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Der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGF-R) im humanen Mammakarzinom - Marker einer morphologisch-funktionellen EntditTerenzierung* i\. S chor! ', U.-J. G6hri1lg J. M. vterbuctien", IJ. Kiisters I . II. IViirz 1 Fra ue nkfinik I Ilurekror . Prof. Dr. A. Unllt') und Pathol ogisch es Institut Z {Dire ktor : Prof. Dr. It Fische r) der Unwe rs ttat
Die bio logische Wirk ung des Epide rmalGrowth -Factors und einige r verwandte r Mitogene wird du rch eine n sp ez ilischen Hezeptcr verm ittelt. den Epidermal -Grnwth-Factor-Hezeptor lEGF-R). Nach neu eren Publikationen so li die Expressi on dieses Rezeptors. cin es Glykoproteins mit enge n Sequen zhomologien zurn e rb BOnkoge n. in Mammakarzinnm en ein a usgezeichneter Indik ator filr cin e sc hlechte Prognose sc tn. Urn d ie funk tio nelle u nd prognost isch c Rolle des EGF-R in Mamma ka rzinomen besser zu verstehen , untersuc hten wir mit ein ern monoklon al en Anuktirper imm unh ist ochemisch Mam maka rxinomgewe be von 9 1 Patie nt inne n hinsichtHch der Express ion des Hezepto rs. Die Erge bnisse wu rden m it dem Sex ual ho r mn n rezeptnrs ta tus sowie morp hologischen und klinischen Par ametcrn kor ruliert. EGF-I{ wurde nach gewiesen im Platte ne pith el der nor malcn Brusthaut und in nich t-neoplasti sch e n Lobuli und Ductu s dcr weib lichen Bru stdrtise. Vo n de n Karztnomgewc be n w urd e der Hezep tor bei 22 der 9 1 Patientinn e n exp rimien. Die spez ifisc he Anfarbu ng fan d s ich iiberwiege nd an den Zellme mb ra ne n. a be r a uch im Zytoplas ma . Das Verteilungsmust er des Ant igens beziiglich Pa rbeinten sitat und Anzahl positiver Tumorzellen wies e rhe bliche Schw ankungen zwisch en verschiedenen Karzinomen. ab e r au ch in unte rs ch iedli ch en Region en desselben Tumors a uf. Wir fand e n cine signifikante Korrelati on zwi sche n der Expression des EGF-H und eine r histopathologischen EntdifTe re nzieru ng (p < 0.005) und einern Ma ngel an Sexual ho rmonrezeptoren (Ostrogen rezepto r: p < 0 .0 5. Progeste ro nreze pto r: p < 0.0 2). je doc h keine Bezieh ung zur 'Iurnorgrobe. de m Vorliege n von I.ymp hknot enm etasta sen od er dern Me nopause nstatus de r l'atien tinnen (p > 0 ,(5). Somit schel nt die Express ion des EGF- H ei n Zelchen ein e r morpho logischen und funk tione llen Entd ifferenzierung heim Mamm ak arzi nom zu se in. Seine tat siichli ch e prognos tische Hedeutun g solite in prospek tive n klini schen Studien getestet werd e n.
Ge burts h . u. Fraucnheilk. 50 0 (90) 877 -882
o Gl'org Thieme Verlag Stuttgart - New York
Kfiln
Epider ma l Growt h Fa ctur Heeeptor (EGF-Ill - A Marke r for Morphological a nd Fun ctional A naplas la in Iluman Breast Carci no ma Epide rmal growth factor a nd some related mitogens elicit a biological response in normal and malig nant ce lls by mediation of a sp ecific receptor. the epide rmal gro wt h fac tor receptor (EGF-R). In recent publications th e expre ssion of this receptor. a glycopro tein with exte nsive seque nce homology to the erb Bconcogcn e . has in human breast ca rcinoma . been cla imed to be an excelle nt ind icat or of a poor progn osis. superior to co nventional pr ogno sti c factor s s uch as nod al status a nd tum our size. To learn about the fun ctional a nd prognosti c ro le of EGF-H in breast ca rci no ma, we scree ne d breast ca nce r tissu e fro m 9 1 patie nts for the exp ression of th e recep tor by immun nhis tnchemi ca l mean s. with a mo noclon a l a ntibody. The resu lts were com pa red to the expression of stero id receptors an d to mor ph ological and clinica l paramete rs. Wedet ected EGF-R in nor mal sq uamous ce lls ofthe sk in a nd in ep ithe lial a nd myoepithelia l cells in non-neoplastic lobuli a nd du cts of th e hu ma n breast. EGF-R was found in br east ca nce r tissu es of 22 of th e 91 patients. Speci fic sta ining was observ ed mainly in the ce ll membr an es . but a lso to som e exte nt in th e cytoplasm. Th e dis tribution pattern of th e antigen in terms of inten sity of stai n ing and number of sp ecificall y stained cells va ried wid ely a mong different and within differ ent regions of th e sa me tumou rs. In th e ca rcinomas , the re was a sig nifican t correlation between the ex press ion oft he EGF-R a nd poor histopath ologic differen tiation tp < 0 .0( 5) a nd lack of stero id rece ptor s (oestrogen receptor, p < 0 .05. pr ogesterone rece ptor. p < 0 .02), but there wa s no corre lation with tumour size. pre sen ce of axillary lymph node metaslases. or the men opa usal status of th e pa tients lp > 0 .05). We conclude. that th e expression of EG('· H seems to be a mark er for morp hological a nd function al ana plasia in huma n br east ca rcino ma . Its potentia l for pre d ictio n of patient outcome is to be test ed in prosp ective clinical stud ies .
Frau Dr. rer, nat . II. IHirz . die na ch lertigstellung des Manuskr ipts verstorben Ist. danken die Koautorcn Iiir die langj ahnge anregend e und erfolgreicho Mitarbeit.
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Zusamm cnfassung
7.U
Geburtsh.
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.t. Schurt. U.-J. (;(jhriug. M. vierbuchen. n. Kiisters. II. I\'iirz
FrCl/U'lIh t' ilk. 50 (199{)j Primartumor
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zeucrctere lZLl EG F- R oostuv
Abb. 3 Aufzeigender lnversen Bezehung zwischen demEGF·Rund dem immunhistochemischen Nachweis der Ostrogenrezeptorkonzentratcn (ER) im Mammakarzinom (Abb. 3a) und zwischen dem EGF·Rund der ER-Konzentra· tion im Tumorzyslosol mit der DCC(Dextran·Coated·Charcoa[·Assay)·Methode
(Abb. 3b).
Das a ngemcssen e Man agement des Marnmak a rzino ms erfordert insb esondere in der Adjuvans behand lung nach pr irnarer kurati ver Operatio n Kriterien . die das welte re biologischc Verha lte n des Maliguorns und da mit die Progno se der Patie ntinn en mtiglichst exa kt vorhersagen konnen. Neben stati schen Pa ram etern wie Tumorgrobe und -au s brettun g gew innt zunehmend eine funktionsorientie rte Chara kteriste rung der Tumoren a n Bedeutung. Htstolo gisches Gradi ng lind Sexua isteroid rezeptorstatus hab en slch a ls progno stisch bedeut sam und therapioreleva nt erw iesen (3. 191. Die Suche gilt weitere n Markern fur die Aggressivltiit von Ma mmaka rzino men. Sie sollen die Siche rheit der pr ognostischen Voraussage or hc hen lind Gr uppen von High-risk-Tumoren exa kt delin ieren . die bcsond erer the ra pe utische r Bernuh ungen bodurfe n. Neue re Unters uchungen sprcche n dafur, daf Wachstum sIaktoron und ihren s pezilischcn Hezep torc n eine solche Holle zukommen kdnnte. Mehre re von Ihnen weisen a hnIieh wie a uch die Hezeptore n filr Ste roid- lind Thyreoid hormone groBe Sequc nzbomolcgten zu von Onkogenen kodier ten Prot einen a uf, denen cine wichtige Funktion bel der malignen Tran sform ati on von Zellen zugesprochen wird. Die Gen produ kte za hlreiche r Protoon kogene scheinen somit a ls Hezeptor en fur Horm one (z. B. Ost mgen und
Progesteron) oder wacbstumsfa ktorcn a n Scha ltstellen des Stoffwechsels nor ma ler Zellen zu wir ken. abor a ndererseits a uch cine wichtige Rolle bel der Entstehung und helm Wachstum maligner Tumoren zu spiclen. Die Aktivierung der Hezeptoren . die norm aler weise durch Bind ung dcr entsprechenden Ligan den crfolgt. scheint a uch ohne Liga ndenb lndu ng durch gcringfiigige Anderungen ihrer Str uktu r mogl.ch. Da mit wa ren Auto regula tion smecha nisme n a ufse r Kraft geset zt und eine ungehemmte Stoffwechsela ktivitiit kdnn te mit der Foige einer malignen Tra nsformation einsetzen (2. 11. 25). Einer der a m besten cha ra kterisierten Wachstumsfa ktore n ist der Epiderma l Growth Factor lEGF). Er bewirkt a ls potentes Mitogen bei zahlreichen henignen lind ma lignen ZeJl en in vivo cine Proliferation (28). Seine biologische w trk ung wird tiber einen spezilischen Hezepto r lEGF-Hl vermittelt. Ocr EGF-R ist ein Glykopro tein von 170 000 Dalton mit 1186 Amincsa ure n. Er beste ht aus einer extraze llula re n Btndun gsdom en e filr den EGH elnor kleineren tra nsm embrana rcn Bind ungsdo man e fur ein verwa ndtos Peptid. de n Tra nsfor ming Growth Fa ktor u (TGF « ). und einer int razelluliiren Kornponen te mit Tyrosin kinasea ktivita t. Der J ~( ; F -H besit zt a usge dc hnte Sequc nzho mologien mit durn Onkoprotein v-e rb B. ein er n Tran sfor mationsprotein des onkogenen avian erythro blas-
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n er I:'p ider mal -Gr ow th ·Facfor -/ll'zepfor (I:'GF-/l) i m hWIWl/ f'1/ Mummakarzhunn
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Abb.5 Annahernd glek he Artersvertei!ung be! Patlentlnnen mit EGF·R·positiven und -negativen Karzinomen.
