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PHARMA-349; No. of Pages 12

Annales Pharmaceutiques Françaises (2014) xxx, xxx—xxx

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ARTICLE ORIGINAL

Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ?夽 Faecal microbiota transplantation in France: What applicable law? F. Megerlin a,∗,b,c,d, E. Fouassier c,d a

Service de droit et d’économie de la santé, faculté des sciences pharmaceutiques et biologiques, université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France b Berkeley center for health technology, university of California, Berkeley, États-Unis c GRADES université Paris Sud, 5, rue Jean-Baptiste-Clément, 92296 Châtenay-Malabry cedex, France d Académie nationale de pharmacie, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France Rec ¸u le 25 mars 2014 ; accepté le 3 avril 2014

MOTS CLÉS Médicament ; Tissu ; Transfert de flore intestinale ; Droit ; Responsabilité ; Éthique ; Microbiome

Résumé Le transfert de microbiote intestinal est actuellement le traitement de dernier recours de l’infection sévère récidivante à Clostridium difficile, et fait au plan mondial l’objet d’essais cliniques dans d’autres indications. Nous considérons que, dépourvu de statut juridique propre, cet inoculum relève par défaut en France d’une catégorie sui generis de médicament biologique, et non de la greffe d’un tissu issu du corps humain, avec des conséquences légales majeures. Cet inoculum obéit à un régime dérogatoire de préparation pharmaceutique sous contrôle microbiologique et requiert une information particulière du patient. En l’absence de spécialité disponible et adaptée, sa pratique et l’éventuel élargissement de ses indications pourraient appeler un complément du droit quant à la définition du médicament biologique,

夽 Cette étude reprend la communication des auteurs devant le Groupe Transfert de Flore de l’Académie nationale de pharmacie en novembre 2013 et n’engage pas l’Académie. Elle est reproduite avec l’aimable autorisation du GRADES université Paris Sud. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Megerlin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003 0003-4509/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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F. Megerlin, E. Fouassier et quant aux règles du don et de l’utilisation des produits issus du corps humain. À moins d’un progrès technologique rapide dans le développement de médicaments pour la modulation du microbiome, pourquoi pas une nouvelle catégorie de produit(s) thérapeutique(s) en droit communautaire ? © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Drug; Tissue; Fecal microbiota transplantation; French law; Liability; Ethics; Microbiome

Summary The transplantation of gut microbiota addresses a critical gap in the treatment of recurrent severe Clostridium difficile infection, and clinical trials are ongoing throughout the world for other potential broader clinical indications. As the fecal flora inoculum has currently no legal status under European law, we consider it provisionally a sui generis biological drug rather than a human tissue transplantation, with major implications in terms of legal liability in France. The inoculum obeys a derogation to the pharmaceutical preparation rules, is processed under microbiological control, and therefore should carry a special obligation for informed consent from recipients. Failing industrializable solutions to date, this practice for the modulation of human microbiome suggests that the current legal definition of the biologic drug as well as the rules for donation and use of human-originated substances should be complemented. A new category of therapeutic products could be considered in European law, unless a rapid technological progress (the French Agency ASNM classified FMT as a drug in March 2014). © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

« Si tu peux soigner avec un médicament simple, ne soigne pas avec un médicament compliqué. Si tu peux soigner avec un aliment, ne soigne pas avec un médicament ». Al Razi (Rhazès), Xe siècle après JC.

Introduction Chacun d’entre nous vit en symbiose avec les milliards de bactéries qui peuplent notre tractus intestinal, et qui représentent des centaines d’espèces [1]. Dialoguant dès la naissance avec nos cellules et organes, cet écosystème est indissociable de l’espèce humaine et de son évolution. Parfois qualifié d’« espace métabolique intégré » [2] voire de « supra-organisme » [3], il contribue à notre équilibre physiologique, au point que certains prétendent que « we are what we host » [4]. Sa connaissance et sa modulation sont au cœur du Consortium international Human Microbiome en Europe, et du Human Microbiome Project aux États-Unis [5]. Pour des raisons diverses — d’ordre alimentaire, environnemental, pathologique, thérapeutique, etc., ce microbiote peut être appauvri de fac ¸on plus ou moins spécifique en « bonnes bactéries » (certaines étant naturellement pathogènes). Cet appauvrissement est associé à de multiples maladies, d’expression intestinale ou non, dont l’étiologie n’est pas connue. Depuis quelques années, les hypothèses en la matière génèrent un nombre exponentiel de publications scientifiques [6] et conduisent à s’interroger : ce microbiote a-t-il vocation à devenir un médicament [7,8] ? Restaurer l’équilibre physiologique humain par un transfert de flore intestinale (soit pratiquement, par l’inoculation du microbiote fécal d’un donneur sain à un receveur) apparaît d’intérêt thérapeutique depuis longtemps [9]. Dans les infections sévères récidivantes à C. difficile, il est une

solution éprouvée et répond à un besoin croissant, du fait de l’épuisement des antibiothérapies [10,11]. Au-delà, au plan mondial, le transfert de flore fait l’objet de protocoles de recherche biomédicale pour, entre autres mais notamment, le traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales, le syndrome de l’intestin irritable et les syndromes métaboliques [6]. Pour autant, le microbiote fécal (en tant que produit) et son transfert par inoculum (en tant qu’acte) n’ont pas de statut juridique en droit franc ¸ais, ni européen, ni nordaméricain. Saisie en 2013, l’ANSM retient en mars 2014 la qualification de médicament, dans un contexte européen d’approches dispersées [12]. À ce jour, l’Agence européenne n’a pas encore pris position. Aux États-Unis, la FDA a en juillet 2013 opté pour la qualification de médicament tout en décidant de ne le soumettre que partiellement au statut d’« Investigational New Drug » [13,14]. En mars 2014, elle vient de soumettre un projet de directive à consultation [15]. Du fait de sa finalité protectrice, le droit de la santé est d’interprétation rigoureuse. Et comme toute avancée des connaissances et techniques, le transfert de flore et l’évolution conceptuelle qui le sous-tend défient les catégories juridiques établies et la culture dominante. Quid juris en France ? Matière première de l’inoculum, le microbiote fécal est une composition d’une grande complexité et variabilité selon les individus et dans le temps (un don, un lot). Le bénéfice clinique de son transfert est établi, mais son effet exact échappe, en l’état, à la compréhension scientifique. Il en résulte une triple inconnue : quant à la composition exacte de l’inoculum, à sa reproductibilité dans le temps et l’espace, et à son effet précis ou combiné (d’ordre métabolique et/ou immunologique et/ou pharmacologique). Cela constitue un défi dans un univers marqué par deux primats : celui de la connaissance et de la maîtrise analytique des

