. El rango de dosificacio´n del contraste oscila entre 0,5 y 2,5 mg/kg en una u´nica administracio´n intravenosa1. En un estudio previo se observo´ que el mejor «ratio» entre la visualizacio´n de los conductos biliares y la fluorescencia hepa´tica se obtuvo con 0,25 mg/kg de ICG, administrados al menos 45 min antes de obtener las ima´genes5. Un periodo de tiempo ma´s prolongado, de hasta 24 h, permite el lavado del fluoro´foro con una clara imagen del a´rbol biliar sin fluorescencia hepa´tica en el fondo de la imagen6. Una estrategia alternativa es inyectar directamente el contraste en el interior de la vesı´cula7. Esta colecistocolangiografı´a fluorescente permite obtener una nı´tida delineacio´n del contorno de la vesı´cula e incrementar la delineacio´n del a´rbol biliar. Hemos incluido esta te´cnica en la pra´ctica clı´nica y los resultados preliminares esta´n pendientes de publicacio´n. Otra estrategia se basa en la manipulacio´n digital con un software adecuado, lo que permite el borrado selectivo del fondo hepa´tico. A pesar de estas limitaciones, podemos esperar que, con algunos refinamientos, la colangiografı´a fluorescente sea una de las aplicaciones clı´nicas de la CGF mejor aceptadas. Otra estructura anato´mica que puede estar en riesgo de lesio´n intraoperatoria es el ure´ter, especialmente en pacientes con cirugı´a abdominal previa. A la vez, el desarrollo de nuevos abordajes mı´nimamente invasivos como el Ta-TME, con una visio´n radicalmente diferente de la anatomı´a, puede aumentar el riesgo de lesio´n ureteral8. La mejora de la visualizacio´n del trayecto ureteral es una obvia estrategia para minimizar el riesgo de lesiones iatroge´nicas. La CGF puede ofrecer una efectiva y no invasiva visualizacio´n del ure´ter. Sin embargo, el uso actual de
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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Figura 2 – A) Imagen del a´rea del tria´ngulo de Calot con luz blanca tras la diseccio´n inicial del tejido adiposo del hilio vesicular. Se puede identificar una estructura tubular. B) Bajo luz infrarroja se identifica una nueva estructura adyacente a la otra, que permite identificarla como conducto cı´stico (CD, flecha) y la vı´a biliar (CBD) flecha gruesa). C) Imagen con luz blanca tras progresar la diseccio´n visualizando el conducto cı´stico. D) La imagen infrarroja confirma la adecuada interpretacio´n de la anatomı´a.
contrastes fluorescentes para localizar los ure´teres es limitado, ya que el verde de indiocianina no se excreta por la vı´a urinaria. Existen estudios experimentales prometedores que utilizan fluoro´foros modificados que se pueden secretar por la vı´a urinaria como el IRDye800CW, que en el momento actual es motivo de evaluacio´n en diferentes estudios (NCT01987375, NCT01508572, NCT02113202, NCT02129933)9. La CGF tiene tambie´n la posibilidad de identificar nervios, con el uso de trazadores especı´ficos para nervios, lo que harı´a posible la potencial reduccio´n del riesgo de lesiones nerviosas, especialmente en cirugı´a de la pelvis, que pueden provocar disfuncio´n urogenital, del suelo pe´lvico o del esfı´nter. En la actualidad, la visualizacio´n nerviosa representa un a´rea de especial intere´s en la investigacio´n de la obtencio´n de ima´genes con mole´culas fluorescentes.