17
13 11
knot enmetasta stcr ung. Alter lind Menopa usensta tus der Pati entin ncn vergltchen.
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Ma tertal und Methode
10
10
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o =--"c'-'=--'.LJ=---'.L.A=~~=L-=='-== 0 -20 21 - 50 51 - 100 10 1 - 200 20 1 - 500 1 500 fmol/m g z eno-cre.n
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EGF - ~
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Abb. 4 Aufzeigen der inversen Beztehung zwischen dem EGF·R und dem immunhistochemischen Nachweis der Progesteronrezeptorkonzentretion (PR) im Mamma-Karzinom (Abb. 4a) und zwischen dem EGF·Rund der PR·Konzentration im Iumorzytosol mit der DCC·Methode (Abb. 4b).
tost s virus (AEV) (9. 14 ). Die Synthese des EGF-H ka nn in Mam makarz inomzellen durch den EGF st imuliert worden (17. 21 . 32). Einige Mamm aka rzinomzellin ien s ind da rtiher hin au s in der Lage TGF u zu pr oduzieren . der tiber die lli nd ung mit dem EGF·H eine Zelltra nsformation lind -prolifer ati on a uslost (32 ). Die Amplifikation oder ve rst iir kte . Express ion des EGF-H-Gens wurde in men sch lich en Hlrn tumo ren (18). Mamm ak arzinomzellinien (23) lind Mamm akarzino mb iops ien (8 . 13. 28 ) nachgewiese n. Der Nachweis des EGF-H in J\.la mm ak arzinomen 5011 dab ei. obens o wie die Amplifikation des mit dem EGF-Hseh r eng ve rwa ndten lIer-2/n eu Onkogen s eln un giinstiger Progno sefakt or und das zuverlassfgste Kr iteriu m fil r die Vo raus sag e der rezid ivfreien und der a bsoluten Ube rlebe nsz eit bei nodal negativen Mammaku rzinomp atient in nen sein (31). Die vor liege nd e Stud ie 5011 zum versthnd ms der fun ktlonellen und prognostischen Bedeutung des EGFRezeptors beim Mamma ka rzinom beitragen . Dazli wu rde die Exp ress ion des EGF-H in Ma mm ak arzinomgeweb en immunhistoch em isch un ter s ucht und mit dem DifTer en zierun gsgr ad und dem Sexua lsteroidrezeptorstat us als Pa ra· meter der morp hologisch -fun ktio nellcn DifTcr en zierun g. sowie m it klinisch en Fakto rcn \\'ic Tumorgror3e. Lymph -
Untor sucht wu r den Mamrnakarzfncmgewebe von 9 1 Pa tle nt in nen (8 2 Pnm a rtumc ren . 5 l.oka lroz tdive. -I- l.ym ph knoten meta sta sen ). Die Gowebc wu rd en u nnuttel ba r nach de r Exztsi on ei sgekuhlt und zwcigetoilt. wen n d ie Gewcb cme nge daftl r nusrotc hen d wa r. Ein Toil wu rde Illr d ie bioc hcml-
sche Messu ng der Sterold rozc ptore n In -
8~)
na ch dell ltichtlinicn
der EOHTC (10 ) ve rwen dot. Von den Hest gewebe n wu rden Kryosta ts ch n itte a ngefc r tlgt. 10 Min uten in knlte m Azoton /Chl orofor m (1 : 1) f lx iert un d bet - 20" C gelage r t. Der lm mu nhisto ch emisc hc Nac hwe is des Ost rogon - (EH; n = 9 1) und Prog csterun rczeptors 11'1l; n = SfJ} e rfolg tc in dcr fr u he r besch rie ben cn Weise (;! ~) . Die kon ven tlo nclle hlstuloglsc he Beu rtellung e insehl icGlieh Er mi ttlung des his tologis ch on Diffe rcnzie r un gsgrades (Gra di ng! nach de n Kr ttort en vo n 1Jf()(J1lI und Richur dsou (3) wu rde a n II E-I'ra pa ra te n d urchg efuh rt. Bd l'rlrna r tum oren wurde deren maxim alcr Durch messo r un d bot orfolg te r axilla re r Lymphonodoktcmlc In = 6-1- ) de r l.yrnp hk notcnsta tus do kum cn tiert. ZUlli spezif lschou Na chwe is d es E(; F- H wu rd en di e f lxlcrten Kryc s tatsch nitte 10 Minut en in PBS Iph os ph atc buf'-
fe n-d s aline ) ges piilt u nd a ns chliebe nd in einer fcuchte n Ka m mer bel Zim me rtempera tur in folg ende r Weist' inkuhiurt: 1. Met ha no l/ l ll OlO .3 'X,: 10 Min uten 2. Kaninchcn serum I : -1-0 tDa ko pa tts . Ha mbu rg): 15 Minuten ~. Mon c klon aler Antikorper der Maus gcg on den I ~ GF·B ez e p t u r 1 : 50 (Amers ha m Gm b ll . Hrau nschwet gk 60 Min ute n -1- . Antl- Maus-A ntlkdr per 1 : 30 Iljuko pa tts. Ha m bu rg): 30 Minuton 5. Pcroxidas e- Antipc roxida se-Kom plex Mau s 1 : 50 (lt ak opat ts Hambur gkSn Mlnut cn 6 . Zwoimaligo wicde r hol ung von -l un d 5 7 . Dia mi no be nzid in/ll l Ol o.os 'x, (Sigm a): 30 Minutcn S. Gogcn flir bun g ml t Ham nto xyllr uSu Sek u nden Nac h jedor lukubation w urdcn d ie Pr a pa ra te d rei ma l fU r jeweils 5 t>. lin utml in PBS ges piilt. In jed em I:a ll f'r folgtl' c ine Neg ativ ko ntro lln d urc h Ers atz de s s pez ilis d ll' n Anliktirpe rs du rch u ns pezi lisdws Mau s-lgG. Als I'ositi \"kontrollell d ient{'n Ep ide r mis- un d Plazent agewebe . Die immunhi st oeh e m ische Bea ktinn w u rde al s posi tiv be wer te t. w('nn -lllfTl or w ll('n s pezilisc h a ngl~ rci r b t wa re n .
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Gl'burlsh.
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Frauenheilk. 50 (1 f)f)())
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A. Scha rt. U.-J. Gohring. M. vterbuchen. 11. Kilsters . II. Wiirz
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0,136
Die stattsttsc he Signifikan z der Bezieh ungen zwische n EGF-Hun d Rezep tcrstatus. Gra ding uo d klioischen Pa ram otern wur dc mittels des Chi2-Tests (n > ( 0 ) uod der Korrok tur nach Ya rl's 120 :$ n :$ ( 0) uberpruft.