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique substances utilisées, et celui de la validation du mécanisme d’action selon les principes de l’evidence-based medecine. Cette étude juridique démontre que l’inoculum de microbiote fécal ne peut, en l’état actuel du droit franc ¸ais, que constituer un médicament ; qu’il constitue, par défaut, une catégorie sui generis de médicament biologique ; qu’en l’absence de spécialité disponible et adaptée, sa pratique le fait relever de la qualification de préparation magistrale ou hospitalière ; qu’elle est éthiquement restreinte à une indication critique (sauf recherche biomédicale) ; qu’elle suppose des procédures visant à la sécurité sanitaire, lesquelles sont en cours de définition ; qu’elle relève pour le pharmacien d’une obligation de moyens, et non comme classiquement de résultat. Nous constaterons enfin que cet inoculum met en question la responsabilité de ses acteurs dans des termes originaux, comme l’adaptation du Code de la santé publique — et pourquoi pas une nouvelle catégorie légale de produit(s) thérapeutique(s).

L’inoculum considéré relève de la qualification de médicament, qui réserve sa préparation et sa dispensation aux pharmaciens sauf dérogation légale encore inexistante Si l’EMA ne s’est pas encore prononcée, l’ANSM vient de qualifier l’inoculum de médicament [12] comme la FDA auparavant [14,15]. N’y avait-il pas d’autres qualifications possibles, à l’instar d’autres pays ou approches doctrinales qui préconisent la « greffe » ou « transplantation » d’un « tissu » (termes banalisés dans la littérature scientifique de langue anglaise et franc ¸aise) [16] ? En droit franc ¸ais, une telle qualification supposerait qu’il s’agît d’un ensemble de cellules humaines prélevé sur un donneur. Or, le microbiote intestinal est essentiellement (infra) un ensemble de bactéries, et n’est que topographiquement de provenance humaine (quelle que soit l’intimité des liens symbiotiques). Les images de « transplantation » et de « greffe » d’un microbiote ne relèvent pas de catégories franc ¸aises actuelles du Code de la santé publique. Du fait de leur rédaction, ces dernières ne peuvent être forcées. Pas plus, le fait que le microbiote vienne en quelque sorte tapisser les tissus humains avec lesquels il dialogue (et soit parfois désigné comme un « supra-organisme » [3]), ne permet a priori de lui attribuer une action d’un autre type (à l’instar par ex. d’un pansement gastrique) qui permettrait la qualification de « dispositif médical » en biomatériaux. Il ne s’agit pas non plus d’un « produit thérapeutique annexe » (article L.1261-1 du Code de la santé publique, CSP). Le microbiote intestinal peut-il relever de la qualification de médicament (Encadré 1) ? L’inoculum répond à cette définition : il est administré au patient en vue de restaurer ses fonctions physiologiques, en exerc ¸ant une action métabolique et/ou immunologique et/ou pharmacologique. Peu importe à cet égard que son contenu et son effet exact ne soient pas encore scientifiquement connus : le droit est indifférent à l’incertitude quant à la composition et à l’effet précis. Le législateur et le juge ne raisonnent pas au regard d’un mécanisme d’action déterminé, mais selon ici la finalité de l’acte (« en vue de ») ; la

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Encadré 1 Article L. 5111-1 du Code de la santé publique — French Public Health Code. « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’Homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerc ¸ant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. (. . .) ».

qualification est acquise dès lors que le produit administré agit par l’un des trois modes d’action prévus à l’article L. 5111-1 CSP ou par leur combinaison. Le lecteur aura compris que la qualification de médicament par le législateur n’a pas de prétention descriptive sur le plan scientifique. Elle possède une vocation purement juridique, de protection du patient et de la santé publique. Cette qualification vise en effet à déclencher l’application de règles impératives de sécurité sanitaire, qui déterminent les compétences, actes, lieux, protocoles et procédures relatifs à l’expérimentation, la préparation ou production, l’importation et/ou distribution, dispensation et vente des produits qualifiés de « médicaments » — ainsi que leur contrôle, trac ¸abilité, vigilance, etc. Cette définition et ses conséquences valent en droit franc ¸ais, mais non en droit communautaire pour le transfert de flore, l’approche en Europe étant dispersée [12]. La qualification de médicament a notamment pour conséquence que sa préparation et/ou sa dispensation sont réservées aux pharmaciens (L. 4211-1 CSP). Tout autre opérateur qui prétendrait y procéder serait passible de poursuite pour exercice illégal de la pharmacie (L. 4223-1 CSP). Une dérogation à ce monopole suppose l’intervention du législateur — à l’instar par exemple de la préparation des allergènes (L. 4211-6 CSP), ou de la préparation des « divers (sic) produits d’origine microbienne non chimiquement définis pouvant servir (. . .) à la thérapeutique » (L. 5124-10 CSP). Ces textes n’excluent pas un séquenc ¸age du processus, qui permettrait de distinguer le traitement de la matière première hors PUI, de la préparation du produit final libéré par le pharmacien responsable. Puisqu’en l’état des textes franc ¸ais, il ne peut légalement s’agir que d’un médicament, de quelle catégorie de médicament s’agit-il ?

L’inoculum considéré relève d’une catégorie sui generis de médicament biologique, invitant à un complément éventuel du Code de la santé publique Pour les raisons précitées, le transfert de flore ne relève pas de la qualification de produit de thérapie cellulaire (PTC), ni de médicament de thérapie innovante. Il n’utilise pas

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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F. Megerlin, E. Fouassier

les cellules et tissus humains per se, et ne vise a fortiori pas à leur modification substantielle (entendue au sens de « modification des propriétés biologiques ou de la fonction initiale ») [18]. Le transfert de flore échappe ainsi au champ d’application de la réglementation européenne dédiée, qui depuis 2011 en France recouvre les thérapies cellulaire, génique, l’ingénierie tissulaire et les médicaments combinés de thérapie innovante (Tableau 1). Si l’on retenait — ce qui est ni possible ni souhaitable en droit franc ¸ais actuel — la qualification de « tissu » issu du corps humain revendiquée par certains [16], l’inoculum pourrait par analogie partielle être assujetti aux règles PTC, du fait des modifications subies, comme du mode d’administration. En l’état, l’inoculum est nécessairement de provenance humaine. Le microbiote fécal ne peut en effet prospérer que dans le tractus intestinal de son hôte. Il en résulte que le sujet donneur est en quelque sorte le « bioréacteur » qui permet le développement de la flore bactérienne d’intérêt thérapeutique (il n’existe pas, en l’état des sciences et techniques connues, d’alternative industrielle ou animale). Par défaut toujours d’une catégorie légale adéquate, une relative analogie est alors possible à ce titre avec la notion de « médicament biologique » (Encadré 2).

