Kasuistiken Internist 2014 · 55:1480–1485 DOI 10.1007/s00108-014-3560-4 Online publiziert: 11. Oktober 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
A. Fuchs1 · S. Elezkurtaj2 · P. Hortig3 · R. Ignatius4 · U. Gross2 · T. Schneider5 1 Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf 2 Institut für Pathologie, Charité Universitätsmedizin Berlin 3 Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin 4 Institut für Tropenmedizin und internationale Gesundheit, Charité Universitätsmedizin Berlin
Rubrikherausgeber
5 Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin
K. Werdan, Halle (Saale)
Fieber unklarer Genese bei einem 74-jährigen multimorbiden Patienten Anamnese Ein 74-jähriger Patient deutscher Abstammung wurde wegen seit mehr als 3 Wochen bestehenden Fiebers bis 40,4°C und Abgeschlagenheit im Februar 2010 für 2 Wochen stationär aufgenommen. Ohne Nachweis einer Fieberursache und nach erfolgloser antibiotischer Therapie mit Ceftriaxon erfolgte die Verlegung in die Abteilung für Infektiologie unserer Kli-
nik. Innerhalb der letzten 6 Monate hatte der Patient 4 kg Gewicht verloren. Nachtschweiß, Husten und Auswurf wurden verneint. Vorerkrankungen waren rezidivierende Anämien bei Morbus Osler, ein chronisches Anastomosenulkus bei Billroth-II-Magen und ein Zustand nach Nephrektomie bei Nierenzellkarzinom. Bei bestehendem Nikotinabusus waren keine pulmonalen Erkrankungen oder chronischen Infektionen bekannt.
Körperliche Untersuchung bei Aufnahme Bei Übernahme war der kachektische Patient (Körpergröße: 1,77 m; Körpergewicht: 55 kg; Body-Mass-Index: 17,6 kg/ m2) fieberfrei, adäquat orientiert und ohne akute Blutungszeichen. Es bestanA. Fuchs und S. Elezkurtaj haben zu gleichen Anteilen zu dieser Arbeit beigetragen.
Abb. 1 9 a Elektrokardiogramm bei Aufnahme mit Q in II, III, aVF, jedoch ohne Zeichen einer akuten Ischämie. b Elektrokardiogramm an Tag 10 mit Zeichen der myokardialen Ischämie bei muldenförmiger nichtsignifikanter ST-Hebung in III und aVF sowie ST-Senkung in V5 und V6
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Der Internist 12 · 2014
Zusammenfassung · Abstract Internist 2014 · 55:1480–1485 DOI 10.1007/s00108-014-3560-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Fuchs · S. Elezkurtaj · P. Hortig · R. Ignatius · U. Gross · T. Schneider
Fieber unklarer Genese bei einem 74-jährigen multimorbiden Patienten
Abb. 2 8 Röntgenaufnahme des Thorax a p.-a. und b seitlich. Bild einer „dirty chest“, linkskonfiguriertes Herz, keine kardialen Insuffizienzzeichen, keine Pneumonie, kein Pleuraerguss, pleuropulmonale Residuen beidseits
den eine Tachypnoe (32/min) und Tachykardie (105/min). Die weitere körperliche Untersuchung ergab keinen wesentlichen Befund. Insbesondere klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz wie Beinödeme oder gestaute Halsvenen waren bei bestehender Belastungsdyspnoe (New-YorkHeart-Association-Klasse III) nicht auffällig.
Apparative Untersuchungen und Laborwerte Die Sonographie zeigte eine Splenomegalie (17×8 cm), das Ruhe-EKG (. Abb. 1a) eine Sinustachykardie vom Steiltyp. Pathologische Laborwerte waren eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von 3,39 mg/dl (Norm: 38,3°C, 3-tägige stationäre Abklärung ohne Diagnose einer Fieberursache; [1]).
