Klinische Studien Internist 2015 DOI 10.1007/s00108-015-3743-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

H.-C. Diener1 · S. Nitschmann2 1 Klinik für Neurologie und Schlaganfallzentrum, Universitätsklinikum Essen, Essen 2 Lippetal

Endovaskuläre Therapie bei akutem ischämischem Insult Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands (MR CLEAN)

Originalliteratur Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D et al; MR CLEAN Investigators (2015) A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 372:11–20

Die i.v.-Applikation von Alteplase ist die Standardtherapie bei akutem ischämischem Insult, obwohl sie zahlreichen Limitationen unterliegt und die Effektivität bei proximalen intrakraniellen Verschlüssen mit etwa 35% nicht überzeugend ist. Die endovaskuläre Therapie ist daher bei Patienten mit akutem ischämischem Insult aufgrund eines proximalen intrakraniellen Verschlusses eine wichtige Therapiemaßnahme. Dennoch fehlen Daten zum funktionellen Ergebnis der Patienten. Ziel der im Folgenden vorgestellten Studie war es, zu überprüfen, ob eine zusätzliche endovaskuläre Therapie binnen 6 h nach Symptombeginn bei Patienten mit Verschluss der vorderen intrakraniellen Strombahn effektiver als die alleinige Standardtherapie ist.

Zusammenfassung der Studie S. Nitschmann, Lippetal

Studiendesign Randomisierte Multicenterstudie an 16 Zentren in den Niederlanden mit einem offenen Therapiedesign und einer verblindeten Endpunktanalyse

Einschlusskriterien F Erwachsene Patienten mit einem akuten ischämischen Insult F Verschluss der vorderen intrakraniellen Strombahn nachweisbar in Computertomographie (CT) bzw. CT-Angiographie, digitaler Substraktionsangiographie oder Magnetresonanztomographie (MRT): distale, intrakranielle A. carotis, mittlere A. cerebralis (M1, M2) oder anteriore A. cerebralis (A1, A2) F Score >2 auf der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS; Range 0–42, höhere Werte entsprechen schwerer Symptomatik) F Endovaskuläre Intervention binnen 6 h nach Symptombeginn möglich

Endpunkte Primär

F Modifizierter Rankin-Score 90 Tage nach der Intervention (7-Punkte-Skala von 0 für symptomfrei bis 6 für tot, wobei ein Score ≤2 die Selbstständigkeit des Patienten beschreibt)

Sekundär

F NIHSS-Score 24 h postinterventionell und nach 5–7 Tagen bzw. bei Entlassung F Aktivitäten des täglichen Lebens (Barthel-Index) und Lebensqualität (EuroQol Group 5-Dimension Self Report Questionnaire) nach 90 Tagen F Insultgröße in der Bildgebung (CTAngio oder MR-Angiographie nach 24 h und Volumenmessung im CT nach 5–7 Tagen)

Sicherheitsendpunkt

F Blutungskomplikationen, Größenzunahme des Insults, neuer ischämischer Insult in einem anderen Stromgebiet und Tod

Methodik Zwischen Dezember 2010 und März 2014 wurden 502 Patienten in 16 Studienzentren in den Niederlanden – stratifiziert nach Zentrum, i.v.-Alteplase-Therapie (ja vs. nein), geplanter Intervention (mechanisch vs. thrombolytisch) und NIHSSScore ≤14 vs. >14 – randomisiert:

Take home message Eine interventionelle Therapie binnen 6 h nach Symptombeginn verbessert, verglichen mit der Standardtherapie mit rt-PA, das Outcome der Patienten deutlich. Der Internist 2015 

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Klinische Studien

Interventionsgruppe (n=233)

Kontrollgruppe (n=267)

Adjustierter Werta

3 (2–5)b

4 (3–5)b

1,67 (1,21–2,30)

trollpatienten Zeichen eines neuen ischämischen Insults nachweisbar (5,6% vs. 0,4%). Es verstarben innerhalb von 7 Tagen 27 der 233 Interventions- und 33 der 267 Kontrollpatienten.