Encadré 2 Article L. 5121-1 Code de la santé publique — French Public Health Code. « On entend par : (. . .) 14◦ Médicament biologique, tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ; (. . .) ».

Mais cette analogie est limitée. La seconde partie de cet article fait en effet de l’aptitude à caractériser les substances et à déterminer leur qualité, une condition de rattachement à la catégorie de « médicament biologique » au sens de l’article L. 5121-1-14 ◦ CSP. Or, en l’état des connaissances et des techniques, il est impossible de caractériser en routine toutes les substances (microbes, métabolites, mucus, cellules humaines, virus, champignons) qui composent l’inoculum, comme d’en déterminer la qualité globale d’intérêt thérapeutique — son effet exact échappant à la compréhension scientifique (qu’est-ce que la qualité d’un écosystème ? quelle est la qualité qui détermine l’effet recherché ? n’est-elle pas relative selon les receveurs et selon les donneurs ?) [1,17]. À nouveau, la réponse à ces questions n’est pas décisive en droit. En l’état, cet inoculum relève donc d’une catégorie sui generis de médicament biologique. L’impossibilité de son rattachement à l’article L. 5121-1-14 ◦ CSP comme aux PTC n’interdit pas sa pratique dans le cadre des soins comme dans la recherche biomédicale. S’il constitue par fonction un médicament, et par provenance un médicament biologique, cet inoculum répond en effet aussi à la qualification

transverse de préparation magistrale ou hospitalière, et à un impératif éthique.

En l’état des connaissances et techniques, il n’existe pas de spécialité pharmaceutique disponible et adaptée pour l’indication critique visée La question de la création d’une catégorie sui generis de médicament biologique ne se poserait pas, si l’inoculum pouvait satisfaire aux exigences de l’article L. 5121-114 ◦ CSP. En ce sens, des laboratoires anticipant le futur marché proposent déjà des productions de culture industrielle, avec l’intérêt d’éviter des risques sur lesquels on reviendra infra. Mais le nombre de composantes de l’inoculum s’en trouve limité aux bactéries cultivables et cultivées sur un substrat d’origine non humaine — soit 33 espèces dans un cas [19], plusieurs centaines dans un autre [20] etc. — sachant que plus de 1000 espèces ont été identifiées par séquenc ¸age de leur métagénome chez 124 sujets (européens), chacun étant porteur de plus de 160 espèces assez largement partagées [1]. Si l’intérêt est a priori grand en termes de sécurité face aux risques infectieux, la question de l’efficacité clinique de l’inoculum ainsi obtenu se pose, du fait de l’inconnue persistante quant à son mode d’action — et alors qu’en l’état des connaissances et opinions, l’efficacité de l’inoculum postule sa biodiversité (par exemple, en vue de rétablir un équilibre entre espèces permettant d’enrayer la domination du C. difficile). On peut aussi s’interroger sur le risque lié à l’induction, dans le tractus, d’une prédominance de certaines bactéries sur d’autres, sur la variabilité de l’écosystème selon les entérotypes, les modes alimentaires, environnements de vie et d’activité, etc. En février 2014, la FDA a approuvé une étude de phase II impliquant une telle culture pour le traitement de l’infection récidivante sévère à C. difficile [20]. Mais en l’absence pour l’instant de preuve d’équivalence (ou de non-infériorité) thérapeutique à une échelle significative, on ne saurait risquer une perte de chance pour le patient, par l’administration préférentielle d’une préparation de culture industrielle dans cette indication critique [6]. À moins de ne viser que le statut de complément alimentaire de type « probiotique » (sachant que toute allégation thérapeutique l’attirerait inéluctablement dans le champ légal du « médicament »), une telle préparation constituerait une spécialité, et devrait faire l’objet d’une AMM. Selon ses preuves cliniques, elle pourrait faire l’objet d’une procédure accélérée [14,21], et selon ses prétentions financières l’objet de contrats de performance voire de résultats [22]. Si l’on parvenait à associer des espèces bactériennes à la guérison d’une maladie et à les cultiver de fac ¸on sélective, une nouvelle génération de thérapies permettant la modulation du microbiome humain apparaitrait. Mais cette hypothèse est encore spéculative. En l’état, réduire l’inoculum à un ensemble limité, car maîtrisé, de bactéries, pour le seul motif qu’elles pourraient être identifiées en qualité, aux fins d’un modèle industrialisable car entrant dans le champ de l’article L.

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique Tableau 1

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Typologie réglementaire des PTC/MTI.

Advanced therapy medicinal products regulatory typology.

Produit

Manipulation/destination

Domaine d’application

Statut

Réglementation

Tissus/cellules (humain)

Modification non substantielle, même destination donneur/receveur Modifications substantielles, ou usage non homologue à la fonction d’origine Modifications substantielles, ou usage non homologue à la fonction d’origine

Restreint ou large

Préparation cellulaire/tissu (PTC)

Nationale

Large

Médicament de thérapie innovante (MTI)

Européenne

Restreint (fabrication ponctuelle pour un patient déterminé, utilisation dans un État)

Médicament de thérapie innovante de préparation ponctuelle (MTI-PP)

Nationale

Tissus/cellules Vecteurs de thérapie génique

Tissus/cellules Vecteurs de thérapie génique

5121-1-14 ◦ CSP, ne serait donc acceptable qu’à la condition d’une AMM aux critères durs. Encore faut-il être certain que la bioactivité sélective de culture ne présente pas plus de risque, à long terme, qu’une bioactivité de production intestinale. Sous réserve des essais en cours, force est d’en rester à l’inoculum de flore fécale, et à sa préparation en l’état non industrialisable.