Ergeb nisse Eine spez ifische immunh ist ochemi sch e Hea ktlon gege niibe r dem mon oklonalen Anti-Efilt- HezeptorAnu korpe r w urd e regelma b tg in den basa le n und in ter med iaren Zellschic hte n des nor ma len Pla ttc nepi thels der Brusth au t ge fu nde n. In nich t neop lastischen I.obuli und Dru sen gan gen wurde EGF-R von de n Epit hel- u nd Myoepithe lzellen exp rimiert. Die Fa rbu ng wa r gra nula r. bevor zugt a n de r Zellme mbra n. jedoch a uch im Zytoplas ma nach we is ba r. In den Karzinom gewe ben \vurd e de r EGFHeze pto r in insgesa mt 22 der 9 1 Tumorpro be n lokalisiert (24 .2 'Yo). Da bci wa r die Inzide nz in I.ym ph kn otenmet astase n und Loka lrezid ive n mi t 44 .4 % doppelt so hoch w ie in prim a ren Mamma ka rzinom en (22.0 % ) (Abb. 1). Der Unte rs chied wa r jed och nich t signifik an t (p > 0 ,05). In den Karzino mgewe be n fa nd sich e be nfa lls e ine gra nula ro Farbu ng, die ha ufig a n de r Zellme m bra n kon ze ntriert, jedoc h regelmafsig a uc h im Zytoplas ma nachweisba r wa r. Ve rei nze it w u rde eine Bevo rz ugung de r basale n un d la teral en Zellme m bra n a ngede utet. Die Verteilu ng des Antige ns wa r hete ro gen . Die Anza hl EGF-Heze ptor-pos itiver Tum or zellen und d ie Pa r bein ten s ita t difTerierte zw ische n ve rsc hiedene n Tum or e n , ab e r au ch inn erha lb un te rschi edli ch er Hegion en desselben Tum ors . Das Vor komme n des EGF-Reze ptors ze igte eine eindeutige Pra fe renz fiir Malig nome mit nied rigem histopa th ologisch e n DitTeren zierungsgrad . Mit zu ne h me nder Diffe ren zierung sa nk d ie Inziden z des E GF~ Heze p to rs s ignifika nt von 4 3.2 'Yo bei G 3 Ka rzino men a uf 10 .9 % bzw. 12.5 % bel G2- und GI-Tu moren (p < 0 ,00 1) (Abb.2). Die Exp ression des EGF-Rezepto rs korrelierte s ignifika nt mit e ine m nega tiven ode r sc hwache n immun histoc he misc he n Nac hwe is des Ostrogcn - (p < 0,05) und Progest eron rezeptors (p < 0 ,02) im Kar zino mgewe be IAbb . 3a u. Ab b. 4 a ). i\ uch im Verg leich z ur biochemi schen mittels des DC(> Assays e r tnlttelte n ER· und Pli-Konzen tr utlon im Thm orzystos ol zetgt o der Nachweis des EGF-R cine s ignifika nte inverse Hezieh un g (p < 0.05 und p < 0 .01 ) (Abb. 3 b u . Abb. -t bl . Die Expression des EGF-H hei Primartum nron zeigte kel ne Beziehun g zu r 'Iu rnorgro uo od er zum VorHegen von Lymph kn otenm et astasen (p > 0.0 5l. Ebe nsowe n ig fand sic h eine Kor re la tion des ECF-H-Nachweises im Karzino mgew ebe zu rn Alter ode r z um f\.le nopa us e ns ta tus
12 6 18
57 16 73 0,311
Tab. 1 Haungkeit des Auftretens positiver Reaktionen des EGF·Rezeptors bet den untersuchten Hillen bezogen auf dieI umorgrobe. auf den Lymphknotenbefall unddenMenopausenstatus der Patientinnen.
de r Pa tientinnen (p > 0 ,05 ) (Ta b. 1). Die Alte rsve rteilung wa r bei Pati e ntinnen mit EGF-R-po sitive n und -ne gative n Kar zioo rnen gleich (Abb. 51. Uis ku ssion Der EGF-Hezeptor wu rde irnrnun histoch emisch in 22 (Yo de r prim iiren und in 44 % de r metastasiert en Ma mmak arzinom geweb e dargestellt. Der Nachwe is des EGF-H zeigte cine s ign ifika nte Prafe ren x Illr sch lecht d ifferen zie rte Tu mo re n und inve rse Bezleh un g zur Expr ession des Ostroge n- und Progeste ron reze ptor s . Eine Beziehung des Hezep tornach weises z ur GroBe ode r zu m I.ymphkn ote nstatus der Primtirtu moren boob acb tete n wir nich t. \Vie bere its vorhe r a nde re Unte rs uche r (16 , 35) fa nde n wi r neben ei ner gr a n ula ren Reak ttcn der Zellme mbran mit dem mon oklon a len Antt korpe r a uch ei ne oft we ntgc r inte ns ive Zytoplasmafa rbung . Ob dies a u f d ie Pro duktion des Hezep torprotein s im Zytoplasma ode r a uf ei ne r Tra nsloka tion des Hezep tor s nach del' Bindun g des EGF beruht. a hnllch wie fur d ie Ste roidhormon rezeptore n postuli e rt , ist unklar. 1m Gege nsatz zu Battaglia ct a l. (1) und Sainsbury et al. (28) fand en wir ke ine Spez ifltat des EGF-H fur Iu morgewebe. sonde rn e bens o wie Wrba ct al. (35) e ine regelma Slge Expres sio n des Ant ige ns in be nignen Platten- und IMyo)e pith elien de r Mamma. Dies iibe r ra scht nicht, da de r EGF a uc h das Wachstum norm ale r Epithelie n st tmulfort tzgj. Die Litera turan gab en ftlr die Ha ufigkeit des EGF- H in prtma ren Ma mma ka rzi no me n re ichen von 25 (Y... - 60 %. wo bei allerdings sow ohl Bindungsassa ys als au ch immunh istochc mische Met hnden zu r Bestimm un g des Hezeptor s a nge wa ndl wu rden (4, 5. 7. 16. 22. 26 . 27 . 29.30.3 1). Nebe n de n unterschi ed lichen Nac hwe isme thoden mag a uch die unte rsch iedli ch e Zus a mme nsetz ung de r un tersu cht en Kollektive fur diese bre ite Stre uung vera ntwortlich se in . Das w iede rholt festgestellte haufl gere Vorkomm cn des EGF- H in Hezidi ven und Lym phknotc nmeta stas e n gegentibe r Prlma rturn oren (20 . 28 , 30) konn ten w ir besta tigen. we nn a uch de r ll nte rschied w ege n der nied ri ge n Fallza hlen unterh alb des Sign ifika nz nive a us lag. M acia s et a l. (20) sc hlossen da rau s a uf ein er ho htes Meta stas ieru ngspote ntia l der EGF-R-p ositiven TumorzelJen mit der Foige e ine r An reic he rung positiver KInne in Met ast a se n . Mnglicherwe ise ist dafur die EGF-H ve rmitte lte Stim uIieru ng des Plasmin oge na ktiva tor s ve ra ntwo rtlich, we lche bei Invasion und Met astas le run g von Mali gn om en cine Holle zu spie len sche int (12 , 15, 24) . Umstr itte n ist d ie Bezieh ung des EGF-H-Status zur Tumo rgr iiBe un d zum Lymp h kno te nbefa ll bei Prima rk a rzinom e n. Wah rend von
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Geburts h. Il. Frallenheilk. 50 (199())
Der I:i );dermal-Growth-Factor-}fezeplor (HGF-/lj fill hu ma nen Mommckurzinom
Der EGF-H wurde bevorzugt von we nig differenzier ten Tumoren expr imiert. Dies bestaugten frt lhe re Befund e a nderer Autoren (1. 7. 26. 28, 29. 31). wenn a uch Wrba ot al. (35) cine sclche Beziehu ng nich t flnden konnt nn.