27 (12%)

16 (6%)

2,07 (1,07–4,02)

Kommentar

76 (33%)

51 (19%)

2,16 (1,39–3,38)

119 (51%)

95 (36%)

2,03 (1,36–3,03)

13 (6–20)b 8 (2–17)b

16 (12–21)b 14 (7–18)b

2,3 (1,0–3,5) 2,9 (1,5–4,3)

99/215 (46%)

73/245 (30%)

2,1 (1,4–3,2)

0,69 (0,33–0,85)b 141/187 (75%)

0,66 (0,30–0,81)b 68/207 (33%)

0,06 (−0,01–0,13) 6,88 (4,34–10,94)

49 ml (22–96 ml)b

79 ml (34–125 ml)b

19 (3–34)

Prof. Dr. H.-C. Diener, Klinik für Neurologie und Schlaganfallzentrum, Universitätsklinikum Essen Bisher gibt es nur zwei wissenschaftlich belegte Therapien für den akuten ischämischen Insult, nämlich die systemische Thrombolyse mit rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA) in einem Zeitfenster von 4,5 h und die Behandlung auf einer Schlaganfallspezialstation (Stroke Unit; [6]). Ähnlich wie in der Kardiologie ist seit vielen Jahren bekannt, dass die Prognose schwerer Schlaganfälle mit Verschluss der distalen A. carotis interna oder der proximalen A. cerebri media verbessert werden kann, wenn es gelingt, das Gefäß zeitnah zu rekanalisieren. Dies gelingt allerdings bei systemischer Thrombolyse mit rt-PA nur in 30– 40% der Fälle. Daher wurden Spezialkatheter entwickelt, mit denen es möglich sein sollte, die lokalen Thromben zu entfernen. Die erste Generation dieser Rekanalisierungs-Devices hatte allerdings relativ schlechte Rekanalisierungsraten, was erklärt, warum die ersten drei Studien (IMS III [2], MR RESCUE [9] und SYNTHESIS [5]) negativ ausfielen. Hinzu kam noch, dass in diesen Studien vom Beginn der klinischen Symptomatik bis zur erfolgreichen Rekanalisierung ein sehr langer Zeitraum verging. In der IMS-III-Studie zeigte sich allerdings bereits, dass eine Untergruppe von Patienten, bei denen es gelang, das Gefäß innerhalb von 6 h wiederzueröffnen, eine signifikant bessere Prognose hatte als Patienten, die nur mit rt-PA behandelt wurden [8]. In der Folgezeit wurden dann neue Stent-Systeme entwickelt, die sog. StentRetriever. Hierbei handelt es sich um auf Mikrokatheter platzierte Stents, wobei zunächst der Führungsdraht durch den lokalen Thrombus geführt wird und anschließend der Stent entfaltet wird. Im Stent wird dann der Thrombus eingefangen und zusammen mit dem Stent wieder entfernt [3, 10, 11]. Aktuell liegen die Er-

Tab. 1  Endpunktanalyse   Primärer Endpunkt Modifizierter Rankin-Score Sekundäre Endpunkte Modifizierter Rankin-Score 0–1 (90 Tage) Modifizierter Rankin-Score 0–2 (90 Tage) Modifizierter Rankin-Score 0–3 (90 Tage) NIHSS-Score nach 24 h NIHSS-Score nach 5–7 Tagen/ Entlassung Barthel-Index 19 oder 20 nach 90 Tagen EQ-5D-Score nach 90 Tagen Kein Nachweis eines intrakraniellen Verschlusses in Follow-up-CT-Angiographie Finales Infarktvolumen, ermittelt bei 60% der Patienten

a Adjustiert nach NIHSS-Score bei Studienbeginn, Zeit zwischen Symptombeginn und Randomisierung, Vor-

hofflimmern, Diabetes mellitus, Zustand nach Insult, Verschluss der A. carotis interna. b Medianer Wert und Interquartil-Range. CT Computertomographie; EQ-5D EuroQol Group 5-Dimension Self Report Questionnaire; NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale.

F 233 Patienten wurden der Interventionsgruppe zugeordnet, von ihnen wurden 17 nicht interventionell therapiert. F 267 wurden der Standardtherapie ohne Intervention zugeordnet, einer dieser Patienten erhielt eine interventionelle Therapie. Angehörige von 2 Patienten widersprachen der Studieneinwilligung, sodass diese Patienten nicht in die Auswertung mit eingingen. Die Intervention wurde innerhalb von 6 h nach Symptombeginn durchgeführt. Die Patienten wurden zum Studienbeginn, nach 24 h und 5–7 Tagen bzw. Entlassung (nach-)untersucht. Eine Follow-up-Untersuchung fand nach 90 Tagen statt.

Ergebnisse Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 65 Jahre, 292 Patienten (58%) waren Männer und 445 der 500 Patienten (89%) erhielten Alteplase i.v. vor der Randomisierung.