Verlauf und Therapie Nach stationärer Aufnahme (Tag 1; vgl. Zeitachse in . Abb. 3) kam es im weiteren Verlauf anfangs zu rezidivierenden Fieberschüben bis 38,8°C. Unter symptomatischer Behandlung mit Inhalationen, Flüssigkeitssubstitution und Transfusion von Erythrozytenkonzentraten stabilisierte sich der Zustand des Patienten zunächst. Um die Abnahme von Blutkulturen zum Nachweis bakterieller Infektionen zu ermöglichen, wurde auf eine erneute antibiotische Therapie verzichtet. Aus entnommenen Blutkulturen gelang kein Erregernachweis. Der Tuberkulinhauttest war negativ, im Sputum waren an 3 aufeinanderfolgenden Tagen keine säurefesten Stäbchen nachweisbar. Die Sputumkultur auf Mykobakterien blieb negativ. Eine Woche nach Übernahme entfieberte der Patient spontan. Etwa 6 Wochen
Zusammenfassung Ein 74-jähriger multimorbider Patient wurde mit Fieber unklarer Genese stationär aufgenommen. Im Verlauf sistierte das Fieber spontan. Der Patient entwickelte zunehmende Zeichen einer rechtskardialen Belastung ohne Nachweis einer primär kardialen Pathogenese. Der Patient verstarb bei akutem Rechtsherzversagen. In der Obduktion wurde eine Miliartuberkulose diagnostiziert, die zur Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks geführt hatte. Schlüsselwörter Fieber unklarer Genese · Miliartuberkulose · Mycobacterium tuberculosis · Rechtsherzversagen · Immunoseneszenz
Fever of unknown origin in 74-year-old multimorbid man Abstract A 74-year-old multimorbid man was admitted with fever of unknown origin. Over time the fever ceased spontaneously. The patient developed signs of a right heart failure without evidence of a primarily cardiac pathogenesis and died of acute right heart failure. Miliary tuberculosis that had lead to pulmonary artery hypertension was diagnosed at autopsy. Keywords Fever of unknown origin · Tuberculosis, miliary · Mycobacterium tuberculosis · Heart failure, right-sided · Immunosenescence
nach Einsetzen der Symptomatik entwickelte er jedoch rezidivierende Tachykardien mit Dyspnoe und pektanginösen Beschwerden. Lymphopenie, ein diskret erhöhtes CRP und unspezifische EKG-Veränderungen (. Abb. 1b) führten zur Verdachtsdiagnose einer viralen Myokarditis. Bei normwertigem Troponin und unauffälligem Echokardiographiebefund wurde an Tag 11 eine Herzkatheteruntersuchung einschließlich Koronarangiographie durchgeführt. Sie ergab keine linksventrikuläre Dysfunktion, die auf eine Myokarditis hingedeutet hätte; eine koDer Internist 12 · 2014 |
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Kasuistiken Tag 0
Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust Diagnostische Abklärung im externen Krankenhaus
Tag 1
Schwäche, Schwindel, leichte Dyspnoe Ruhe-EKG, Röntgenaufnahme des Thorax, Routinelabor
Tag 2
Sonographie des Abdomens
(pO2 44 mmHg an Raumluft in der arteriellen Blutgasanalyse) Zeichen einer respiratorischen Partialinsuffizienz. Er verstarb an Tag 21 etwa 36 h nach Beginn des kritischen Krankheitsverlaufs trotz Einleitung intensivmedizinischer Maßnahmen im fulminanten Krankheitsverlauf mit respiratorischer Globalinsuffizienz und zunehmender Leberfunktionsstörung ohne eindeutige Anzeichen eines kardialen Pumpversagens oder eines septischen Schocks. Eine weitere Abklärung des pulmonalen Befunds per Bronchoskopie, transbronchialer Biopsie oder Knochenmarkbiopsie war zuvor nicht mehr erfolgt. Als Todesursache wurde ein Herz-Kreislauf-Versagen bei rasch progredienter pulmonaler Hypertonie aufgrund der bislang nicht diagnostizierten interstitiellen Lungenerkrankung angenommen.
Tag 3 Tag 4
Urinkulturen negativ Tuberkulinhauttest negativ
Tag 5
3-mal Sputum auf säurefeste Stäbchen negativ Mykobakterien-PCR aus Sputum negativ
Tag 6
Kein Wachstum in wiederholten Blutkulturen
Tag 7 Tag 8 Tag 9 Tag 10
Pektanginöse Beschwerden, Verlegung in Kardiologie EKG-Veränderungen, normwertiges Troponin, Echokardiographie
Tag 11
Koronarangiographie
Obduktionsbefunde
Tag 12 Tag 13 Tag 14 Tag 15
Zunehmende Dyspnoe
Tag 16 Tag 17
Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz Erneute Echokardiographie, pulmonale Hypertonie
Tag 18
Verlegung in Pulmologie
Tag 19
Hypoxämie, respiratorische Partialinsuffizienz Computertomographie des Thorax
