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Übersicht
Eosinophile Ösophagitis – Neues zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie
Autoren
U. von Arnim1, S. Miehlke2, A. Madisch3, M. Vieth4, A. Straumann5, P. Malfertheiner1
Institute
1 2 3 4 5
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg AöR, Magdeburg Magen-Darm-Zentrum, Facharztzentrum Eppendorf, Hamburg Medizinischen Klinik I, KRH Klinikum Siloah, Hannover Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth GmbH, Bayreuth Swiss EoE Clinic, Olten, Switzerland
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine Krankheitsentität, der man erst im letzten Jahrzehnt eine erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet hat und seitdem wird sie mit deutlich erhöhter Frequenz diagnostiziert. Sie stellt eine chronisch immunvermittelte Entzündung des Ösophagus dar. Bei Erwachsenen ist die Dysphagie das Leitsymptom. Die Diagnose wird durch die Ösophago-GastroDuodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus dem Ösophagus gestellt. Die charakteristischen histopathologischen Veränderungen mit eosinophilen Infiltraten der ösophagealen Mukosa sind der diagnostischen Goldstandard. Bislang gibt es weltweit keine zugelassene Therapie für die EoE, auch wenn topische und systemisch wirkende Kortikosteroide eine hohe Wirksamkeit zeigen. Weitere therapeutische Optionen stellt die Eliminationsdiät und in ausgewählten Fällen die endoskopische Dilatation dar.
Eosinophilic esophagitis (EoE) is a clinicopathological condition of the esophagus that has become increasingly recognised over the last decade. EoE represents a chronic immune-mediated inflammatory disease of the esophagus. In adults dysphagia is the predominant symptom. Upper gastrointestinal endoscopy is required in order to take biopsies from the esophagus. The diagnose is confirmed histologically by typical eosinophilic infiltration of the esophagus mucosa. Until now there is no approved therapy world-wide although we know that topic and systemic steroids are highly effective in EoE. Elimination diet is another option and in well selected patients endoscopic balloon dilation represents a therapeutic possibility.
Einleitung
3. Ausschluss einer Refluxkrankheit (GERD) als Ursache der ösophagealen Eosinophilie entweder: a) durch ein fehlendes Ansprechen auf eine PPI Therapie oder b) durch eine negative 24-Stunden pH- Metrie. In einer Reihe von klinischen und wissenschaftlichen Arbeiten wurde die komplexe Beziehung zwischen EoE, GERD und ösophagealer Eosinophilie betrachtet [3]. EoE und GERD konnten in manchen Patienten als koexistent beobachtet werden, was zu einer neuen Begrifflichkeit – der PPI „responsiven“ ösophagealen Eosinophilie (PPI- REE) führte. Unter anderem wegen dieser Erkenntnisse wurden bereits 2011 die Konsensusempfehlungen überarbeitet. In der vorliegenden Übersichtsarbeit haben wir uns zum Ziel gesetzt, Ihnen die Neuerungen auf dem Gebiet der EoE darzustellen und kritisch zu kommentieren.
● Ösophagus ● eosinophile Ösophagitis ● GERD " "
Key words
● esophagus ● eosinophilic esophagitis ● GERD " " "
eingereicht 10.6.2013 akzeptiert 4.11.2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1356135 Z Gastroenterol 2014; 52: 296–305 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044-2771
Korrespondenzadresse Dr. Ulrike von Arnim Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg AöR Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg [email protected]
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Seit der letzten Übersichtsarbeit über die eosinophile Ösophagitis (EoE) in dieser Zeitschrift [1] hat sich die EoE als eigenständiges Krankheitsbild bei Kindern und bei Erwachsenen etabliert und nimmt einen wichtigen differenzialdiagnostischen Stellenwert im Klinik- wie auch im Praxisalltag ein. Im letzten Jahrzehnt haben Wissen und Anzahl der Publikationen über die EoE stark zugenommen. Im Jahre 2007 hat erstmals eine Expertenkommission [2] versucht, die EoE zu definieren. Drei Kriterien mussten formal erfüllt sein, um die Diagnose „EoE“ zu stellen: 1. Symptome ösophagealer Dysfunktion (Dysphagie, Bolusobstruktion etc.). 2. > 15 Eosinophile (Eos)/High power field in mind. einer ösophagealen Biopsie.
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Eosinophilic Esophagitis – Update – Pathogenesis, Diagnosis and Therapy
Neue Definition !
Die EoE wird heute als eine chronische immun/antigenvermittelte ösophageale Erkrankung, welche durch Symptome einer ösophagealen Dysfunktion und die histologisch eosinophil-prädominante Entzündung charakterisiert ist [4], definiert. Die ursprünglichen 3 Kriterien wurden modifiziert und sind wie folgt: 1. Symptome ösophagealer Dysfunktion 2. Histologisch > 15 Eos/hpfEos/(mit wenigen Ausnahmen) 3. Eosinophilie ist auf den Ösophagus beschränkt (Ausschluss anderer möglicher Ursachen der ösophagealen Eosinophilie) " Tab. 1) (●
Tab. 1
Ursachen ösophagealer Eosinophilie [4].
Gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) Eosinophile Ösophagitis (EoE) Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen (z.B. Eosinophile Gastroenteritis) Zöliakie Morbus Crohn Infektionen (z.B. Parasiten)
wurden diese Daten nicht auf die vermehrt durchgeführten Endoskopien adjustiert. Die kumulative Prävalenz in dieser Arbeit betrug 42,8 per 100 000 Einwohner, vergleichbar mit der Häufigkeit von Morbus Crohn. Die kürzlich erschienene Arbeit von Syed et al. [18] konnte im Beobachtungszeitraum 2004 – 2008 eine Inzidenzzunahme der EoE von 2,1 auf 11,0 per 100 000 zeigen, welche mit einer steigenden Biopsierate der Ösophagusmukosa bei Patienten mit Dysphagie korrelierte. Eine populationsbasierte Arbeit aus den USA über einen Zeitraum von 30 Jahren zeigte einen Anstieg der Inzidenz von 0,35 per 100 000 im Zeitraum von 1991 – 1995 auf 9,45/100 000 zwischen 2001 und 2005 [8]. Die errechnete Prävalenz der EoE in dieser Studie betrug 55/100 000. Ein systematischer Review der Prävalenz/Inzidenzstudien konnte zeigen, dass die EoE bei Patienten mit dysphagischen Beschwerden deutlich häufiger diagnostiziert wird, als bei einem unselektionierten Patientengut ohne ösophageale Symptome [19]. Weiterführende epidemiologische Untersuchungen sollten sich an einem unselektionierten Patientengut orientieren, welches sich zur Endoskopie aus unterschiedlichsten Indikationen heraus vorstellt. Innerhalb einer solchen Patientengruppe wird die EoE wahrscheinlich eine geringere Prävalenz aufweisen, klinisch stellt jedoch diese Patientengruppe eine Herausforderung dar.
Hypereosinophilie-Syndrom Achalasie Vaskulitis
Pathogenese
Pemphigoid
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Graft-Versus Host-Erkrankung
Die neuen Kriterien zielen auf die Schwierigkeit ab in jedem Fall eine GERD ausschließen zu müssen und gestatten eine gewisse Flexibilität in der Interpretation der histologischen Befunde. Dies erfolgt insbesondere in Hinsicht auf die PPI-REE als neue Entität.
Die pathogenetischen Mechanismen bei EoE sind nur unvollständig verstanden, beinhalten aber Umwelt- und genetische Faktoren. Wie in den neuen Konsensusempfehlungen [4] aufgeführt, handelt es sich bei der EoE um eine immunvermittelte Funktionsstörung, bei der eine Th2–ähnliche Entzündungsreaktion auftritt. Schlüsselzytokine wie Interleukin (IL) 4, IL 5 und IL 13 stimulieren die Produktion des Chemokinins Eotaxin 3 in der ösophagealen Mukosa, was zu einer Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten in der Speiseröhrenschleimhaut führt [20, 21].
Epidemiologie
Umweltfaktoren
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Bis vor etwa 10 Jahren wurde die EoE als eine sehr seltene Erkrankung angesehen. Die Erkrankungshäufigkeit ist gestiegen und über zunehmende Fallberichte in Verbindung mit sehr uneinheitlichen Krankheitsnamen (idiopathische eosinophile Ösophagitis, primäre eosinophile Ösophagitis, allergische Ösophagitis und nun zuletzt eosinophile Ösophagitis) in der Literatur dokumentiert. Die Epidemiologie der EoE ist noch nicht ausreichend gut studiert [5] mittlerweile gibt es Berichte aus Nord- und Südamerika [6 – 9], Europa [10 – 12], Australien [13] und Asien [14]. Die EoE kann in jedem Alter auftreten [7] und präsentiert sich mit einer deutlichen Prädominanz der männlichen Geschlechts [2, 4, 15]. Der Krankheitsgipfel der EoE liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr bei Erwachsenen, obwohl die EoE auch bei deutlich älteren Patienten diagnostiziert wird (14 – 77 Jahre) [16]. In den letzten Jahren konnte die Erkrankung insbesondere in den USA [8] und Europa [10, 17] zunehmend häufiger diagnostiziert werden. Eine aktuelle Untersuchung aus der Schweiz (prospektiv „crosssectional“) [10] zeigte eine deutlich vermehrte Häufigkeit der EoE über einen Zeitraum von 20 Jahren (1989 – 2009); allerdings
Viele Patienten mit EoE leiden unter Allergien und zeigen eine periphere Eosinophilie (siehe auch klinische Symptomatik), was eine Immunantwort auf Umweltfaktoren in genetisch prädisponierten Individuen nahelegt. Diese Hypothese wird durch Untersuchungen bei Kindern unterstützt, die gezeigt haben, dass die Einhaltung einer Elementardiät zu einer klinischen und auch histologischen Verbesserung führt [22]. Eine epikutane Applikation von Antigenen resultierte im Mausmodell in einer ösophagealen Eosinophilie [23]. Weiterhin konnten saisonale Schwankungen in der diagnostischen Häufigkeit gezeigt werden [24]. In den Wintermonaten (weniger Aeroallergene) wurden signifikant weniger EoE Fälle diagnostiziert. Untersuchungen der Schlüsselzytokine bei EoE konnten zeigen: 1. IL 5 und Eotaxin wird eine tragende Rolle bei der Entwicklung einer ösophagealen Eosinophilie zugesprochen [25]. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von IL5 und Eotaxin die eosinophile Infiltration deutlich abgeschwächt war. Weiterführende Arbeiten konnten zeigen, dass IL 5 eine eosinophilvermittelte Fibrosierung und Kollagenablagerung in der Ösophagusschleimhaut vermittelt (Remodeling) [26].