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite la estadificacio´n intraoperatoria en tiempo real La localizacio´n exacta y el ana´lisis del ganglio centinela (GC) puede ser crı´tica en el proceso de decisio´n quiru´rgica, especialmente cuando se aplican estrategias o´rgano-conservadoras, como en el caso de la diseccio´n endosco´pica submucosa o en resecciones limitadas de espesor total, que pueden ser consideradas adecuadas solo si los ganglios no esta´n afectos. La identificacio´n del GC mediante navegacio´n guiada por flurescencecia utilizando ICG es una te´cnica relativamente nueva y efectiva que ha sido utilizada satisfactoriamente en varios tipos de tumores, incluyendo tumores gastrointestinales, con una alta tasa de deteccio´n e identificacio´n del GC. Sin embargo, el ICG no es un buen contraste para la deteccio´n del GC por al menos 2 razones: 1) tiene un bajo brillo fluorescente y 2) posee una baja capacidad de retencio´n del contraste a nivel
ganglionar, ya que es una mole´cula demasiado pequen˜a que ra´pidamente se dispersa entre mu´ltiples ganglios linfa´ticos10. Por esta razo´n, las te´cnicas de deteccio´n del GC basadas en la utilizacio´n de ICG tiene claras limitaciones, tal como se ha resumido en una publicacio´n del Japan Clinical Oncology Group11, que ha documentado una inesperada proporcio´n de falsos negativos, lo que obligo´ a la suspensio´n del estudio tras incluir 440 casos de ca´ncer ga´strico. La identificacio´n del GC utilizando ICG puede mejorarse a diferentes niveles. Primero, se puede mejorar investigando contrastes mejor adaptados que solucionen las deficiencias del ICG incrementando la capacidad de fijacio´n y la liberacio´n de una mayor luminosidad selectivamente en el tejido tumoral diana. Como ejemplo, la capacidad de fijacio´n tisular se puede mejorar combinando las mole´culas fluorescentes con mole´culas grandes como la albu´mina humana o nanocoloides, lo que se acompan ˜ a de una menor dispersio´n y mayor retencio´n del contraste en los ganglios en comparacio´n con el ICG solo12. En segundo lugar, se puede mejorar tambie´n modificando la dosificacio´n y el me´todo de inyeccio´n (menor concentracio´n y mayor volumen) lo cual debe ser convenientemente evaluado en estudios prospectivos. En tercer lugar, puede mejorarse utilizando una navegacio´n doble mediante linfografia con imagen en 3D y la navegacio´n basada en fluorescencia.
La ICG permite llevar a cabo una reseccio´n tumoral radical, evaluando los ma´rgenes del tumor y la respuesta al tratamiento La reseccio´n radical de ce´lulas tumorales es especialmente importante para reducir la tasa de recurrencias e incrementar el intervalo libre de enfermedad. La administracio´n de un anticuerpo tumor-especı´fico que emite fluorescencia puede
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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ser reconocido inequı´vocamente a un nivel celular, lo que permite una ra´pida y exacta evaluacio´n de la radicalidad de la reseccio´n tumoral. En el contexto de la cirugı´a de precisio´n, el desarrollo de contrastes fluorescentes tumor-especı´ficos ha avanzado de una forma importante en los u´ltimos an˜os y permite la identificacio´n mejorada de tumor residual y de meta´stasis en los ganglios linfa´ticos. En un estudio pionero publicado en 2011, se describio´ el primer caso de cirugı´a en humanos guiada por fluorescencia tumor-especı´fica13. Los autores resecaron efectivamente 34 implantes peritoneales de ca´ncer de ovario que eran invisibles al ojo humano. Esta evidente demostracio´n del concepto sen˜ala claramente el potencial impacto de la visualizacio´n intraoperatoria de fluorescencia tumor-especı´fica al menos en 2 momentos de la historia natural del tumor: primero, como screening tumoral, que puede ser personalizado y ma´s exacto, y en segundo lugar en la obtencio´n de resultados oncolo´gicamente radicales. Existe un gran nu´mero de contrastes dirigidos que han sido desarrollados para visualizar ce´lulas tumorales y que permiten la identificacio´n de tumores en fase inicial y la reseccio´n tumoral precisa y exacta. De particular intere´s es la estrategia en acoplar un contraste fluorescente (IRDye800CW) con anticuerpos monoclonales de origen humano habitualmente utilizados en tratamiento antineopla´sico (por ejemplo, bevacizumab, dirigido al vascular endothelial growth factor o cetuximab, al epithelial growth factor receptor) con el contraste IRDye800. Los estudios clı´nicos en marcha en cirugı´a GI esta´n dirigidos al eso´fago de Barrett (NCT02129933) y al ca´ncer de colon (NCT01972373). Para concluir, existe en los u´ltimos an˜os un vibrante intere´s alrededor de la CGF, que promete ser un gran avance hacia las terapias de precisio´n, al ofrecer un mejor diagno´stico, la posibilidad de decidir mediante estrategias en tiempo real y de exacta valoracio´n. Existe un importante volumen de investigacio´n a diferentes niveles, incluyendo hardware, software y fluoro´foros para mejorar las posibilidades disponibles en la actualidad.