En l’état, l’inoculum considéré relève de la qualification de préparation magistrale ou hospitalière, même s’il n’existe pas de connaissance et de maîtrise analytique de sa composition Du fait des conditions présumées requises pour le maintien de sa bioactivité (durée de conservation), l’inoculum de flore fécale résulte jusqu’alors généralement d’une préparation extemporanée, pour un patient déterminé (bien que certains acteurs le préparent pour exportation). L’éventualité d’une congélation possible et d’une application multi-receveurs pour un même don changerait ce postulat. En cela, l’inoculum, médicament par fonction, répond à la qualification juridique de « préparation magistrale » ou « hospitalière », en application de l’article L. 5121-1-1◦ et 2 ◦ CSP [12] (Encadré 3). La préparation magistrale peut être exécutée dans des conditions simplifiées sur le plan formel, par rapport à la préparation hospitalière (L. 5121-1-2 ◦ CSP). La différence essentielle tient au fait qu’elle relève d’un simple régime de non-interdiction (des substances utilisées, de leur mélange), tandis que la préparation hospitalière relève d’un régime de déclaration auprès de l’ANSM, et suppose l’agrément exprès du périmètre d’activité de la PUI par l’Autorité publique compétente.

Encadré 3 Article L. 5121-1-1◦ du Code de la santé publique — French Public Health Code. « On entend par : 1◦ Préparation magistrale, tout médicament préparé selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique disponible disposant d’une autorisation de mise sur le marché, (. . .) soit extemporanément en pharmacie, soit dans les conditions prévues à l’article L. 5125-1 ou à l’article L. 5126-2 (. . .) ».

Peut-on envisager une préparation magistrale ou hospitalière avec une telle matière première ? Les textes disposent que ces préparations doivent être exécutées en utilisant des matières premières répondant aux spécifications de la pharmacopée. Ils prévoient une exception expresse (Encadré 4).

Encadré 4 Article L. 5121-6 du Code de la santé publique — French Public Health Code. « Pour l’exécution des préparations mentionnées aux 1◦ , 2◦ et 3◦ de l’article L. 5121-1, seules les matières premières répondant aux spécifications de la pharmacopée peuvent être utilisées, sauf en cas d’absence de matière première répondant auxdites spécifications disponibles et adaptées à la réalisation de la préparation considérée ».

Bien que ce soit une rupture dans la pensée dominante, cette exception recouvre implicitement mais nécessairement l’utilisation de la matière fécale (puisqu’aucune autre matière première répondant aux spécifications n’est en l’état disponible et adaptée pour la préparation de

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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F. Megerlin, E. Fouassier

l’inoculum). Cela n’est sur le plan méthodologique qu’une rupture partielle de la pensée : la préparation de « divers (sic) produits d’origine microbienne non chimiquement définis pouvant servir (. . .) à la thérapeutique » est incluse dans le monopole pharmaceutique, sauf dérogation (L. 512410 CSP). La matière fécale est une matière première de composition complexe et variable selon les donneurs et dans le temps (un don, un lot), de substances non toujours caractérisables (bactéries, métabolites, cellules humaines, etc.). Le donneur « bioréacteur » de la flore d’intérêt thérapeutique fût-il le même, aucune biosimilarité n’est ici concevable entre les lots. Ils sont fabriqués de fac ¸on non reproductible ni brevetable. En l’état, cela fait sortir l’inoculum du champ conceptuel et normatif des médicaments biosimilaires — lequel concept n’ayant ici pas de sens, si l’on en retient une acception stricte [23]. La seule dénomination commune internationale de la matière fécale n’a pas de caractère scientifique, et ne saurait décemment être citée ici. Elle ne saurait en tout état de cause être utilisée qu’à l’issue d’un recueil subordonné au questionnement voire à l’examen clinique du donneur, puis aux contrôles notamment requis pour la sécurité microbiologique face aux risques infectieux (bactériologie, virologie, parasitologie, etc.) voire chimique (autres molécules d’origine médicamenteuse par exemple) de la matière première, en préalable à la préparation, etc. [12]. Il en résulte la possibilité d’un séquenc ¸age du processus : la matière première ainsi traitée (contrôle, dilution, filtrage, etc.) pourrait éventuellement être fournie par des acteurs non pharmaceutiques aux pharmaciens, sous le régime exceptionnel d’une obligation de moyens pour tous (infra). La loi prévoit expressément que la production de substances chimiques destinées à la pharmacie échappe au monopole pharmaceutique (L. 4211-1 CSP). La production et/ou le traitement des substances biologiques apparaissent implicitement a contrario inclus dans le monopole, comme le suggèrent aussi les termes de la dérogation au profit de l’Institut Pasteur (L. 5124-10 CSP). Inféré de textes dispersés dans le Code, un tel monopole n’est pas sans poser problème pour nombre d’activités. En pratique, le recueil et traitement de la matière fécale sont ainsi difficilement envisageables pour nombre de PUI. Cela met en exergue l’intérêt de la sous-traitance de préparations de l’inoculum par une ou plusieurs PUI spécialisées au plan régional ou national, en lien avec le laboratoire microbiologique de leurs établissements. Le législateur ne pourrait-il élargir ce champ ? Ce cumul d’exceptions juridiques (qualification sui generis de médicament biologique, dérogation au droit des préparations) impose de préciser le champ de la pratique acceptable.

Hors recherche biomédicale, l’inoculum ne peut être pratiqué que dans les conditions d’une situation clinique critique, et en l’absence d’alternative thérapeutique Dans le cadre de l’activité de soins, la dérogation aux textes n’est en l’état légitime que pour un motif éthique :