Medikamentöse Hypersensitivität Connective tissue disease (z. B. Sklerodermie)
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2. IL 13, intratracheal appliziert, rief eine eosinophile Ösophagusreaktion vermittelt durch IL 5,- Eotaxin 1 und STAT 6 hervor [27]. 3. IL 15 konnte bei Patienten mit EoE 6-fach erhöht in Ösophagusbiopsien gemessen werden, im Serum zeigte sich eine Verdopplung der IL-15-Konzentration verglichen mit einem Kontrollkollektiv [28]. 4. Fibroblast-Growth-Factor-9 zeigte eine erhöhte Expression bei Patienten mit EoE besonders in den subepithelialen Schichten des Ösophagus [29], eine Therapie mit Fluticason resultierte in einer Reduktion der subepithelialen Fibrose. Die Kenntnis des Ablaufs der inflammatorischen Reaktionen und der involvierten Zytokine stellt die Basis für die Weiterentwicklung von medikamentösen Therapieoptionen dar und könnte eine Rolle beim Monitoring der EoE spielen (z. B. Entwicklung von Biomarker).
Genetische Faktoren !
Die EoE tritt familiär gehäuft auf [30, 31]. Diese Beobachtung legt eine genetische Prädisposition nahe. Studien, die dies unterstützen, konnten Folgendes zeigen: 1. Ein möglicher Suszeptibilitätslokus wurde bei Patienten mit EoE auf Chromosom 5q22 [32] identifiziert, was in einem Defekt von thymischem Stroma Lymphopoietin (TSLP) resultieren soll. 2. Eine genetische Variante des TSLP-Rezeptors wurd bei männlichen EoE-Patienten detektiert [33]. 3. Eine andere Untersuchung bei EoE-Patienten konnte einen Genkomplex entdecken, welcher verantwortlich für einen Defekt des Fillagrinproteins (protektives Barrieremolekül in der Epidermis) sein soll [34]. Weitere pathogenetische und physiologische Untersuchungen sind notwendig, um die der EoE zugrunde liegenden Mechanismen noch besser zu verstehen, und um moderne Therapieansätze zu entwickeln.
gen im Vordergrund [35]. Schulkinder und junge Erwachsene hingegen beklagen Schwierigkeiten beim Schlucken fester Speisen (Dysphagie) mit würgenden Schmerzen und verzögerter Passage der Boli (z. B. bei trockenem Hühnerfleisch, Reis, hartem Brot, faserigem Gemüse) und Bolusobstruktionen mit evtl. selbstinduzierter Regurgitation. Das Symptomspektrum bei Erwachsenen ist somit enger als bei Kindern und Dysphagie für feste Speisen stellt das prädominante Symptom dar. 25 – 100 % der Patienten mit EoE leiden unter dysphagischen Beschwerden abhängig vom Design der zitierten Studien [36 – 38]. In etwa 50 % der Fälle mit Bolusobstruktionen oder lang anhaltenden ösophagealen „Konstipationen“ als Extremvariante der Dysphagie ist die Ursache eine EoE [39, 40]. Schluckbeschwerden können auch bei GERD auftreten oder mit diesen überlappen. So wird bei 10 – 100 % in der Literatur Sodbrennen auch bei EoE berichtet [41, 42]. Umgekehrt ist EoE in 1 – 8 % die Ursache bei Patienten mit PPI-refraktären Beschwerden und Symptomen wie bei GERD [43, 44]. Patienten mit EoE präsentieren sich oft (≥ 70 %) mit koexistierenden allergischen Erkrankungen wie atopische Dermatitis, Heuschnupfen, allergisches Asthma und atopisches Ekzem [45]. Damit einhergehend weisen diese Patienten in 40 – 50 % eine periphere Eosinophilie [4, 46, 47] und in 50 – 60 % eine IgE-Erhöhung [45, 48] auf. Aus diesen Untersuchungen geht hervor, dass neben dem Leitsymptom der Dysphagie die klinische Präsentation der EoE sehr variabel sein kann. Für eine bessere Erkennung der EoE, evaluierten wir klinische Parameter zusammen mit Laborbefunden. Wir konnten dabei zeigen, dass eine periphere Eosinophilie in Kombination mit Bolusobstruktion in der Anamnese sowie ein fehlendes klinisches Ansprechen auf PPI einen dringenden Verdacht auf das Vorliegen einer EoE rechtfertigen und die Entnahme von Stufenbiopsien aus der Speiseröhre erforderlich machen [49].
Endoskopie !
Diagnose und Untersuchungen !
Die körperliche Untersuchung bei EoE-Patienten ist in der Regel unergiebig. Deswegen ist ein besonderes Augenmerk auf die genaue Anamneseerhebung in Hinsicht auf das Leitsymptom Dysphagie zu legen. Die EoE stellt eine chronische Erkrankung, glücklicherweise bis dato ohne maligne Entartungstendenz dar. Die Patienten haben sich aufgrund des langen prädiagnostischen Fensters [16] oft an ihre Beschwerden angepasst und kompensieren diese durch bewusste oder unbewusste Veränderungen ihrer Essensgewohnheiten (z. B. Meidung bestimmter Nahrungsbestandteile). Die Diagnose der EoE ist ein Puzzle und basiert auf einer Zusammenschau der klinischen Manifestation, des endoskopischen Befunds und dem histologischen Untersuchungsergebnis der ösophagealen Biopsien.
Klinische Symptomatik !
Die klinische Symptomatik bei EoE variiert in Abhängigkeit des Alters. Bei Kleinkindern stehen Bauchschmerzen, Erbrechen, und Nahrungsverweigerung in Kombination mit Gedeihstörun-
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Die Endoskopie liefert einen sehr wichtigen Beitrag in der Diagnostik der eosinophilen Ösophagitis, auch wenn sowohl bei Kindern und Erwachsenen sichtbare endoskopische Befunde Veränderungen an der Speiseröhre fehlen können, und der Ösophagus sich als normal präsentieren kann [4, 38, 42, 50]. Das endoskopische Befundspektrum ist sehr variabel, liefert aber in der Mehr" Abb. 1). Charakteristisch zahl der Fälle „typische“ Befunde (● sind rötliche Längsfurchen, ein weißliches Exsudat und/oder eine sog. Trachealisierung des Ösophagus, die Ausdruck einer ausgeprägten auch in der Endosonografie und Histologie nachweisbaren Fibrosierung des Ösophagus ist. Die weißen Exsudate entsprechen histologisch dichten eosinophilen Infiltraten, den sog. Mikroabszessen. Straumann und Mitarbeiter konnten zeigen, dass durch Biopsieentnahme im Bereich der weißen Exsudate die histologische Treffsicherheit für eine EoE deutlich erhöht wird [50]. So lag die mittlere Anzahl der Eosinophilen pro HPF bei 108, wenn im Bereich eines weißen Exsudats biopsiert wurde und lediglich bei 14,8 wenn Biopsien im Bereich der unauffälligen Schleimhaut entnommen wurden [50]. Die KrepppapierMukosa ist ein seltener, aber pathognomonischer Befund. Es handelt sich dabei um eine sehr fragile, unelastische, bei geringstem Kontakt reißende Mukosa des Ösophagus [51]. Beim Vorliegen von Krepppapier-Mukosa kommt es nicht selten durch das Endoskop selbst und bei Biopsieentnahme zu einem tapetenähnlichen
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Abb. 1
„Typische“ Befunde.
Abriss der Schleimhaut. Auch ein Schatzki-Ring kann auf eine EoE hindeuten, was kürzlich von Müller und Mitarbeitern an einem Kollektiv von 171 Patienten mit Schatzki-Ring gezeigt wurde, von denen 9 % eine EoE aufwiesen [52]. Kommt es zur Ausbildung von multiplen Ringformationen ähnelt die Speiseröhre auch dem Katzenösophagus, weshalb man auch von einem felinen Ösophagus spricht [53]. Die Sensitivität für das Vorliegen einer EoE bei charakteristischen endoskopischen Befunden schwankt in der Literatur zwischen 50 und 90 % [38, 42]. Die Sensitivität steigt > 90 %, wenn der Untersucher mit dem Krankheitsbild der EoE vertraut ist [37, 54 – 57]. Der endoskopische Befund unter einer topischen Kortikosteroidtherapie wurde in zahlreichen Studien beschrieben. Eine effektive Therapie mit deutlicher Beschwerdebesserung der Symptomatik geht signifikant mit einer Regression der endoskopischen Befunde einher, was den Stellenwert der Endoskopie bei der EoE unterstreicht [54, 55]. In einigen Studien wurde die Regression der endosonografisch nachweisbaren Wandverdickung und Fibrosierung dokumentiert [58]. Trotz typischer Befunde fehlte bisher eine validierte Klassifikation und ein Gradingsystem für das Krankheitsbild der EoE. In einer kürzlich publizierten Arbeit wurde eine Validierungsstudie einer Klassifikation endoskopischer Befunde: vorgestellt [59]. In dieser wurden die 4 typischen Befunde Ringbildung, Furchen, weiße Exsudate und Schleimhautödem als Hauptkriterien hinsichtlich des Schweregrads graduiert. Der feline Ösophagus, Strikturen und Krepppapier-Mukosa wurden als Nebenkriterien miterfasst. Die
endoskopischen Ösophagusbefunde von 25 Patienten mit EoE und entsprechende Kontrollen wurden 21 Gastroenterologen zur Befundung vorgelegt und eine Interobservervariabilität ermittelt. In einem modifiziertem Klassifikations- und Gradingsystem ergaben die 4 Hauptbefunde einen Kappa-Wert von 0,40 – 0,54 mit einer Übereinstimmung von 71 – 81 %. Der Kappa-Wert für die Nebenbefunde Striktur und Krepppapier-Mukosa lag bei 0,52 und 0,58 mit einer Übereinstimmung von 79 und 92 %. Inwieweit das validierte endoskopische Assessment für die EoE auch mit der Symptomatik und dem Therapieansprechen korreliert, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Histologie !
Die histopathologische Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis beruht auf mehreren Voraussetzungen [60 – 62]: 1. Klinische Angabe einer Dysphagie oder Bolusobstruktion, wobei das endoskopische Bild als Nebenkriterium aufgefasst wird. 2. Nachweis intraepithelialer eosinophiler Granulozyten, wobei dies unbedingt Etagenbiopsien erfordert und diese in mind. 3 unterschiedlichen Gefäßen eingesandt werden sollen, da sonst z. B. eine gastroösophageale Refuxkrankheit nicht sicher abgegrenzt werden kann. 3. Verteilung und Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen innerhalb des Ösophagusepithels mit Nachweis von typischen Degranulationsprodukten eosinophiler Granulozyten.
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Der Nachweis einer kollagenfaserreichen subepithelialen Fibrose gelingt nur dann, wenn ausreichend tiefe Biopsien entnommen werden.
Diagnostische Kriterien in der Histologie !