Tag 20
Respiratorische Globalinsuffizienz, Verlegung auf Intensivstation
Tag 21
Exitus bei fulminantem Rechtsherzversagen
ronare Makroangiopathie wurde ausgeschlossen. Die erneute Echokardiographie an Tag 17 zeigte ein deutlich vergrößertes rechtes Herz mit eingeschränkter rechtsventrikulärer Pumpfunktion bei pulmonaler Hypertonie (pulmonalarterieller Druck 66 mmHg) und Erweiterung und Trabekularisierung der Herzspitze sowie eine neu aufgetretene linksventrikuläre Dysfunktion mit inhomogener Septumbewegung und einen vergrößerten linken Vorhof. Per Computertomographie (CT) des Thorax wurde eine Lungenembolie aus-
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Abb. 3 9 Zeitlicher Ablauf. Rot Symptome und Ereignisse; grün diagnostische Maßnahmen und Ergebnisse. EKG Elektrokardiographie; PCR Polymerase-Kettenreaktion
geschlossen. Pulmonal imponierten diffuse retikuläre Verdichtungen, vereinbar mit einem schweren fibrotischen Umbau des Lungenparenchyms mit begleitender mediastinaler und hiliärer Lymphadenopathie; darüber hinaus fand sich im Anschnitt eine Splenomegalie (. Abb. 4). Differenzialdiagnostisch mussten eine Lymphangiosis carcinomatosa des bekannten Nierenzellkarzinoms und eine miliar gestreute Lungentuberkulose erwogen werden. An Tag 19 entwickelte der Patient bei Nachweis einer deutlichen Hypoxämie
Die Obduktion zeigte in der linken Lunge breitflächige pleurale Verwachsungen und eine ältere Lungentuberkulose mit zwei histologisch erregerfreien Herden. In deren Umgebung fand sich eine umschriebene pneumonische Einschmelzung mit zahlreichen säurefesten Stäbchen in der Ziehl-Neelsen-Färbung. Es bestand eine generalisierte hämatogene Aussaat in Form dicht gelagerter, 1–2 mm großer Herde in beiden Lungen (. Abb. 5), der linken Niere, im Herzmuskel, den Nebennieren, der Leber, der Milz und im Knochenmark. Die Histologie zeigte floride verkäsende Granulome (. Abb. 6). Im Lungengewebe gelang der kulturelle Nachweis von Mycobacterium tuberculosis.
Endgültige Diagnose F Exitus letalis bei akutem Rechtsherzversagen infolge einer fulminanten Miliartuberkulose
Diskussion In dem beschriebenen Fall erfüllte der Patient zunächst die Diagnosekriterien eines Fiebers unklarer Genese. Die klinischen Symptome waren, wie für die Miliartuberkulose beschrieben [2, 4], unspezifisch. In der initialen Röntgenuntersu-
Kasuistiken
Abb. 4 9 a Computertomogramm des Thorax auf Höhe der Aorta acendens (€). b Computertomogramm des Abdomens auf Höhe des Abgangs der A. mesenterica superior (%) mit pulmonaler retikulärer Zeichungsvermehrung (§), granuliert-inhomogenem Leberparenchym (&) und Splenomegalie ($)
ratorischen Beschwerden. Aus der Anamnese und den durchgeführten Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine bestehende Miliartuberkulose, die zur Mykobakteriendiagnostik per mikrobiologischer Untersuchung aller verfügbaren Körperflüssigkeiten, Knochenmarkpunktion und Interferon-y-releaseAssay geführt hätten. Aufgrund der bestehenden Komorbiditäten waren beklagte Beschwerden durch die Vorerkrankungen zu erklären, was eine eindeutigere Einordnung des klinischen Bilds und die Formulierung einer klaren Verdachtsdiagnose verhinderte. Retrospektiv waren die Beschwerden am ehesten durch die voranschreitende miliare Streuung der Tuberkulose ausgelöst. Die Miliartuberkulose resultiert aus einer hämatogenen oder lymphogenen Streuung von Tuberkuloseerregern aus einem pulmonalen oder extrapulmonalen Herd im Rahmen der Primärinfektion oder infolge der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Typische und im hier beschriebenen Fall vorhandene Risikofaktoren sind ein hohes Alter, maligne Grunderkrankungen und Mangelernährung sowie eine möglicherweise durchgemachte Tuberkuloseerkrankung. Auf Letztere hatte in der Anamnese allerdings nichts hingewiesen. Weitere, bei unserem Patienten jedoch nicht vorliegende, Risikofaktoren sind chronische Infektionen, Immunsuppression, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes und Schwangerschaft [2, 3]. Durch die relative Schwäche der zellulären Immunität ist die Inzidenz der Miliartuberkulose im hohen Lebensalter erhöht [4].