Die Korrelation zwische n der Express ion des EGF-H in Mam makurxlnnrnen u nd dem Verlust der Rezep tn ren fu r Ostro ge n und Progest eron wu rde auch in a nde re n Studien O . 6 , 13 , 16. 20. 28. 35) beschr ieben. Die Wechselwirku ngen zwischen EGF-H und Steroid hormonrezeptoren in Mam makarzinom en sind weitgehend ungeklan. Die Expr ess ion der Hezep toren fli r we ibliche Sexu alsteroide in Mamm akurzl nom en gilt als Pa ram eter einer er haltene n funkt ion ellen DifTer en zierun g von Tumor zellen, der en Prolifera tion der endokrine n Hegulation dur ch wei bliche Geschlechtshormo ne unterliegt 0 91. Es gibt Hinweise dufur, da B diose Prolifer ationskon tr olle tiber die lndu ktion der Synthese von a uto krinen Wac hstum sfakto ren als ..sec ond mess enger" a blaufen ka nn (8). Die Bedeutu ng auto kr iner Stimulations mecha nismen fi ir das Wac hstum von Mam ma ka rzinomzellinien wu rde nachgewiesen (6). Anderors etts sc hclm die Express ion des EGF·H der Regulation d urc h Sexualhormone zu u nter liegen (35). Das Pehl en des EGF-H in steroidrezeptorpos itiven. iiber wiegend besser difTeren zierton (33) Mamm aka rzinom en kon nt e auf d ieser ..feed back "-Heg ulation durch Hormone odor reichIich im Tumor vor ha ndene Wachs tu msfaktore n beruh en . Der Verl ust d ieses Kontrollmecha nismus in schlecht differenzierten . ste roidrezeptorn egativen Karzinn rnen ktinnte ein horm onu na bh an glges u nd a uss chlieBlich a utokr in gest oue rt es w achstu m von EGF-H-positiven Tumor en bewi r ken. IJavidson et ul. {(J) randon im Vergloich zu hormona bha ngtgen men schlich en Mam makarzinom zcllcn signifika nt huhere Knnze ntrutin ne n des EGF-H in steroidhormonun abb an gigcn Karzino men. Die inver se Beziehung zwisc hen Steroid- und EGF-Rezeptorsta tus deutet a uf die Existe nz zweie r Subpopulat ionon von Ma mma ka rzinom en mit unterschiedlich er funktioneJler Differen zieru ng und Wachstumsko ntrolle hin. welche pr irnar autokr iner bzw. endokriner Hegula tion u nte rliegen. Dafur sp richt a uch d ie Beobachtu ng von Sainsbury ot al. (31I, wo nach der EGF-RStatus d ie Gruppe der Elt-nega tive n Tumoren in zwei Kollektive mit u ntersch ledllch er Aggress ivltiit unterteilt: Wahrend es troge nre ze ptornega tive (E H) und EGF-H· nega tive Ka rzinom e keinen ungUnstiger cn Ver iauf nahm en als EHpositive Ka rzinom e. env ies s ich die EH-negat ive und EGFH-pos itive Konstellation a ls prognostisch un giinst ig. Die Wachst u ms regulat ion du rch autokrine Faktore n bel EGF· Rpositiven Tumo ren kbn nten. sofern es sich dab ei u rn EGFH- und EH-pos itive Malignom e hand elte. au ch er klaren. daB ma nch e EH-pos itivon Karzinom e nic ht auf eine cndokr ine Therapi e a ns p rec he n. Das Auftreten des EGF-H sc heint beim Mamma ka rzino m eine funk tionelle lind morp hologische Entd ifTe renzierung zu ma rkieren . Da d ies mit einer Ve rschlechte rung der Prognose as soz iiert ist (3. 19 ), chara kterisicrt de r EGF-H Illi)glichen\'ciso cine Gruppe von Mam·
mak a rzinomen mit bcson ders aggress ivem Verlauf. In einer klinisch en Verla ufss tu die der Arbeitsgruppe urn Sainsbury (31) erwies sich die Expre ss ion des EGF· H bel noda l-negati ven Mammak arzinomen als hester und bei nodal-positiven als nach dem Lymp hknotenstatus zwe itbester Ind ikator fur eine ku rze tumorfreie und a bsolute Oberlebenszeit. Eine ahnlich hohe prognostische Wertigkeit kon nte St emen et al. (34) Illr die Amplifikation des HEH-2/ neu Onkogen in Mamrn aka rzinomgeweb en nachwelsen. welches ebenfa lls einen pa ra krine n Wachstums rezeptor kodlert . Die vorliegende Arbeit stellt den Beginn einer pr osp ektiven klinisch- pathologisch en Stud ie dar, wolche d ie p rtidiktive Wert igkeit des EGF-Hund anderer onko genkod ierter Wachstu msfa ktor rezep to ren fur den Verla uf der Ma mmakarzino merkra nkung unter su ch t. l.itera tur Batt aglia, E. (;. Scambia. S. Hossi. I~ Ben edetti Panici, H. Bellatone. G. Pollizzi, P. Oucrzoli. H. Negrlnl. S. Iacobelli, E Cruciti. S. Mancuso : Epide rma l growt h factor rece ptor in human bre ast ca ncer : cor relation with ste roid hormone rece pto rs a nd axillary lymph node Involve ment. Eur. J. Cance r Clin. Oncol. 24 No. 1 1 (1988 ),1685 - 1690 . 2 Bisho p, .I. 1\1.: The molecular genetics of ca nce r. Science 235 (198 7). 30 5. l Bloom. H. J. G., W. W. Richa rdson: Histological gra ding a nd prognosis in brea st ca ncer. study of 1409 cases of which 35 9 have been followed for 15 yea rs . Br. .I. Ca ncer 11 (19 57). 359- 377 . .. Cappelletti, v., 1\1 . Brivo, I~ Miodini, G. Gra nata . D. Coradi ni. G. Di Fronzo: Simulta neo us estimation of ep ide rm al growth factor recepto rs a nd steroid receptors in a se ries of 136 resectab le prim ary breast tumors. Tumor BioI. 9 (19881.200 -2 1 t . 5 Costa . S. D., M. Kau fmann. D. Fabro. D. l()kus. G. Feichter. G. Ha sten : Epithelialc wach stumsraktor-Rezeptorun (EGF-H) und DNA-Flowzytometrie ncben l.ymphknoten- und Hormonreze ptorstatus als Prognosefaktoren beim prlma re n Mamm akar zinom. Gebh. u. Fra uen h. 49 (1989), :!75 - :H8 . t , Davidso n. N. E., E. I~ Gelma nn. l\L E. Lippman, H. B. Dickson : Epide rmal growth factor receptor gene expression in estr oge n receptor-positive a nd negative human breast ca ncer cell lines. Molecula r Endocrinology 1 No. 3 (198 7). 2 16 -2 23. Delarue. .l. C . S. Friedma n. II. Mounesse. E May-Levin. H. Sancho-Gaml er. G. Contesso: Epiderm al grow th factor recep tor in huma n breast cancer: corre lation with es trogen a nd progestero ne rece ptors. Breast Cance r Hesea rcb Tre atment 11 (198 8). 173 - 178. 1\ Dickson , B. B., M. E. McManaway. 1\1. E. Lippman : Estroge ninduced factors of breast ca ncer cells parti a lly re place es trogen to pro mote tumor gro wt h. Science 232 1198 6}, 154 0 -1 543. 'I Down war d . .I.• Y. Varden. E. Mayes, G. Sca re , N. Totty, I ~ Stockwell . A. Ullrich, ,I. Schless inger. M. D. wat erfleld : ClOSt! similarity of ep ide rmal growth factor receptor and v-or b-B-oncogen protein seque nces . Nature 307 (1984 ). 521- 527 . to EOHTC Breast ca nce r cooperative group: sta nda rds for th e assessme nt of estrogen rece ptors in huma n brea st ca ncer, Eur. .I. Cancer 9 (197 3), 379- :J81. I I Eva ns, B. M.: The ste roid and thyroid hor mo ne rece ptor superfam ily. Science 240 (19881. 881). 12 Eve rs, J. E.. J . Patel. J. M. Mad eja : Plasrmn oge nactivator activity a nd composition in huma n breast ca nce rs . Ca nce r Hes. 42 (1982), 21 9- 22 6. l a Fritzpat rick. S. I... J . Brightwell. .1 I.. wi ttllff G. II. Barrows. G. S. Schultz: Epide rmal growth fac tor bindi ng by brt'ast tum or biops i (~s a nd re lat ionship to est rogen rece ptor a nd progest in rece ptor levels. Cam:er Hes. 44 (I 9841.3446-3463 . I
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man chen Autoren zumindes t eine m dieser Parameter eine pos itive Kor relat ion zu r Inziden z der EGF-H-Expres sion zuges p roche n wurde (1,2 9 , 31). konn ten wir diesen Befund ebensowenig best au gen wie Wrba et al. (35).
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Gebur tNh.
Il .