Anzahl der eosinophilen Granulozyten Typischerweise gibt es mehrere Formen der Infiltration durch eosinophile Granulozyten: 1. Diffuse Form mit gleichmäßiger Verteilung der eosinophilen Granulozyten. 2. Luminale Akzentuierung mit Aggregaten (5 – 10 eosinophile Granulozyten) und 3. Abszesse (Ansammlungen von > 10 eosinophilen Granulozyten). Fälle mit Aggregaten und Abszessen können zu einer Abschilferung der Superfizialzellschicht des Ösophagus mit Detritusbildung führen. In der Literatur sind verschiedene Grenzwerte für die Diagnostik einer EoE beschrieben, diese schwanken zwischen > 5–> 30 Eos/ HPF (high power field = 400-fache Vergrößerung) [63]. Es ist davon auszugehen, dass die Schwankung der Grenzwerte in der Literatur auch auf die Verwendung unterschiedlicher Mikroskope zurückzuführen ist. Aus diesem Grund wurde in den aktualisierten Konsensusempfehlungen [4] darauf hingewiesen, dass > 15 eosinophile Granulozyten pro HPF diagnostisch hinweisend sein können, aber auch Patienten mit weniger als 15 eosinophilen Granulozyten eine eosinophile Ösophagitis haben können. Außerdem wurde auch auf die schwankende Verteilung der eosinophilen Granulozyten hingewiesen, die diffus oder oberflächlich akzentuiert sein kann und auch innerhalb und zwischen Biopsien schwanken kann. Die Übereinstimmung bez. der Anzahl der eosinophilen Granulozyten unter mehreren Pathologen ist hoch [63 – 65].
Degranulationsprodukte eosinophiler Granulozyten Im Rahmen der EoE kommt es praktisch immer zu einer mehr oder weniger starken Degranulation der kationischen Proteine und Lipidmediatoren eosinophiler Granulozyten und damit zu einer Freisetzung von MBP (major basic protein), EDN (eosinophil derived neurotoxin), ECP (eosinophil cationic protein) und EPX (eosinophil peroxidase), die auch ggfs immunhistochemisch sichtbar gemacht werden können und je nach Degranulationsgrad als Maß für die Aktivität der Infiltrate gelten können.
Tab. 2 Histologische Kriterien bei verstärkter Epithelregeneration im Ösophagus [63, 64]. Basalzellhyperplasie Breite in µm und prozentual zur Gesamtbreite des Epithels (× 10 Vergrößerung). Obere Begrenzung der Basalzellschicht = gedachte Linie, unter welcher 50 % der Zellkerne weniger als ein Zellkerndurchmesser voneinander entfernt sind. Verlängerung der Stromapapillen
Länge in µm und prozentual zur Gesamtbreite des Epithels (× 10 Vergrößerung). Papillenlänge = Entfernung zwischen der oberen Begrenzung der papillären Kapillarwandung und der Papillenbasis. Papillenbasis = tiefste angrenzende Basalmembran oder in breitbasigen Papillen: gedachte Linie durch die äußeren Begrenzungen.
dilatierte Interzellularspalten
Irreguläre runde, blasenartige und/oder diffuse Spongiose (× 40 Vergößerung). Artefakte und intrazelluläre Vakuolen ausschließen! Geringe Erweiterung = Durchmesser < 1 Lymphozyt. Starke Erweiterung = Durchmesser ≥ 1 Lymphozyt.
intraepitheliale Eosinophile intraepitheliale Neutrophile
Tab. 3
Zählung pro HPF in am stärksten betroffenen Areal (× 40) Nur klar erkennbare Zellen sind zu zählen. Parallel gilt dies auch für intraepitheliale Lymphozyten. Grad der Kernsegmentierung, eosinophile Granula, und Lokalisation/Verteilung sind Hauptunterscheidungsmerkmale eosinophiler von neutraophilen Granulozyten. Degranulierte Eosinophile können Neutrophile vortäuschen. Isolierte eosinophile Granula sollen nicht berücksichtigt werden.
Diagnostische Kriterien bei eosinophiler Ösophagitis [4].
eosinophile intraepitheliale Granulozyten > 15/HPF Degranulation eosinophiler Granulozyten luminale Akzentuierung eosinophiler Granulozyten Ausbildung von Aggregaten und Abszessen esoinophiler Granulozyten eosinophilenhaltiger Detritus (weißliches Exsudat) Verlängerung der Stromapapillen Verbreiterung der Basalzellschicht Dilatation der Interzellularspalten Erhöhung der Epithelbreite mögliche Para-/Hyperkeratose subepitheliale Fibrose
Regeneratorische Veränderungen des Plattenepithels In den meisten unbehandelten Fällen mit EoE liegen neben dem Nachweis der eosinophilen Granulozyten andere Entzündungszellen im Rahmen einer Th2-vermittelten Immunantwort [67] eine verstärkte Regeneration des Plattenepithels mit Verbreiterung des Epithels (Akanthose), Verlängerung von Stromapapillen, Verbreiterung der Basalzellschicht (Regenerationszone) und Dilatation der Interzellularspalten vor. Unter antientzündlicher Steroidtherapie kommt es zu einer Normalisierung. Seit Kurzem gibt " Tab. 2), wie die regeneratorischen Veränes genaue Kriterien (● derungen bestimmt werden müssen. Auch die Übereinstimmung unter Pathologen ist deutlich gebessert [64, 65, 68, 69]. Zu beachten ist, dass es offensichtlich bei verstärkter Regeneration zu einer Verbreiterung des Epithels kommt [70]. Mit verlängerten Stromapapillen und verbreiterter Basalzellschicht geht eine ausgeprägte Dilatation der Interzellularspalten [71] einher.
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weitere Entzündungszellen entsprechend TH2 Immunantwort
Eine Parakeratose findet sich zuweilen, aber nicht in allen Fällen mit eosinophiler Ösophagitis.
Subepitheliale Fibrose Eosinophile Granulozyten sind in der Lage eine subepitheliale Fibrose, durch die bei der Degranulation freigesetzten Proteine und Mediatoren, auszulösen. In der Folge kommt es zu einer charakteristischen Faservermehrung und Fibrose des subepithelialen Bindegewebes, die mit einer Bindegewebsfärbung entsprechend eingeschätzt werden kann [72]. ●" Tab. 3 zeigt zusammengefasst die verschiedenen diagnosti" Abb. 2 histologische Merkmale einer eosinoschen Kriterien, ● phile Ösophagitis.
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Übersicht
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Auswirkungen der Therapie auf das Plattenepithel !
Abb. 2 Eosinophile Ösophagitis (HE × 400) mit verlängerten Stromapapillen, verbreiterter Basalzellschicht und Dilatation der Interzellularspalten sowie apikal akzentuierten dichten Infiltraten eosinophiler Granulozyten mit Abschilferung der Superfizialzellschicht.
Schwachpunkte der Kriterien Die Bestimmung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten hängt von der Biposietechnik, der orthograden Einbettung in der Histologie und dem verwendeten Mikroskop (Gesichtsfeldgröße) ab. Diese Beeinflussungsgrößen lassen keinen gesicherten Cut-off-Level der Anzahl eosinophiler Granulozyten zu. Die Kriterien sind jeweils für sich genommen oft unspezifisch und lassen sich nur in der Gesamtheit in Ausprägung und Verteilung als Teilsubstrat einer EoE identifizieren. Dreidimensionale Rekonstruktionen [73] könnten sicher helfen, die Verteilung und Ausprägung der Kriterien zu bestimmen, aber der technische Aufwand ist sehr groß. Immunhistochemische Verfahren zur Bestimmung der Degranulationsprodukte [74] sind darüber hinaus hilfreich, die Anzahl der Entzündungsinfiltrate zu bestimmen, allerdings sind die Kosten hoch, sodass Sonderverfahren zurzeit nicht routinemäßig verwendet werden. Die subepitheliale Fibrose lässt sich nur bei sehr tiefen Biopsien beurteilen, sodass die typische Fibrose zwar die Diagnose einer EoE zuverlässig erlaubt, aber nur, wenn tatsächlich subepitheliales Bindegewebe mit zur Darstellung kommt. An erster Stelle der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der EoE steht die GERD. Verteilung und Anzahl der eosinophilen Granulozyten lassen die Abgrenzung gegenüber der GERD zu [75]. Bei arzneimittelinduzierten Läsionen, v. a. durch salizylsäurehaltigen Präparate, sollte man eine fokale Begrenzung der Infiltration durch eosinophile Granulozyten erwarten. Ebenfalls sind eosinophile Granulozyten bei Soorösophagitis und bei Pemphigus-Erkrankungen des Ösophagus beschrieben, die sich wie die bereits genannten Differenzialdiagnosen ebenfalls in Verteilung und Anzahl unterscheiden. Sehr schwierig können Infiltrate eosinophiler Granulozyten bei asthmoiden Erkrankungen von einer eosinophilen Ösophagitis abgegrenzt werden. In diesem Fall ist es v. a. die klinische Symptomatik, die letztendlich eine Unterscheidung ermöglicht. Nach Rubio et al. [76] sollen auch im Rahmen der bislang unzureichend definierten lymphozytären Ösophagitis eosinophile Granulozyten vorkommen. Unbedingt muss klinisch ggfs. eine eosinophile Leukämie ausgeschlossen werden.
Therapie !
Die Therapie der EoE verfolgt im Wesentlichen 4 Ziele: 1. die Symptomfreiheit (uneingeschränkte Nahrungsaufnahme ohne adaptive Manöver), die 2. Normalisierung der Lebensqualität, die 3. Verhütung von akuten und potenziell bedrohlichen Komplikationen (Bolusobstruktion, notfallmäßige endoskopische Intervention) und 4. die Verhütung von langfristigen strukturellen Schäden des Ösophagus (Remodeling). Das therapeutische Management basiert im Wesentlichen auf 3 Säulen: 1. medikamentöse Therapie, 2. diätetische Interventionen und 3. in speziellen Situationen die endoskopische Therapie.
Topische Steroide In der medikamentösen Therapie sind in den letzten Jahren zunehmend topische Steroide (Fluticason, Budesonid) in den Vordergrund gerückt. Auf den potenziellen Nutzen einer topischen Fluticason-Therapie wurde erstmals 1998 in einer Studie an 11 Kindern mit EoE hingewiesen [77]. In einer ebenfalls pädiatrischen, randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass topisches Fluticason im Vergleich zu einer systemischen Steroidtherapie ebenso effektiv aber deutlich besser verträglich war [78]. Eine praktische Limitation von Fluticason besteht allerdings in der suboptimalen Applikationsform, in dem die Substanz in den Rachen gesprüht und dann geschluckt werden muss. Dies hat dazu geführt, flüssige bzw. visköse Budesonid-Suspension in der Behandlung der EoE zu evaluieren. In 2 randomisierten placebokontrollierten Studien konnte die Effektivität von BudesonidSuspension 2 × 1 mg tgl. in der Initialtherapie bei Erwachsenen und Kindern eindrucksvoll belegt werden [54, 55]. Eine weitere randomisierte placebokontrollierte Studie an allerdings nur 28 erwachsenen Patienten deutet darauf hin, das niedrig dosiertes topisches Budesonid (2 × 0,25 mg tgl.) auch in der Remissionserhaltung über 1 Jahr von Nutzen sein könnte [58]. Eine wichtige Beobachtung in dieser Langzeitstudie war auch, dass bei den mit Budesonid behandelten Patienten weder eine Candidiasis noch eine mukosale Atrophie auftrat. Die optimale Darreichungsform des topischen Steroids ist bisher noch nicht definiert. In einer ak-
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Bekannt ist, dass eine Steroidtherapie, systemisch, wie topisch zu einer Reduzierung der intraepithelialen eosinophilen Granulozyten führt und, dass bei suffizienter Therapie diese Entzündungszellen komplett verschwinden können. Parallel geht hiermit eine Normalisierung der regeneratorischen Veränderungen des Plattenepithels einher, wobei sich auch die subepitheliale Fibrose zurückbilden kann [4]. In den aktuellen Konsensusempfehlungen [4] wurde berücksichtigt, dass eine PPI-Therapie sich nicht unbedingt zur Abgrenzung einer GERD von einer EoE eignet, da es Patienten mit beiden Erkrankungen gibt und ein Teil symptomatisch auch auf eine PPI-Therapie anspricht (PPI-REE). Frühere Schätzungen gingen von bis zu 15 % der Patienten aus, während neuere Schätzungen von bis zu 30 % der Betroffenen sprechen [4].
