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Eosinophile Granulozyten im Liquor cerebrospinalis H. W. Kölmel. B. Jauch, B. Skotzek. B. Schmitz

Eosinophilic Granulocytes in CSF The first section of the paper presents the morphology, structure and function of the eosinophilic granulocytes, while the second part deals with major neurologie diseases in which eosinophils are present or represent significant findings. These data are compared with the results of the author's own examinations of 1,000 unselected cerebrospinal fluid (CSF) sampIes. Eosinophils appeared usually in conjunction with infection, followed by foreign body inflammation. If the proportion of eosinophils exceeds 4 '%, the condition is termed CSF-eosinophilia, which usually develops in the presence of foreign bodies. However, in~ction may produce similar findings, especially in parasitic disease, and tumours of the central nervous system occasionally present with CSF eosinophilia.

I. Einführung Die eosinophilen Granulozyten, deren Bedeutung verglichen mit den anderen Blutzellen lange Zeit im Dunkel lag, wurden erstmals Mitte des letzten Jahrhunderts von Wharton unter dem Mikroskop beobachtet und von ihm entsprechend ihrer Morphologie als grobkörnige granuläre ZeIlen bezeichnet (89). Neue Färbetechniken machten es möglich, daß Paul Ehrlich die Zellen von anderen besser unterscheiden konnte (26). So stellte er im Jahre 1880 fest, daß ihre zytoplasmatischen Granula bei Einwirkung von sauren Farbstoffen wie Eosin eine rostrote Farbe annehmen, eine Eigenschaft, die ihnen nicht nur den Namen verlieh, sondern auch ihre eindeutige zytologische Identifizierung erlaubte. In jüngerer Zeit konnte mit verschiedenen biochemischen und immunologischen Methoden Struktur und Funktion der eosinophilen Granulozyten durch In-vitro-Experimente näher geklärt werden. Experimentell wird bis heute wohl mit B1ut- und Gewebs-Eosinophilen gearbeitet, man kann jedoch davon ausgehen, daß sich die Ergebnisse auf die Zellen, die sich, vom Blut eingewandert, im Liquorraum befinden, übertragen lassen. Fortsehr. Neurol. Psychiat. 58 (1990) 191-199 © GeorgThieme Verlag Stuttgart· New York

Zusammenfassung Im ersten Abschnitt der Arbeit werden Morphologie, Struktur und Funktion der eosinophilen Granulozyten dargestellt. Im zweiten Abschnitt folgt die Darstellung der wesentlichen Krankheitsbilder des Zentralnervensystems (ZNS), bei denen Eosinophile im Liquor beobachtet werden oder einen wegweisenden Befund darstellen. Dieser Übersicht werden die Ergebnisse eigener Auswertungen von 1.000 unausgewählten Liquorzellpräparaten beiseite gestellt. Am häufigsten finden sich Eosinophile, meist in geringer Zahl, bei erregerbedingten Entzündungen des ZNS, dem Zellverhältnis nach am häufigsten bei durch Fremdkörper hervorgerufenen entzündlichen Reaktionen. Liegt der Anteil an Eosinophilen bei 4'% oder höher, so kann von einer Liquoreosinophilie gesprochen werden. Solche Befunde weisen am ehesten auf eine Fremdkörperreaktion hin. Sie werden auch bei manchen erregerbedingten Entzündungen, speziell den Zoonosen des ZNS, und bei manchen Tumoren des Gehirns oder seiner Häute beobachtet.

Im folgenden soll der Stand der Diskussion zu Morphologie, Struktur und Funktion der eosinophilen Granulozyten kurz skizziert und anschließend ihre diagnostische Bedeutung im Liquor cerebrospinalis dargestellt werden. 2. Morphologie und Struktur

2.1 Lichtmikroskopisches Bild Nach Färbung mit May-Grünwald-Giemsa lassen sich die eosinophilen Granulozyten an ihren relativ großen, rostroten Zytoplasma-Granula gut erkennen. Auch der Kern, häufig zweisegmentig - sog. Brillenforrn - seltener dreioder mehrsegmentig, gibt der Zelle ein charakteristisches Aussehen. Die reife Zelle zeigt eine korpuskuläre Form, ihr gesamtes Zytoplasma wird homogen mit den rostroten Granula ausgefüllt. In ihrem aktivierten Zustand nimmt sie eine mehr amöboide Form an, und die Zahl der Granula wird wesentlich geringer. Gleichzeitig treten im Zytoplasma kleine, runde Vakuolen auf oder es erscheinen größere Areale, in denen die Granula fehlen.