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Eine endovaskuläre Therapie wurde bei 196 der 233 Interventionspatienten durchgeführt (84%), bei 88 Patienten in Allgemeinanästhesie. Hiervon erhielten 195 Patienten einen Stent, bei 24 Patienten wurde zusätzlich eine intraarterielle Thrombolyse durchgeführt. Ein Patient erhielt lediglich eine intraarterielle Thrombolyse. Eine Revaskularisation der zervikalen A. carotis erfolgte simultan bei 30 Patienten. Der primäre Endpunkt – modifizierter Rankin-Score mit dem Durchschnittswert von 3 (Range 2–5) – war nach 90 Tagen in der Interventionsgruppe besser als in der Kontrollgruppe (Durchschnittswert 4, Range 3–5). Die absolute Differenz zwischen den beiden Gruppen zeigte einen Vorteil hinsichtlich der funktionellen Unabhängigkeit (Rankin-Score 0–2) von 13,5%. Die sekundären Endpunkte wiesen ebenso einen Vorteil für die Patienten der Interventionsgruppe auf (. Tab. 1). Es konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich schwerer unerwünschter Wirkungen gezeigt werden, dennoch waren bei 13 der 233 Interventionspatienten und nur bei einem der 267 Kon-

gebnisse von vier großen randomisierten Studien vor, in denen die eine Hälfte der Patienten mit schweren Schlaganfällen und distalen Verschlüssen der A. carotis interna oder proximalen Verschlüssen der A. cerebri media entweder nur systemisch mit rt-PA oder zusätzlich mit einem StentRetriever, in den meisten Fällen mit dem Solitaire™-Device, behandelt wurden. Die größte Studie war die MR-CLEAN-Studie mit 500 Patienten, wobei die Patienten in einem Zeitfenster von weniger als 6 h behandelt werden mussten [1]. Hier ergab sich mit dem Device eine Rekanalisierungsquote von 75% verglichen mit 33% bei rein systemischer Thrombolyse. Der primäre Endpunkt war ein Endpunkt auf der modifizierten Rankin-Skala, die die Schwere der neurologischen Ausfälle und ihre Auswirkungen auf einer Skala von 0 (Normalzustand) bis 6 (Tod) im Alltag misst. Ein gutes Outcome hatten hier 33% der Patienten in der Interventionsgruppe vs. 19% in der rt-PA-Gruppe. Daraufhin wurden drei weitere Studien, nämlich ESCAPE [7], SWIFT PRIME und EXTEND IA [4], von den entsprechenden Sicherheitskomitees vorzeitig beendet und ausgewertet. Die Studien hatten zwischen 70 und 316 Patienten, das Einschlussfenster lag bei zwei der Studien innerhalb von 6 h und bei einer Studie bei weniger als 12 h. Die Rekanalisierungsrate für Verschlüsse der distalen A. carotis interna oder der proximalen A. cerebri media lag mit dem Device zwischen 72 und 100% und in der Vergleichsgruppe, die nur rt-PA erhielt, zwischen 37 und 40%. Ein gutes Outcome hatten 53–71% der Patienten in der Interventionsgruppe verglichen mit 29–40% in der rt-PA-Gruppe. Die „number needed to treat“ für ein gutes Outcome lag zwischen 3 und 4. Zusammengefasst sind diese vier großen randomisierten Studien der Durchbruch für die interventionelle Therapie schwerer Schlaganfälle mit nachgewiesenem Gefäßverschluss. Die Therapieeffekte sind so ausgeprägt, dass auch Studien mit einer Fallzahl von 70 Patienten bereits signifikant und positiv waren. Es gibt allerdings viele ungelöste Fragen: F Es gibt eine Reihe von Stent-Retrievern, aber auch Spezialkatheter, mit denen der Thrombus abgesaugt wird. Welches dieser Stent- bzw. Rekana-