Übersicht
tuellen randomisierten Studie führte geschlucktes aerolisiertes Fluticason (2 × 880 μg) bei 42 erwachsenen EoE-Patienten, im Vergleich zu Placebo, zwar zu einer signifikant höheren histologischen Response, aber nicht zu einem deutlich höheren symptomatischen Ansprechen [79]. Demgegenüber wurde in einer ebenfalls randomisierten Studie an 50 erwachsenen EoEPatienten gezeigt, dass die Applikation von Budesonid als visköse Suspension gegenüber dem Vernebler (in die Mundhöhle gesprüht und geschluckt) zu einer deutlich längeren mukosalen Kontaktzeit des Wirkstoffs und zu einem signifikant besseren histologischen und endoskopischen Ansprechen führt [80]. Gegenwärtig wird in einer europäischen Phase-II-Studie die Effektivität von Budesonid in Form einer Brausetablette und einer viskösen Suspension evaluiert, die ersten Ergebnisse werden im Herbst 2013 erwartet [81].
Antiallergika Für Antiallergika liegen bisher noch keine überzeugenden klinischen Wirksamkeitsnachweise vor. Der Leukotrien-Antagonist Montelukast hat in einer kleinen Studie zwar zu einer Besserung der Dysphagie, jedoch nicht zu einer Besserung der Histologie geführt [82]. In der Remissionserhaltung konnte keine Wirksamkeit von Montelukast belegt werden [83]. Daher werden Antiallergika derzeit nicht für die Behandlung der EoE empfohlen [4]. Neue Antiallergika, namentlich CRTH2-Blocker, befinden sich derzeit in klinischer Erprobung und zeigen erste positive Ergebnisse [84].
Immunsuppressiva, Biologika Zu etablierten Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin liegt bisher nur ein positiver Fallbericht vor [85], kontrollierte Studien existieren nicht. Daher wird ein routinemäßiger Einsatz von Immunsuppressiva bei Patienten mit steroidabhängigem oder refraktären Verlauf derzeit nicht empfohlen. Da Interleukin-5 ein Schlüsselzytokin in der Pathogenese der EoE darstellt, war es naheliegend monoklonale Antikörper gegen Interleukin-5 zu erproben. Für die bislang untersuchten Antikörper (Mepolizumab, Reslizumab) konnte in placebokontrollierten Studien zwar eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im Gewebe und im peripheren Blut beobachtet werden, allerdings wurde keine Besserung der Dysphagie und kein Effekt auf andere nicht eosinophile Entzündungsmarker erreicht [86 – 88].
gen auch sehr überzeugende, prospektive Studien an erwachsenen EoE-Patienten vor. In einer Studie mit 50 EoE-Patienten hat eine sechswöchige empirische 6-Food-Eliminationsdiät (vollständiger Verzicht auf Kuhmilch, Weizen Eier, Soja, Nüsse, und Krustentiere) bei 25 eingeschlossenen Patienten in 70 % der Fälle zu einer histologischen Remission und in 94 % zu einem symptomatischen Ansprechen geführt [93]. Bei den Respondern kam es im Rahmen der schrittweisen, kontrollierten Reintroduktion der einzelnen Nahrungskategorien bei allen Patienten zu einem klinischen und histologischen Rückfall, und zwar innerhalb weniger Tage nach Re-Exposition. Weizen (60 %) und Kuhmilch (50 %) konnten als häufigste Trigger identifiziert werden. Der IgE-basierte Prick-Test konnte die verantwortlichen Nahrungsallergene allerdings nur in 13 % der Fälle vorhersagen und ist somit diagnostisch nicht brauchbar. Eine 2. Studie an 67 erwachsenen EoEPatienten kam zu nahezu identischen Ergebnissen und konnte darüber hinaus zeigen, dass bei konsequenter Vermeidung des auslösenden Allergens eine klinische Remission für mehrere Jahre erhalten werden kann [94]. Demgegenüber scheint eine wesentlich aufwendigere Elementardiät bei Erwachsenen nur die ösophageale Eosinophilie, aber nicht die Symptome der EoE zu bessern [95].
Endoskopische Therapie Die endoskopische Dilatation kann zu einer längerfristigen Symptombesserung führen, hat aber erwartungsgemäß keinen Einfluss auf die chronische Inflammation. Eine gleichzeitige Steroidtherapie scheint weder die Effektivität noch die Komplikationsrate der endoskopischen Therapie zu erhöhen [96]. Gleichwohl müssen mögliche Komplikationen berücksichtigt werden. Eine retrospektive Auswertung der Mayo-Klinik von 293 Dilatationen bei 161 EoE-Patienten ergab eine Rate von 9 % für tiefe mukosale Einrisse, 0,3 % für schwere Blutung und 1 % für Perforationen [97]. Risikofaktoren für Komplikationen waren Stenosen im oberen und mittleren Ösophagusdrittel, sowie höhergradige Strikturen, die mit dem Standardendoskop nicht passierbar waren und mehrere Dilatationen in einer Sitzung. Die endoskopische Dilatation von EoE-Stenosen sollte also entsprechend vorsichtig und nicht zu ambitioniert durchgeführt werden. Bei akuten Bolusimpaktation ist die flexible Endoskopie der starren Ösophagoskopie unbedingt vorzuziehen, da letztere nach Literaturangaben mit einem inakzeptabel hohen Komplikationsrisiko (20 % Perforationen) behaftet ist [98].
Protonenpumpeninibitoren (PPI) PPI sollten im diagnostisch-therapeutischen Management der EoE berücksichtigt werden. Initial kann bei klinischem Verdacht auf EoE oder bei diagnostischer Unsicherheit eine probatorische PPI-Therapie nützlich sein, um differenzialdiagnostisch eine ursächliche oder begleitende Refluxkrankheit auszuschließen. Zum anderen scheint ein Teil der EoE-Patienten von einer PPITherapie (PPI-REE siehe vorne) zu profitieren, und zwar unabhängig vom pH-metrischen Befund [89, 90]. Dieses Phänomen kann dadurch erklärt werden, dass PPI (z. B. Omeprazol) offenbar säureunabhängig die epitheliale Sekretion von Eotaxin-3 hemmen und damit einen indirekten Anti-Interleukin-5-Effekt entfalten [91]. In diesem Kontext wurde daher der Begriff der PPI-responsiven ösophagealen Eosinophilie (PPI-REE) eingeführt (siehe auch vorne) [4, 91].
Eliminations- und Elementardiäten Der Nutzen von Elementar- und empirischen Eliminationsdiäten war bislang nur bei Kindern mit EoE belegt [4], mittlerweile lie-
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Therapeutisches Management EoE Basierend auf den bislang vorliegenden Ergebnissen klinischer Studien und in Anlehnung an die aktuellen internationalen Konsensusempfehlungen [4] kann ein orientierender Therapiealgo" Abb. 3). Demnach rithmus für die EoE formuliert werden (● kann bei Verdacht auf EoE oder bei diagnostischer Unsicherheit zunächst eine zeitlich limitierte Probetherapie mit PPI erfolgen (Differenzialdiagnose GERD, PPI-REE). Bei fehlendem oder inkomplettem Ansprechen sollte standardmäßig eine Therapie mit topischem Budesonid eingeleitet werden, wobei derzeit die visköse Suspension gegenüber dem Vernebler bevorzugt werden sollte. Wird nach 2- bis 3-wöchiger Induktionstherapie eine Remission erreicht, sollte eine niedrig dosierte topische Steroidtherapie fortgesetzt werden, da sonst im Allgemeinen in Kürze ein Rezidiv eintritt [58]. Das weitere Vorgehen bei Nichtansprechen auf eine topische Steroidtherapie ist nicht definiert. Eine zeitlich limitierte systemische Steroidtherapie kann erwogen werden. Eine vielversprechende Alternative stellt die empirische Elimina-
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Übersicht
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Abb. 3 Therapiealgorithmus bei Eosinophiler Ösophagitis.
Diagnose EoE (gesichert/Verdacht)
1) DD GERD 2) EoE + GERD 3) PPI-responsive EoEE
Probatorisch PPI (zeitlich begrenzt)
(Striktur/Stenose)
topisches Steroid
Eliminationsdiät
z.B. Budesonid-Suspension 2 x 1 mg für 2-4 Wochen
(optional begleitend, bei Patientenwunsch)
Nonresponse
- Eliminationsdiät - systemisches Steroid (zeitlich begrenzt)
- ggf. endoskopische Dilatation
Rezidiv nach Therapiepause
Rezidivtherapie z.B. Budesonid-Suspension 2 x 1 mg
ggf. Remissionserhalt z.B. Budesonid 2 x 0,25 mg
(Striktur/Stenose)
tionsdiät dar, wobei insbesondere auf Kuhmilch und Weizen verzichtet werden sollte. Die Limitation von Eliminationsdiäten liegt allerdings in ihrer langfristigen praktischen Umsetzbarkeit, da sie mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität einhergehen kann und zudem auf ernährungsbedingte Mangelzustände geachtet werden muss. Die endoskopische Dilatationstherapie sollte Patienten mit narbigen Stenosen oder Strikturen vorbehalten bleiben, die nicht oder nicht ausreichend auf eine medikamentöse Therapie angesprochen haben. Schwerpunkte der klinischen Forschung liegen derzeit in der Entwicklung einer der möglichst praktikablen Darreichungsform und der optimalen Dosisfindung des topischen Steroids, sowohl für die Remissionsinduktion als auch für die der Remissionserhaltung. Darüber hinaus werden gegenwärtig auch neue Antiallergika und neue monoklonale Antikörper gegen IgE und IL-13 in klinischen Studien evaluiert und mit Spannung erwartet.