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Universitätsklinikum RudolfVirchow Standort Charlottenburg, Berlin

Fortschr. Neural. Psychiat. 58 (1990)

2.2 Die eosinophilen Granula Die reife Zelle enthält etwa 200 spezifische Granula (93). Sie haben eine elliptische Form, sind von einer lipidhaItigen Doppelmembran umgeben und zeigen im Elektronenmikroskop eine elektronendichte kristalline Kernstruktur, die von einer weniger elektronendichten Matrix umgeben ist (59). Die Kernstruktur ist gegenüber mechanischen Einflüssen relativ resistent, sie besteht hauptsächlich aus einem kationischen Protein, dem Major Basic-Protein (MBP) (58). In der Granula-Matrix finden sich zahlreiche Enzyme, z. B. die eosinophile Peroxydase (EPO). Sie hat zytotoxische Eigenschaften (47, 48) und unterscheidet sich physiobiochemisch von der Myeloperoxidase der neutrophilen Granulozyten. Die Konzentration an saurer Phosphatase und Arylsulfatase steigt mit zunehmender Reifung der Zelle an. Beide Enzyme sind in den unspezifischen Granula enthalten, die einen kleineren Durchmesser als die spezifischen haben und sich im Elektronenmikroskop homogen, ohne kristalline Kernstruktur darstellen. Die membran-gebundene Lysophospholipase ist an der Bildung der sog. Charcot-Leydenschen Kristalle beteiligt, deren hexagonale Form in vitro nach Desintegration eosinophiler Granulozyten beobachtet werden kann.

2.3 Oherflächenrezeptoren Durch verschiedene Antiseren, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, konnten bestimmte Oberflächenstrukturen der Eosinophilen aufgeklärt werden. Zu diesen gehören ein FC-Rezeptor für das Immunglobulin G (2), Rezeptoren für die Komplementfaktoren C 3B, C 3D, C 4 (35) und für den Trimolekularkomplex C 567 (55). Die Eosinophilen besitzen auch einen Rezeptor für das Immunglobulin E (13), jedoch mit wesentlich geringerer Affinität als dies bei den neutrophilen Granulozyten der Fall ist. Die ZytoplasmaMembran-Rezeptoren treten bei Patienten mit einer Eosinophilie zahlreicher zutage. Zugleich bewirken eosinotaktische Faktoren einen weiteren Anstieg der Rezeptorzahl.

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mit die Migration der Eosinophilen sowohl in vitro als auch in vivo stimuliert. Ein weiteres Lymphokin ist das ECF p (eosinophil-chemotactic-precurser), das erst durch Int~raktion ~~t spezifischen Immunkomplexen seine chemotak~lsche. AktIvItät entfaltet und die Ausschwemmung von EosmophJlen aus dem Knochenmark ins Blut und die Migration vom Blut ins Gewebe fördern soll (79).

3.3 Akkumulation im Gewehe Die eosinophilen Granulozyten sind bewegliche Zellen, die nach Aktivierung und erhöhter Produktion im Knochenmark vermehrt ins Blut übertreten und am Ort des immunologischen Geschehens akkumulieren. Im Gewebe sind sie an subepithelialen Oberflächen hauptsächlich solcher Organe wie Haut und Lunge sowie Organsystemen, wie Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt lokalisiert. Die Eosinophilen erfüllen hier eine Abwehrfunktion von Fremdantigen (55). Die verstärkte Migration in das Gewebe geschieht durch Entzündungsmediatoren unterschiedlicher immunologischer Systeme etwa dem mastzell-basophilen System, der AntikörperKom~liment-Reaktion und der Lymphozyten-Reaktion. Die genauen Funktionsweisen sind wie die Chemotaxis im einzelnen nicht aufgeklärt. Insgesamt können drei Phasen der Zellmobilisierung unterschieden werden. In der ersten Phase bewirken unspezifische Entzündungsmediatoren eine Erhöhung der vaskulären Permabilität und damit eine Migration sämtlicher Entzündungszellen. Durch Umverteilung kommt es zu einer Bluteosinopenie, indem die Eosinophilen mit anderen Zellen aus dem Blut vermehrt am Ort des Reizes einwandern. In der zweiten Phase kommt es zu einer Mobilisierung der Eosinophilen aus dem Knochenmark, wobei die genannten Faktoren ECFp und ESP eine Rolle spielen. Die dritte Phase dient der Aufrechterhaltung der immunologischen Reaktion, indem die Eosinopoese im Knochenmark über humo~ale Faktoren, wie ECS-F, die aus aktiven Lymphozyten freIgesetzt werden, gesteigert wird.

3. Kinetische Aspekte

3.1 Eosinopoese Die Gesamtheit der eosinophilen Granulozyten verteilt sich auf die drei Kompartimente Knochenmark, Blut und Gewebe. Sie wird im Knochenmark gebildet, stammt von pluripotenten, myeloischen Stammzellen und macht 24 % der Granulozyten aus. Bestimmte Reize, wie etwa Ascarisoder Trichinella-Infektion regen die Eosinopoese im Knochenmark durch erhöhte Proliferation der Vorläuferzellen an. Auch vom lymphozytären Zellsystem wird die EosinophilenProduktion kontrolliert (7). So können die T-Lymphozyten bei entsprechender Stimulation Faktoren mit eosinopoetischer Aktivität freisetzen. Zu diesen gehören der eosinophilcolony-stimulating-Faktor (ECS-F) und das EosinophiloPoetin (EPP). Die Faktoren sind auf ihre Struktur und Funktionsweise noch nicht untersucht worden. Doch scheint das von sensibilisierten T-Lymphozyten freigesetzte ECS-F die Eosinopoese zu steigern (29), eine ähnliche Wirkung wird dem Eosinophilo-Poetin zugeschrieben (6). Die T-Lymphozyten kontrollieren offensichtlich auch über Lymphokine das Ausmaß des Übertrittes vom Knochenmark in das Blut. Der eosinophil-stimulating-promotor (ESP) (87) ist ein Lymphokin, das in aktiver Form nach Antigen-Exposition aus sensibilisierten T-Lymphozyten freigesetzt wird und die Motilität und da-

