Leitthema Radiologe 2014 DOI 10.1007/s00117-014-2650-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
M. Güthle · M.M. Dollinger Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, Ulm
Epidemiologie und Risikofaktoren des hepatozellulären Karzinoms
Das hepatozelluläre Karzinom stellt in der Gruppe von Patienten mit kompensierter Leberzirrhose die häufigste Todesursache dar. In den letzten Jahren wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Inzidenz verzeichnet, der auf alkoholische Lebererkrankungen, das metabolische Syndrom sowie eine steigenden Prävalenz der Virushepatitis B und C zurückzuführen ist. In Europa ist das hepatozelluläre Karzinom für 6% aller Tumorerkrankungen verantwortlich und rückt zunehmend in den onkologischen Fokus.
Epidemiologische Daten Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das neunthäufigste Malignom bei Frauen dar mit weltweit durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geschätzten 782.000 neuen Erkrankungsfällen im Jahr 2012. Männer waren dabei in 554.000 Fällen betroffen, entsprechend 7,5% aller Tumorneuerkrankungen, Frauen in 228.000 Fällen, entsprechend 3,4% aller Tumorneuerkrankungen (. Abb. 1; [12, 19]). Als Todesursache infolge einer Krebserkrankung rangiert das hepatozelluläre Karzinom weltweit an zweiter Stelle und wird für nahezu 746.000 Todesfälle im Jahr 2012 (9,1% aller Krebstodesfälle) verantwortlich gemacht [19]. Bei der Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms fallen sehr große geographische Unterschiede auf. Über 80% der weltweiten Erkrankungsfälle fallen auf
Ost- und Südostasien sowie Zentral- und Westafrika. Dies lässt sich mit der hohen Prävalenz der chronischen Hepatitis-Bund Hepatitis-C-Virusinfektion in diesen Ländern erklären. In Europa, in den USA und Kanada sowie in Japan ist die Inzidenz für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms deutlich geringer: In Deutschland lag die von der WHO geschätzte altersstandardisierte Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms im Jahre 2012 bei 7,2/100.000 Einwohner für Männer und bei 2,3/100.000 Einwohner für Frauen. Deutschland lag somit in Europa im Mittelfeld (. Abb. 2 und 3; [6, 12, 19]). Auch in der altersabhängigen HCC-Inzidenz finden sich große regionale Unter-
schiede. In Ländern mit niedriger Inzidenz tritt bei einer altersabhängigen Berechnung der Gipfel erst im 7. Lebensjahrzehnt auf, wohingegen in den Ländern mit hoher Hepatitis-B- und -C-Prävalenz und nachfolgend hoher Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms Erkrankungsfälle schon ab dem 2. Lebensjahrzehnt verzeichnet werden können [19]. In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms aufgrund der steigenden Zahl der Patienten mit Leberzirrhose als Folge einer chronischen Virushepatitis B oder C kontinuierlich zugenommen. Insbesondere in den Vereinigten Staaten von Amerika und in Europa wird dies auf die Hepatitis-C-Epi-
Männer
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Lunge Brust Colorektal Prostata Magen Leber Gebärmutterhals Ösophagus Neue Fälle Todesfälle
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Weltweite neue Fälle und Todesfälle durch Krebserkrankungen pro Jahr (X 100)
Abb. 1 8 Übersicht der 10 häufigsten Malignome bei Männer und Frauen weltweit (neue Fälle und Todesfälle); das hepatozelluläre Karzinom stellt das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das neunthäufigste Malignom bei Frauen dar. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19]) Der Radiologe 2014
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Abb. 2 8 Altersstandardisierte weltweite Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms pro 100.000 Personen beiden Geschlechts und aller Altersklassen. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