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Or. flied. ,1ntll ll Schurl
Univers itats-Fra ue nklinik Kerpene r Slr.:H 50 DO Kmn 4 1 Or. 1/lf'd . Ume-Jochen (,'ohrin9
Unlversita ts-Fra ue n klinl k Kcrpc ne r SIr. 34 50 00 Kr)ln 41
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Der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGF-R) im humanen Mammakarzinom - Marker einer morphologisch-funktionellen EntditTerenzierung* i\. S chor! ', U.-J. G6hri1lg J. M. vterbuctien", IJ. Kiisters I . II. IViirz 1 Fra ue nkfinik I Ilurekror . Prof. Dr. A. Unllt') und Pathol ogisch es Institut Z {Dire ktor : Prof. Dr. It Fische r) der Unwe rs ttat
Die bio logische Wirk ung des Epide rmalGrowth -Factors und einige r verwandte r Mitogene wird du rch eine n sp ez ilischen Hezeptcr verm ittelt. den Epidermal -Grnwth-Factor-Hezeptor lEGF-R). Nach neu eren Publikationen so li die Expressi on dieses Rezeptors. cin es Glykoproteins mit enge n Sequen zhomologien zurn e rb BOnkoge n. in Mammakarzinnm en ein a usgezeichneter Indik ator filr cin e sc hlechte Prognose sc tn. Urn d ie funk tio nelle u nd prognost isch c Rolle des EGF-R in Mamma ka rzinomen besser zu verstehen , untersuc hten wir mit ein ern monoklon al en Anuktirper imm unh ist ochemisch Mam maka rxinomgewe be von 9 1 Patie nt inne n hinsichtHch der Express ion des Hezepto rs. Die Erge bnisse wu rden m it dem Sex ual ho r mn n rezeptnrs ta tus sowie morp hologischen und klinischen Par ametcrn kor ruliert. EGF-I{ wurde nach gewiesen im Platte ne pith el der nor malcn Brusthaut und in nich t-neoplasti sch e n Lobuli und Ductu s dcr weib lichen Bru stdrtise. Vo n de n Karztnomgewc be n w urd e der Hezep tor bei 22 der 9 1 Patientinn e n exp rimien. Die spez ifisc he Anfarbu ng fan d s ich iiberwiege nd an den Zellme mb ra ne n. a be r a uch im Zytoplas ma . Das Verteilungsmust er des Ant igens beziiglich Pa rbeinten sitat und Anzahl positiver Tumorzellen wies e rhe bliche Schw ankungen zwisch en verschiedenen Karzinomen. ab e r au ch in unte rs ch iedli ch en Region en desselben Tumors a uf. Wir fand e n cine signifikante Korrelati on zwi sche n der Expression des EGF-H und eine r histopathologischen EntdifTe re nzieru ng (p < 0.005) und einern Ma ngel an Sexual ho rmonrezeptoren (Ostrogen rezepto r: p < 0 .0 5. Progeste ro nreze pto r: p < 0.0 2). je doc h keine Bezieh ung zur 'Iurnorgrobe. de m Vorliege n von I.ymp hknot enm etasta sen od er dern Me nopause nstatus de r l'atien tinnen (p > 0 ,(5). Somit schel nt die Express ion des EGF- H ei n Zelchen ein e r morpho logischen und funk tione llen Entd ifferenzierung heim Mamm ak arzi nom zu se in. Seine tat siichli ch e prognos tische Hedeutun g solite in prospek tive n klini schen Studien getestet werd e n.
Ge burts h . u. Fraucnheilk. 50 0 (90) 877 -882
o Gl'org Thieme Verlag Stuttgart - New York
Kfiln
Epider ma l Growt h Fa ctur Heeeptor (EGF-Ill - A Marke r for Morphological a nd Fun ctional A naplas la in Iluman Breast Carci no ma Epide rmal growth factor a nd some related mitogens elicit a biological response in normal and malig nant ce lls by mediation of a sp ecific receptor. the epide rmal gro wt h fac tor receptor (EGF-R). In recent publications th e expre ssion of this receptor. a glycopro tein with exte nsive seque nce homology to the erb Bconcogcn e . has in human breast ca rcinoma . been cla imed to be an excelle nt ind icat or of a poor progn osis. superior to co nventional pr ogno sti c factor s s uch as nod al status a nd tum our size. To learn about the fun ctional a nd prognosti c ro le of EGF-H in breast ca rci no ma, we scree ne d breast ca nce r tissu e fro m 9 1 patie nts for the exp ression of th e recep tor by immun nhis tnchemi ca l mean s. with a mo noclon a l a ntibody. The resu lts were com pa red to the expression of stero id receptors an d to mor ph ological and clinica l paramete rs. Wedet ected EGF-R in nor mal sq uamous ce lls ofthe sk in a nd in ep ithe lial a nd myoepithelia l cells in non-neoplastic lobuli a nd du cts of th e hu ma n breast. EGF-R was found in br east ca nce r tissu es of 22 of th e 91 patients. Speci fic sta ining was observ ed mainly in the ce ll membr an es . but a lso to som e exte nt in th e cytoplasm. Th e dis tribution pattern of th e antigen in terms of inten sity of stai n ing and number of sp ecificall y stained cells va ried wid ely a mong different and within differ ent regions of th e sa me tumou rs. In th e ca rcinomas , the re was a sig nifican t correlation between the ex press ion oft he EGF-R a nd poor histopath ologic differen tiation tp < 0 .0( 5) a nd lack of stero id rece ptor s (oestrogen receptor, p < 0 .05. pr ogesterone rece ptor. p < 0 .02), but there wa s no corre lation with tumour size. pre sen ce of axillary lymph node metaslases. or the men opa usal status of th e pa tients lp > 0 .05). We conclude. that th e expression of EG('· H seems to be a mark er for morp hological a nd function al ana plasia in huma n br east ca rcino ma . Its potentia l for pre d ictio n of patient outcome is to be test ed in prosp ective clinical stud ies .
Frau Dr. rer, nat . II. IHirz . die na ch lertigstellung des Manuskr ipts verstorben Ist. danken die Koautorcn Iiir die langj ahnge anregend e und erfolgreicho Mitarbeit.
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Zusamm cnfassung
7.U
Geburtsh.
fl .
.t. Schurt. U.-J. (;(jhriug. M. vierbuchen. n. Kiisters. II. I\'iirz
FrCl/U'lIh t' ilk. 50 (199{)j Primartumor
EGF-R
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EGF-R oos.ttv d 500
zeucrctere lZLl EG F- R oostuv
Abb. 3 Aufzeigender lnversen Bezehung zwischen demEGF·Rund dem immunhistochemischen Nachweis der Ostrogenrezeptorkonzentratcn (ER) im Mammakarzinom (Abb. 3a) und zwischen dem EGF·Rund der ER-Konzentra· tion im Tumorzyslosol mit der DCC(Dextran·Coated·Charcoa[·Assay)·Methode
(Abb. 3b).
Das a ngemcssen e Man agement des Marnmak a rzino ms erfordert insb esondere in der Adjuvans behand lung nach pr irnarer kurati ver Operatio n Kriterien . die das welte re biologischc Verha lte n des Maliguorns und da mit die Progno se der Patie ntinn en mtiglichst exa kt vorhersagen konnen. Neben stati schen Pa ram etern wie Tumorgrobe und -au s brettun g gew innt zunehmend eine funktionsorientie rte Chara kteriste rung der Tumoren a n Bedeutung. Htstolo gisches Gradi ng lind Sexua isteroid rezeptorstatus hab en slch a ls progno stisch bedeut sam und therapioreleva nt erw iesen (3. 191. Die Suche gilt weitere n Markern fur die Aggressivltiit von Ma mmaka rzino men. Sie sollen die Siche rheit der pr ognostischen Voraussage or hc hen lind Gr uppen von High-risk-Tumoren exa kt delin ieren . die bcsond erer the ra pe utische r Bernuh ungen bodurfe n. Neue re Unters uchungen sprcche n dafur, daf Wachstum sIaktoron und ihren s pezilischcn Hezep torc n eine solche Holle zukommen kdnnte. Mehre re von Ihnen weisen a hnIieh wie a uch die Hezeptore n filr Ste roid- lind Thyreoid hormone groBe Sequc nzbomolcgten zu von Onkogenen kodier ten Prot einen a uf, denen cine wichtige Funktion bel der malignen Tran sform ati on von Zellen zugesprochen wird. Die Gen produ kte za hlreiche r Protoon kogene scheinen somit a ls Hezeptor en fur Horm one (z. B. Ost mgen und
Progesteron) oder wacbstumsfa ktorcn a n Scha ltstellen des Stoffwechsels nor ma ler Zellen zu wir ken. abor a ndererseits a uch cine wichtige Rolle bel der Entstehung und helm Wachstum maligner Tumoren zu spiclen. Die Aktivierung der Hezeptoren . die norm aler weise durch Bind ung dcr entsprechenden Ligan den crfolgt. scheint a uch ohne Liga ndenb lndu ng durch gcringfiigige Anderungen ihrer Str uktu r mogl.ch. Da mit wa ren Auto regula tion smecha nisme n a ufse r Kraft geset zt und eine ungehemmte Stoffwechsela ktivitiit kdnn te mit der Foige einer malignen Tra nsformation einsetzen (2. 11. 25). Einer der a m besten cha ra kterisierten Wachstumsfa ktore n ist der Epiderma l Growth Factor lEGF). Er bewirkt a ls potentes Mitogen bei zahlreichen henignen lind ma lignen ZeJl en in vivo cine Proliferation (28). Seine biologische w trk ung wird tiber einen spezilischen Hezepto r lEGF-Hl vermittelt. Ocr EGF-R ist ein Glykopro tein von 170 000 Dalton mit 1186 Amincsa ure n. Er beste ht aus einer extraze llula re n Btndun gsdom en e filr den EGH elnor kleineren tra nsm embrana rcn Bind ungsdo man e fur ein verwa ndtos Peptid. de n Tra nsfor ming Growth Fa ktor u (TGF « ). und einer int razelluliiren Kornponen te mit Tyrosin kinasea ktivita t. Der J ~( ; F -H besit zt a usge dc hnte Sequc nzho mologien mit durn Onkoprotein v-e rb B. ein er n Tran sfor mationsprotein des onkogenen avian erythro blas-
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~ EGF-R oo stttv
Abb.5 Annahernd glek he Artersvertei!ung be! Patlentlnnen mit EGF·R·positiven und -negativen Karzinomen.