b i b l i o g r a f i´ a
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Michele Dianaa,b,1 IRCAD, Research Institute against Cancer of the Digestive System, Estrasburgo, Francia b IHU-Strasbourg, Institute of Image-Guided Surgery, Estrasburgo, Francia 1 Michele Diana es el investigador principal de un proyecto de investigacio´n (project ELIOS) de la fundacio´n ARC (Association for Cancer Research) para el desarrollo de la cirugı´a guiada por fluorescencia. a
Correo electro´nico: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006 0009-739X/ # 2017 AEC. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible Fluorescence-guided surgery applied to the digestive system: the cybernetic eye to see the invisible
La cirugı´a guiada por fluorescencia (CGF) es una te´cnica de imagen basada en la o´ptica que permite la visualizacio´n de estructuras invisibles para el ojo humano, ası´ como evaluar actividades dina´micas como es la perfusio´n de los o´rganos. La imagen fluorescente se obtiene tras la administracio´n de contraste fluorado, el cual puede emitir una sen˜al fluorescente cuando se excita adecuadamente mediante un haz de luz tipo la´ser. La sen˜al fluorescente puede ser visualizada directamente en el campo operatorio, en procedimientos quiru´rgicos abiertos, o puede ser captada por una ca´mara y proyectarse en una pantalla, en el contexto de la cirugı´a mı´nimamente invasiva. La CGF se puede adaptar fa´cilmente a las necesidades de la actividad quiru´rgica, ya que no requiere una tecnologı´a voluminosa y provee de ima´genes en tiempo real, sin alterar el ritmo habitual del quiro´fano. Existe un intere´s creciente en el impacto potencial de la navegacio´n molecular durante la CGF en cuanto a la evolucio´n clı´nica postoperatoria. Ello esta´ justificado por el progresivo nu´mero de estudios y el nu´mero de empresas que proveen sistemas de imagen que permiten la CGF: la CGF ha sido utilizada con e´xito en un gran nu´mero de situaciones clı´nicas relacionadas con el aparato digestivo. Las aplicaciones clı´nicas ma´s populares a nivel mundial incluyen la colangiografı´a fluorescente1, la investigacio´n del ganglio centinela y la valoracio´n de la perfusio´n tisular a nivel de la anastomosis2. Sin embargo, la indicacio´n ma´s prometedora, que esta´ todavı´a en un nivel embrionario, es la identificacio´n fluorosco´pica en tiempo real de tejido tumoral utilizando sondas fluorescentes ca´ncer-especı´ficas3. La actual actividad investigadora y la inquietud de mu´ltiples lı´deres de opinio´n sobre el tema ha permitido identificar las direcciones maestras hacia donde se dirigen las futuras investigaciones, que incluyen: 1) la integracio´n de la interpretacio´n asistida por ordenador de la sen˜al fluorescente a trave´s de un software especı´fico; 2) el desarrollo de sondas fluorescentes especı´ficamente dirigidas, que pueden reconocer con
precisio´n dianas biolo´gicas o ce´lulas tumorales y permitir la exe´resis neopla´sica guiada por imagen, 3) el desarrollo de plataformas de endoscopia flexible miniaturizada que permitan el diagno´stico y tratamiento ma´s preciso de tumores gastrointestinales. La CGF puede mejorar los resultados con relacio´n a tratamientos quiru´rgicos digestivos, actuando a diferentes niveles, los cuales describimos brevemente a continuacio´n.
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite la evaluacio´n en tiempo real de la perfusio´n intestinal La perfusio´n intestinal es un requerimiento crucial para asegurar la cicatrizacio´n anastomo´tica o´ptima. La justificacio´n de la angiografı´a fluorescente para evaluar la perfusio´n se basa en la asuncio´n de que la visualizacio´n homoge´nea de un fluoro´foro inyectado de forma siste´mica que tin˜e la superficie intestinal es la demostracio´n de que la perfusio´n sanguı´nea esta´ preservada. La revisio´n ma´s reciente de la literatura (2016) de los estudios clı´nicos que valoraban la angiografı´a basada en fluorescencia incluyen 10 estudios en cirugı´a colorrectal y 4 en cirugı´a esofa´gica resectiva2, con un total aproximado de 1.000 y 200 pacientes, respectivamente. La u´nica posible conclusio´n fue que la evaluacio´n fluorosco´pica es una te´cnica prometedora, pero que, en ausencia de estudios prospectivos bien disen˜ados, el potencial efecto sobre la reduccio´n de la incidencia de fallo de sutura continua sigue pendiente de ser demostrado de una forma definitiva. Sin embargo, en todos estos estudios la perfusio´n se evaluo´ basada en la relativa intensidad de la fluorescencia, sin considerar la difusio´n de los fluoro´foros durante el tiempo. De hecho, el contraste puede alcanzar los lı´mites de a´reas isque´micas por difusio´n en el flujo capilar con el tiempo y puede significar una sobrestimacio´n de la zona perfundida.