»
Spezifische Laborparameter zur Diagnose einer Miliartuberkulose existieren nicht
Abb. 5 8 a Rechte Lunge, b linker Lungenunterlappen mit Primärherd (§), miliarer Aussaat (&) und pulmonalarterieller Lipoidose als Zeichen der pulmonalen Hypertonie ($)
chung zeigte sich bei vorbestehendem Nikotinabusus das Bild einer „dirty chest“. Aufgrund der Konstellation aus Raucheranamnese und radiologischem Befund sowie der anfänglich nur dezenten respira-
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torischen Beschwerden bei zusätzlich bestehender chronischer Anämie erfolgte die konsequente Abklärung des Lungenbefunds per Thorax-CT verzögert und erst bei Eintreten der fulminanten respi-
Spezifische Laborparameter zur Diagnosestellung existieren nicht [2]. Die primärdiagnostische Sensitivität molekularbiologischer Verfahren zum Nachweis in Blutoder Urinproben ist limitiert [5]. Das charakteristische Röntgenbild einer pulmonalen Beteiligung zeigt sich nicht in allen Fällen einer Miliartuberkulose und häufig erst Wochen nach Beginn der Symptomatik [3]. Bei Erregerdiagnostik an Kno-
Abb. 6 8 a Miliare Streuherde in der Lunge (%; HE-Färbung, Vergr. 12,5:1). b Verkäsendes Granulom perivaskulär (HE-Färbung, Vergr. 40:1). c Säurefeste Stäbchen (&; Ziehl-Neelsen-Färbung, Vergr. 600:1)
chenmark (Mikroskopie, PolymeraseKettenreaktion und Kultur) lässt sich aus bis zu 86% der gewonnenen Proben die Diagnose ableiten [3]. Beweisend ist der mikroskopische Nachweis oder die kulturelle Anzucht der Erreger. Aufgrund der hämatogenen Aussaat bleiben Sekretproben aus verschiedenen Organsystemen häufig kulturell negativ. Wiederholte Proben von unterschiedlichen Entnahmeorten müssen untersucht werden (Sputum, bronchoalveoläre Lavage, Blut, Urin, Aszites- oder Pleurapunktat, Knochenmarkaspirat; [2, 3, 6]). Häufig ergibt sich die Diagnose erst aus der Biopsie befallener Gewebe mit Darstellung verkäsender Granulome und Nachweis der Erreger in der Ziehl-Neelsen-Färbung. Nach Diagnosestellung sind eine Therapie gemäß dem Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose und regelmäßige Kontrollen des Therapieerfolgs notwendig [7]. Die Letalität ist mit etwa 20% sehr hoch. Indikatoren einer ungünstigen Prognose sind ein hohes Alter, Panzytopenie oder Lymphopenie bei Diagnosestellung sowie eine Beteiligung des Zentralnervensystems [2, 3].
Fazit für die Praxis Die Diagnose der Miliartuberkulose gestaltet sich schwierig. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen letalen Verlauf. Heute kommt es bei verschiedenen chronischen Erkrankungen, im Rahmen der Immunoseneszenz des hohen Alters (>70 Jahre) bei Zunahme dieser Altersgruppe oder bei immunsuppressiver Behandlung wieder häufiger zur Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Daher sollte diese Differenzialdiagnose bei unklaren infektiologischen oder hämato-
logischen Krankheitsbildern stets in Betracht gezogen werden. Eine korrekte Diagnosestellung, ggf. mit Wiederholung diagnostischer Maßnahmen und histologischer Probengewinnung, ist unerlässlich, da erst so die Einleitung einer spezifischen Therapie ermöglicht wird. Der vorliegende Fall illustriert den Wert regelmäßiger klinischer Obduktionen zur Diagnose- und Qualitätssicherung im Hinblick auf ungeklärte Todesfälle, auch hinsichtlich einer Miliartuberkulose [8].
Korrespondenzadresse Dr. A. Fuchs Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf andre.fuchs@ med.uni-duesseldorf.de
3. Maartens G, Wollcox PA, Benatar SR (1990) Miliary tuberculosis: rapid diagnosis, hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J Med 89(3):291–296 4. Alvarez S, McCabe WR (1984) Extrapulmonary tuberculosis revisited: a review of experience at Boston city and other hospitals. Medicine (Baltimore) 63:25 5. Rebello MJ, San Juan Garrido R, Folgueira D et al (2006) Blood and urine samples as useful sources for the direct detection of tuberculosis by polymerase chain reaction. Diagn Microbiol Infect Dis 56:141–146 6. Pant K, Chawla R, Mann PS, Jaggi OP (1989) Fiberbronchoscopy in smear-negative miliary tuberculosis. Chest 95:1151 7. Schaberg T, Bauer T, Castell S et al (2012) Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenenund Kindesalter. Pneumologie 66(03):133–171 8. Vasankari T, Liippo K, Tala E (2003) Overt and cryptic miliary tuberculosis misdiagnosed until autopsy. Scand J Infect Dis 35:794–796
Widmung. In memoriam Norbert Ewert (1955–2012), medizinischer Präparator.