17
13 11
knot enmetasta stcr ung. Alter lind Menopa usensta tus der Pati entin ncn vergltchen.
13
Ma tertal und Methode
10
10
6 5
o
o =--"c'-'=--'.LJ=---'.L.A=~~=L-=='-== 0 -20 21 - 50 51 - 100 10 1 - 200 20 1 - 500 1 500 fmol/m g z eno-cre.n
bl
o
EGF - ~
oecenv
IZ:a EGF- R cosnrv
Abb. 4 Aufzeigen der inversen Beztehung zwischen dem EGF·R und dem immunhistochemischen Nachweis der Progesteronrezeptorkonzentretion (PR) im Mamma-Karzinom (Abb. 4a) und zwischen dem EGF·Rund der PR·Konzentration im Iumorzytosol mit der DCC·Methode (Abb. 4b).
tost s virus (AEV) (9. 14 ). Die Synthese des EGF-H ka nn in Mam makarz inomzellen durch den EGF st imuliert worden (17. 21 . 32). Einige Mamm aka rzinomzellin ien s ind da rtiher hin au s in der Lage TGF u zu pr oduzieren . der tiber die lli nd ung mit dem EGF·H eine Zelltra nsformation lind -prolifer ati on a uslost (32 ). Die Amplifikation oder ve rst iir kte . Express ion des EGF-H-Gens wurde in men sch lich en Hlrn tumo ren (18). Mamm ak arzinomzellinien (23) lind Mamm akarzino mb iops ien (8 . 13. 28 ) nachgewiese n. Der Nachweis des EGF-H in J\.la mm ak arzinomen 5011 dab ei. obens o wie die Amplifikation des mit dem EGF-Hseh r eng ve rwa ndten lIer-2/n eu Onkogen s eln un giinstiger Progno sefakt or und das zuverlassfgste Kr iteriu m fil r die Vo raus sag e der rezid ivfreien und der a bsoluten Ube rlebe nsz eit bei nodal negativen Mammaku rzinomp atient in nen sein (31). Die vor liege nd e Stud ie 5011 zum versthnd ms der fun ktlonellen und prognostischen Bedeutung des EGFRezeptors beim Mamma ka rzinom beitragen . Dazli wu rde die Exp ress ion des EGF-H in Ma mm ak arzinomgeweb en immunhistoch em isch un ter s ucht und mit dem DifTer en zierun gsgr ad und dem Sexua lsteroidrezeptorstat us als Pa ra· meter der morp hologisch -fun ktio nellcn DifTcr en zierun g. sowie m it klinisch en Fakto rcn \\'ic Tumorgror3e. Lymph -
Untor sucht wu r den Mamrnakarzfncmgewebe von 9 1 Pa tle nt in nen (8 2 Pnm a rtumc ren . 5 l.oka lroz tdive. -I- l.ym ph knoten meta sta sen ). Die Gowebc wu rd en u nnuttel ba r nach de r Exztsi on ei sgekuhlt und zwcigetoilt. wen n d ie Gewcb cme nge daftl r nusrotc hen d wa r. Ein Toil wu rde Illr d ie bioc hcml-
sche Messu ng der Sterold rozc ptore n In -
8~)
na ch dell ltichtlinicn
der EOHTC (10 ) ve rwen dot. Von den Hest gewebe n wu rden Kryosta ts ch n itte a ngefc r tlgt. 10 Min uten in knlte m Azoton /Chl orofor m (1 : 1) f lx iert un d bet - 20" C gelage r t. Der lm mu nhisto ch emisc hc Nac hwe is des Ost rogon - (EH; n = 9 1) und Prog csterun rczeptors 11'1l; n = SfJ} e rfolg tc in dcr fr u he r besch rie ben cn Weise (;! ~) . Die kon ven tlo nclle hlstuloglsc he Beu rtellung e insehl icGlieh Er mi ttlung des his tologis ch on Diffe rcnzie r un gsgrades (Gra di ng! nach de n Kr ttort en vo n 1Jf()(J1lI und Richur dsou (3) wu rde a n II E-I'ra pa ra te n d urchg efuh rt. Bd l'rlrna r tum oren wurde deren maxim alcr Durch messo r un d bot orfolg te r axilla re r Lymphonodoktcmlc In = 6-1- ) de r l.yrnp hk notcnsta tus do kum cn tiert. ZUlli spezif lschou Na chwe is d es E(; F- H wu rd en di e f lxlcrten Kryc s tatsch nitte 10 Minut en in PBS Iph os ph atc buf'-
fe n-d s aline ) ges piilt u nd a ns chliebe nd in einer fcuchte n Ka m mer bel Zim me rtempera tur in folg ende r Weist' inkuhiurt: 1. Met ha no l/ l ll OlO .3 'X,: 10 Min uten 2. Kaninchcn serum I : -1-0 tDa ko pa tts . Ha mbu rg): 15 Minuten ~. Mon c klon aler Antikorper der Maus gcg on den I ~ GF·B ez e p t u r 1 : 50 (Amers ha m Gm b ll . Hrau nschwet gk 60 Min ute n -1- . Antl- Maus-A ntlkdr per 1 : 30 Iljuko pa tts. Ha m bu rg): 30 Minuton 5. Pcroxidas e- Antipc roxida se-Kom plex Mau s 1 : 50 (lt ak opat ts Hambur gkSn Mlnut cn 6 . Zwoimaligo wicde r hol ung von -l un d 5 7 . Dia mi no be nzid in/ll l Ol o.os 'x, (Sigm a): 30 Minutcn S. Gogcn flir bun g ml t Ham nto xyllr uSu Sek u nden Nac h jedor lukubation w urdcn d ie Pr a pa ra te d rei ma l fU r jeweils 5 t>. lin utml in PBS ges piilt. In jed em I:a ll f'r folgtl' c ine Neg ativ ko ntro lln d urc h Ers atz de s s pez ilis d ll' n Anliktirpe rs du rch u ns pezi lisdws Mau s-lgG. Als I'ositi \"kontrollell d ient{'n Ep ide r mis- un d Plazent agewebe . Die immunhi st oeh e m ische Bea ktinn w u rde al s posi tiv be wer te t. w('nn -lllfTl or w ll('n s pezilisc h a ngl~ rci r b t wa re n .
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Gl'burlsh.
EGF·REGF·R + n p
II .
Frauenheilk. 50 (1 f)f)())
17
37
6 23
10 47
5
°
5 0,609
A. Scha rt. U.-J. Gohring. M. vterbuchen. 11. Kilsters . II. Wiirz
5
2 7
15 6 21
18 8
16 1
26
17
0,136
Die stattsttsc he Signifikan z der Bezieh ungen zwische n EGF-Hun d Rezep tcrstatus. Gra ding uo d klioischen Pa ram otern wur dc mittels des Chi2-Tests (n > ( 0 ) uod der Korrok tur nach Ya rl's 120 :$ n :$ ( 0) uberpruft.