Neuerkrankungen weltweit kommen. Hierbei wurde bereits ein Rückgang der Inzidenz durch Zunahme strukturierter Hepatitis-B-Impfprogramme miteinbezogen, die bisher nur in wenigen Ländern wie beispielsweise Thailand oder Japan die Inzidenz der hepatozellulären Karzinome senken konnten [3]. Ein weiterer Rückgang wird durch die neuen Therapien der Virushepatitis C zu verzeichnen sein, der jedoch noch nicht in die Schätzung der WHO einbezogen wurde (. Abb. 6; [19]). Wegen der noch immer sehr hohen Letalität des hepatozellulären Karzinoms entspricht die globale Verteilung der Mortalität nahezu der globalen Verteilung der Inzidenz [19]. Abb. 3 8 Altersstandardisierte Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms pro 100.000 Personen beiden Geschlechts und aller Altersklassen in Europa. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
demie in den 70er und 80er Jahren des 20. Jahrhunderts zurückgeführt [5]. Parallel nahm jedoch auch eine weitere Präkanzerose, die nichtalkoholische Fettlebererkrankung („nonalcoholic fatty liver disease“, NAFLD) als Folge des metabolischen Syndroms, in der westlichen Welt zu und verstärkte diesen Trend [5, 16, 20]. Da sich gleichzeitig die Behandlungsmöglichkeiten der Leberzirrhose und ihrer Folgeerkrankungen kontinuierlich verbesserten (beispielsweise die Prophyla-
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xe und Therapie gastrointestinaler Blutungen, der spontan-bakteriellen Peritonitis oder des hepatorenalen Syndroms), erhöhte sich das Risiko der Patienten, an einem hepatozellulären Karzinom als terminale Komplikation der Leberzirrhose zu erkranken. Von der WHO wird daher ein weiterer Anstieg der Inzidenz hepatozellulärer Karzinome prognostiziert, nach aktuellen Schätzungen soll es aufgrund demographischer Effekte im Jahr 2025 zu 1.075.850 und im Jahre 2030 zu 1.209.252
Risikofaktoren für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms Nahezu 90% aller hepatozellulären Karzinome in der westlichen Welt treten in einer zirrhotisch veränderten Leber auf (bei bis zu 4% der Zirrhosepatienten pro Jahr). Die Leberzirrhose zählt daher als Präkanzerose. Das kumulative Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, ist abhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung und bei den Virushepatitiden B und C am höchsten. Zudem zeigen sich geographische Unterschiede sowie Unterschiede je nach ethnischer Zugehö-
Zusammenfassung · Abstract rigkeit (das kumulative Risiko, innerhalb von 5 Jahren ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, liegt beispielsweise in den Vereinigten Staaten von Amerika bei etwa 17%, in Japan bei etwa 30%). Unabhängig von allen anderen Faktoren ist das Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose mit dem höchsten Risiko verbunden [7].
Chronische Virushepatitis B Das geschätzte Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei chronisch HBsAg-positiven Patienten liegt bei 20–25%. Weitere Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, erhöhte Transaminasen im Serum, Infektion mit dem Hepatitis-B-Genotyp C sowie das Alter. Die Sinnhaftigkeit einer primärpräventiven Hepatitis-B-Impfung ist unumstritten [22]. Eine bestehende Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, um das 15- bis 20-fache [7].
Chronische Virushepatitis C Etwa ein Viertel der hepatozellulären Karzinome weltweit entsteht auf dem Boden einer chronischen Virushepatitis C [14]. In Europa, den Vereinigten Staaten von Amerika sowie in Japan ist die Hepatitis C sogar die häufigste Grunderkrankung bei hepatozellulärem Karzinom, zurückzuführen auf die Hepatitits-C-Epidemie in den 1970er und 1980er Jahren durch kontaminierte Blutprodukte sowie den Gebrauch kontaminierter Injektionsnadeln bei Drogenabusus [5, 7].
Alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankung Ein weiterer bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms stellt der Alkoholmissbrauch dar [3]. Schädlicher Alkoholkonsum alleine ohne Vorliegen einer Leberzirrhose scheint das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, leicht zu erhöhen, eine direkte kanzerogene Wirkung des Alkohols konnte jedoch noch nicht nachgewiesen werden [9]. Regelmäßiger begleitender Alkoholkonsum spielt auch als Kofaktor bei Lebererkran-
Radiologe 2014 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00117-014-2650-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Güthle · M.M. Dollinger
Epidemiologie und Risikofaktoren des hepatozellulären Karzinoms Zusammenfassung Hintergrund. Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist in den letzten Jahren weiter gestiegen. Dies wird auf alkoholische Lebererkrankungen, das metabolische Syndrom sowie die steigende Inzidenz der Virushepatitis B und C zurückgeführt. Fragestellung. Auswertung der Epidemiologie des hepatozellulären Karzinoms (HCC), Darstellung und Diskussion der Risikofaktoren zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Material und Methoden. Literaturrecherche, Auswertung der Statistiken der Weltgesundheitsorganisation (WHO), Diskussion aktueller Grundlagenarbeiten und Expertenempfehlungen. Ergebnisse. Das HCC stellt bereits das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das
neunthäufigste Malignom bei Frauen mit weiter steigender Inzidenz dar. Für das Auftreten des hepatozellulären Karzinoms und bzgl. der Risikofaktoren zeigen sich große regionale Unterschiede, der bedeutendste Faktor ist die unterschiedliche Prävalenz der chronischen Virushepatitis B. Schlussfolgerung. Das HCC stellt ein bedeutendes medizinisches Problem dar. Primärpräventive Maßnahmen sowie geeignete Screeningalgorithmen gewinnen zunehmend an Bedeutung. Schlüsselwörter Inzidenz · Alkoholische Lebererkrankungen · Metabolisches Syndrom · Virushepatitis · Fettlebererkrankung
Epidemiology and risk factors of hepatocellular carcinoma Abstract Background. The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) has increased over the past decades as a result of alcoholic liver disease, the metabolic syndrome and the increasing incidence of viral hepatitis B and C. Objectives. An evaluation of the epidemiology of HCC, presentation and discussion of the risk factors for the development of HCC. Material and methods. This study was based on a literature review, analysis of the statistics of the World Health Organization (WHO), discussion of current basic research and expert recommendations. Results. The results show that HCC already represents the fifth most common malignan-
kungen nicht äthyltoxischer Genese eine wichtige Rolle und erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, drastisch. Daher sollte bei Vorliegen einer Leberkrankung grundsätzlich eine strikte Alkoholkarenz eingehalten werden [11]. In der westlichen Welt wird die steigende Zahl der hepatozellulären Karzinome außerdem durch eine Zunahme von Diabetes mellitus und Adipositas im Sinne eines metabolischen Syndroms bedingt. In Europa scheint die dadurch entstehende Fettlebererkrankung mit einer Prävalenz von nahezu 30% die häufigste Lebererkrankung zu werden [15]. Bei
cy in men and the ninth most common malignancy in women, and the incidence is still rising. The pronounced regional differences in prevalence and underlying risk factors are mainly, but not exclusively, due to the prevalence of chronic viral hepatitis B. Conclusion. Hepatocellular carcinoma is a major medical problem. Primary prevention measures and suitable screening algorithms are gaining more and more importance. Keywords Incidence · Alcoholic liver diseases · Metabolic syndrome · Viral hepatitis · Fatty liver disease
Vorliegen einer Zirrhose auf dem Boden einer nichtalkoholischen Fettleberkrankung liegt die jährliche Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei 2,6%, jedoch kann sich bei diesen Patienten ein Karzinom auch ohne Vorliegen einer Zirrhose entwickeln [1, 8]. Kürzlich konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass Übergewicht bzw. eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung die Darmflora verändern. Das erhöht anfallende bakterielle Abbauprodukt Desoxycholsäure führt anscheinend im Verlauf zur direkten Schädigung der zellulären Desoxyribonukleinsäure (DNS) und kann damit den proonkogenen „seDer Radiologe 2014
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Moldawien Italien Frankreich Luxemburg Spanien Rumänien Österreich Schweiz Montenegro Slowenien Portugal Finnland Kroatien Deutschland Bosnien-Herzegovina Serbien Slowakei Tschechien Bulgarien Mazedonien 20
Neue Fälle Todesfälle 15
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Männer Welt Weniger entwickelte Regionen Ostasien Besser entwickelte Regionen Südostasien Nordamerika Südeuropa Südzentralasien Westeuropa Westafrika Südamerika Zentral-und Osteuropa Nordafrika Zentralamerika Ostafrika Westasien Nordeuropa Mittelafrika Karibik Australien / Neuseeland Südafrika Melanesien Mikronesien Polynesien 8000 6000 4000 2000 0
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Neue HCC-Fälle und - Todesfälle in Europa pro Jahr (X 100.000)
Abb. 4 8 Neue Fälle und Todesfallen bei hepatozellulärem Karzinom pro Jahr bei Männern und Frauen in Europa. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
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Demographischer Effekt
Abb. 6 8 Altersstandardisierte weltweite Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) im Jahr 2012 sowie geschätzte altersstandardisierte weltweite HCC-Inzidenz im Jahre 2025 unter Berücksichtigung demographischer Effekte. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
neszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp“ (SASP) in Sternzellen induzieren, was wiederum die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms begünstigt [21].