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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Color table Time 40s
Perfusion cartography
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Figura 1 – A) Descripcio´n del concepto de FLER ( fluorescence-based enhanced reality): tras la inyeccio´n del fluoro´foro, la sen ˜ al fluorescente es analizada durante 40 s por un software adecuado (VR-PERFUSION, IRCAD, Francia). El tiempo hasta la ma´xima fluorescencia es computado pı´xel a pı´xel y los valores de la curva se convierten en un co´digo de color para generar una cartografı´a de perfusio´n virtual. La cartografı´a resultante se sobrepone utilizando un vı´deo mezclador (B: estudio de grabacio´n del IRCAD) y es sobrepuesta en tiempo real sobre el intestino (C: punto de seccio´n proximal durante una sigmoidectomı´a).
Nuestro departamento de investigacio´n y desarrollo ha puesto a punto un software para analizar la imagen ma´s detalladamente (ER-PERFUSION, IRCAD, Francia) y ası´ obtener una cartografı´a de perfusio´n virtual que puede sobreponerse en la pantalla y permite obtener una imagen en realidad aumentada del nivel de perfusio´n4. Esta tecnologı´a ofrece una estimacio´n dina´mica, cuantitativa y reproducible de la perfusio´n del o´rgano y permite estimar con ma´s precisio´n los niveles de perfusio´n y visualizar en tiempo real las lı´neas de reseccio´n adecuadas directamente en la pantalla del monitor laparosco´pico. En la actualidad estamos llevando a cabo un estudio clı´nico (PERFECT trial: Perfusion evaluation by real-time fluorescence-based EnhanCed reality; NCT02626091) con resultados iniciales esperanzadores (fig. 1).
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite mejorar la visualizacio´n de estructuras crı´ticas La mejora de la imagen con fluorescencia puede ayudar a prevenir lesiones inadvertidas durante procedimientos quiru´rgicos de estructuras anato´micas crı´ticas que incluyen el a´rbol biliar, nervios, ure´teres, etc. Como ejemplo, la colangiografia con fluorescencia infrarroja es un me´todo muy preciso para identificar las estructuras biliares y, posiblemente, evitar lesiones de la vı´a biliar (fig. 2)1. La colangiografia con fluorescencia se basa en la inyeccio´n intravenosa de un fluoro´foro que se excreta por la bilis (indocyanine green [ICG]), que se hace fluorescente cuando se excita por un haz de luz infrarrojo. Esta modalidad de obtencio´n de ima´genes tiene la ventaja de que es de fa´cil realizacio´n, en tiempo real, de bajo coste y libre de radiacio´n. El inconveniente de la te´cnica es la tincio´n simulta´nea del hı´gado, que puede ser molesta para la correcta interpretacio´n del a´rbol biliar.