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Fuchs, S. Elezkurtaj, P. Hortig, R. Ignatius, U. Gross und T. Schneider geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Petersdorf RG (1969) Fever of unknown origin. Ann Intern Med 70(4):864–866 2. Kim JH, Langston AA, Gallis HA (1990) Miliary tuberculosis: epidemiology, clinical manifestation, diagnosis and outcome. Rev Infect Dis 12(4):583– 590
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A. Fuchs1 · S. Elezkurtaj2 · P. Hortig3 · R. Ignatius4 · U. Gross2 · T. Schneider5 1 Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf 2 Institut für Pathologie, Charité Universitätsmedizin Berlin 3 Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin 4 Institut für Tropenmedizin und internationale Gesundheit, Charité Universitätsmedizin Berlin
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5 Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin
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Fieber unklarer Genese bei einem 74-jährigen multimorbiden Patienten Anamnese Ein 74-jähriger Patient deutscher Abstammung wurde wegen seit mehr als 3 Wochen bestehenden Fiebers bis 40,4°C und Abgeschlagenheit im Februar 2010 für 2 Wochen stationär aufgenommen. Ohne Nachweis einer Fieberursache und nach erfolgloser antibiotischer Therapie mit Ceftriaxon erfolgte die Verlegung in die Abteilung für Infektiologie unserer Kli-
nik. Innerhalb der letzten 6 Monate hatte der Patient 4 kg Gewicht verloren. Nachtschweiß, Husten und Auswurf wurden verneint. Vorerkrankungen waren rezidivierende Anämien bei Morbus Osler, ein chronisches Anastomosenulkus bei Billroth-II-Magen und ein Zustand nach Nephrektomie bei Nierenzellkarzinom. Bei bestehendem Nikotinabusus waren keine pulmonalen Erkrankungen oder chronischen Infektionen bekannt.
Körperliche Untersuchung bei Aufnahme Bei Übernahme war der kachektische Patient (Körpergröße: 1,77 m; Körpergewicht: 55 kg; Body-Mass-Index: 17,6 kg/ m2) fieberfrei, adäquat orientiert und ohne akute Blutungszeichen. Es bestanA. Fuchs und S. Elezkurtaj haben zu gleichen Anteilen zu dieser Arbeit beigetragen.
Abb. 1 9 a Elektrokardiogramm bei Aufnahme mit Q in II, III, aVF, jedoch ohne Zeichen einer akuten Ischämie. b Elektrokardiogramm an Tag 10 mit Zeichen der myokardialen Ischämie bei muldenförmiger nichtsignifikanter ST-Hebung in III und aVF sowie ST-Senkung in V5 und V6
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Zusammenfassung · Abstract Internist 2014 · 55:1480–1485 DOI 10.1007/s00108-014-3560-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Fuchs · S. Elezkurtaj · P. Hortig · R. Ignatius · U. Gross · T. Schneider
Fieber unklarer Genese bei einem 74-jährigen multimorbiden Patienten
Abb. 2 8 Röntgenaufnahme des Thorax a p.-a. und b seitlich. Bild einer „dirty chest“, linkskonfiguriertes Herz, keine kardialen Insuffizienzzeichen, keine Pneumonie, kein Pleuraerguss, pleuropulmonale Residuen beidseits
den eine Tachypnoe (32/min) und Tachykardie (105/min). Die weitere körperliche Untersuchung ergab keinen wesentlichen Befund. Insbesondere klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz wie Beinödeme oder gestaute Halsvenen waren bei bestehender Belastungsdyspnoe (New-YorkHeart-Association-Klasse III) nicht auffällig.
Apparative Untersuchungen und Laborwerte Die Sonographie zeigte eine Splenomegalie (17×8 cm), das Ruhe-EKG (. Abb. 1a) eine Sinustachykardie vom Steiltyp. Pathologische Laborwerte waren eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von 3,39 mg/dl (Norm: 38,3°C, 3-tägige stationäre Abklärung ohne Diagnose einer Fieberursache; [1]).