4. Funktion Die Funktion der eosinophilen Granulozyten umfaßt die Fähigkeiten der Migration, der Degranulation und der Phagozytose. Sie modulieren entzündliche Reaktionen. Entsprechend der Funktion angepaßt erfahren die Zellen biochemische und morphologische Veränderungen. Die Aktivierung eosinophiler Granulozyten führt zu einer Veränderung der Zelloberflächenladung und zu einer Steigerung des Stoffwechsel-Metabolismus. Die in den spezifischen Granula latent gebundene saure Phosphatase wird aktiviert. Der aktive eosinophile Granulozyt erfährt eine Degranulation (3, 39, 72, 78), entsprechend kommt es zu der Bildung von Vakuolen. Die Vakuolen enthalten phagozytierte Antigen-Antikörper-Komplcxe oder phagozytiertes Fremdprotein (4). Die Zelle vermag gleichzeitig neue eosinophile Granula zu bilden. An ihrer Oberfläche können die eosinophilen Granulozyten pseudopodienartige Ausläufer unterschiedlicher Länge ausbilden, man spricht dann auch von MedusaZellen (38). Die Ausläufer können bis das 10fache des Zell-

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Zahl der Praparale

.------=------------------,

80

40

20

~ ohne Eoa. (718)

o (I

2

3

4

5 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 % Eoslnophlle

mit Eoa. (284)

o

Entzündung

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Fremdkörp. _

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Oehi8erkr.

Abb.1 Zahl der Zellpräparate und Prozent der Eosinophilen an der Gesamtzellzahl.

Abb.2 Eosinophilenbefund bei 1.000 unausgewählten Liquorzeilpräparaten im Hinblick auf verschiedene Diagnosen.

durchmessers erreichen. Man vermutet, daß über diesen Weg zytotoxische und andere Enzyme freigesetzt werden.

Die Zytotoxizität des MBP zeigt sich also nicht nur gegenüber dem parasitären Antigen, sondern auch gegenüber Milz, Haut, peripheren Blutzellen, Intestinalzellen (19) und gegenüber Nervenzellen.

Die eosinophilen Granulozyten können Bakterien (22), Pilze (44), inerte Partikel (53), Immunkomplexe (45), Mastzellgranula phagozytieren. Die Phagozytose ist jeweils immer mit Degranulation und Bildung von Vakuolen verbunden. Gegenüber den neutrophilen Granulozyten fällt die Phagozytosefähigkeit der Eosinophilen doch vergleichsweise bescheiden aus. Ihre wichtigste Rolle kommt wahrscheinlich der Eliminierung nicht phagozytierbarer Partikel wie parasitärem Antigen zu. Die Parasiteninfektion führt sowohl zu einer Antikörpersynthese, als auch zu einer Aktivierung des Komplementsystems (84). Dabei lagern sich C3B-Fragmente an die Antigenobernäche an und vermitteln über entsprechende Rezeptoren eine Adhäsion der Mastzellen (73). Die Interaktion der auf der Mastzelloberfläche gebundenen IgG-Antikörper mit dem Antigen löst eine Mastzelldegranulation aus. Dadurch freigesetzte Mediatoren, wie ECF-A und Histamin wirken zusammen mit den Komplementfaktoren C5A, C3B und C567 eosinotaktisch und aktivierend, indem C3-Rezeptoren auf der eosinophilen Zellmembran demaskiert werden und eine Anlagerung an das Parasiten-Antigen ermöglichen (67). Die Immunabwehr wird durch sensibilisierte T-Lymphozyten aufrechterhalten (81), indem sie über die Lymphokine ECS-F und ESP die Eosinopoese anregen und andererseits zusammen mit Monozyten über einen sog. eosinophil cytotoxicity enhancing activity factor (lCEA) die Zytotoxizität der eosinophilen Granulozyten auf dem Weg verstärkter Mediatoren-Freisetzung erhöht (57). Neben ihrer Abwehrfunktion können die eosinophilen Granulozyten auch das eigene Gewebe schädigen. Multiple Organschäden in Verbindung mit einer persistierenden Hypereosinophilie, wie z. B. bei dem HypereosinophilieSyndrom, lassen einen direkt zytotoxischen Effekt vermuten.