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Übersicht
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Eosinophile Ösophagitis – Neues zur Pathogenese, Diagnostik und Therapie
Autoren
U. von Arnim1, S. Miehlke2, A. Madisch3, M. Vieth4, A. Straumann5, P. Malfertheiner1
Institute
1 2 3 4 5
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg AöR, Magdeburg Magen-Darm-Zentrum, Facharztzentrum Eppendorf, Hamburg Medizinischen Klinik I, KRH Klinikum Siloah, Hannover Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth GmbH, Bayreuth Swiss EoE Clinic, Olten, Switzerland
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine Krankheitsentität, der man erst im letzten Jahrzehnt eine erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet hat und seitdem wird sie mit deutlich erhöhter Frequenz diagnostiziert. Sie stellt eine chronisch immunvermittelte Entzündung des Ösophagus dar. Bei Erwachsenen ist die Dysphagie das Leitsymptom. Die Diagnose wird durch die Ösophago-GastroDuodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus dem Ösophagus gestellt. Die charakteristischen histopathologischen Veränderungen mit eosinophilen Infiltraten der ösophagealen Mukosa sind der diagnostischen Goldstandard. Bislang gibt es weltweit keine zugelassene Therapie für die EoE, auch wenn topische und systemisch wirkende Kortikosteroide eine hohe Wirksamkeit zeigen. Weitere therapeutische Optionen stellt die Eliminationsdiät und in ausgewählten Fällen die endoskopische Dilatation dar.
Eosinophilic esophagitis (EoE) is a clinicopathological condition of the esophagus that has become increasingly recognised over the last decade. EoE represents a chronic immune-mediated inflammatory disease of the esophagus. In adults dysphagia is the predominant symptom. Upper gastrointestinal endoscopy is required in order to take biopsies from the esophagus. The diagnose is confirmed histologically by typical eosinophilic infiltration of the esophagus mucosa. Until now there is no approved therapy world-wide although we know that topic and systemic steroids are highly effective in EoE. Elimination diet is another option and in well selected patients endoscopic balloon dilation represents a therapeutic possibility.
Einleitung
3. Ausschluss einer Refluxkrankheit (GERD) als Ursache der ösophagealen Eosinophilie entweder: a) durch ein fehlendes Ansprechen auf eine PPI Therapie oder b) durch eine negative 24-Stunden pH- Metrie. In einer Reihe von klinischen und wissenschaftlichen Arbeiten wurde die komplexe Beziehung zwischen EoE, GERD und ösophagealer Eosinophilie betrachtet [3]. EoE und GERD konnten in manchen Patienten als koexistent beobachtet werden, was zu einer neuen Begrifflichkeit – der PPI „responsiven“ ösophagealen Eosinophilie (PPI- REE) führte. Unter anderem wegen dieser Erkenntnisse wurden bereits 2011 die Konsensusempfehlungen überarbeitet. In der vorliegenden Übersichtsarbeit haben wir uns zum Ziel gesetzt, Ihnen die Neuerungen auf dem Gebiet der EoE darzustellen und kritisch zu kommentieren.
● Ösophagus ● eosinophile Ösophagitis ● GERD " "
Key words
● esophagus ● eosinophilic esophagitis ● GERD " " "
eingereicht 10.6.2013 akzeptiert 4.11.2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1356135 Z Gastroenterol 2014; 52: 296–305 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044-2771
Korrespondenzadresse Dr. Ulrike von Arnim Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätsklinikum Magdeburg AöR Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg [email protected]
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Seit der letzten Übersichtsarbeit über die eosinophile Ösophagitis (EoE) in dieser Zeitschrift [1] hat sich die EoE als eigenständiges Krankheitsbild bei Kindern und bei Erwachsenen etabliert und nimmt einen wichtigen differenzialdiagnostischen Stellenwert im Klinik- wie auch im Praxisalltag ein. Im letzten Jahrzehnt haben Wissen und Anzahl der Publikationen über die EoE stark zugenommen. Im Jahre 2007 hat erstmals eine Expertenkommission [2] versucht, die EoE zu definieren. Drei Kriterien mussten formal erfüllt sein, um die Diagnose „EoE“ zu stellen: 1. Symptome ösophagealer Dysfunktion (Dysphagie, Bolusobstruktion etc.). 2. > 15 Eosinophile (Eos)/High power field in mind. einer ösophagealen Biopsie.
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Eosinophilic Esophagitis – Update – Pathogenesis, Diagnosis and Therapy
Neue Definition !
Die EoE wird heute als eine chronische immun/antigenvermittelte ösophageale Erkrankung, welche durch Symptome einer ösophagealen Dysfunktion und die histologisch eosinophil-prädominante Entzündung charakterisiert ist [4], definiert. Die ursprünglichen 3 Kriterien wurden modifiziert und sind wie folgt: 1. Symptome ösophagealer Dysfunktion 2. Histologisch > 15 Eos/hpfEos/(mit wenigen Ausnahmen) 3. Eosinophilie ist auf den Ösophagus beschränkt (Ausschluss anderer möglicher Ursachen der ösophagealen Eosinophilie) " Tab. 1) (●
Tab. 1
Ursachen ösophagealer Eosinophilie [4].
Gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) Eosinophile Ösophagitis (EoE) Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen (z.B. Eosinophile Gastroenteritis) Zöliakie Morbus Crohn Infektionen (z.B. Parasiten)
wurden diese Daten nicht auf die vermehrt durchgeführten Endoskopien adjustiert. Die kumulative Prävalenz in dieser Arbeit betrug 42,8 per 100 000 Einwohner, vergleichbar mit der Häufigkeit von Morbus Crohn. Die kürzlich erschienene Arbeit von Syed et al. [18] konnte im Beobachtungszeitraum 2004 – 2008 eine Inzidenzzunahme der EoE von 2,1 auf 11,0 per 100 000 zeigen, welche mit einer steigenden Biopsierate der Ösophagusmukosa bei Patienten mit Dysphagie korrelierte. Eine populationsbasierte Arbeit aus den USA über einen Zeitraum von 30 Jahren zeigte einen Anstieg der Inzidenz von 0,35 per 100 000 im Zeitraum von 1991 – 1995 auf 9,45/100 000 zwischen 2001 und 2005 [8]. Die errechnete Prävalenz der EoE in dieser Studie betrug 55/100 000. Ein systematischer Review der Prävalenz/Inzidenzstudien konnte zeigen, dass die EoE bei Patienten mit dysphagischen Beschwerden deutlich häufiger diagnostiziert wird, als bei einem unselektionierten Patientengut ohne ösophageale Symptome [19]. Weiterführende epidemiologische Untersuchungen sollten sich an einem unselektionierten Patientengut orientieren, welches sich zur Endoskopie aus unterschiedlichsten Indikationen heraus vorstellt. Innerhalb einer solchen Patientengruppe wird die EoE wahrscheinlich eine geringere Prävalenz aufweisen, klinisch stellt jedoch diese Patientengruppe eine Herausforderung dar.
Hypereosinophilie-Syndrom Achalasie Vaskulitis
Pathogenese
Pemphigoid
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Graft-Versus Host-Erkrankung
Die neuen Kriterien zielen auf die Schwierigkeit ab in jedem Fall eine GERD ausschließen zu müssen und gestatten eine gewisse Flexibilität in der Interpretation der histologischen Befunde. Dies erfolgt insbesondere in Hinsicht auf die PPI-REE als neue Entität.
Die pathogenetischen Mechanismen bei EoE sind nur unvollständig verstanden, beinhalten aber Umwelt- und genetische Faktoren. Wie in den neuen Konsensusempfehlungen [4] aufgeführt, handelt es sich bei der EoE um eine immunvermittelte Funktionsstörung, bei der eine Th2–ähnliche Entzündungsreaktion auftritt. Schlüsselzytokine wie Interleukin (IL) 4, IL 5 und IL 13 stimulieren die Produktion des Chemokinins Eotaxin 3 in der ösophagealen Mukosa, was zu einer Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten in der Speiseröhrenschleimhaut führt [20, 21].
Epidemiologie
Umweltfaktoren
!
!
Bis vor etwa 10 Jahren wurde die EoE als eine sehr seltene Erkrankung angesehen. Die Erkrankungshäufigkeit ist gestiegen und über zunehmende Fallberichte in Verbindung mit sehr uneinheitlichen Krankheitsnamen (idiopathische eosinophile Ösophagitis, primäre eosinophile Ösophagitis, allergische Ösophagitis und nun zuletzt eosinophile Ösophagitis) in der Literatur dokumentiert. Die Epidemiologie der EoE ist noch nicht ausreichend gut studiert [5] mittlerweile gibt es Berichte aus Nord- und Südamerika [6 – 9], Europa [10 – 12], Australien [13] und Asien [14]. Die EoE kann in jedem Alter auftreten [7] und präsentiert sich mit einer deutlichen Prädominanz der männlichen Geschlechts [2, 4, 15]. Der Krankheitsgipfel der EoE liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr bei Erwachsenen, obwohl die EoE auch bei deutlich älteren Patienten diagnostiziert wird (14 – 77 Jahre) [16]. In den letzten Jahren konnte die Erkrankung insbesondere in den USA [8] und Europa [10, 17] zunehmend häufiger diagnostiziert werden. Eine aktuelle Untersuchung aus der Schweiz (prospektiv „crosssectional“) [10] zeigte eine deutlich vermehrte Häufigkeit der EoE über einen Zeitraum von 20 Jahren (1989 – 2009); allerdings
Viele Patienten mit EoE leiden unter Allergien und zeigen eine periphere Eosinophilie (siehe auch klinische Symptomatik), was eine Immunantwort auf Umweltfaktoren in genetisch prädisponierten Individuen nahelegt. Diese Hypothese wird durch Untersuchungen bei Kindern unterstützt, die gezeigt haben, dass die Einhaltung einer Elementardiät zu einer klinischen und auch histologischen Verbesserung führt [22]. Eine epikutane Applikation von Antigenen resultierte im Mausmodell in einer ösophagealen Eosinophilie [23]. Weiterhin konnten saisonale Schwankungen in der diagnostischen Häufigkeit gezeigt werden [24]. In den Wintermonaten (weniger Aeroallergene) wurden signifikant weniger EoE Fälle diagnostiziert. Untersuchungen der Schlüsselzytokine bei EoE konnten zeigen: 1. IL 5 und Eotaxin wird eine tragende Rolle bei der Entwicklung einer ösophagealen Eosinophilie zugesprochen [25]. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von IL5 und Eotaxin die eosinophile Infiltration deutlich abgeschwächt war. Weiterführende Arbeiten konnten zeigen, dass IL 5 eine eosinophilvermittelte Fibrosierung und Kollagenablagerung in der Ösophagusschleimhaut vermittelt (Remodeling) [26].