Verlauf und Therapie Nach stationärer Aufnahme (Tag 1; vgl. Zeitachse in . Abb. 3) kam es im weiteren Verlauf anfangs zu rezidivierenden Fieberschüben bis 38,8°C. Unter symptomatischer Behandlung mit Inhalationen, Flüssigkeitssubstitution und Transfusion von Erythrozytenkonzentraten stabilisierte sich der Zustand des Patienten zunächst. Um die Abnahme von Blutkulturen zum Nachweis bakterieller Infektionen zu ermöglichen, wurde auf eine erneute antibiotische Therapie verzichtet. Aus entnommenen Blutkulturen gelang kein Erregernachweis. Der Tuberkulinhauttest war negativ, im Sputum waren an 3 aufeinanderfolgenden Tagen keine säurefesten Stäbchen nachweisbar. Die Sputumkultur auf Mykobakterien blieb negativ. Eine Woche nach Übernahme entfieberte der Patient spontan. Etwa 6 Wochen
Zusammenfassung Ein 74-jähriger multimorbider Patient wurde mit Fieber unklarer Genese stationär aufgenommen. Im Verlauf sistierte das Fieber spontan. Der Patient entwickelte zunehmende Zeichen einer rechtskardialen Belastung ohne Nachweis einer primär kardialen Pathogenese. Der Patient verstarb bei akutem Rechtsherzversagen. In der Obduktion wurde eine Miliartuberkulose diagnostiziert, die zur Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks geführt hatte. Schlüsselwörter Fieber unklarer Genese · Miliartuberkulose · Mycobacterium tuberculosis · Rechtsherzversagen · Immunoseneszenz
Fever of unknown origin in 74-year-old multimorbid man Abstract A 74-year-old multimorbid man was admitted with fever of unknown origin. Over time the fever ceased spontaneously. The patient developed signs of a right heart failure without evidence of a primarily cardiac pathogenesis and died of acute right heart failure. Miliary tuberculosis that had lead to pulmonary artery hypertension was diagnosed at autopsy. Keywords Fever of unknown origin · Tuberculosis, miliary · Mycobacterium tuberculosis · Heart failure, right-sided · Immunosenescence
nach Einsetzen der Symptomatik entwickelte er jedoch rezidivierende Tachykardien mit Dyspnoe und pektanginösen Beschwerden. Lymphopenie, ein diskret erhöhtes CRP und unspezifische EKG-Veränderungen (. Abb. 1b) führten zur Verdachtsdiagnose einer viralen Myokarditis. Bei normwertigem Troponin und unauffälligem Echokardiographiebefund wurde an Tag 11 eine Herzkatheteruntersuchung einschließlich Koronarangiographie durchgeführt. Sie ergab keine linksventrikuläre Dysfunktion, die auf eine Myokarditis hingedeutet hätte; eine koDer Internist 12 · 2014 |
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Kasuistiken Tag 0
Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust Diagnostische Abklärung im externen Krankenhaus
Tag 1
Schwäche, Schwindel, leichte Dyspnoe Ruhe-EKG, Röntgenaufnahme des Thorax, Routinelabor
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Sonographie des Abdomens
(pO2 44 mmHg an Raumluft in der arteriellen Blutgasanalyse) Zeichen einer respiratorischen Partialinsuffizienz. Er verstarb an Tag 21 etwa 36 h nach Beginn des kritischen Krankheitsverlaufs trotz Einleitung intensivmedizinischer Maßnahmen im fulminanten Krankheitsverlauf mit respiratorischer Globalinsuffizienz und zunehmender Leberfunktionsstörung ohne eindeutige Anzeichen eines kardialen Pumpversagens oder eines septischen Schocks. Eine weitere Abklärung des pulmonalen Befunds per Bronchoskopie, transbronchialer Biopsie oder Knochenmarkbiopsie war zuvor nicht mehr erfolgt. Als Todesursache wurde ein Herz-Kreislauf-Versagen bei rasch progredienter pulmonaler Hypertonie aufgrund der bislang nicht diagnostizierten interstitiellen Lungenerkrankung angenommen.
Tag 3 Tag 4
Urinkulturen negativ Tuberkulinhauttest negativ
Tag 5
3-mal Sputum auf säurefeste Stäbchen negativ Mykobakterien-PCR aus Sputum negativ
Tag 6
Kein Wachstum in wiederholten Blutkulturen
Tag 7 Tag 8 Tag 9 Tag 10
Pektanginöse Beschwerden, Verlegung in Kardiologie EKG-Veränderungen, normwertiges Troponin, Echokardiographie
Tag 11
Koronarangiographie
Obduktionsbefunde
Tag 12 Tag 13 Tag 14 Tag 15
Zunehmende Dyspnoe
Tag 16 Tag 17
Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz Erneute Echokardiographie, pulmonale Hypertonie
Tag 18
Verlegung in Pulmologie
Tag 19