Weitere Risikofaktoren Vor allem in Nordeuropa stellt die hereditäre Hämochromatose als genetisch determinierte Eisenstoffwechselstörung mit Entwicklung einer Leberzirrhose einen weiteren Risikofaktor für hepatozelluläre Karzinome dar und erhöht das entsprechende Risiko auf das 200-fache [3]. Andere Lebererkrankungen wie die Autoim-
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Abb. 5 8 Fünfjahresprävalenz und Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms bei Männern und Frauen weltweit. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
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Geschätzte regionale HCC-Inzidenz und -5-Jahres-Prävalenz (x100)
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munhepatitis, die primär biliäre Zirrhose (PBC), und die Kupferstoffwechselstörung Morbus Wilson können ebenfalls zu einer Leberzirrhose führen, begünstigen aber seltener die Entwicklung eines Karzinoms. Die primär biliäre Zirrhose (PBC) betrifft dabei hauptsächlich Frauen und ist bei diesen mit einem niedrigen malignen Entartungsrisiko behaftet. In einer nationalen Kohorte in Japan konnte jedoch gezeigt werden, dass Männer mit primär biliärer Zirrhose ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko bzgl. der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms haben
und auch wesentlich früher an diesem erkranken, unabhängig vom histologischen Stadium der primär biliären Zirrhose [10]. Neben der Ursache für die Entstehung einer Leberzirrhose stellen daher in mehreren Studien das männliche Geschlecht, das Lebensalter und ein Nikotinabusus weitere sekundäre Risikofaktoren für die Entwicklung maligner Lebertumoren dar [17]. Ohne assoziierte Leberzirrhose treten hepatozelluläre Karzinome dagegen in westlichen Ländern nur selten auf. Nur für eine Subgruppe der zu den primär gutartigen Lebertumoren gehörenden Adenome konnte ein hohes malignes Entartungsrisiko nachgewiesen werden. Diese β-Catenin-positiven Adenome treten gehäuft bei Männern auf, eine bioptische Abklärung und ggf. chirurgische Entfernung ist unumgänglich [13]. In Teilen von Afrika und Asien spielen auch Umwelttoxine wie das Aflatoxin B1 des Pilzes Aspergillus flavus (wächst bei feuchtem Klima unter anderem auf Getreide und Nüssen) als Karzinogen eine Rolle und begünstigt durch Mutation des Tumorsuppressor-Gens p53 die Entwicklung der Tumoren [2]. In China spielt bei endemisch auftretenden Häufungen eine Verunreinigung von Gewässern und des
Trinkwassers mit einer hepatotoxinbildenden blau-grünen Alge eine Rolle [18].
Fazit für die Praxis F Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms ist in den letzten Jahren gestiegen. F Ursache sind die alkoholische Lebererkrankung, das metabolische Syndrom sowie die in den letzten Dekaden gestiegene Inzidenz der Virushepatitis B und C. F Primärpräventiv sollte eine Hepatitis-B-Impfung flächendeckend eingeführt werden. F Ein Screening auf das Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms sollte jährlich v. a. bei Patienten mit Leberzirrhose, chronischer Virushepatitis B und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung durchgeführt werden.