Medikamentöse Hypersensitivität Connective tissue disease (z. B. Sklerodermie)
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2. IL 13, intratracheal appliziert, rief eine eosinophile Ösophagusreaktion vermittelt durch IL 5,- Eotaxin 1 und STAT 6 hervor [27]. 3. IL 15 konnte bei Patienten mit EoE 6-fach erhöht in Ösophagusbiopsien gemessen werden, im Serum zeigte sich eine Verdopplung der IL-15-Konzentration verglichen mit einem Kontrollkollektiv [28]. 4. Fibroblast-Growth-Factor-9 zeigte eine erhöhte Expression bei Patienten mit EoE besonders in den subepithelialen Schichten des Ösophagus [29], eine Therapie mit Fluticason resultierte in einer Reduktion der subepithelialen Fibrose. Die Kenntnis des Ablaufs der inflammatorischen Reaktionen und der involvierten Zytokine stellt die Basis für die Weiterentwicklung von medikamentösen Therapieoptionen dar und könnte eine Rolle beim Monitoring der EoE spielen (z. B. Entwicklung von Biomarker).
Genetische Faktoren !
Die EoE tritt familiär gehäuft auf [30, 31]. Diese Beobachtung legt eine genetische Prädisposition nahe. Studien, die dies unterstützen, konnten Folgendes zeigen: 1. Ein möglicher Suszeptibilitätslokus wurde bei Patienten mit EoE auf Chromosom 5q22 [32] identifiziert, was in einem Defekt von thymischem Stroma Lymphopoietin (TSLP) resultieren soll. 2. Eine genetische Variante des TSLP-Rezeptors wurd bei männlichen EoE-Patienten detektiert [33]. 3. Eine andere Untersuchung bei EoE-Patienten konnte einen Genkomplex entdecken, welcher verantwortlich für einen Defekt des Fillagrinproteins (protektives Barrieremolekül in der Epidermis) sein soll [34]. Weitere pathogenetische und physiologische Untersuchungen sind notwendig, um die der EoE zugrunde liegenden Mechanismen noch besser zu verstehen, und um moderne Therapieansätze zu entwickeln.
gen im Vordergrund [35]. Schulkinder und junge Erwachsene hingegen beklagen Schwierigkeiten beim Schlucken fester Speisen (Dysphagie) mit würgenden Schmerzen und verzögerter Passage der Boli (z. B. bei trockenem Hühnerfleisch, Reis, hartem Brot, faserigem Gemüse) und Bolusobstruktionen mit evtl. selbstinduzierter Regurgitation. Das Symptomspektrum bei Erwachsenen ist somit enger als bei Kindern und Dysphagie für feste Speisen stellt das prädominante Symptom dar. 25 – 100 % der Patienten mit EoE leiden unter dysphagischen Beschwerden abhängig vom Design der zitierten Studien [36 – 38]. In etwa 50 % der Fälle mit Bolusobstruktionen oder lang anhaltenden ösophagealen „Konstipationen“ als Extremvariante der Dysphagie ist die Ursache eine EoE [39, 40]. Schluckbeschwerden können auch bei GERD auftreten oder mit diesen überlappen. So wird bei 10 – 100 % in der Literatur Sodbrennen auch bei EoE berichtet [41, 42]. Umgekehrt ist EoE in 1 – 8 % die Ursache bei Patienten mit PPI-refraktären Beschwerden und Symptomen wie bei GERD [43, 44]. Patienten mit EoE präsentieren sich oft (≥ 70 %) mit koexistierenden allergischen Erkrankungen wie atopische Dermatitis, Heuschnupfen, allergisches Asthma und atopisches Ekzem [45]. Damit einhergehend weisen diese Patienten in 40 – 50 % eine periphere Eosinophilie [4, 46, 47] und in 50 – 60 % eine IgE-Erhöhung [45, 48] auf. Aus diesen Untersuchungen geht hervor, dass neben dem Leitsymptom der Dysphagie die klinische Präsentation der EoE sehr variabel sein kann. Für eine bessere Erkennung der EoE, evaluierten wir klinische Parameter zusammen mit Laborbefunden. Wir konnten dabei zeigen, dass eine periphere Eosinophilie in Kombination mit Bolusobstruktion in der Anamnese sowie ein fehlendes klinisches Ansprechen auf PPI einen dringenden Verdacht auf das Vorliegen einer EoE rechtfertigen und die Entnahme von Stufenbiopsien aus der Speiseröhre erforderlich machen [49].
Endoskopie !
Diagnose und Untersuchungen !
Die körperliche Untersuchung bei EoE-Patienten ist in der Regel unergiebig. Deswegen ist ein besonderes Augenmerk auf die genaue Anamneseerhebung in Hinsicht auf das Leitsymptom Dysphagie zu legen. Die EoE stellt eine chronische Erkrankung, glücklicherweise bis dato ohne maligne Entartungstendenz dar. Die Patienten haben sich aufgrund des langen prädiagnostischen Fensters [16] oft an ihre Beschwerden angepasst und kompensieren diese durch bewusste oder unbewusste Veränderungen ihrer Essensgewohnheiten (z. B. Meidung bestimmter Nahrungsbestandteile). Die Diagnose der EoE ist ein Puzzle und basiert auf einer Zusammenschau der klinischen Manifestation, des endoskopischen Befunds und dem histologischen Untersuchungsergebnis der ösophagealen Biopsien.
Klinische Symptomatik !
Die klinische Symptomatik bei EoE variiert in Abhängigkeit des Alters. Bei Kleinkindern stehen Bauchschmerzen, Erbrechen, und Nahrungsverweigerung in Kombination mit Gedeihstörun-
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Die Endoskopie liefert einen sehr wichtigen Beitrag in der Diagnostik der eosinophilen Ösophagitis, auch wenn sowohl bei Kindern und Erwachsenen sichtbare endoskopische Befunde Veränderungen an der Speiseröhre fehlen können, und der Ösophagus sich als normal präsentieren kann [4, 38, 42, 50]. Das endoskopische Befundspektrum ist sehr variabel, liefert aber in der Mehr" Abb. 1). Charakteristisch zahl der Fälle „typische“ Befunde (● sind rötliche Längsfurchen, ein weißliches Exsudat und/oder eine sog. Trachealisierung des Ösophagus, die Ausdruck einer ausgeprägten auch in der Endosonografie und Histologie nachweisbaren Fibrosierung des Ösophagus ist. Die weißen Exsudate entsprechen histologisch dichten eosinophilen Infiltraten, den sog. Mikroabszessen. Straumann und Mitarbeiter konnten zeigen, dass durch Biopsieentnahme im Bereich der weißen Exsudate die histologische Treffsicherheit für eine EoE deutlich erhöht wird [50]. So lag die mittlere Anzahl der Eosinophilen pro HPF bei 108, wenn im Bereich eines weißen Exsudats biopsiert wurde und lediglich bei 14,8 wenn Biopsien im Bereich der unauffälligen Schleimhaut entnommen wurden [50]. Die KrepppapierMukosa ist ein seltener, aber pathognomonischer Befund. Es handelt sich dabei um eine sehr fragile, unelastische, bei geringstem Kontakt reißende Mukosa des Ösophagus [51]. Beim Vorliegen von Krepppapier-Mukosa kommt es nicht selten durch das Endoskop selbst und bei Biopsieentnahme zu einem tapetenähnlichen
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Abb. 1
„Typische“ Befunde.
Abriss der Schleimhaut. Auch ein Schatzki-Ring kann auf eine EoE hindeuten, was kürzlich von Müller und Mitarbeitern an einem Kollektiv von 171 Patienten mit Schatzki-Ring gezeigt wurde, von denen 9 % eine EoE aufwiesen [52]. Kommt es zur Ausbildung von multiplen Ringformationen ähnelt die Speiseröhre auch dem Katzenösophagus, weshalb man auch von einem felinen Ösophagus spricht [53]. Die Sensitivität für das Vorliegen einer EoE bei charakteristischen endoskopischen Befunden schwankt in der Literatur zwischen 50 und 90 % [38, 42]. Die Sensitivität steigt > 90 %, wenn der Untersucher mit dem Krankheitsbild der EoE vertraut ist [37, 54 – 57]. Der endoskopische Befund unter einer topischen Kortikosteroidtherapie wurde in zahlreichen Studien beschrieben. Eine effektive Therapie mit deutlicher Beschwerdebesserung der Symptomatik geht signifikant mit einer Regression der endoskopischen Befunde einher, was den Stellenwert der Endoskopie bei der EoE unterstreicht [54, 55]. In einigen Studien wurde die Regression der endosonografisch nachweisbaren Wandverdickung und Fibrosierung dokumentiert [58]. Trotz typischer Befunde fehlte bisher eine validierte Klassifikation und ein Gradingsystem für das Krankheitsbild der EoE. In einer kürzlich publizierten Arbeit wurde eine Validierungsstudie einer Klassifikation endoskopischer Befunde: vorgestellt [59]. In dieser wurden die 4 typischen Befunde Ringbildung, Furchen, weiße Exsudate und Schleimhautödem als Hauptkriterien hinsichtlich des Schweregrads graduiert. Der feline Ösophagus, Strikturen und Krepppapier-Mukosa wurden als Nebenkriterien miterfasst. Die
endoskopischen Ösophagusbefunde von 25 Patienten mit EoE und entsprechende Kontrollen wurden 21 Gastroenterologen zur Befundung vorgelegt und eine Interobservervariabilität ermittelt. In einem modifiziertem Klassifikations- und Gradingsystem ergaben die 4 Hauptbefunde einen Kappa-Wert von 0,40 – 0,54 mit einer Übereinstimmung von 71 – 81 %. Der Kappa-Wert für die Nebenbefunde Striktur und Krepppapier-Mukosa lag bei 0,52 und 0,58 mit einer Übereinstimmung von 79 und 92 %. Inwieweit das validierte endoskopische Assessment für die EoE auch mit der Symptomatik und dem Therapieansprechen korreliert, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Histologie !
Die histopathologische Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis beruht auf mehreren Voraussetzungen [60 – 62]: 1. Klinische Angabe einer Dysphagie oder Bolusobstruktion, wobei das endoskopische Bild als Nebenkriterium aufgefasst wird. 2. Nachweis intraepithelialer eosinophiler Granulozyten, wobei dies unbedingt Etagenbiopsien erfordert und diese in mind. 3 unterschiedlichen Gefäßen eingesandt werden sollen, da sonst z. B. eine gastroösophageale Refuxkrankheit nicht sicher abgegrenzt werden kann. 3. Verteilung und Anzahl der intraepithelialen Eosinophilen innerhalb des Ösophagusepithels mit Nachweis von typischen Degranulationsprodukten eosinophiler Granulozyten.
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Übersicht
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Der Nachweis einer kollagenfaserreichen subepithelialen Fibrose gelingt nur dann, wenn ausreichend tiefe Biopsien entnommen werden.
Diagnostische Kriterien in der Histologie !