5. Eosinophile Granulozyten im Liquor cerebrospinalis Eosinophile Granulozyten finden sich im normalen Liquor nicht. Treten sie - auch einzeln - auf, so weisen sie in jedem Fall auf eine besondere, als pathologisch zu wertende Reaktion hin. Insofern ist ihr diagnostischer Wert höher als im Blut, wo Eosinophile bis 4'% noch als normal gelten. Wann von einer eigentlichen Eosinophilie im Liquor gesprochen werden kann, ist im wesentlichen Ermessenssache. Wir haben uns entschlossen, von Eosinophile zu sprechen, wenn Eosiniphile 4 '% oder mehr ausmachen und damit den Normalwert im Blut übersteigen. Im Liquor (n ~ 1.000) eines unausgewählten neurologischen Krankengutes fanden wir in 28 '% der Zellpräparate (n ~ 284) eosinophile Granulozyten (Auswertung nach ZeIlkonzentration mit der Sedimentkammermethode und Färbung nach Pappenheim) (Abb. 2). Bei einem Drittel davon lag der Anteil Eosinophiler an der Gesamtzellzahl unter 1'% (Abb. I). Berücksichtigte man unter allen Präparaten nur jene mit einer Pleozytose (mehr als 12/3 Zellen), so erhöhte sich der Prozentsatz mit Eosinophilenbefund auf 86. Damit ergab sich, daß Eosinophile - wenn auch in einem Großteil der Fälle nur vereinzelt - im Liquor mit erhöhter Zellzahl einen durchaus gewöhnlichen Befund darstellen. Abb. I zeigt, wie sich die Verhältnisse im Hinblick auf die Gesamtzellzahl und den Anteil Eosinophiler darstellen. Bei 48 Präparaten lag der Anteil an Eosinophilen bei 4'% oder höher, damit bestand bei knapp 5'% aller Zell präparate eine Eosinophilie (Verteilung auf die verschiedenen Diagnosen s. Abb. 4). Bei II Präparaten erreichten die Eosinophilen 50 und mehr Prozent. In einem Präparat konnte man zu 90'% Eosinophile zählen.

Im folgenden sollen die wesentlichen Krankheitsgruppen des ZNS dargestellt werden, bei denen Eosino-

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phile im Liquor beobachtet werden oder einen hinweisenden Befund darstellen. Dieser Übersicht werden die Ergebnisse unserer Auswertungen beiseite gestellt.

5.1 ErregerbedingteErkrankungen 5.1.1 Zoonosen des ZNS Die Vermehrung eosinophiler Granulozyten im Liquor cerebrospinalis läßt in erster Linie an eine Zoonose des ZNS denken. Da das Gehirn nicht für alle Parasiten ein obligatorisches Stadium ihres Lebenszyklus ist, beschränkt sich die Differentialdiagnose bei Kenntnis der endemischen Gebiete auf einige Helminthen. Der Rattenlungenwurm (Angiostrongulus cantonensis) ist überwiegend in Südostasien, den Pazifischen Inseln und Hawaii verbreitet (15). Im Menschen ist der Wurm unfähig, seinen Lebenszyklus zu beenden und stirbt im Gehirn, bevor er die Pulmonalgefäße erreichen kann. Nach einer Inkubationszeit von 2- 3 Wochen tritt eine eosinophile Meningo-Enzephalitis mit begleitender Bluteosinophilie auf. Die Eosinophilie hat besondere diagnostische Bedeutung, da der Parasit nur selten aus dem Liquor isoliert werden kann, auch ein serologischer Nachweis oft nicht möglich ist (54). Die Eosinophilie im Liquor kann sehr hohe Werte erreichen, jene im Blut ist hingegen weitaus geringer (74). Die Infektion verläuft meist ohne Komplikationen mit spontaner Remission. Die klinischen Symptome eines Hydrozephalus (30), einer Myalgie und Arthralgie (31) wurden selten beobachtet. Der Magenwurm von Hunden und Katzen Gnathostoma spinigerium - ist in Südostasien und Thailand endemisch (11). Wenn der Parasit ins Gehirn des Menschen einwandert, was allerdings selten der Fall ist, kommt es zu einer auffallenden Eosinophilie in Liquor und Blut (18). In Europa führen vor allem Infektionen durch die Zystizerken des Schweinebandwurmes und die Larven des Hundespulwurmes zu Liquor-Eosinophilie. Darüber hinaus muß bei Kindern angesichts des hohen Durchseuchungsgrades von Hunden mit Toxocara canis an einen Spulwurmbefall gedacht werden. Die Zystizerkose durch den Schweinebandwurm kann schwere zentralnervöse Störungen verursachen, wenn sich die Finnen im Gehirn ausbilden. Liegen die Zysten liquorfern, so mag eine Eosinophilie im Liquor cerebrospinalis ausbleiben (56, 90). Eine deutliche Eosinophilie, die bis 40 und noch mehr Prozent aller Liquorzellen ausmachen kann, wird erst erreicht, wenn auch die Meningen befallen sind (28). Die pathologische Reaktion an Hirnhäuten und Blutgefäßen hängt vom Entwicklungsstadium der Parasiten ab, die allerdings mehrere Jahre im ZNS überleben können. Während ihres Absterbens erzeugen freigesetzte Toxine zusätzliche entzündliche Veränderungen, die sich im Liquor überwiegend als Iymphozytäre, teils auch als eosinophile Pleozytose manifestiert. Die Gabe von Antihelmintika kann solch eine Entzündung mit erheblichen klinischen Zeichen der Meningitis provozieren. Fallbericht Ein überwiegend in Indien lebender 55 Jahre alter Deutscher leidet seit 5 Jahren an selten auftretenden, fokal eingeleite-