Korrespondenzadresse PD Dr. M.M. Dollinger Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm Matthias.Dollinger@ uniklinik-ulm.de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M.M. Dollinger weist auf folgende Beziehungen hin: grant support by Bayer, Roche, Novartis. M. Güthle gibt an, dass kein Interessenskonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Epidemiologie und Risikofaktoren des hepatozellulären Karzinoms
Das hepatozelluläre Karzinom stellt in der Gruppe von Patienten mit kompensierter Leberzirrhose die häufigste Todesursache dar. In den letzten Jahren wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Inzidenz verzeichnet, der auf alkoholische Lebererkrankungen, das metabolische Syndrom sowie eine steigenden Prävalenz der Virushepatitis B und C zurückzuführen ist. In Europa ist das hepatozelluläre Karzinom für 6% aller Tumorerkrankungen verantwortlich und rückt zunehmend in den onkologischen Fokus.
Epidemiologische Daten Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das neunthäufigste Malignom bei Frauen dar mit weltweit durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) geschätzten 782.000 neuen Erkrankungsfällen im Jahr 2012. Männer waren dabei in 554.000 Fällen betroffen, entsprechend 7,5% aller Tumorneuerkrankungen, Frauen in 228.000 Fällen, entsprechend 3,4% aller Tumorneuerkrankungen (. Abb. 1; [12, 19]). Als Todesursache infolge einer Krebserkrankung rangiert das hepatozelluläre Karzinom weltweit an zweiter Stelle und wird für nahezu 746.000 Todesfälle im Jahr 2012 (9,1% aller Krebstodesfälle) verantwortlich gemacht [19]. Bei der Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms fallen sehr große geographische Unterschiede auf. Über 80% der weltweiten Erkrankungsfälle fallen auf
Ost- und Südostasien sowie Zentral- und Westafrika. Dies lässt sich mit der hohen Prävalenz der chronischen Hepatitis-Bund Hepatitis-C-Virusinfektion in diesen Ländern erklären. In Europa, in den USA und Kanada sowie in Japan ist die Inzidenz für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms deutlich geringer: In Deutschland lag die von der WHO geschätzte altersstandardisierte Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms im Jahre 2012 bei 7,2/100.000 Einwohner für Männer und bei 2,3/100.000 Einwohner für Frauen. Deutschland lag somit in Europa im Mittelfeld (. Abb. 2 und 3; [6, 12, 19]). Auch in der altersabhängigen HCC-Inzidenz finden sich große regionale Unter-
schiede. In Ländern mit niedriger Inzidenz tritt bei einer altersabhängigen Berechnung der Gipfel erst im 7. Lebensjahrzehnt auf, wohingegen in den Ländern mit hoher Hepatitis-B- und -C-Prävalenz und nachfolgend hoher Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms Erkrankungsfälle schon ab dem 2. Lebensjahrzehnt verzeichnet werden können [19]. In den letzten 20 Jahren hat die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms aufgrund der steigenden Zahl der Patienten mit Leberzirrhose als Folge einer chronischen Virushepatitis B oder C kontinuierlich zugenommen. Insbesondere in den Vereinigten Staaten von Amerika und in Europa wird dies auf die Hepatitis-C-Epi-
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Abb. 1 8 Übersicht der 10 häufigsten Malignome bei Männer und Frauen weltweit (neue Fälle und Todesfälle); das hepatozelluläre Karzinom stellt das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das neunthäufigste Malignom bei Frauen dar. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19]) Der Radiologe 2014
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Abb. 2 8 Altersstandardisierte weltweite Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms pro 100.000 Personen beiden Geschlechts und aller Altersklassen. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