lisierungssysteme das beste ist, kann im Moment nicht ermessen werden. In den Studien wurde allerdings am häufigsten der Solitaire™-Stent-Retriever verwendet. F Alter der Patienten: Patienten im Alter von über 80 Jahren haben generell eine schlechtere Prognose bei schweren Schlaganfällen. In den vier genannten Studien profitierten allerdings auch Patienten in einem Alter über 80 Jahre von der Intervention. F Behandlungsfenster und Reperfusionsraten: Der Therapieerfolg hängt eindeutig davon ab, ob das Gefäß erfolgreich rekanalisiert werden kann und insbesondere wie schnell dies geschieht. Je kürzer das Zeitintervall zwischen Eintritt der klinischen Symptomatik und Rekanalisierung, umso besser die Prognose. F Tandempathologie: Bei bis zu 15% der Patienten lag ein frischer Verschluss der A. carotis interna in Kombination mit einem proximalen Verschluss der A. cerebri media vor. In der MRCLEAN-Studie war es möglich, zunächst den extrakraniellen Verschluss mit einem Stent zu rekanalisieren und anschließend mit einem Stent-Retriever den Thrombus im Bereich der A. cerebri media zu entfernen. F A. basilaris: In den meisten Studien waren Patienten mit Basilaris-Verschlüssen ausgeschlossen. Diese haben generell eine deutlich schlechtere Prognose. Die geringe Fallzahl der Patienten, die im Rahmen der Studien behandelt wurden, lässt keinen Schluss darüber zu, ob diese Methode auch bei Verschlüssen der A. basilaris hilft. F Narkose vs. Sedierung: Der Eingriff kann prinzipiell in Sedierung, aber auch in Intubationsnarkose erfolgen. Nimmt man alle bisher zur Verfügung stehenden Daten zusammen, ist das Outcome wahrscheinlich besser, wenn die Patienten in Sedierung und nicht in Intubationsnarkose behandelt werden. F Wer soll die Rekanalisierung durchführen? In den bisher vorliegenden Studien wurde die Rekanalisierung ausschließlich von entsprechend trainierten Neuroradiologen, Neurochirurgen oder Neurologen vorgenom-

men. Daher sollten diese Berufsgruppen auch in Zukunft den Eingriff durchführen. F Was sind die Auswirkungen für unser Gesundheitssystem? Es gibt in Deutschland bereits ein enges Netz von 280 Schlaganfallstationen. Darüber hinaus gibt es viele Schlaganfallzentren und schon bisher haben Stroke Units ohne interventionelle Neuroradiologen geeignete Patienten an die Schlaganfallzentren überwiesen. In diesen Fällen wird vor Ort mit der systemischen Thrombolyse begonnen und der Patient dann mit laufender Lyse in ein entsprechendes Zentrum geschickt („drip and ship“). Der Wirksamkeitsnachweis der interventionellen Therapie bedingt aber jetzt, dass deutlich mehr Stroke Units mit interventionellen Neuroradiologen ausgestattet werden müssen.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. H.-C. Diener Klinik für Neurologie und Schlaganfallzentrum, Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55, 45147 Essen [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  H.C. Diener hat Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, die Mitarbeit in Advisory Boards und für Vorträge erhalten von: Abbott, Allergan, AstraZeneca, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, CoAxia, Corimmun, Covidien, Daiichi Sankyo, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Medtronic, MSD, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering, Servier, Solvay, Syngis, Tacrelis, Thrombogenics, Wyeth und Yamanouchi. Forschungsprojekte der Universitätsklinik für Neurologie in Essen wurden unterstützt von: AstraZeneca, GSK, Boehringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag und Sanofi-Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie hat Forschungsmittel von den folgenden Institutionen erhalten: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Europäische Union, Bertelsmann Stiftung und Heinz Nixdorf Stiftung. H.C. Diener besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen oder Medizintechnikfirmen. S. Nitschmann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Klinische Studien

Literatur   1. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D et al (2015) A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 372:11–20   2. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM et al (2013) Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 368:893–903   3. Broussalis E, Trinka E, Hitzl W et al (2013) Comparison of stent-retriever devices versus the Merci retriever for endovascular treatment of acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 34:366–372   4. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ et al (2015) Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 372:1009–1018   5. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M et al (2013) Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 368:904–913   6. Diener H, Weimar C, Berlit P et al (2012) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 5. Aufl. Thieme, Stuttgart, S 1190   7. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK et al (2015) Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med. 372:1019–1030   8. Khatri P, Yeatts SD, Mazighi M et al (2014) Time to angiographic reperfusion and clinical outcome after acute ischaemic stroke: an analysis of data from the Interventional Management of Stroke (IMS III) phase 3 trial. Lancet Neurol 13:567–574   9. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J et al (2013) A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 368:914–923 10. Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R et al (2012) Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 380:1231–1240 11. Saver JL, Jahan R, Levy EI et al (2012) Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 380:1241–1249

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Der Internist 2015

[Endovascular treatment for acute ischemic stroke : Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands (MR CLEAN)].

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