H. W. Kälmel. B. Jauch, B. Skotzek. B. Schmitz ten tonisch klonischen Anfallen. Die neurologische Untersuchung ergibt keinen richtungsweisenden Befund. Das Blutbild ist normal, die Blutsenkung auf 18/52 mm beschleunigt. Im EEG zeigt sich ein Verlangsamungsherd rechts temporal. Im Liquor fallen eine Pleozytose von 350/3 Zellen, eine Eiweißerhöhung auf 78 mg'X, und oligoklonales IgG auf. 10% der Liquorzellen rekrutiert sich aus eosinophilen Granulozyten, der Rest etwa zu gleichen Teilen aus Lymphozyten und Monozyten. Das Computertomogramm und noch deutlicher das Kernspintomogramm des Gehirns zeigen über das gesamte Gehirn verstreut liegende hypo- und hyperdense, teilweise kalzifizierte Herde. Die Diagnose der Zystizerkose kann durch spezifische Antikörper im Serum und Liquor bestätigt werden. Eine Therapie mit dem Antihelmintikum Praxiquantel führt zu einer schweren Meningitis. Im Liquor erhöht sich die Zellzahl auf 820/3. der Anteil Eosinophiler bleibt gleich, einige Neutrophile mischen sich hinzu. die Lymphozyten zeigen eine verstärkte Aktivierung. Der Befund der Parasitenbesiedlung im Kernspintomogramm ändert sich auch nach Wiederholung der Therapie nicht, es entwickelt sich langsam eine innere und äußere Hirnatrophie. In den folgenden beiden Jahren machen sich Zeichen des dementiellen Abbaues bemerkbar.

Die Infektion mit dem Hundespulwurm - Toxocara canis - kann im Rahmen des "Larva migrans visceralisSyndroms" ein flüchtiges eosinophiles Lungeninfiltrat - Liifr ler-Syndrom - und eine eosinophile Meningitis hervorrufen (27). Die Eosinophilie im Liquor cerebrospinalis klingt nach Abkapseln der Larven ab, jene im Blut dauert länger an. Die Bluteosinophilie ist im wesentlichen von der Zahl der aufgenommenen Larven abhängig. Meist verläuft die Erkrankung gutartig, in wenigen Fällen sind schwerere neurologische Ausfälle beschrieben worden (61). Von den zahlreichen anderen Parasiten, wie Ascaris lumbricoides (I), Baylisascaris (43), Schistosomiasis, Paragonimiasis ist am ehesten noch der Echinococcus granulosus (10) zu erwähnen, der zu einem Befall des Nervensystems und zu einer entsprechenden Eosinophilie im Liquor führen kann. Unter unseren 1.000 Präparaten befanden sich 5 von Zoonose-Liquores. Bei den beiden Fällen von Zystizerkosen des ZNS fanden sich Eosinophi1e (zwischen 10 und 30%). die 3 Präparate mit Toxoplasmeninfektion zeigten keine Eosinophilen.

5.1.2 Viruserkrankungen Auch verschiedene virale Infektionen des ZNS können zu einer Eosinophilie im Liquor führen. Beschrieben wurde dies vor allem bei der Infektion mit dem Virus der Iymphozytären Chorio-Meningitis (17) und mit Coxsackieviren (16, 40). Die Eosinophilie erreicht aber im Gegensatz zu den parasitären Infektionen wesentlich geringere Werte und dauert nur kurze Zeit an. 27 (30%) von insgesamt 81 Präparaten. die von liquores einer Virusmeningitis/-enzephalitis stammten. enthielten Eosinophile (Abb. 3). Nur in einem Fall überstieg die Zahl der Eosinophilen 3 %. Keine Viruserkrankung ließ eine herausragende Liquoreosinophilie erkennen.

5.1.3 Encephalomyelitis disseminata Die Pathogenese der Encephalomyelitis disseminata ist zwar nicht bekannt, die Krankheit soll aber hier erwähnt werden. Ganz selten wurde eine Liquor-Eosinophilie beschrieben. Sayk fand bei einem Patienten mit multipler

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Eosinophile Granulozyten im Liquor cerehrospinalis

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Sonstige

--

unbekennt

Kontreatmittel

Hydrocephelul

erregerbed. Entzünd. Abb.4 Verteilung der Diagnosen bei den Zellpräparaten, bei denen 4% oder mehr eosinophile Granulozyten gezählt wurden. Unter den Fremdkörperreaktionen wurden wegen ihrer Wichtigkeit die Fälle mit Shuntimplantation gesondert aufgeführt.

Shuntimpl.

25'1'0

MS

perealtär

~ viral

0

ohne Eoa.

bakteriell

mit Eoa.

Abb. 3 Prozentuale Verteilung der Zell präparate mit und ohne Eosinophile im Hinblick auf entzündliche Erkrankungen.