Neuerkrankungen weltweit kommen. Hierbei wurde bereits ein Rückgang der Inzidenz durch Zunahme strukturierter Hepatitis-B-Impfprogramme miteinbezogen, die bisher nur in wenigen Ländern wie beispielsweise Thailand oder Japan die Inzidenz der hepatozellulären Karzinome senken konnten [3]. Ein weiterer Rückgang wird durch die neuen Therapien der Virushepatitis C zu verzeichnen sein, der jedoch noch nicht in die Schätzung der WHO einbezogen wurde (. Abb. 6; [19]). Wegen der noch immer sehr hohen Letalität des hepatozellulären Karzinoms entspricht die globale Verteilung der Mortalität nahezu der globalen Verteilung der Inzidenz [19]. Abb. 3 8 Altersstandardisierte Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms pro 100.000 Personen beiden Geschlechts und aller Altersklassen in Europa. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
demie in den 70er und 80er Jahren des 20. Jahrhunderts zurückgeführt [5]. Parallel nahm jedoch auch eine weitere Präkanzerose, die nichtalkoholische Fettlebererkrankung („nonalcoholic fatty liver disease“, NAFLD) als Folge des metabolischen Syndroms, in der westlichen Welt zu und verstärkte diesen Trend [5, 16, 20]. Da sich gleichzeitig die Behandlungsmöglichkeiten der Leberzirrhose und ihrer Folgeerkrankungen kontinuierlich verbesserten (beispielsweise die Prophyla-
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xe und Therapie gastrointestinaler Blutungen, der spontan-bakteriellen Peritonitis oder des hepatorenalen Syndroms), erhöhte sich das Risiko der Patienten, an einem hepatozellulären Karzinom als terminale Komplikation der Leberzirrhose zu erkranken. Von der WHO wird daher ein weiterer Anstieg der Inzidenz hepatozellulärer Karzinome prognostiziert, nach aktuellen Schätzungen soll es aufgrund demographischer Effekte im Jahr 2025 zu 1.075.850 und im Jahre 2030 zu 1.209.252
Risikofaktoren für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms Nahezu 90% aller hepatozellulären Karzinome in der westlichen Welt treten in einer zirrhotisch veränderten Leber auf (bei bis zu 4% der Zirrhosepatienten pro Jahr). Die Leberzirrhose zählt daher als Präkanzerose. Das kumulative Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, ist abhängig von der Ätiologie der Lebererkrankung und bei den Virushepatitiden B und C am höchsten. Zudem zeigen sich geographische Unterschiede sowie Unterschiede je nach ethnischer Zugehö-
Zusammenfassung · Abstract rigkeit (das kumulative Risiko, innerhalb von 5 Jahren ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, liegt beispielsweise in den Vereinigten Staaten von Amerika bei etwa 17%, in Japan bei etwa 30%). Unabhängig von allen anderen Faktoren ist das Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose mit dem höchsten Risiko verbunden [7].
Chronische Virushepatitis B Das geschätzte Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei chronisch HBsAg-positiven Patienten liegt bei 20–25%. Weitere Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, erhöhte Transaminasen im Serum, Infektion mit dem Hepatitis-B-Genotyp C sowie das Alter. Die Sinnhaftigkeit einer primärpräventiven Hepatitis-B-Impfung ist unumstritten [22]. Eine bestehende Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, um das 15- bis 20-fache [7].
Chronische Virushepatitis C Etwa ein Viertel der hepatozellulären Karzinome weltweit entsteht auf dem Boden einer chronischen Virushepatitis C [14]. In Europa, den Vereinigten Staaten von Amerika sowie in Japan ist die Hepatitis C sogar die häufigste Grunderkrankung bei hepatozellulärem Karzinom, zurückzuführen auf die Hepatitits-C-Epidemie in den 1970er und 1980er Jahren durch kontaminierte Blutprodukte sowie den Gebrauch kontaminierter Injektionsnadeln bei Drogenabusus [5, 7].
Alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankung Ein weiterer bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms stellt der Alkoholmissbrauch dar [3]. Schädlicher Alkoholkonsum alleine ohne Vorliegen einer Leberzirrhose scheint das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, leicht zu erhöhen, eine direkte kanzerogene Wirkung des Alkohols konnte jedoch noch nicht nachgewiesen werden [9]. Regelmäßiger begleitender Alkoholkonsum spielt auch als Kofaktor bei Lebererkran-
Radiologe 2014 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00117-014-2650-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Güthle · M.M. Dollinger
Epidemiologie und Risikofaktoren des hepatozellulären Karzinoms Zusammenfassung Hintergrund. Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist in den letzten Jahren weiter gestiegen. Dies wird auf alkoholische Lebererkrankungen, das metabolische Syndrom sowie die steigende Inzidenz der Virushepatitis B und C zurückgeführt. Fragestellung. Auswertung der Epidemiologie des hepatozellulären Karzinoms (HCC), Darstellung und Diskussion der Risikofaktoren zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Material und Methoden. Literaturrecherche, Auswertung der Statistiken der Weltgesundheitsorganisation (WHO), Diskussion aktueller Grundlagenarbeiten und Expertenempfehlungen. Ergebnisse. Das HCC stellt bereits das fünfthäufigste Malignom bei Männern und das
neunthäufigste Malignom bei Frauen mit weiter steigender Inzidenz dar. Für das Auftreten des hepatozellulären Karzinoms und bzgl. der Risikofaktoren zeigen sich große regionale Unterschiede, der bedeutendste Faktor ist die unterschiedliche Prävalenz der chronischen Virushepatitis B. Schlussfolgerung. Das HCC stellt ein bedeutendes medizinisches Problem dar. Primärpräventive Maßnahmen sowie geeignete Screeningalgorithmen gewinnen zunehmend an Bedeutung. Schlüsselwörter Inzidenz · Alkoholische Lebererkrankungen · Metabolisches Syndrom · Virushepatitis · Fettlebererkrankung
Epidemiology and risk factors of hepatocellular carcinoma Abstract Background. The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) has increased over the past decades as a result of alcoholic liver disease, the metabolic syndrome and the increasing incidence of viral hepatitis B and C. Objectives. An evaluation of the epidemiology of HCC, presentation and discussion of the risk factors for the development of HCC. Material and methods. This study was based on a literature review, analysis of the statistics of the World Health Organization (WHO), discussion of current basic research and expert recommendations. Results. The results show that HCC already represents the fifth most common malignan-
kungen nicht äthyltoxischer Genese eine wichtige Rolle und erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, drastisch. Daher sollte bei Vorliegen einer Leberkrankung grundsätzlich eine strikte Alkoholkarenz eingehalten werden [11]. In der westlichen Welt wird die steigende Zahl der hepatozellulären Karzinome außerdem durch eine Zunahme von Diabetes mellitus und Adipositas im Sinne eines metabolischen Syndroms bedingt. In Europa scheint die dadurch entstehende Fettlebererkrankung mit einer Prävalenz von nahezu 30% die häufigste Lebererkrankung zu werden [15]. Bei
cy in men and the ninth most common malignancy in women, and the incidence is still rising. The pronounced regional differences in prevalence and underlying risk factors are mainly, but not exclusively, due to the prevalence of chronic viral hepatitis B. Conclusion. Hepatocellular carcinoma is a major medical problem. Primary prevention measures and suitable screening algorithms are gaining more and more importance. Keywords Incidence · Alcoholic liver diseases · Metabolic syndrome · Viral hepatitis · Fatty liver disease
Vorliegen einer Zirrhose auf dem Boden einer nichtalkoholischen Fettleberkrankung liegt die jährliche Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei 2,6%, jedoch kann sich bei diesen Patienten ein Karzinom auch ohne Vorliegen einer Zirrhose entwickeln [1, 8]. Kürzlich konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass Übergewicht bzw. eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung die Darmflora verändern. Das erhöht anfallende bakterielle Abbauprodukt Desoxycholsäure führt anscheinend im Verlauf zur direkten Schädigung der zellulären Desoxyribonukleinsäure (DNS) und kann damit den proonkogenen „seDer Radiologe 2014
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Männer Welt Weniger entwickelte Regionen Ostasien Besser entwickelte Regionen Südostasien Nordamerika Südeuropa Südzentralasien Westeuropa Westafrika Südamerika Zentral-und Osteuropa Nordafrika Zentralamerika Ostafrika Westasien Nordeuropa Mittelafrika Karibik Australien / Neuseeland Südafrika Melanesien Mikronesien Polynesien 8000 6000 4000 2000 0
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Neue HCC-Fälle und - Todesfälle in Europa pro Jahr (X 100.000)
Abb. 4 8 Neue Fälle und Todesfallen bei hepatozellulärem Karzinom pro Jahr bei Männern und Frauen in Europa. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
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Demographischer Effekt
Abb. 6 8 Altersstandardisierte weltweite Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) im Jahr 2012 sowie geschätzte altersstandardisierte weltweite HCC-Inzidenz im Jahre 2025 unter Berücksichtigung demographischer Effekte. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
neszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp“ (SASP) in Sternzellen induzieren, was wiederum die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms begünstigt [21].