Hypoxämie, respiratorische Partialinsuffizienz Computertomographie des Thorax
Tag 20
Respiratorische Globalinsuffizienz, Verlegung auf Intensivstation
Tag 21
Exitus bei fulminantem Rechtsherzversagen
ronare Makroangiopathie wurde ausgeschlossen. Die erneute Echokardiographie an Tag 17 zeigte ein deutlich vergrößertes rechtes Herz mit eingeschränkter rechtsventrikulärer Pumpfunktion bei pulmonaler Hypertonie (pulmonalarterieller Druck 66 mmHg) und Erweiterung und Trabekularisierung der Herzspitze sowie eine neu aufgetretene linksventrikuläre Dysfunktion mit inhomogener Septumbewegung und einen vergrößerten linken Vorhof. Per Computertomographie (CT) des Thorax wurde eine Lungenembolie aus-
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Der Internist 12 · 2014
Abb. 3 9 Zeitlicher Ablauf. Rot Symptome und Ereignisse; grün diagnostische Maßnahmen und Ergebnisse. EKG Elektrokardiographie; PCR Polymerase-Kettenreaktion
geschlossen. Pulmonal imponierten diffuse retikuläre Verdichtungen, vereinbar mit einem schweren fibrotischen Umbau des Lungenparenchyms mit begleitender mediastinaler und hiliärer Lymphadenopathie; darüber hinaus fand sich im Anschnitt eine Splenomegalie (. Abb. 4). Differenzialdiagnostisch mussten eine Lymphangiosis carcinomatosa des bekannten Nierenzellkarzinoms und eine miliar gestreute Lungentuberkulose erwogen werden. An Tag 19 entwickelte der Patient bei Nachweis einer deutlichen Hypoxämie
Die Obduktion zeigte in der linken Lunge breitflächige pleurale Verwachsungen und eine ältere Lungentuberkulose mit zwei histologisch erregerfreien Herden. In deren Umgebung fand sich eine umschriebene pneumonische Einschmelzung mit zahlreichen säurefesten Stäbchen in der Ziehl-Neelsen-Färbung. Es bestand eine generalisierte hämatogene Aussaat in Form dicht gelagerter, 1–2 mm großer Herde in beiden Lungen (. Abb. 5), der linken Niere, im Herzmuskel, den Nebennieren, der Leber, der Milz und im Knochenmark. Die Histologie zeigte floride verkäsende Granulome (. Abb. 6). Im Lungengewebe gelang der kulturelle Nachweis von Mycobacterium tuberculosis.
Endgültige Diagnose F Exitus letalis bei akutem Rechtsherzversagen infolge einer fulminanten Miliartuberkulose
Diskussion In dem beschriebenen Fall erfüllte der Patient zunächst die Diagnosekriterien eines Fiebers unklarer Genese. Die klinischen Symptome waren, wie für die Miliartuberkulose beschrieben [2, 4], unspezifisch. In der initialen Röntgenuntersu-
Kasuistiken
Abb. 4 9 a Computertomogramm des Thorax auf Höhe der Aorta acendens (€). b Computertomogramm des Abdomens auf Höhe des Abgangs der A. mesenterica superior (%) mit pulmonaler retikulärer Zeichungsvermehrung (§), granuliert-inhomogenem Leberparenchym (&) und Splenomegalie ($)
ratorischen Beschwerden. Aus der Anamnese und den durchgeführten Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine bestehende Miliartuberkulose, die zur Mykobakteriendiagnostik per mikrobiologischer Untersuchung aller verfügbaren Körperflüssigkeiten, Knochenmarkpunktion und Interferon-y-releaseAssay geführt hätten. Aufgrund der bestehenden Komorbiditäten waren beklagte Beschwerden durch die Vorerkrankungen zu erklären, was eine eindeutigere Einordnung des klinischen Bilds und die Formulierung einer klaren Verdachtsdiagnose verhinderte. Retrospektiv waren die Beschwerden am ehesten durch die voranschreitende miliare Streuung der Tuberkulose ausgelöst. Die Miliartuberkulose resultiert aus einer hämatogenen oder lymphogenen Streuung von Tuberkuloseerregern aus einem pulmonalen oder extrapulmonalen Herd im Rahmen der Primärinfektion oder infolge der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Typische und im hier beschriebenen Fall vorhandene Risikofaktoren sind ein hohes Alter, maligne Grunderkrankungen und Mangelernährung sowie eine möglicherweise durchgemachte Tuberkuloseerkrankung. Auf Letztere hatte in der Anamnese allerdings nichts hingewiesen. Weitere, bei unserem Patienten jedoch nicht vorliegende, Risikofaktoren sind chronische Infektionen, Immunsuppression, chronische Niereninsuffizienz, Diabetes und Schwangerschaft [2, 3]. Durch die relative Schwäche der zellulären Immunität ist die Inzidenz der Miliartuberkulose im hohen Lebensalter erhöht [4].