Anzahl der eosinophilen Granulozyten Typischerweise gibt es mehrere Formen der Infiltration durch eosinophile Granulozyten: 1. Diffuse Form mit gleichmäßiger Verteilung der eosinophilen Granulozyten. 2. Luminale Akzentuierung mit Aggregaten (5 – 10 eosinophile Granulozyten) und 3. Abszesse (Ansammlungen von > 10 eosinophilen Granulozyten). Fälle mit Aggregaten und Abszessen können zu einer Abschilferung der Superfizialzellschicht des Ösophagus mit Detritusbildung führen. In der Literatur sind verschiedene Grenzwerte für die Diagnostik einer EoE beschrieben, diese schwanken zwischen > 5–> 30 Eos/ HPF (high power field = 400-fache Vergrößerung) [63]. Es ist davon auszugehen, dass die Schwankung der Grenzwerte in der Literatur auch auf die Verwendung unterschiedlicher Mikroskope zurückzuführen ist. Aus diesem Grund wurde in den aktualisierten Konsensusempfehlungen [4] darauf hingewiesen, dass > 15 eosinophile Granulozyten pro HPF diagnostisch hinweisend sein können, aber auch Patienten mit weniger als 15 eosinophilen Granulozyten eine eosinophile Ösophagitis haben können. Außerdem wurde auch auf die schwankende Verteilung der eosinophilen Granulozyten hingewiesen, die diffus oder oberflächlich akzentuiert sein kann und auch innerhalb und zwischen Biopsien schwanken kann. Die Übereinstimmung bez. der Anzahl der eosinophilen Granulozyten unter mehreren Pathologen ist hoch [63 – 65].
Degranulationsprodukte eosinophiler Granulozyten Im Rahmen der EoE kommt es praktisch immer zu einer mehr oder weniger starken Degranulation der kationischen Proteine und Lipidmediatoren eosinophiler Granulozyten und damit zu einer Freisetzung von MBP (major basic protein), EDN (eosinophil derived neurotoxin), ECP (eosinophil cationic protein) und EPX (eosinophil peroxidase), die auch ggfs immunhistochemisch sichtbar gemacht werden können und je nach Degranulationsgrad als Maß für die Aktivität der Infiltrate gelten können.
Tab. 2 Histologische Kriterien bei verstärkter Epithelregeneration im Ösophagus [63, 64]. Basalzellhyperplasie Breite in µm und prozentual zur Gesamtbreite des Epithels (× 10 Vergrößerung). Obere Begrenzung der Basalzellschicht = gedachte Linie, unter welcher 50 % der Zellkerne weniger als ein Zellkerndurchmesser voneinander entfernt sind. Verlängerung der Stromapapillen
Länge in µm und prozentual zur Gesamtbreite des Epithels (× 10 Vergrößerung). Papillenlänge = Entfernung zwischen der oberen Begrenzung der papillären Kapillarwandung und der Papillenbasis. Papillenbasis = tiefste angrenzende Basalmembran oder in breitbasigen Papillen: gedachte Linie durch die äußeren Begrenzungen.
dilatierte Interzellularspalten
Irreguläre runde, blasenartige und/oder diffuse Spongiose (× 40 Vergößerung). Artefakte und intrazelluläre Vakuolen ausschließen! Geringe Erweiterung = Durchmesser < 1 Lymphozyt. Starke Erweiterung = Durchmesser ≥ 1 Lymphozyt.
intraepitheliale Eosinophile intraepitheliale Neutrophile
Tab. 3
Zählung pro HPF in am stärksten betroffenen Areal (× 40) Nur klar erkennbare Zellen sind zu zählen. Parallel gilt dies auch für intraepitheliale Lymphozyten. Grad der Kernsegmentierung, eosinophile Granula, und Lokalisation/Verteilung sind Hauptunterscheidungsmerkmale eosinophiler von neutraophilen Granulozyten. Degranulierte Eosinophile können Neutrophile vortäuschen. Isolierte eosinophile Granula sollen nicht berücksichtigt werden.
Diagnostische Kriterien bei eosinophiler Ösophagitis [4].
eosinophile intraepitheliale Granulozyten > 15/HPF Degranulation eosinophiler Granulozyten luminale Akzentuierung eosinophiler Granulozyten Ausbildung von Aggregaten und Abszessen esoinophiler Granulozyten eosinophilenhaltiger Detritus (weißliches Exsudat) Verlängerung der Stromapapillen Verbreiterung der Basalzellschicht Dilatation der Interzellularspalten Erhöhung der Epithelbreite mögliche Para-/Hyperkeratose subepitheliale Fibrose
Regeneratorische Veränderungen des Plattenepithels In den meisten unbehandelten Fällen mit EoE liegen neben dem Nachweis der eosinophilen Granulozyten andere Entzündungszellen im Rahmen einer Th2-vermittelten Immunantwort [67] eine verstärkte Regeneration des Plattenepithels mit Verbreiterung des Epithels (Akanthose), Verlängerung von Stromapapillen, Verbreiterung der Basalzellschicht (Regenerationszone) und Dilatation der Interzellularspalten vor. Unter antientzündlicher Steroidtherapie kommt es zu einer Normalisierung. Seit Kurzem gibt " Tab. 2), wie die regeneratorischen Veränes genaue Kriterien (● derungen bestimmt werden müssen. Auch die Übereinstimmung unter Pathologen ist deutlich gebessert [64, 65, 68, 69]. Zu beachten ist, dass es offensichtlich bei verstärkter Regeneration zu einer Verbreiterung des Epithels kommt [70]. Mit verlängerten Stromapapillen und verbreiterter Basalzellschicht geht eine ausgeprägte Dilatation der Interzellularspalten [71] einher.
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weitere Entzündungszellen entsprechend TH2 Immunantwort
Eine Parakeratose findet sich zuweilen, aber nicht in allen Fällen mit eosinophiler Ösophagitis.
Subepitheliale Fibrose Eosinophile Granulozyten sind in der Lage eine subepitheliale Fibrose, durch die bei der Degranulation freigesetzten Proteine und Mediatoren, auszulösen. In der Folge kommt es zu einer charakteristischen Faservermehrung und Fibrose des subepithelialen Bindegewebes, die mit einer Bindegewebsfärbung entsprechend eingeschätzt werden kann [72]. ●" Tab. 3 zeigt zusammengefasst die verschiedenen diagnosti" Abb. 2 histologische Merkmale einer eosinoschen Kriterien, ● phile Ösophagitis.
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Übersicht
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Auswirkungen der Therapie auf das Plattenepithel !
Abb. 2 Eosinophile Ösophagitis (HE × 400) mit verlängerten Stromapapillen, verbreiterter Basalzellschicht und Dilatation der Interzellularspalten sowie apikal akzentuierten dichten Infiltraten eosinophiler Granulozyten mit Abschilferung der Superfizialzellschicht.
Schwachpunkte der Kriterien Die Bestimmung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten hängt von der Biposietechnik, der orthograden Einbettung in der Histologie und dem verwendeten Mikroskop (Gesichtsfeldgröße) ab. Diese Beeinflussungsgrößen lassen keinen gesicherten Cut-off-Level der Anzahl eosinophiler Granulozyten zu. Die Kriterien sind jeweils für sich genommen oft unspezifisch und lassen sich nur in der Gesamtheit in Ausprägung und Verteilung als Teilsubstrat einer EoE identifizieren. Dreidimensionale Rekonstruktionen [73] könnten sicher helfen, die Verteilung und Ausprägung der Kriterien zu bestimmen, aber der technische Aufwand ist sehr groß. Immunhistochemische Verfahren zur Bestimmung der Degranulationsprodukte [74] sind darüber hinaus hilfreich, die Anzahl der Entzündungsinfiltrate zu bestimmen, allerdings sind die Kosten hoch, sodass Sonderverfahren zurzeit nicht routinemäßig verwendet werden. Die subepitheliale Fibrose lässt sich nur bei sehr tiefen Biopsien beurteilen, sodass die typische Fibrose zwar die Diagnose einer EoE zuverlässig erlaubt, aber nur, wenn tatsächlich subepitheliales Bindegewebe mit zur Darstellung kommt. An erster Stelle der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der EoE steht die GERD. Verteilung und Anzahl der eosinophilen Granulozyten lassen die Abgrenzung gegenüber der GERD zu [75]. Bei arzneimittelinduzierten Läsionen, v. a. durch salizylsäurehaltigen Präparate, sollte man eine fokale Begrenzung der Infiltration durch eosinophile Granulozyten erwarten. Ebenfalls sind eosinophile Granulozyten bei Soorösophagitis und bei Pemphigus-Erkrankungen des Ösophagus beschrieben, die sich wie die bereits genannten Differenzialdiagnosen ebenfalls in Verteilung und Anzahl unterscheiden. Sehr schwierig können Infiltrate eosinophiler Granulozyten bei asthmoiden Erkrankungen von einer eosinophilen Ösophagitis abgegrenzt werden. In diesem Fall ist es v. a. die klinische Symptomatik, die letztendlich eine Unterscheidung ermöglicht. Nach Rubio et al. [76] sollen auch im Rahmen der bislang unzureichend definierten lymphozytären Ösophagitis eosinophile Granulozyten vorkommen. Unbedingt muss klinisch ggfs. eine eosinophile Leukämie ausgeschlossen werden.
Therapie !
Die Therapie der EoE verfolgt im Wesentlichen 4 Ziele: 1. die Symptomfreiheit (uneingeschränkte Nahrungsaufnahme ohne adaptive Manöver), die 2. Normalisierung der Lebensqualität, die 3. Verhütung von akuten und potenziell bedrohlichen Komplikationen (Bolusobstruktion, notfallmäßige endoskopische Intervention) und 4. die Verhütung von langfristigen strukturellen Schäden des Ösophagus (Remodeling). Das therapeutische Management basiert im Wesentlichen auf 3 Säulen: 1. medikamentöse Therapie, 2. diätetische Interventionen und 3. in speziellen Situationen die endoskopische Therapie.