Ergeb nisse Eine spez ifische immunh ist ochemi sch e Hea ktlon gege niibe r dem mon oklonalen Anti-Efilt- HezeptorAnu korpe r w urd e regelma b tg in den basa le n und in ter med iaren Zellschic hte n des nor ma len Pla ttc nepi thels der Brusth au t ge fu nde n. In nich t neop lastischen I.obuli und Dru sen gan gen wurde EGF-R von de n Epit hel- u nd Myoepithe lzellen exp rimiert. Die Fa rbu ng wa r gra nula r. bevor zugt a n de r Zellme mbra n. jedoch a uch im Zytoplas ma nach we is ba r. In den Karzinom gewe ben \vurd e de r EGFHeze pto r in insgesa mt 22 der 9 1 Tumorpro be n lokalisiert (24 .2 'Yo). Da bci wa r die Inzide nz in I.ym ph kn otenmet astase n und Loka lrezid ive n mi t 44 .4 % doppelt so hoch w ie in prim a ren Mamma ka rzinom en (22.0 % ) (Abb. 1). Der Unte rs chied wa r jed och nich t signifik an t (p > 0 ,05). In den Karzino mgewe be n fa nd sich e be nfa lls e ine gra nula ro Farbu ng, die ha ufig a n de r Zellme m bra n kon ze ntriert, jedoc h regelmafsig a uc h im Zytoplas ma nachweisba r wa r. Ve rei nze it w u rde eine Bevo rz ugung de r basale n un d la teral en Zellme m bra n a ngede utet. Die Verteilu ng des Antige ns wa r hete ro gen . Die Anza hl EGF-Heze ptor-pos itiver Tum or zellen und d ie Pa r bein ten s ita t difTerierte zw ische n ve rsc hiedene n Tum or e n , ab e r au ch inn erha lb un te rschi edli ch er Hegion en desselben Tum ors . Das Vor komme n des EGF-Reze ptors ze igte eine eindeutige Pra fe renz fiir Malig nome mit nied rigem histopa th ologisch e n DitTeren zierungsgrad . Mit zu ne h me nder Diffe ren zierung sa nk d ie Inziden z des E GF~ Heze p to rs s ignifika nt von 4 3.2 'Yo bei G 3 Ka rzino men a uf 10 .9 % bzw. 12.5 % bel G2- und GI-Tu moren (p < 0 ,00 1) (Abb.2). Die Exp ression des EGF-Rezepto rs korrelierte s ignifika nt mit e ine m nega tiven ode r sc hwache n immun histoc he misc he n Nac hwe is des Ostrogcn - (p < 0,05) und Progest eron rezeptors (p < 0 ,02) im Kar zino mgewe be IAbb . 3a u. Ab b. 4 a ). i\ uch im Verg leich z ur biochemi schen mittels des DC(> Assays e r tnlttelte n ER· und Pli-Konzen tr utlon im Thm orzystos ol zetgt o der Nachweis des EGF-R cine s ignifika nte inverse Hezieh un g (p < 0.05 und p < 0 .01 ) (Abb. 3 b u . Abb. -t bl . Die Expression des EGF-H hei Primartum nron zeigte kel ne Beziehun g zu r 'Iu rnorgro uo od er zum VorHegen von Lymph kn otenm et astasen (p > 0.0 5l. Ebe nsowe n ig fand sic h eine Kor re la tion des ECF-H-Nachweises im Karzino mgew ebe zu rn Alter ode r z um f\.le nopa us e ns ta tus
12 6 18
57 16 73 0,311
Tab. 1 Haungkeit des Auftretens positiver Reaktionen des EGF·Rezeptors bet den untersuchten Hillen bezogen auf dieI umorgrobe. auf den Lymphknotenbefall unddenMenopausenstatus der Patientinnen.
de r Pa tientinnen (p > 0 ,05 ) (Ta b. 1). Die Alte rsve rteilung wa r bei Pati e ntinnen mit EGF-R-po sitive n und -ne gative n Kar zioo rnen gleich (Abb. 51. Uis ku ssion Der EGF-Hezeptor wu rde irnrnun histoch emisch in 22 (Yo de r prim iiren und in 44 % de r metastasiert en Ma mmak arzinom geweb e dargestellt. Der Nachwe is des EGF-H zeigte cine s ign ifika nte Prafe ren x Illr sch lecht d ifferen zie rte Tu mo re n und inve rse Bezleh un g zur Expr ession des Ostroge n- und Progeste ron reze ptor s . Eine Beziehung des Hezep tornach weises z ur GroBe ode r zu m I.ymphkn ote nstatus der Primtirtu moren boob acb tete n wir nich t. \Vie bere its vorhe r a nde re Unte rs uche r (16 , 35) fa nde n wi r neben ei ner gr a n ula ren Reak ttcn der Zellme mbran mit dem mon oklon a len Antt korpe r a uch ei ne oft we ntgc r inte ns ive Zytoplasmafa rbung . Ob dies a u f d ie Pro duktion des Hezep torprotein s im Zytoplasma ode r a uf ei ne r Tra nsloka tion des Hezep tor s nach del' Bindun g des EGF beruht. a hnllch wie fur d ie Ste roidhormon rezeptore n postuli e rt , ist unklar. 1m Gege nsatz zu Battaglia ct a l. (1) und Sainsbury et al. (28) fand en wir ke ine Spez ifltat des EGF-H fur Iu morgewebe. sonde rn e bens o wie Wrba ct al. (35) e ine regelma Slge Expres sio n des Ant ige ns in be nignen Platten- und IMyo)e pith elien de r Mamma. Dies iibe r ra scht nicht, da de r EGF a uc h das Wachstum norm ale r Epithelie n st tmulfort tzgj. Die Litera turan gab en ftlr die Ha ufigkeit des EGF- H in prtma ren Ma mma ka rzi no me n re ichen von 25 (Y... - 60 %. wo bei allerdings sow ohl Bindungsassa ys als au ch immunh istochc mische Met hnden zu r Bestimm un g des Hezeptor s a nge wa ndl wu rden (4, 5. 7. 16. 22. 26 . 27 . 29.30.3 1). Nebe n de n unterschi ed lichen Nac hwe isme thoden mag a uch die unte rsch iedli ch e Zus a mme nsetz ung de r un tersu cht en Kollektive fur diese bre ite Stre uung vera ntwortlich se in . Das w iede rholt festgestellte haufl gere Vorkomm cn des EGF- H in Hezidi ven und Lym phknotc nmeta stas e n gegentibe r Prlma rturn oren (20 . 28 , 30) konn ten w ir besta tigen. we nn a uch de r ll nte rschied w ege n der nied ri ge n Fallza hlen unterh alb des Sign ifika nz nive a us lag. M acia s et a l. (20) sc hlossen da rau s a uf ein er ho htes Meta stas ieru ngspote ntia l der EGF-R-p ositiven TumorzelJen mit der Foige e ine r An reic he rung positiver KInne in Met ast a se n . Mnglicherwe ise ist dafur die EGF-H ve rmitte lte Stim uIieru ng des Plasmin oge na ktiva tor s ve ra ntwo rtlich, we lche bei Invasion und Met astas le run g von Mali gn om en cine Holle zu spie len sche int (12 , 15, 24) . Umstr itte n ist d ie Bezieh ung des EGF-H-Status zur Tumo rgr iiBe un d zum Lymp h kno te nbefa ll bei Prima rk a rzinom e n. Wah rend von
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Geburts h. Il. Frallenheilk. 50 (199())
Der I:i );dermal-Growth-Factor-}fezeplor (HGF-/lj fill hu ma nen Mommckurzinom
Der EGF-H wurde bevorzugt von we nig differenzier ten Tumoren expr imiert. Dies bestaugten frt lhe re Befund e a nderer Autoren (1. 7. 26. 28, 29. 31). wenn a uch Wrba ot al. (35) cine sclche Beziehu ng nich t flnden konnt nn.