l’épuisement des antibiothérapies dans la situation critique d’infection récidivante sévère à C. difficile [12]. De traitement de dernier recours, le transfert de flore est devenu, du point de vue des praticiens hospitaliers, le « traitement de référence » [6]. Sa supériorité patente sur le traitement par antibiothérapie pour cette indication a même récemment conduit à l’arrêt d’un essai clinique comparant les deux approches, et dont la poursuite aurait été non éthique [11]. Pour la FDA, il s’agit d’un traitement « compassionnel » — une qualification forte qu’elle utilise en fait pour justifier sa dérogation doctrinale aux règles très strictes d’investigational new drug [14]. Pour cette indication précise, l’inoculum ne relève pas en France de la qualification de « médicament expérimental ». Il est en effet entré dans la pratique des soins, à l’instar de nombre de préparations magistrales jusqu’en 2011 (les règles des préparations magistrales étant depuis devenues restrictives). En l’état des connaissances, et sous réserve des mesures de sécurité, ses effets indésirables n’apparaissent pas compromettre le rapport bénéfice/risque du transfert de flore pour le receveur — bien que le suivi s’impose assurément dans la durée, compte tenu, à l’instar de nombre d’autres médicaments, de l’inconnue quant aux effets potentiels à long terme selon les dons et selon les receveurs [6,12]. Le bénéfice clinique de cet inoculum est notoire au point que les patients le demandent parfois eux-mêmes, et au point que son défaut ou refus puisse, devant une juridiction, être dénoncé comme un manquement à une obligation de moyen ayant pu induire une « perte de chance » pour le patient. Aux États-Unis, le défaut ou refus d’administration de l’inoculum est considéré comme une « mise en danger » (susceptible de poursuite pénale et non seulement civile) [13,14]. Du fait de l’urgence, la FDA a ainsi élaboré et publié en juillet 2013 des directives sans consultation publique préalable [14], avant de soumettre en mars 2014 un projet à consultation publique [15]. On relève le développement inquiétant de sites Internet d’instructions pratiques en vue de l’auto-transfert domestique, destiné aux patients ne pouvant y accéder dans les organisations conventionnelles [16]. Par extrapolation, et toujours en l’état des connaissances et techniques, il est possible de considérer en France que ne pas proposer le transfert de flore dans le cas d’une infection récidivante sévère à C. difficile constituerait une faute de nature à engager la responsabilité (civile/administrative) de l’établissement de santé en cas de dommage, voire la responsabilité pénale des médecins qui auraient refusé de le prescrire, des pharmaciens qui auraient refusé de le préparer (ou de se le procurer) — et le cas échéant, de l’autorité publique qui au plan national aurait refusé de l’autoriser [24], ou qui au plan régional aurait refusé d’agréer le périmètre d’activité des PUI le demandant. En revanche, les autres applications thérapeutiques du transfert de flore sont à l’état expérimental pour des maladies associées à un appauvrissement du microbiote (sans rapport connu de cause à effet), que ces maladies soient ou non d’expression intestinale [6]. Cela relève de la recherche biomédicale. Par analogie avec un médicament utilisé hors de son indication validée (L. 5121-1-1 ◦ CSP), l’inoculum administré dans ce contexte est alors qualifié de « médicament expérimental » [12] (Encadré 5).

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique Encadré 5 Article L. 5121-1-1◦ du Code de la santé publique — French Public Health Code. « On entend par médicament expérimental tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée ».

Cette qualification vaut quand bien même la variabilité de l’inoculum de flore intestinale (un don, un lot) fait que les notions de « principe actif » et de « référence » ne nous semblent ici avoir que peu voire pas de sens. Certes, une congélation de la matière fécale qui contient cette flore est possible et souhaitable en fécothèque ou coprothèque [12], mais la comparabilité est obérée par le temps et par ce mode de conservation. En l’état des connaissances et techniques, il réduit l’intérêt de la collection de tels échantillons à une application surtout médico-légale : le contrôle ex post de la qualité des mesures prises pour la prévention des risques infectieux évitables. Quoiqu’il en soit, les bonnes pratiques pour la recherche biomédicale (article L. 1121-3 CSP) doivent alors s’appliquer par analogie [25]. Mais qu’en est-il des « bonnes pratiques » de préparation, dont la loi impose le respect au pharmacien ?

En l’absence de bonnes pratiques et dans l’attente de recommandations dédiées, l’inoculum doit être préparé dans des conditions visant à la sécurité sanitaire maximale Si l’accomplissement de tout acte pharmaceutique doit se conformer aux « bonnes pratiques » afférentes (L. 51215 CSP), cet accomplissement n’est pas subordonné à leur existence formelle. À défaut, la « dispensation du médicament » et la « préparation des doses à administrer » seraient accomplies en toute illégalité [26] — tout comme la préparation de « produits d’origine microbienne non chimiquement définis » (L. 5124-10 CSP). Les bonnes pratiques institutionnelles ne naissent pas ex nihilo : elles résultent d’un processus souvent long, qui mêle intuition, observation et validation, et qui est largement induit par l’expérience nationale et comparée. Ces « bonnes pratiques » expriment ainsi un état de l’art provisoire et opposable — parfois aussi de préoccupations politiques — constitué par les praticiens, et consacré par l’autorité publique. Il n’est pas lieu ici de détailler les protocoles déjà développés par les pharmaciens et microbiologistes en France et dans le monde, sujet sur lequel l’ANSM vient de prendre position en mars 2014 [12]. L’objectif est d’assurer le recueil, le contrôle et la préparation (dilution, filtrage, etc.) de la flore, la conservation et administration de

7 l’inoculum dans les meilleures conditions. Ces questions ont été largement anticipées par les chercheurs et les praticiens les plus avancés, et appellent des développements techniques détaillés [12]. Rappelons seulement ici qu’il nous semble envisageable de considérer que de nombreuses étapes relèvent du traitement de la matière première, et qu’elles sont à ce titre potentiellement accessibles à des tiers non-pharmaciens (supra), pouvant agir au profit de ces derniers. On est ici loin du paradigme industriel qui préside à la définition et la fabrication du « médicament biologique » au sens de l’article L. 5121-1-14 ◦ CSP [23]. À défaut de pouvoir caractériser les substances et de déterminer la qualité de la composition, la question de la sécurité du patient est centrale. Cela conduit à proposer le questionnement voire l’examen clinique du donneur, la détection d’éventuelles contre-indications (donneur et receveur), l’évitement des risques microbiologiques (bactéries pathogènes et virus, parasites, etc.) et chimiques (résidus médicamenteux, etc.) [12]. Comme pour tout médicament, la vigilance s’impose en aval de l’administration : même si le bénéfice/risque apparaît favorable [6], des effets inconnus peuvent se révéler à long terme selon la composition de l’inoculum et/ou selon le profil du patient. Le suivi du patient receveur du transfert s’impose donc sur la base de lots tracés [12], tout comme idéalement le suivi du donneur pour des fins épidémiologiques. Ces activités de nature bien différente pourraient donner ¸age des tâches entre cliniciens, microlieu à un séquenc biologistes, autres acteurs du traitement de la matière première, et pharmaciens. Il doit en tout état de cause être dûment tracé et formalisé dans le dossier patient. Les circonstances locales peuvent conduire à une hiérarchie des priorités, entre un standard idéal de sécurité et la réalité des contraintes du soin urgent en l’absence d’alternative. De fac ¸on frappante, l’approche analytique approfondie de l’ANSM [12] contraste avec l’approche envisagée aux États-Unis [27], sachant pourtant la FDA très restrictive quant au transfert de flore [13—15]. Par définition exclusive de certaines actions, l’éventuelle hiérarchisation des exigences est légitime, si elle est motivée par les circonstances (délais cliniques et/ou techniques) et documentée [12]. Surtout, en contraste de leur exercice habituel, les pharmaciens libérant les lots portent ici une obligation dite « de moyens », et non de résultat. Il est en effet impossible de garantir la conformité technique de l’inoculum à un standard qualitatif qui n’existe pas et ne peut, en l’état des connaissances, exister. Les pharmaciens et leurs éventuels fournisseurs de matière première traitée doivent faire tout leur possible pour la meilleure sécurité sanitaire possible (protocoles, technologies, etc.), dans un délai potentiellement contraint en situation critique. Le seul résultat auquel le pharmacien est en l’état tenu n’est pas définissable autrement que de fac ¸on négative : la prévention des risques connus et techniquement évitables selon les circonstances. A contrario, la qualification artificielle de « greffe de tissu » « issu du corps humain », prônée par certains pour éluder celle de médicament, aurait l’effet d’étendre la responsabilité des acteurs, des hôpitaux et des décideurs de fac ¸on illimitée (infra).