Weitere Risikofaktoren Vor allem in Nordeuropa stellt die hereditäre Hämochromatose als genetisch determinierte Eisenstoffwechselstörung mit Entwicklung einer Leberzirrhose einen weiteren Risikofaktor für hepatozelluläre Karzinome dar und erhöht das entsprechende Risiko auf das 200-fache [3]. Andere Lebererkrankungen wie die Autoim-
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Abb. 5 8 Fünfjahresprävalenz und Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms bei Männern und Frauen weltweit. (Mit freundl. Genehmigung adaptiert nach der Weltgesundheitsorganisation, GLOBOCAN 2012 [19])
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Geschätzte regionale HCC-Inzidenz und -5-Jahres-Prävalenz (x100)
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Männer
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munhepatitis, die primär biliäre Zirrhose (PBC), und die Kupferstoffwechselstörung Morbus Wilson können ebenfalls zu einer Leberzirrhose führen, begünstigen aber seltener die Entwicklung eines Karzinoms. Die primär biliäre Zirrhose (PBC) betrifft dabei hauptsächlich Frauen und ist bei diesen mit einem niedrigen malignen Entartungsrisiko behaftet. In einer nationalen Kohorte in Japan konnte jedoch gezeigt werden, dass Männer mit primär biliärer Zirrhose ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko bzgl. der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms haben
und auch wesentlich früher an diesem erkranken, unabhängig vom histologischen Stadium der primär biliären Zirrhose [10]. Neben der Ursache für die Entstehung einer Leberzirrhose stellen daher in mehreren Studien das männliche Geschlecht, das Lebensalter und ein Nikotinabusus weitere sekundäre Risikofaktoren für die Entwicklung maligner Lebertumoren dar [17]. Ohne assoziierte Leberzirrhose treten hepatozelluläre Karzinome dagegen in westlichen Ländern nur selten auf. Nur für eine Subgruppe der zu den primär gutartigen Lebertumoren gehörenden Adenome konnte ein hohes malignes Entartungsrisiko nachgewiesen werden. Diese β-Catenin-positiven Adenome treten gehäuft bei Männern auf, eine bioptische Abklärung und ggf. chirurgische Entfernung ist unumgänglich [13]. In Teilen von Afrika und Asien spielen auch Umwelttoxine wie das Aflatoxin B1 des Pilzes Aspergillus flavus (wächst bei feuchtem Klima unter anderem auf Getreide und Nüssen) als Karzinogen eine Rolle und begünstigt durch Mutation des Tumorsuppressor-Gens p53 die Entwicklung der Tumoren [2]. In China spielt bei endemisch auftretenden Häufungen eine Verunreinigung von Gewässern und des
Trinkwassers mit einer hepatotoxinbildenden blau-grünen Alge eine Rolle [18].
Fazit für die Praxis F Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms ist in den letzten Jahren gestiegen. F Ursache sind die alkoholische Lebererkrankung, das metabolische Syndrom sowie die in den letzten Dekaden gestiegene Inzidenz der Virushepatitis B und C. F Primärpräventiv sollte eine Hepatitis-B-Impfung flächendeckend eingeführt werden. F Ein Screening auf das Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms sollte jährlich v. a. bei Patienten mit Leberzirrhose, chronischer Virushepatitis B und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung durchgeführt werden.
Korrespondenzadresse PD Dr. M.M. Dollinger Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm Matthias.Dollinger@ uniklinik-ulm.de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M.M. Dollinger weist auf folgende Beziehungen hin: grant support by Bayer, Roche, Novartis. M. Güthle gibt an, dass kein Interessenskonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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