Sklerose 21 '% Eosinophile im Liquor (68), Snead u. Kalavsky 30'% Eosinophile (75). Das sind gewiß Ausnahmen. Es wurde vermutet, daß diese eosinophile Reaktion eine Antwort auf den Demyelinisierungsprozeß darstellte. Inwieweit sie ihn eindämmen, inwieweit sie ihn unterstützen soll, bleibt allerdings unbeantwortet. In unserer Untersuchung (Abb. 3) fanden sich bei 18 'X, aller Zellpräparate (n = 49) von Multiple-Sklerose-Kranken Eosinophile, also wesentlich seltener als bei Viruserkrankungen. Der Anteil der Eosinophilen an der Gesamtzellzahl schwankte zwischen I und 3 'X,. Eine eigentliche Eosinophilie lag demnach in keinem Fall vor.

5.1.4 Bakterielle Infektionen Die akute Entzündungsphase der bakteriellen Meningitis ist von den neutrophilen Granulozyten beherrscht. In das Zellbild mischen sich aber neben einigen Basophilen auch immer Eosinophile (70) (Abb. 3). Die Phagozytose der Eosinophilen von Bakterien ist normalerweise unbedeutend. Sie gewinnt allerdings an Bedeutung, wenn die Patienten an einer primären Eosinophilie leiden. Dann ist ihre Inkorporationsrate - nicht identisch mit ihrer Bakterientoxizität - jener der Neutrophilen vergleichbar (22). Die Bakterizidie der Eosinophilen kann bei hoher Bakterien- und Phagozytenrate ansteigen (92). Bei allen entzündlichen Erkrankungen des ZNS, speziell auch bakterieller Genese, konnte ein erhöhter ECP-Spiegel im Liquor gemessen werden (37). Ungeklärt bleibt bei schwerem Verlauf der bakteriellen Meningitis, ob der auffällig erhöhte ECP-Spiegel mit konsekutivem Anstieg der Eosinophilen die Abwehr unterstützen soll oder im Gegenteil eine schädliche Wirkung entfaltet (37).

Die tuberkulösen Entzündungen haben mit einigen anderen bakteriellen Entzündungen - wie z. B. die Listeriose - einige zytologische Besonderheiten. Bei ihnen findet man häufiger über längere Zeit Eosinophile im Liquor, gelegentlich auch in größerer Anzahl. Wir untersuchten 193 Präparate bakterieller Meningitiden und fanden bei 77 (40 'X,) Eosinophile. In 4 Fällen lag ihr Anteil an der Gesamtzellzahl zwischen 4 und 5 %. Der Eosinophilenbefund sagte weder zur Bakterienart noch zum Verlauf der Meningitis etwas aus.

5.2 Nicht erregerbedingte entzündliche Reaktionen des ZNS Bei verschiedenen Erkrankungen des ZNS findet man entzündliche Reaktionen im Liquor mit Eosinophilenbeimengung (Abb. 3). Als Ursache kommen v. a. die intrathekale Applikation von Kontrastmittel oder von Medikamenten, besondere Reaktionen nach äußerer Chemikalienexposition, allergische Reaktionen auf Nahrungsmittel und Fremdkörperreaktion nach Blutung in den Liquorraum (s. Kap. 5.3) oder nach Shuntimplantation in Frage. 5.2.1 Kontrastmittelapplikation Liquoreosinophilie nach Myelographie wurde erstmals von Summer u. Traugott (1975) beschrieben. In allen bisher publizierten Fällen war jodhaltiges öliges Kontrastmittel verwendet worden (5, 33, 42), mit der Einführung wasserlöslicher Kontrastmittel haben wir keine Eosinophilenreaktion mehr beobachtet und ist u. W. auch nicht mehr beschrieben worden. Die Eosinophilen tauchen meist kurz nach Einbringen des Kontrastmittels in den Liquorraum auf, sie können dann hohe Werte erreichen. Eine Bluteosinophilie bleibt aus. Vorausgegangene Kontrastmitteluntersuchungen können verstärkend wirken. Die Eosinophilie wird als Ausdruck einer allergisch-hyperergischen Reaktion auf das Kontrastmittel gewertet, die sich am Gefäßbindegewebe des Subarachnoidalraumes abspielt. Mastzellen werden zur Freisetzung anaphylokogener Substanzen angeregt und veranlassen die Eosinophilen, in den Liquorraum einzuwandern.

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Fremdkörperreaktion

Fortschr. Neuro!' Psychiat. 58 (1990) In 27 (47 'X,) von 58 Liquorzellpräparaten nach Kontrastmittelapplikation fanden wir Eosinophile. In 5 Fällen lag die Zahl der Eosinophilen über 3 %. In einem Fall erreichten die Eosinophilen 8 % aller Zellen, hier waren gleichzeitig die Basophilen auf 10% angestiegen.