Existen varias estrategias para evitar la fluorescencia simulta´nea del hı´gado. La primera es optimizar la dosificacio´n y el intervalo entre la inyeccio´n del fluoro´foro y la visualizacio´n del a´rea quiru´rgica. El rango de dosificacio´n del contraste oscila entre 0,5 y 2,5 mg/kg en una u´nica administracio´n intravenosa1. En un estudio previo se observo´ que el mejor «ratio» entre la visualizacio´n de los conductos biliares y la fluorescencia hepa´tica se obtuvo con 0,25 mg/kg de ICG, administrados al menos 45 min antes de obtener las ima´genes5. Un periodo de tiempo ma´s prolongado, de hasta 24 h, permite el lavado del fluoro´foro con una clara imagen del a´rbol biliar sin fluorescencia hepa´tica en el fondo de la imagen6. Una estrategia alternativa es inyectar directamente el contraste en el interior de la vesı´cula7. Esta colecistocolangiografı´a fluorescente permite obtener una nı´tida delineacio´n del contorno de la vesı´cula e incrementar la delineacio´n del a´rbol biliar. Hemos incluido esta te´cnica en la pra´ctica clı´nica y los resultados preliminares esta´n pendientes de publicacio´n. Otra estrategia se basa en la manipulacio´n digital con un software adecuado, lo que permite el borrado selectivo del fondo hepa´tico. A pesar de estas limitaciones, podemos esperar que, con algunos refinamientos, la colangiografı´a fluorescente sea una de las aplicaciones clı´nicas de la CGF mejor aceptadas. Otra estructura anato´mica que puede estar en riesgo de lesio´n intraoperatoria es el ure´ter, especialmente en pacientes con cirugı´a abdominal previa. A la vez, el desarrollo de nuevos abordajes mı´nimamente invasivos como el Ta-TME, con una visio´n radicalmente diferente de la anatomı´a, puede aumentar el riesgo de lesio´n ureteral8. La mejora de la visualizacio´n del trayecto ureteral es una obvia estrategia para minimizar el riesgo de lesiones iatroge´nicas. La CGF puede ofrecer una efectiva y no invasiva visualizacio´n del ure´ter. Sin embargo, el uso actual de
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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Figura 2 – A) Imagen del a´rea del tria´ngulo de Calot con luz blanca tras la diseccio´n inicial del tejido adiposo del hilio vesicular. Se puede identificar una estructura tubular. B) Bajo luz infrarroja se identifica una nueva estructura adyacente a la otra, que permite identificarla como conducto cı´stico (CD, flecha) y la vı´a biliar (CBD) flecha gruesa). C) Imagen con luz blanca tras progresar la diseccio´n visualizando el conducto cı´stico. D) La imagen infrarroja confirma la adecuada interpretacio´n de la anatomı´a.
contrastes fluorescentes para localizar los ure´teres es limitado, ya que el verde de indiocianina no se excreta por la vı´a urinaria. Existen estudios experimentales prometedores que utilizan fluoro´foros modificados que se pueden secretar por la vı´a urinaria como el IRDye800CW, que en el momento actual es motivo de evaluacio´n en diferentes estudios (NCT01987375, NCT01508572, NCT02113202, NCT02129933)9. La CGF tiene tambie´n la posibilidad de identificar nervios, con el uso de trazadores especı´ficos para nervios, lo que harı´a posible la potencial reduccio´n del riesgo de lesiones nerviosas, especialmente en cirugı´a de la pelvis, que pueden provocar disfuncio´n urogenital, del suelo pe´lvico o del esfı´nter. En la actualidad, la visualizacio´n nerviosa representa un a´rea de especial intere´s en la investigacio´n de la obtencio´n de ima´genes con mole´culas fluorescentes.
La cirugı´a guiada por fluorescencia permite la estadificacio´n intraoperatoria en tiempo real La localizacio´n exacta y el ana´lisis del ganglio centinela (GC) puede ser crı´tica en el proceso de decisio´n quiru´rgica, especialmente cuando se aplican estrategias o´rgano-conservadoras, como en el caso de la diseccio´n endosco´pica submucosa o en resecciones limitadas de espesor total, que pueden ser consideradas adecuadas solo si los ganglios no esta´n afectos. La identificacio´n del GC mediante navegacio´n guiada por flurescencecia utilizando ICG es una te´cnica relativamente nueva y efectiva que ha sido utilizada satisfactoriamente en varios tipos de tumores, incluyendo tumores gastrointestinales, con una alta tasa de deteccio´n e identificacio´n del GC. Sin embargo, el ICG no es un buen contraste para la deteccio´n del GC por al menos 2 razones: 1) tiene un bajo brillo fluorescente y 2) posee una baja capacidad de retencio´n del contraste a nivel
ganglionar, ya que es una mole´cula demasiado pequen˜a que ra´pidamente se dispersa entre mu´ltiples ganglios linfa´ticos10. Por esta razo´n, las te´cnicas de deteccio´n del GC basadas en la utilizacio´n de ICG tiene claras limitaciones, tal como se ha resumido en una publicacio´n del Japan Clinical Oncology Group11, que ha documentado una inesperada proporcio´n de falsos negativos, lo que obligo´ a la suspensio´n del estudio tras incluir 440 casos de ca´ncer ga´strico. La identificacio´n del GC utilizando ICG puede mejorarse a diferentes niveles. Primero, se puede mejorar investigando contrastes mejor adaptados que solucionen las deficiencias del ICG incrementando la capacidad de fijacio´n y la liberacio´n de una mayor luminosidad selectivamente en el tejido tumoral diana. Como ejemplo, la capacidad de fijacio´n tisular se puede mejorar combinando las mole´culas fluorescentes con mole´culas grandes como la albu´mina humana o nanocoloides, lo que se acompan ˜ a de una menor dispersio´n y mayor retencio´n del contraste en los ganglios en comparacio´n con el ICG solo12. En segundo lugar, se puede mejorar tambie´n modificando la dosificacio´n y el me´todo de inyeccio´n (menor concentracio´n y mayor volumen) lo cual debe ser convenientemente evaluado en estudios prospectivos. En tercer lugar, puede mejorarse utilizando una navegacio´n doble mediante linfografia con imagen en 3D y la navegacio´n basada en fluorescencia.