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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F. Megerlin, E. Fouassier

L’inoculum considéré est un médicament de provenance humaine, mais échappe en l’état aux règles relatives au don et à l’utilisation des produits issus du corps humain En l’état des techniques, le microbiote d’intérêt thérapeutique ne peut se développer que dans le tractus intestinal de son hôte (sous réserve des essais autorisés en 2014 par la FDA [20]). À la différence des cellules, tissus ou du sang humains, et même s’il peut contenir de telles substances, l’inoculum n’est pas à proprement parler un médicament « d’origine » humaine. Il est de « provenance » humaine au sens topographique, l’hôte faisant office de bioréacteur (supra). Cette distinction n’a pas d’expression juridique, mais possède des conséquences importantes. Le Code de la santé publique contient en effet un livre II dédié au « Don et utilisation des éléments et produits du corps humain ». Des produits issus du corps humains y sont nommément cités, et leur statut juridique explicitement fixé : ainsi la collecte et préparation du sang, de ses composants et des produits sanguins labiles (L.1221-1 CSP et suiv.), le prélèvement et la greffe d’organes (L.1231-1 CSP et suiv.). Il existe aussi des textes relatifs plus généralement au prélèvement de tissus, cellules, produits du corps humain « et leurs dérivés » (L. 1241-1 CSP et suiv.). Mais en contraste d’autres, qui y sont détaillés, le microbiote fécal, la salive ou les urines par exemple n’y sont pas évoqués. Il semble que par une sorte de pudeur législative, ces derniers échappent aux principes définis au livre II. Ces principes s’appliquent à tous les éléments et produits nommément cités dans le Code de la santé publique. En ce sens, l’article L. 1211-8 CSP suggère que la matière fécale dans laquelle prospère la flore d’intérêt thérapeutique fait partie des produits « pour lesquels il est d’usage de ne pas appliquer l’ensemble des principes ». Si tel n’était pas le cas (et que donc, il fût d’usage de lui appliquer l’ensemble des principes définis au livre II), la flore eût dû disposer d’un statut juridique explicite dans le Code, à l’instar d’autres « dérivés » (Encadré 6). Encadré 6 Article L. 1211-8 du Code de la santé publique — French Public Health Code. « Ne sont soumis aux dispositions du présent livre ni les produits du corps humain pour lesquels il est d’usage de ne pas appliquer l’ensemble des principes qu’énoncent les articles L.1211-1 à L. 1211-7, ni les éléments et produits du corps humain prélevés et utilisés à des fins thérapeutiques autologues dans le cadre d’une seule et même intervention médicale, sans être conservés ou préparés à aucun moment au sein d’un organisme ou d’un établissement autorisé en application de l’article L. 1243-2 ». Dans ce cadre allégé, le transfert autologue de flore pose une question spécifique, puisqu’il s’agit, pour un patient, d’anticiper le besoin de reconstitution de son propre écosystème intestinal après une thérapie agressive (antibiothérapie, chimiothérapie, radiothérapie). Cela pose

peu de problèmes en termes de don, recueil et contrôle (notons que le fait que le receveur soit le donneur ne dispense en principe pas, sur le plan déontologique, des contrôles de sécurité précités). Cela peut justifier que le don autologue figure explicitement dans l’article L. 1211-8 CSP. En revanche, le don de flore pour un receveur distinct du donneur n’a rien d’anodin. Il engage nécessairement le consentement du donneur, puisque son questionnement voire son examen clinique sont recommandés pour des raisons de sécurité sanitaire du don [12]. Cette pratique engage naturellement le consentement du receveur de la flore, posant la question du choix de proches ou pas, de l’anonymat ou non du don, etc. — sachant pour beaucoup de nos concitoyens, la charge psychologique associée à l’inoculation du microbiote intestinal d’un tiers, fût-ce (et a fortiori) comme médicament. Ces questions pourraient à terme s’exprimer dans un complément législatif, à moins d’un hypothétique progrès rapide permettant la disponibilité d’une spécialité adaptée [20]. L’intérêt thérapeutique avéré de la flore qui prospère dans la matière fécale (par extension, la recherche sur l’intérêt potentiel de la salive, des urines, etc.) et le développement des techniques et biotechnologies associées, font que la référence à des produits du corps humain « pour lesquels il est d’usage de ne pas appliquer l’ensemble des principes », pourrait graduellement être vidée de son sens. Les progrès des sciences et techniques, leurs applications thérapeutiques et déjà prédictives, et leur intérêt comparatif de lot à lot, les font en outre entrer par analogie dans le champ de l’article L. 1243-3 CSP (Encadré 7). Cela ouvre la voie à une « coprothèque » ou « fécothèque » [12]. Encadré 7 Article L. 1243-3 (al. 2) du Code de la santé publique — French Public Health Code. « (. . .) Les termes ‘‘collections d’échantillons biologiques humains’’ désignent la réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d’un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de ces prélèvements (. . .) ». Puisque c’est « l’usage » qui trace le champ d’application des principes du Code, il est possible et souhaitable — par nouvel usage, donc — de soumettre le don de microbiote fécal à ceux des principes pertinents du livre II, en attendant une éventuelle nouvelle catégorie légale de produit(s) thérapeutique(s) ou de produits pouvant être utilisés à de telles fins.