5.2.2 Medikamentenapplikation Wie häufig Eosinophile im Liquor nach Medikamentengabe auftreten, ist nicht bekannt, wahrscheinlich handelt es sich aber um ein seltenes Zusammentreffen. Die Substanzen müssen nicht unbedingt intrathekal appliziert werden. Beschrieben wurde eine eosinophile Meningitis nach der Gabe von Ibuprofen (64), Penicillin (68), Hydrokortison (52). SeyJert (1985) berichtete von einer schweren eosinophilen Meningoenzephalitis als Folge einer subkutanen Injektion von Siccazell-Suspension. In unserer Sammlung tauchten keine Fälle auf, bei denen eine medikamenteninduzierte Liquoreosinophilie angenommen werden konnte. 5.2.3 Chemikalienexposition Das Einatmen von toxischen Chemikaliendämpfen kann zu einer akuten Schädigung des ZNS und zu Meningitis mit hohem Eosinophilenanteil führen. Es handelt sich fast immer um Kohlenwasserstoff-Verbindungen, die bei Arbeiten mit Nitrolack (9\), bei Verlegung eines Fußbodens (8) oder der Versiegelung eines Parkettbodens (105) verwendet worden waren. Im Blut vermißt man eine entsprechende Eosinophilie. Die ersten klinischen Symptome treten in der Regel wenige Stunden nach Einatmen der Dämpfe ein; sie verschwinden meist spontan oder nach Kortisongabe. Selten wurde aber auch ein bösartiger Verlauf mit einem durch ein diffuses Hirnödem verursachten tödlichen Ausgang beschrieben (51). Kleinert u. Mitarb. fanden in einem solchen Fall autopt.isch in verschiedenen Hirnabschnitten dichte Eosinophilenmfiltrate (51). Es ist wahrscheinlich, daß die neurotoxische Wirkung von den Eosinophilen ausgeht. Solche neurotoxischen Eigenschaften, die auf das in den eosinophilen Granula enthaltene Enzym EDN (eosinophil-derived neurotoxin) zurückgeführt werden, sind als "Gordon-Phänomen" bekannt geworden (32, 34). 5.2.4 Nahrungsmittel Es existiert nur eine Beschreibung über eine eosinophile Meningitis, die auf die Einnahme von Nahrungsmitteln - in diesem Fall von Büchsenhering - zurückgeführt wurde (69). Die Eosinophilie im Liquor betrug 66%. Eine urtikariel.le Reaktio? auf Fischeiweiß belegte den Zusammenhang zWischen eosmophiler Meningitis und Nahrungsmitteleinnahme. 5.2.5 Shuntimplantation Die Einlage eines - in der Regel ventrikulär gelegenen Shunts - stellt die häufigste Ursache einer Liquoreosinophilie dar (Abb. 4). Schlauchsysteme aus Silikongummi führen nach der Untersuchung von Rautenbach und Tischer (65) zu einer entzündlichen Reaktion des Ependyms, im Liquor treten neben Monozyten und Lymphozyten regelmäßig eosinophile Granulozyten auf. Tzvetanova und Tzekov (80) fanden aIlerdings nur bei 6,4% ihrer Kinder mit Shuntimplantation Eosinophile im Liquor, eine Zahl, die wohl vom Shunt-

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material abhängig, nach unseren Erfahrungen aher viel zu niedrig angesetzt ist. In unserem Patientengut stellte die Shuntimplantation die häufigste Ursache von Eosinophilen im Liquor und selbst von Eosinophilie dar. Die Liquoreosinophilie zeigt sich mehrere Tage bis zu Monaten nach der Shuntimplantation und dauert unterschiedlich lange an. Die allergische Reaktion führt zu einer Permeabilitätssteigerung der Blut-liquor-Schranke und deshalb zu verschiedenen anderen pathologischen Liquorwerten. Fallbericht Bei einem 10 Monate alten Mädchen trat als Folge einer Hirnblutung eine Liquorzirkulationsstörung mit Hydrocephalus internus auf, der die Implantation eines ventrikulo-atrialcn Shunts beidseits erforderlich machte. 8 Wochen nach Implantation findet man im Liquor eine Pleozytose von 245/3 Zellen (Gcsamtciwciß 120 mg/dl, Laktat 4,2 mmol/l). Das Zellbild zeigt 50% eosinophile Granulozyten, neben Monozyten und Lymphozyten.

Gelegentlich muß zwischen entzündlicher Reaktion auf den Shuntfremdkörper und hakterieller Shuntinfektion entschieden werden. Der Laktatwert im Liquor ist in beiden Fällen erhöht, kann also zur Sicherung der Diagnose nicht herangezogen werden. Eine bakterielle Genese der Meningitis ist um so unwahrscheinlicher, je mehr eosinophile Granulozyten im Liquor gefunden werden. Inwieweit eine persistierende Pleozytose mit Eosinophilie - gelegentlich ein Befund bei Säuglingen und Kleinkindern - zur Entfernung des Shunts zwingt, ist unklar, wird aber wohl von dem klinischen Bild, der Höhe der Pleozytose und dem Ausmaß der begleitenden Schrankenstörung abhängig gemacht werden müssen. 90 Liquores unserer Untersuchung stammt von Patienten, bei denen eine Shuntimplantation vorlag. 53 (59%) davon enthielten Eosinophile, in 24 Fällen lag die Zahl der Eosinophilen übcr 3%, in einem Fall ergaben sich 90% Eosinophile. In 4 Fällen konntcn wir den Verlauf der Entzündung vom Beginn der Shuntimplantation verfolgen. Die hohe Eosinophilie der akuten Entzündungsphase sinkt innerhalb von 10 und 20 Tagen auf Werte um I % ab. Die Zahl der Lymphozyten und Monozyten steigt an, Eosinophile bleiben aber weiterhin präsent.