La ICG permite llevar a cabo una reseccio´n tumoral radical, evaluando los ma´rgenes del tumor y la respuesta al tratamiento La reseccio´n radical de ce´lulas tumorales es especialmente importante para reducir la tasa de recurrencias e incrementar el intervalo libre de enfermedad. La administracio´n de un anticuerpo tumor-especı´fico que emite fluorescencia puede
Co´mo citar este artı´culo: Diana M. Cirugı´a guiada por fluorescencia aplicada al aparato digestivo: el ojo ciberne´tico permite ver lo invisible. Cir Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006
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ser reconocido inequı´vocamente a un nivel celular, lo que permite una ra´pida y exacta evaluacio´n de la radicalidad de la reseccio´n tumoral. En el contexto de la cirugı´a de precisio´n, el desarrollo de contrastes fluorescentes tumor-especı´ficos ha avanzado de una forma importante en los u´ltimos an˜os y permite la identificacio´n mejorada de tumor residual y de meta´stasis en los ganglios linfa´ticos. En un estudio pionero publicado en 2011, se describio´ el primer caso de cirugı´a en humanos guiada por fluorescencia tumor-especı´fica13. Los autores resecaron efectivamente 34 implantes peritoneales de ca´ncer de ovario que eran invisibles al ojo humano. Esta evidente demostracio´n del concepto sen˜ala claramente el potencial impacto de la visualizacio´n intraoperatoria de fluorescencia tumor-especı´fica al menos en 2 momentos de la historia natural del tumor: primero, como screening tumoral, que puede ser personalizado y ma´s exacto, y en segundo lugar en la obtencio´n de resultados oncolo´gicamente radicales. Existe un gran nu´mero de contrastes dirigidos que han sido desarrollados para visualizar ce´lulas tumorales y que permiten la identificacio´n de tumores en fase inicial y la reseccio´n tumoral precisa y exacta. De particular intere´s es la estrategia en acoplar un contraste fluorescente (IRDye800CW) con anticuerpos monoclonales de origen humano habitualmente utilizados en tratamiento antineopla´sico (por ejemplo, bevacizumab, dirigido al vascular endothelial growth factor o cetuximab, al epithelial growth factor receptor) con el contraste IRDye800. Los estudios clı´nicos en marcha en cirugı´a GI esta´n dirigidos al eso´fago de Barrett (NCT02129933) y al ca´ncer de colon (NCT01972373). Para concluir, existe en los u´ltimos an˜os un vibrante intere´s alrededor de la CGF, que promete ser un gran avance hacia las terapias de precisio´n, al ofrecer un mejor diagno´stico, la posibilidad de decidir mediante estrategias en tiempo real y de exacta valoracio´n. Existe un importante volumen de investigacio´n a diferentes niveles, incluyendo hardware, software y fluoro´foros para mejorar las posibilidades disponibles en la actualidad.
b i b l i o g r a f i´ a
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Michele Dianaa,b,1 IRCAD, Research Institute against Cancer of the Digestive System, Estrasburgo, Francia b IHU-Strasbourg, Institute of Image-Guided Surgery, Estrasburgo, Francia 1 Michele Diana es el investigador principal de un proyecto de investigacio´n (project ELIOS) de la fundacio´n ARC (Association for Cancer Research) para el desarrollo de la cirugı´a guiada por fluorescencia. a
Correo electro´nico: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.ciresp.2017.07.006 0009-739X/ # 2017 AEC. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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