Topische Steroide In der medikamentösen Therapie sind in den letzten Jahren zunehmend topische Steroide (Fluticason, Budesonid) in den Vordergrund gerückt. Auf den potenziellen Nutzen einer topischen Fluticason-Therapie wurde erstmals 1998 in einer Studie an 11 Kindern mit EoE hingewiesen [77]. In einer ebenfalls pädiatrischen, randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass topisches Fluticason im Vergleich zu einer systemischen Steroidtherapie ebenso effektiv aber deutlich besser verträglich war [78]. Eine praktische Limitation von Fluticason besteht allerdings in der suboptimalen Applikationsform, in dem die Substanz in den Rachen gesprüht und dann geschluckt werden muss. Dies hat dazu geführt, flüssige bzw. visköse Budesonid-Suspension in der Behandlung der EoE zu evaluieren. In 2 randomisierten placebokontrollierten Studien konnte die Effektivität von BudesonidSuspension 2 × 1 mg tgl. in der Initialtherapie bei Erwachsenen und Kindern eindrucksvoll belegt werden [54, 55]. Eine weitere randomisierte placebokontrollierte Studie an allerdings nur 28 erwachsenen Patienten deutet darauf hin, das niedrig dosiertes topisches Budesonid (2 × 0,25 mg tgl.) auch in der Remissionserhaltung über 1 Jahr von Nutzen sein könnte [58]. Eine wichtige Beobachtung in dieser Langzeitstudie war auch, dass bei den mit Budesonid behandelten Patienten weder eine Candidiasis noch eine mukosale Atrophie auftrat. Die optimale Darreichungsform des topischen Steroids ist bisher noch nicht definiert. In einer ak-
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Bekannt ist, dass eine Steroidtherapie, systemisch, wie topisch zu einer Reduzierung der intraepithelialen eosinophilen Granulozyten führt und, dass bei suffizienter Therapie diese Entzündungszellen komplett verschwinden können. Parallel geht hiermit eine Normalisierung der regeneratorischen Veränderungen des Plattenepithels einher, wobei sich auch die subepitheliale Fibrose zurückbilden kann [4]. In den aktuellen Konsensusempfehlungen [4] wurde berücksichtigt, dass eine PPI-Therapie sich nicht unbedingt zur Abgrenzung einer GERD von einer EoE eignet, da es Patienten mit beiden Erkrankungen gibt und ein Teil symptomatisch auch auf eine PPI-Therapie anspricht (PPI-REE). Frühere Schätzungen gingen von bis zu 15 % der Patienten aus, während neuere Schätzungen von bis zu 30 % der Betroffenen sprechen [4].
Übersicht
tuellen randomisierten Studie führte geschlucktes aerolisiertes Fluticason (2 × 880 μg) bei 42 erwachsenen EoE-Patienten, im Vergleich zu Placebo, zwar zu einer signifikant höheren histologischen Response, aber nicht zu einem deutlich höheren symptomatischen Ansprechen [79]. Demgegenüber wurde in einer ebenfalls randomisierten Studie an 50 erwachsenen EoEPatienten gezeigt, dass die Applikation von Budesonid als visköse Suspension gegenüber dem Vernebler (in die Mundhöhle gesprüht und geschluckt) zu einer deutlich längeren mukosalen Kontaktzeit des Wirkstoffs und zu einem signifikant besseren histologischen und endoskopischen Ansprechen führt [80]. Gegenwärtig wird in einer europäischen Phase-II-Studie die Effektivität von Budesonid in Form einer Brausetablette und einer viskösen Suspension evaluiert, die ersten Ergebnisse werden im Herbst 2013 erwartet [81].
Antiallergika Für Antiallergika liegen bisher noch keine überzeugenden klinischen Wirksamkeitsnachweise vor. Der Leukotrien-Antagonist Montelukast hat in einer kleinen Studie zwar zu einer Besserung der Dysphagie, jedoch nicht zu einer Besserung der Histologie geführt [82]. In der Remissionserhaltung konnte keine Wirksamkeit von Montelukast belegt werden [83]. Daher werden Antiallergika derzeit nicht für die Behandlung der EoE empfohlen [4]. Neue Antiallergika, namentlich CRTH2-Blocker, befinden sich derzeit in klinischer Erprobung und zeigen erste positive Ergebnisse [84].
Immunsuppressiva, Biologika Zu etablierten Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin liegt bisher nur ein positiver Fallbericht vor [85], kontrollierte Studien existieren nicht. Daher wird ein routinemäßiger Einsatz von Immunsuppressiva bei Patienten mit steroidabhängigem oder refraktären Verlauf derzeit nicht empfohlen. Da Interleukin-5 ein Schlüsselzytokin in der Pathogenese der EoE darstellt, war es naheliegend monoklonale Antikörper gegen Interleukin-5 zu erproben. Für die bislang untersuchten Antikörper (Mepolizumab, Reslizumab) konnte in placebokontrollierten Studien zwar eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im Gewebe und im peripheren Blut beobachtet werden, allerdings wurde keine Besserung der Dysphagie und kein Effekt auf andere nicht eosinophile Entzündungsmarker erreicht [86 – 88].
gen auch sehr überzeugende, prospektive Studien an erwachsenen EoE-Patienten vor. In einer Studie mit 50 EoE-Patienten hat eine sechswöchige empirische 6-Food-Eliminationsdiät (vollständiger Verzicht auf Kuhmilch, Weizen Eier, Soja, Nüsse, und Krustentiere) bei 25 eingeschlossenen Patienten in 70 % der Fälle zu einer histologischen Remission und in 94 % zu einem symptomatischen Ansprechen geführt [93]. Bei den Respondern kam es im Rahmen der schrittweisen, kontrollierten Reintroduktion der einzelnen Nahrungskategorien bei allen Patienten zu einem klinischen und histologischen Rückfall, und zwar innerhalb weniger Tage nach Re-Exposition. Weizen (60 %) und Kuhmilch (50 %) konnten als häufigste Trigger identifiziert werden. Der IgE-basierte Prick-Test konnte die verantwortlichen Nahrungsallergene allerdings nur in 13 % der Fälle vorhersagen und ist somit diagnostisch nicht brauchbar. Eine 2. Studie an 67 erwachsenen EoEPatienten kam zu nahezu identischen Ergebnissen und konnte darüber hinaus zeigen, dass bei konsequenter Vermeidung des auslösenden Allergens eine klinische Remission für mehrere Jahre erhalten werden kann [94]. Demgegenüber scheint eine wesentlich aufwendigere Elementardiät bei Erwachsenen nur die ösophageale Eosinophilie, aber nicht die Symptome der EoE zu bessern [95].
Endoskopische Therapie Die endoskopische Dilatation kann zu einer längerfristigen Symptombesserung führen, hat aber erwartungsgemäß keinen Einfluss auf die chronische Inflammation. Eine gleichzeitige Steroidtherapie scheint weder die Effektivität noch die Komplikationsrate der endoskopischen Therapie zu erhöhen [96]. Gleichwohl müssen mögliche Komplikationen berücksichtigt werden. Eine retrospektive Auswertung der Mayo-Klinik von 293 Dilatationen bei 161 EoE-Patienten ergab eine Rate von 9 % für tiefe mukosale Einrisse, 0,3 % für schwere Blutung und 1 % für Perforationen [97]. Risikofaktoren für Komplikationen waren Stenosen im oberen und mittleren Ösophagusdrittel, sowie höhergradige Strikturen, die mit dem Standardendoskop nicht passierbar waren und mehrere Dilatationen in einer Sitzung. Die endoskopische Dilatation von EoE-Stenosen sollte also entsprechend vorsichtig und nicht zu ambitioniert durchgeführt werden. Bei akuten Bolusimpaktation ist die flexible Endoskopie der starren Ösophagoskopie unbedingt vorzuziehen, da letztere nach Literaturangaben mit einem inakzeptabel hohen Komplikationsrisiko (20 % Perforationen) behaftet ist [98].
Protonenpumpeninibitoren (PPI) PPI sollten im diagnostisch-therapeutischen Management der EoE berücksichtigt werden. Initial kann bei klinischem Verdacht auf EoE oder bei diagnostischer Unsicherheit eine probatorische PPI-Therapie nützlich sein, um differenzialdiagnostisch eine ursächliche oder begleitende Refluxkrankheit auszuschließen. Zum anderen scheint ein Teil der EoE-Patienten von einer PPITherapie (PPI-REE siehe vorne) zu profitieren, und zwar unabhängig vom pH-metrischen Befund [89, 90]. Dieses Phänomen kann dadurch erklärt werden, dass PPI (z. B. Omeprazol) offenbar säureunabhängig die epitheliale Sekretion von Eotaxin-3 hemmen und damit einen indirekten Anti-Interleukin-5-Effekt entfalten [91]. In diesem Kontext wurde daher der Begriff der PPI-responsiven ösophagealen Eosinophilie (PPI-REE) eingeführt (siehe auch vorne) [4, 91].
Eliminations- und Elementardiäten Der Nutzen von Elementar- und empirischen Eliminationsdiäten war bislang nur bei Kindern mit EoE belegt [4], mittlerweile lie-
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Therapeutisches Management EoE Basierend auf den bislang vorliegenden Ergebnissen klinischer Studien und in Anlehnung an die aktuellen internationalen Konsensusempfehlungen [4] kann ein orientierender Therapiealgo" Abb. 3). Demnach rithmus für die EoE formuliert werden (● kann bei Verdacht auf EoE oder bei diagnostischer Unsicherheit zunächst eine zeitlich limitierte Probetherapie mit PPI erfolgen (Differenzialdiagnose GERD, PPI-REE). Bei fehlendem oder inkomplettem Ansprechen sollte standardmäßig eine Therapie mit topischem Budesonid eingeleitet werden, wobei derzeit die visköse Suspension gegenüber dem Vernebler bevorzugt werden sollte. Wird nach 2- bis 3-wöchiger Induktionstherapie eine Remission erreicht, sollte eine niedrig dosierte topische Steroidtherapie fortgesetzt werden, da sonst im Allgemeinen in Kürze ein Rezidiv eintritt [58]. Das weitere Vorgehen bei Nichtansprechen auf eine topische Steroidtherapie ist nicht definiert. Eine zeitlich limitierte systemische Steroidtherapie kann erwogen werden. Eine vielversprechende Alternative stellt die empirische Elimina-
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Übersicht
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Abb. 3 Therapiealgorithmus bei Eosinophiler Ösophagitis.
Diagnose EoE (gesichert/Verdacht)
1) DD GERD 2) EoE + GERD 3) PPI-responsive EoEE
Probatorisch PPI (zeitlich begrenzt)
(Striktur/Stenose)
topisches Steroid
Eliminationsdiät
z.B. Budesonid-Suspension 2 x 1 mg für 2-4 Wochen
(optional begleitend, bei Patientenwunsch)
Nonresponse
- Eliminationsdiät - systemisches Steroid (zeitlich begrenzt)
- ggf. endoskopische Dilatation
Rezidiv nach Therapiepause
Rezidivtherapie z.B. Budesonid-Suspension 2 x 1 mg
ggf. Remissionserhalt z.B. Budesonid 2 x 0,25 mg
(Striktur/Stenose)
tionsdiät dar, wobei insbesondere auf Kuhmilch und Weizen verzichtet werden sollte. Die Limitation von Eliminationsdiäten liegt allerdings in ihrer langfristigen praktischen Umsetzbarkeit, da sie mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität einhergehen kann und zudem auf ernährungsbedingte Mangelzustände geachtet werden muss. Die endoskopische Dilatationstherapie sollte Patienten mit narbigen Stenosen oder Strikturen vorbehalten bleiben, die nicht oder nicht ausreichend auf eine medikamentöse Therapie angesprochen haben. Schwerpunkte der klinischen Forschung liegen derzeit in der Entwicklung einer der möglichst praktikablen Darreichungsform und der optimalen Dosisfindung des topischen Steroids, sowohl für die Remissionsinduktion als auch für die der Remissionserhaltung. Darüber hinaus werden gegenwärtig auch neue Antiallergika und neue monoklonale Antikörper gegen IgE und IL-13 in klinischen Studien evaluiert und mit Spannung erwartet.
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