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Spezifische Laborparameter zur Diagnose einer Miliartuberkulose existieren nicht
Abb. 5 8 a Rechte Lunge, b linker Lungenunterlappen mit Primärherd (§), miliarer Aussaat (&) und pulmonalarterieller Lipoidose als Zeichen der pulmonalen Hypertonie ($)
chung zeigte sich bei vorbestehendem Nikotinabusus das Bild einer „dirty chest“. Aufgrund der Konstellation aus Raucheranamnese und radiologischem Befund sowie der anfänglich nur dezenten respira-
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torischen Beschwerden bei zusätzlich bestehender chronischer Anämie erfolgte die konsequente Abklärung des Lungenbefunds per Thorax-CT verzögert und erst bei Eintreten der fulminanten respi-
Spezifische Laborparameter zur Diagnosestellung existieren nicht [2]. Die primärdiagnostische Sensitivität molekularbiologischer Verfahren zum Nachweis in Blutoder Urinproben ist limitiert [5]. Das charakteristische Röntgenbild einer pulmonalen Beteiligung zeigt sich nicht in allen Fällen einer Miliartuberkulose und häufig erst Wochen nach Beginn der Symptomatik [3]. Bei Erregerdiagnostik an Kno-
Abb. 6 8 a Miliare Streuherde in der Lunge (%; HE-Färbung, Vergr. 12,5:1). b Verkäsendes Granulom perivaskulär (HE-Färbung, Vergr. 40:1). c Säurefeste Stäbchen (&; Ziehl-Neelsen-Färbung, Vergr. 600:1)
chenmark (Mikroskopie, PolymeraseKettenreaktion und Kultur) lässt sich aus bis zu 86% der gewonnenen Proben die Diagnose ableiten [3]. Beweisend ist der mikroskopische Nachweis oder die kulturelle Anzucht der Erreger. Aufgrund der hämatogenen Aussaat bleiben Sekretproben aus verschiedenen Organsystemen häufig kulturell negativ. Wiederholte Proben von unterschiedlichen Entnahmeorten müssen untersucht werden (Sputum, bronchoalveoläre Lavage, Blut, Urin, Aszites- oder Pleurapunktat, Knochenmarkaspirat; [2, 3, 6]). Häufig ergibt sich die Diagnose erst aus der Biopsie befallener Gewebe mit Darstellung verkäsender Granulome und Nachweis der Erreger in der Ziehl-Neelsen-Färbung. Nach Diagnosestellung sind eine Therapie gemäß dem Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose und regelmäßige Kontrollen des Therapieerfolgs notwendig [7]. Die Letalität ist mit etwa 20% sehr hoch. Indikatoren einer ungünstigen Prognose sind ein hohes Alter, Panzytopenie oder Lymphopenie bei Diagnosestellung sowie eine Beteiligung des Zentralnervensystems [2, 3].
Fazit für die Praxis Die Diagnose der Miliartuberkulose gestaltet sich schwierig. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen letalen Verlauf. Heute kommt es bei verschiedenen chronischen Erkrankungen, im Rahmen der Immunoseneszenz des hohen Alters (>70 Jahre) bei Zunahme dieser Altersgruppe oder bei immunsuppressiver Behandlung wieder häufiger zur Reaktivierung einer latenten Tuberkulose. Daher sollte diese Differenzialdiagnose bei unklaren infektiologischen oder hämato-
logischen Krankheitsbildern stets in Betracht gezogen werden. Eine korrekte Diagnosestellung, ggf. mit Wiederholung diagnostischer Maßnahmen und histologischer Probengewinnung, ist unerlässlich, da erst so die Einleitung einer spezifischen Therapie ermöglicht wird. Der vorliegende Fall illustriert den Wert regelmäßiger klinischer Obduktionen zur Diagnose- und Qualitätssicherung im Hinblick auf ungeklärte Todesfälle, auch hinsichtlich einer Miliartuberkulose [8].
Korrespondenzadresse Dr. A. Fuchs Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf andre.fuchs@ med.uni-duesseldorf.de
3. Maartens G, Wollcox PA, Benatar SR (1990) Miliary tuberculosis: rapid diagnosis, hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J Med 89(3):291–296 4. Alvarez S, McCabe WR (1984) Extrapulmonary tuberculosis revisited: a review of experience at Boston city and other hospitals. Medicine (Baltimore) 63:25 5. Rebello MJ, San Juan Garrido R, Folgueira D et al (2006) Blood and urine samples as useful sources for the direct detection of tuberculosis by polymerase chain reaction. Diagn Microbiol Infect Dis 56:141–146 6. Pant K, Chawla R, Mann PS, Jaggi OP (1989) Fiberbronchoscopy in smear-negative miliary tuberculosis. Chest 95:1151 7. Schaberg T, Bauer T, Castell S et al (2012) Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenenund Kindesalter. Pneumologie 66(03):133–171 8. Vasankari T, Liippo K, Tala E (2003) Overt and cryptic miliary tuberculosis misdiagnosed until autopsy. Scand J Infect Dis 35:794–796
Widmung. In memoriam Norbert Ewert (1955–2012), medizinischer Präparator.
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Fuchs, S. Elezkurtaj, P. Hortig, R. Ignatius, U. Gross und T. Schneider geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Petersdorf RG (1969) Fever of unknown origin. Ann Intern Med 70(4):864–866 2. Kim JH, Langston AA, Gallis HA (1990) Miliary tuberculosis: epidemiology, clinical manifestation, diagnosis and outcome. Rev Infect Dis 12(4):583– 590
Der Internist 12 · 2014
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