Die Korrelation zwische n der Express ion des EGF-H in Mam makurxlnnrnen u nd dem Verlust der Rezep tn ren fu r Ostro ge n und Progest eron wu rde auch in a nde re n Studien O . 6 , 13 , 16. 20. 28. 35) beschr ieben. Die Wechselwirku ngen zwischen EGF-H und Steroid hormonrezeptoren in Mam makarzinom en sind weitgehend ungeklan. Die Expr ess ion der Hezep toren fli r we ibliche Sexu alsteroide in Mamm akurzl nom en gilt als Pa ram eter einer er haltene n funkt ion ellen DifTer en zierun g von Tumor zellen, der en Prolifera tion der endokrine n Hegulation dur ch wei bliche Geschlechtshormo ne unterliegt 0 91. Es gibt Hinweise dufur, da B diose Prolifer ationskon tr olle tiber die lndu ktion der Synthese von a uto krinen Wac hstum sfakto ren als ..sec ond mess enger" a blaufen ka nn (8). Die Bedeutu ng auto kr iner Stimulations mecha nismen fi ir das Wac hstum von Mam ma ka rzinomzellinien wu rde nachgewiesen (6). Anderors etts sc hclm die Express ion des EGF·H der Regulation d urc h Sexualhormone zu u nter liegen (35). Das Pehl en des EGF-H in steroidrezeptorpos itiven. iiber wiegend besser difTeren zierton (33) Mamm aka rzinom en kon nt e auf d ieser ..feed back "-Heg ulation durch Hormone odor reichIich im Tumor vor ha ndene Wachs tu msfaktore n beruh en . Der Verl ust d ieses Kontrollmecha nismus in schlecht differenzierten . ste roidrezeptorn egativen Karzinn rnen ktinnte ein horm onu na bh an glges u nd a uss chlieBlich a utokr in gest oue rt es w achstu m von EGF-H-positiven Tumor en bewi r ken. IJavidson et ul. {(J) randon im Vergloich zu hormona bha ngtgen men schlich en Mam makarzinom zcllcn signifika nt huhere Knnze ntrutin ne n des EGF-H in steroidhormonun abb an gigcn Karzino men. Die inver se Beziehung zwisc hen Steroid- und EGF-Rezeptorsta tus deutet a uf die Existe nz zweie r Subpopulat ionon von Ma mma ka rzinom en mit unterschiedlich er funktioneJler Differen zieru ng und Wachstumsko ntrolle hin. welche pr irnar autokr iner bzw. endokriner Hegula tion u nte rliegen. Dafur sp richt a uch d ie Beobachtu ng von Sainsbury ot al. (31I, wo nach der EGF-RStatus d ie Gruppe der Elt-nega tive n Tumoren in zwei Kollektive mit u ntersch ledllch er Aggress ivltiit unterteilt: Wahrend es troge nre ze ptornega tive (E H) und EGF-H· nega tive Ka rzinom e keinen ungUnstiger cn Ver iauf nahm en als EHpositive Ka rzinom e. env ies s ich die EH-negat ive und EGFH-pos itive Konstellation a ls prognostisch un giinst ig. Die Wachst u ms regulat ion du rch autokrine Faktore n bel EGF· Rpositiven Tumo ren kbn nten. sofern es sich dab ei u rn EGFH- und EH-pos itive Malignom e hand elte. au ch er klaren. daB ma nch e EH-pos itivon Karzinom e nic ht auf eine cndokr ine Therapi e a ns p rec he n. Das Auftreten des EGF-H sc heint beim Mamma ka rzino m eine funk tionelle lind morp hologische Entd ifTe renzierung zu ma rkieren . Da d ies mit einer Ve rschlechte rung der Prognose as soz iiert ist (3. 19 ), chara kterisicrt de r EGF-H Illi)glichen\'ciso cine Gruppe von Mam·
mak a rzinomen mit bcson ders aggress ivem Verlauf. In einer klinisch en Verla ufss tu die der Arbeitsgruppe urn Sainsbury (31) erwies sich die Expre ss ion des EGF· H bel noda l-negati ven Mammak arzinomen als hester und bei nodal-positiven als nach dem Lymp hknotenstatus zwe itbester Ind ikator fur eine ku rze tumorfreie und a bsolute Oberlebenszeit. Eine ahnlich hohe prognostische Wertigkeit kon nte St emen et al. (34) Illr die Amplifikation des HEH-2/ neu Onkogen in Mamrn aka rzinomgeweb en nachwelsen. welches ebenfa lls einen pa ra krine n Wachstums rezeptor kodlert . Die vorliegende Arbeit stellt den Beginn einer pr osp ektiven klinisch- pathologisch en Stud ie dar, wolche d ie p rtidiktive Wert igkeit des EGF-Hund anderer onko genkod ierter Wachstu msfa ktor rezep to ren fur den Verla uf der Ma mmakarzino merkra nkung unter su ch t. l.itera tur Batt aglia, E. (;. Scambia. S. Hossi. I~ Ben edetti Panici, H. Bellatone. G. Pollizzi, P. Oucrzoli. H. Negrlnl. S. Iacobelli, E Cruciti. S. Mancuso : Epide rma l growt h factor rece ptor in human bre ast ca ncer : cor relation with ste roid hormone rece pto rs a nd axillary lymph node Involve ment. Eur. J. Cance r Clin. Oncol. 24 No. 1 1 (1988 ),1685 - 1690 . 2 Bisho p, .I. 1\1.: The molecular genetics of ca nce r. Science 235 (198 7). 30 5. l Bloom. H. J. G., W. W. Richa rdson: Histological gra ding a nd prognosis in brea st ca ncer. study of 1409 cases of which 35 9 have been followed for 15 yea rs . Br. .I. Ca ncer 11 (19 57). 359- 377 . .. Cappelletti, v., 1\1 . Brivo, I~ Miodini, G. Gra nata . D. Coradi ni. G. Di Fronzo: Simulta neo us estimation of ep ide rm al growth factor recepto rs a nd steroid receptors in a se ries of 136 resectab le prim ary breast tumors. Tumor BioI. 9 (19881.200 -2 1 t . 5 Costa . S. D., M. Kau fmann. D. Fabro. D. l()kus. G. Feichter. G. Ha sten : Epithelialc wach stumsraktor-Rezeptorun (EGF-H) und DNA-Flowzytometrie ncben l.ymphknoten- und Hormonreze ptorstatus als Prognosefaktoren beim prlma re n Mamm akar zinom. Gebh. u. Fra uen h. 49 (1989), :!75 - :H8 . t , Davidso n. N. E., E. I~ Gelma nn. l\L E. Lippman, H. B. Dickson : Epide rmal growth factor receptor gene expression in estr oge n receptor-positive a nd negative human breast ca ncer cell lines. Molecula r Endocrinology 1 No. 3 (198 7). 2 16 -2 23. Delarue. .l. C . S. Friedma n. II. Mounesse. E May-Levin. H. Sancho-Gaml er. G. Contesso: Epiderm al grow th factor recep tor in huma n breast cancer: corre lation with es trogen a nd progestero ne rece ptors. Breast Cance r Hesea rcb Tre atment 11 (198 8). 173 - 178. 1\ Dickson , B. B., M. E. McManaway. 1\1. E. Lippman : Estroge ninduced factors of breast ca ncer cells parti a lly re place es trogen to pro mote tumor gro wt h. Science 232 1198 6}, 154 0 -1 543. 'I Down war d . .I.• Y. Varden. E. Mayes, G. Sca re , N. Totty, I ~ Stockwell . A. Ullrich, ,I. Schless inger. M. D. wat erfleld : ClOSt! similarity of ep ide rmal growth factor receptor and v-or b-B-oncogen protein seque nces . Nature 307 (1984 ). 521- 527 . to EOHTC Breast ca nce r cooperative group: sta nda rds for th e assessme nt of estrogen rece ptors in huma n brea st ca ncer, Eur. .I. Cancer 9 (197 3), 379- :J81. I I Eva ns, B. M.: The ste roid and thyroid hor mo ne rece ptor superfam ily. Science 240 (19881. 881). 12 Eve rs, J. E.. J . Patel. J. M. Mad eja : Plasrmn oge nactivator activity a nd composition in huma n breast ca nce rs . Ca nce r Hes. 42 (1982), 21 9- 22 6. l a Fritzpat rick. S. I... J . Brightwell. .1 I.. wi ttllff G. II. Barrows. G. S. Schultz: Epide rmal growth fac tor bindi ng by brt'ast tum or biops i (~s a nd re lat ionship to est rogen rece ptor a nd progest in rece ptor levels. Cam:er Hes. 44 (I 9841.3446-3463 . I
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man chen Autoren zumindes t eine m dieser Parameter eine pos itive Kor relat ion zu r Inziden z der EGF-H-Expres sion zuges p roche n wurde (1,2 9 , 31). konn ten wir diesen Befund ebensowenig best au gen wie Wrba et al. (35).
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Gebur tNh.
Il .
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Univers itats-Fra ue nklinik Kerpene r Slr.:H 50 DO Kmn 4 1 Or. 1/lf'd . Ume-Jochen (,'ohrin9
Unlversita ts-Fra ue n klinl k Kcrpc ne r SIr. 34 50 00 Kr)ln 41
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