Selon sa qualification juridique, l’inoculum de microbiote fécal engage un régime spécifique de responsabilité de son producteur et/ou de son fournisseur Quelle est l’étendue de la responsabilité du producteur ou fournisseur (pharmacien ou non), en cas de dommage lié

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique à l’inoculum ? Tout dépend en droit franc ¸ais de la qualification qu’on donne à ce dernier, en l’état des textes et analogies possibles : soit médicament biologique sui generis (usage thérapeutique de la flore intestinale prospérant dans la matière fécale), soit greffe de tissu issu du corps humain. En cas de défaut dommageable d’un produit fini comme d’une matière première, la responsabilité des producteurs et/ou des fournisseurs est déterminée par des textes qui régissent spécifiquement la « responsabilité du fait des produits défectueux » (1386-1 CC et s.) Un produit est défectueux « lorsqu’il n’offre pas la sécurité à laquelle on peut légitimement s’attendre » (1386-4 CC). Qu’entend-on par défaut de nature à surprendre l’attente de sécurité ? Le défaut de conformité supposerait un résultat accessible de fac ¸on certaine selon un référentiel positif, qui n’existe pas en la matière (il peut en revanche ici y avoir manquement aux obligations de contrôle). Le défaut recouvre surtout ici un défaut d’information qui pourrait surprendre de fac ¸on dommageable le receveur — à supposer la causalité établie. Mais si l’information est donnée au patient quant au risque, la réalisation de celui-ci ne constitue pas un « défaut ». Ainsi en est-il en matière pharmaceutique : dès lors qu’un risque d’effet indésirable est documenté et signalé (notice et/ou conseils), et que le patient dûment informé a consenti de fac ¸on éclairée au soin, ce risque n’est plus de nature à surprendre son « attente légitime de sécurité ». Cela met en exergue l’obligation d’informer quant aux effet indésirables et aux risques potentiels liés à l’usage de tout produit, dont notamment les médicaments [28—31]. Quid si le risque est encore inconnu ? Tout risque ne peut être connu d’emblée, notamment dans le champ des thérapies innovantes. Certains risques peuvent n’apparaître qu’à long terme en usage réel sans donc qu’il soit possible de les documenter en amont dans le cadre des essais. C’est aussi la raison d’être des systèmes de vigilance (et de la prise en compte précoce des signaux permettant de reconsidérer le bénéfice/risque). C’est pourquoi l’article 1386-11-4 ◦ CC institue ce que l’on appelle, en droit de la responsabilité civile, l’exception de « risquedéveloppement » (Encadré 8).

Encadré 8 Civil Code.

9 d’un concept de « partage de risque », hors hypothèse du codéveloppement de technologies entre État-industriels [22]. Cela met en exergue la vigilance, puisque tout retour ultérieur d’information documentant ou suggérant un risque doit être pris en compte, et modifie la base d’appréciation de la responsabilité. Mais lorsque le dommage est causé par les produits issus du corps humain, le producteur ne peut invoquer ce « risque-développement » (1386-12 CC). Cela vaut pour tout élément ou produit « issu du corps humain », quelle que soit sa qualification : médicaments dérivé du sang, dispositif en biomatériaux, organes, tissus, cellules, lait maternel, etc. [34,35]. Est-ce le cas de cet inoculum ? Nous considérons que non. Techniquement, le soin consiste, après préparation de la matière fécale, à administrer au patient (par voie haute ou basse) un produit d’origine biologique dont le principe actif est, en l’état des connaissances, un ensemble de bactéries appelé microbiote, en vue d’obtenir un effet immunologique et/ou métabolique et/ou pharmacologique (supra). Or, afin d’éluder la qualification de médicament qui en résulte, des auteurs qualifient le transfert de microbiote de « greffe » de « tissu » [16]. Certains en France défendent en ce sens une conception extensive du « produit issu du corps humain ». Il n’est pas illégitime de chercher à échapper à des règles dont l’ambiguïté peut aboutir à un carcan étouffant pour la recherche et les soins — dès lors que cela n’est pas au détriment de la sécurité des patients. Mais pour être réglementairement facilitatrice à court terme selon ses tenants, cette qualification nous apparaît techniquement artificielle, et offrir peu de garanties de sécurité au patient. De fac ¸on ¸on peut-être méconnue par ses tenants, elle induit, de fac certaine, une responsabilité illimitée (Encadré 9).

Encadré 9 Civil Code.

Article 1386-12 du Code civil — French

« Le producteur ne peut invoquer la cause d’exonération prévue au 4◦ de l’article 1386-11 lorsque le dommage a été causé par un élément du corps humain ou par les produits issus de celui-ci ».

Article 1386-11 du Code civil — French

« Le producteur est responsable de plein droit à moins qu’il ne prouve : (. . .) 4◦ Que l’état des connaissances scientifiques et techniques, au moment où il a mis le produit en circulation, n’a pas permis de déceler l’existence du défaut ; (. . .) ».

Cela signifie que le producteur n’est pas responsable du dommage causé par l’utilisation de son produit, si le risque qui s’est réalisé était inconnu et méconnaissable au stade de la commercialisation ou de la mise à disposition du produit, et qu’il était donc insusceptible d’alerte préalable. Dans ce cas, le producteur (industriel, hôpital, autre, etc.) n’est pas responsable, et la solidarité nationale est activée en vue de la réparation financière du dommage [32,33]. C’est d’ailleurs un des seuls aspects acceptables

Ainsi, alors qu’ils entendent vouloir libérer le pharmacien responsable de PUI de la contrainte réglementaire, les tenants de cette thèse étendent de fac ¸on illimitée, la responsabilité légale des fournisseurs de matière première, des préparateurs de l’inoculum — et donc aussi des pharmaciens qui se le seront procurés, des hôpitaux, et potentiellement jusqu’aux Agences régionales de santé. Cela est d’autant plus paradoxal que le législateur a précisément institué l’exception de risque-développement pour vaincre l’aversion des acteurs et décideurs aux coûts (financier, judiciaire, etc.) de réalisation du risque inconnu et inconnaissable, en vue de faciliter l’innovation technologique au profit du patient [36]. La responsabilité du pharmacien réside nécessairement et suffisamment dans son obligation, ici exceptionnellement, « de moyens » (supra) : faire le mieux possible (protocoles et supervision de processus, choix d’éventuel prestataire ou sous-traitant) en l’état des connaissances et

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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F. Megerlin, E. Fouassier

des techniques comme des circonstances locales — sans donc être tenu à une impossible garantie de résultat (sauf en ce qui concerne les risques connus et techniquement évitables), ni à une responsabilité illimitée de « défauts » qui seraient indécelables en l’état des sciences et techniques. L’objection qui pourrait être tirée de la difficulté juridique de prouver le lien de causalité entre le dommage et le produit (soit de prouver scientifiquement l’induction d’un état pathologique par un inoculum) nous semble particulièrement déplacée sur le plan éthique. Le contenu de cette obligation de moyens est esquissé de fac ¸on ambitieuse par l’ANSM [12], de fac ¸on plus souple aux États-Unis [27]. La preuve des moyens mobilisés (nécessairement justifiés, documentés, tracés), au mieux du savoir et des possibilités du moment, des circonstances techniques et cliniques, et de l’absence d’alternative, a l’effet de le libérer de cette responsabilité. La solidarité nationale est alors activée pour la réparation du dommage, du fait d’un aléa thérapeutique. À nouveau, l’existence ou non de bonnes pratiques est indifférente (supra), car le respect de bonnes pratiques ne libère pas nécessairement le producteur de sa responsabilité (1386-10 CC) (Encadré 10).