5.3 Gefäßerkrankungen Über Eosinophile nach ischämischen Hirninfarkten ist wenig bekannt. Bosch u. Oehmichen (9) fanden immerhin bei etwa 10'}';, aller Patienten mit Gefaßerkrankungen Eosinophile im Liquor. Eine nähere Aufschlüsselung dieser Zahlen erfolgte in der Arbeit nicht. . . In unserer Untersuchung zeigten von den 25 Liquores, die Patienten mit ischämischen Hirninfarkten entnommen waren 7 (24%) Eosinophile. Diese Zahlen sind nicht repräsentativ, da nu; dann Liquor entnommen wurde, wenn klinisch Auffälligkeiten bestanden.

Kommt es zu Beginn oder im Laufe des Hirninfarktes oder aufgrund einer anderen Ursache, etwa einer Subarachnoidalblutung zu Blutübertritt in den Liquor, so folgt eine Fremdkörpermeningitis, die viele Wochen andauern kann (46). Durch die Antigenwirkung der Erythrozyten werden auch Eosinophile chemotaktisch aktiviert, und entsprechend tauchen sie im Liquor auf. Sie sind fähig Erythrozyten zu pha-

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Eosinophile Granuhcyten im Liquor cerchrospinalis

Von den 62 Liquores, in denen sieh primiir Blut befand, enthielten 27 (44';;,) Eosinophilc. Die Pathogenese umfaßte nicht nur hämorrhagische Infarkte, sondern auch Traumen, Subarachnoidalblutung und intrazerebrale Massenblutung. Die Eosinophilenreaktion im Liquor ließ keine Abhängigkeit von der Genese der Blutung erkennen. Je mehr der Liquor allerdings Blut enthielt, desto eher konnten auch Eosinophile auftreten.

5.4 Tumorerkrankungen Gewebs- und Bluteosinophilie wurden bei verschiedenen Tumoren, speziell bei Morbus Hodgkin und den N on-Hodgkin-Lymphomen beschrieben (66). Experimentell aktivierte Eosinophile wirken auf Lymphomzellen zytotoxisch, indem freigesetzte Peroxidase zusammen mit Hydrogenperoxid und den synergistisch wirkenden Halogenen Jodid und Chlorid maligne Zellen lysieren kann (49). Auch Tumoren des ZNS können eine Eosinophilie im Liquor induzieren, Dies wurde selten für autochthone Hirntumoren beschrieben (23, 25), auch für Karzinommetastasen (20, 24), gilt aber im wesentlichen gleich dem BIut für die metastatische Besiedlung der Meningen und des Liquors durch Hodgkin-Tumoren und maligne Non-Hodgkin-Lymphome (12, 14,2 \, 41,50,63,76). Die Eosinophilie des Liquors ist zwar als Abwehrreaktion, jedoch insgesamt als Signum mali ominis zu interpretieren. Entweder reagieren die Eosinophilen direkt auf die Tumorzellen - angelockt durch eosinotaktische Faktoren aus dem Tumorgewebe (83) - oder auf einen Tumormarker. Insofern können sie das Fortschreiten der Tumorerkrankung widerspiegeln. Bei 18 'X, unserer Präparate lag klinisch ein Tumor des ZNS vor. In 16% dieser Präparate fanden wir eosinophile Granulozyten. In 4 Fällen lag die Zahl der Eosinophilen zwischen 4 und 5 %, nur in einem Fall über 5 %. Eine Korrelation zu bestimmten Tumorarten herzustellen, war nicht möglich.

5.5 Erkrankungenmitprimärer Eosinophilie Zu erwähnen ist vornehmlich das Hypereosinophilie-Syndrom (HES) und die Churg-Strauss-Erkrankung. Bei dem HES handelt es sich um eine idiopathische persistierende Eosinophilie im Blut. Die Eosinophilen infiltrieren zahlreiche Organe, besonders aber Herz und ZNS (85), Eine eosinophile Meningitis wurde erstmals von Weingarten u. Mitarb. (1985) beschrieben. In einer größeren Studie von 52 Patienten, darunter über die Hälfte mit neurologischen Komplikationen, wurden Liquoruntersuehungen nicht erwähnt (60). Die granulomatöse eosinophile Vaskulitis, erstmals ausführlich von Churg und Strauss beschrieben, führt in der Regel zu dem Bild der Mononeuritis multiplex. In einem Fall mit zerebralem Infarkt wurden keine Liquorergebnisse mitgeteilt (62).

P~ychiat.

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gozytieren (36) oder mit pseudopodienartigen Zytoplasmaausläufern - den Medusazellen - zu umschließen (38).

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Prof. Dr. H. W. Kölmel Universitätsklinikum Rudolf Virchow Standort Charlottenburg Spandauer Damm 130 D-IOOOBerlin 19

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