Encadré 10 Article 1386-10 du Code civil — French Civil Code. « Le producteur peut être responsable du défaut alors même que le produit a été fabriqué dans le respect des règles de l’art ou de normes existantes ou qu’il a fait l’objet d’une autorisation administrative ».

Le fait qu’il n’existe pas, en l’état, de bonnes pratiques institutionnelles dédiées au transfert de flore ne saurait donc être un critère négatif de décision pour l’autorité de tutelle qui serait saisie de l’autorisation de ce périmètre d’activité de PUI, ou d’une demande d’approbation de cette préparation pour un ou plusieurs patients. Le Code consacre un primat éthique : l’intérêt du patient. L’article 1386-10 CC impose en fait à tous les acteurs une actualisation permanente des connaissances et une vigilance continue. L’état de l’art n’est jamais que provisoire, la norme ne saurait être un alibi, ni l’autorisation un bouclier. C’est aussi la raison d’être des systèmes de vigilance, parfois d’une vigilance proactive en cas d’incertitude forte (plans de gestion des risques). Là réside d’ailleurs la seule analogie possible, et partielle, du transfert de flore avec les textes relatifs aux éléments issus du corps humain : la biovigilance. La préparation de l’inoculum de flore suppose la sélection clinique et biologique du donneur. Le suivi à long terme des effets sur le receveur est souhaitable. Le suivi du donneur pourrait aussi être judicieux, afin de comparer, avec prudence, les trajectoires donneur/receveur à des fins étiologiques autant qu’épidémiologiques. Certains membres du groupe de travail de l’Académie de pharmacie ont envisagé une « coprovigilance » ou « fécalovigilance ». Puisqu’il s’agit d’une autonomie de concept et de méthodes, pourquoi pas ? En toutes hypothèses, la responsabilité du producteur/fournisseur de l’inoculum met en exergue les obligations d’information à la charge du médecin puis du pharmacien. Rappelons qu’ils doivent prouver l’accomplissement de

leurs obligations respectives, et que l’information orale du patient ne suffit raisonnablement pas. L’inoculum comportant une certaine charge psychologique, et l’énoncé des risques pouvant être dissuasif, un tact particulier est requis dans l’information du receveur ou de ses proches, et dans la formalisation de son/leur consentement — comme dans le choix ou le refus du donneur proche. Il est alors plus qu’utile (et non seulement obligatoire, L. 1111-2 CSP) d’informer le patient quant au risque lié au non-transfert de flore, en cas d’infection récidivante sévère par C. difficile [11].

Conclusion Une interprétation juridique raisonnable En l’absence de spécialité disponible et adaptée, le transfert de flore relève actuellement en France de la qualification de médicament. Il ne doit être utilisé (hors cadre de recherche biomédicale) que pour le traitement de l’infection sévère récidivante à C. difficile, si les thérapies standard ont échoué, et si le patient dûment éclairé a manifesté un consentement spécifique — tout comme aux États-Unis [13,14]. En l’état du droit franc ¸ais, il apparaît non seulement raisonnable mais inévitable d’appliquer le cadre le plus protecteur, fût-ce avec une interprétation doctrinalement assouplie par les Agences mêmes [12,14].

La possibilité d’une modification du droit franc ¸ais actuel Le développement du transfert de flore et l’élargissement éventuel de ses indications pourraient appeler une modification de la partie législative du Code de la santé publique. Elle consisterait en un complément du livre dédié au « Don et utilisation des éléments et produits issus du corps humain » différenciant bien les produits (origine cellulaire/provenance topographique), le complément éventuel de la définition du médicament biologique, et une éventuelle dérogation complémentaire au monopole pharmaceutique pour le traitement des substances biologiques.

Le besoin d’une harmonisation européenne L’harmonisation est a priori délicate, du fait de la dispersion actuelle des conceptions [12,16,37,38]. Le droit communautaire a institué une réserve de compétence des États pour les PTC [18]. Cette méthode normative « à géométrie variable » serait sans doute extrapolable. Mais un droit européen unifié et équilibré serait l’idéal pour tous [5]. À ce jour, l’EMA n’a pas encore pris position, et une étude de droit/doctrine comparé serait souhaitable.

La possibilité de valider des activités en phase transitoire La qualification de médicament ne rend pas nécessairement illégales les activités antérieures. Les (re)qualifications juridiques permettraient d’envisager et de sécuriser différentes organisations, toutes les PUI ne pouvant — ou ne

Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

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Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique voulant — pas assurer la préparation de cet inoculum. En attendant, du fait de la relative inadéquation des normes actuelles, il ne fait pas de doute que l’intérêt du patient doive primer face à la logique formelle de textes inadaptés, dès lors que les acteurs pharmaciens et non-pharmaciens du transfert de flore peuvent témoigner des moyens mobilisés, selon les circonstances, à la recherche de la sécurité du patient. Au-delà, il serait heureux que des normes adaptées permettent la pleine implication coopérative et compétitive de la recherche et des hôpitaux franc ¸ais dans des perspectives scientifiques, techniques et cliniques considérables [5]. Pourquoi pas donc, une nouvelle catégorie de produit(s) thérapeutique(s) ?

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en lien avec cette étude.

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Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

Modele + PHARMA-349; No. of Pages 12

ARTICLE IN PRESS

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Pour citer cet article : Megerlin F, Fouassier E. Le transfert de microbiote intestinal à finalité thérapeutique : quel droit applicable en France ? Ann Pharm Fr (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2014.04.003

[Faecal microbiota transplantation in France: what applicable law?].

The transplantation of gut microbiota addresses a critical gap in the treatment of recurrent severe Clostridium difficile infection, and clinical tria...
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