L’Encéphale (2014) 40, 62—73
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
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THÉRAPEUTIQUE
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie : quelle dose pour quel effet ? Efficacy of aripiprazole for the treatment of schizophrenia: What dose is required? T. Charpeaud ∗, L. Samalin , P.-M. Llorca EA U7280, université d’Auvergne, CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France Rec ¸u le 4 novembre 2013 ; accepté le 16 d´ ecembre 2013 Disponible sur Internet le 18 janvier 2014
MOTS CLÉS Aripiprazole ; Schizophrénie ; Dose ; Effet
KEYWORDS Aripiprazole; Schizophrenia; Dose; Effect
∗
Résumé La problématique du choix de la dose de traitement antipsychotique est une préoccupation essentielle en pratique clinique courante. Elle conditionne l’efficacité et la tolérance du traitement. L’aripiprazole est recommandé pour une posologie comprise entre 10 et 15 mg/j dans le traitement de la schizophrénie, avec un intervalle de doses considérées comme efficaces, entre 10 et 30 mg/j. Cette marge thérapeutique importante nous a poussés à rechercher l’existence d’une éventuelle relation dose—effet de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie. Pour cela, nous avons mené une revue de la littérature, en ne sélectionnant que les études randomisées, en double insu et contrôlées. Vingt-deux études ont répondu à nos critères de sélection. En dehors d’un effet spécifique sur l’agitation, apparaissant dès de très faibles doses (1 mg), l’aripiprazole présente un intervalle de doses efficaces compris entre 10 et 25 mg/j. Notre revue de littérature ne permet pas d’établir une relation dose—effet. L’optimisation de la posologie au-delà de 25 mg/j ne peut être considérée comme une stratégie basée sur un niveau de preuve élevé, mais reste une problématique individuelle à l’échelle clinique, en fonction de l’évaluation de la balance bénéfices/risques. © L’Encéphale, Paris, 2014. Summary Objective. — Problem of the choice of antipsychotic dose is a key issue in clinical practice. It determines the efficacy and safety of treatment. Aripiprazole is recommended at a dose of between 10 and 15 mg/day in the treatment of schizophrenia, with a dose range considered to be effective, between 10 and 30 mg/day. This wide therapeutic range prompted us to investigate the existence of a possible dose-effect relationship for aripiprazole in the treatment of schizophrenia.
Auteur correspondant. Service de psychiatrie B, centre hospitalier universitaire, 58, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France. Adresse e-mail : [email protected] (T. Charpeaud).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.12.002
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
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Method. — We conducted a literature review from PubMed and EMBASE database, with the keywords: aripiprazole, schizophrenia. We limited it to studies published in English and French, with the main objective to assess the efficacy of aripiprazole in patients with schizophrenia. We selected only randomized clinical trials, double-blind, controlled against placebo or against an active comparator. Studies in which aripiprazole was studied added to another antipsychotic were not retained. Results. — Twenty-two randomized, double-blind, controlled studies were selected. Three studies assessed the efficacy of aripiprazole on agitation symptoms in patients with schizophrenia and for which a dose of aripiprazole between 1 and 15 mg showed significant efficacy compared to placebo. Seven clinical trials focused on the effect of aripiprazole short term (less than 12 weeks). For the primary endpoint (PANSS scores), aripiprazole was superior to placebo or equivalent to active comparators (risperidone, olanzapine or haloperidol). These short-term studies revealed a range of effective doses from 10 mg/day to 20 mg/day. Five studies, lasting between 16 and 52 weeks, with a primary endpoint being the time to discontinuation for any cause for two studies, the time before relapse in one study, and the improvement in PANSS scores for the two other studies. On these different endpoints, aripiprazole was effective at average doses between 15 and 28.1 mg/day. The safety of aripiprazole was particularly favourable in these trials. Finally, we listed seven post-hoc analyses. In support of these long-term analyses on different endpoints, aripiprazole showed significant efficacy at higher doses (20 and 30 mg/day) than those used in the agitation treatment. Conclusions. — No study was designed to compare aripiprazole doses in schizophrenia. Nevertheless, efficacy on agitation and hostility components had been observed for doses of 10 mg/day, or lower; whereas the antipsychotic effect in acute or maintenance phase appeared optimal for doses ranging from 10 to 25 mg/day. Only one study retained a minimum effective dose of 10 mg/day on the PANSS scores. This literature review reveals an effective dose range between 10 and 25 mg/day for aripiprazole in schizophrenia. Less than 10 mg/day did not show significant efficacy on symptoms of schizophrenia, apart from a specific short-term effect on agitation, at very low doses (starting at 1 mg). Optimization of treatment, at doses above 25 mg/day, cannot be the subject of evidence-based recommendations. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Introduction La prise en charge de la schizophrénie a évolué depuis une vingtaine d’années. Les progrès s’observent dans le domaine de la psychopharmacologie, mais également en ce qui concerne la connaissance de la maladie et de ses aspects évolutifs. Une prise en charge précoce et un traitement antipsychotique au long cours sont associés à un meilleur niveau de réponse clinique et de fonctionnement global [1,2]. Bien qu’ils ne puissent résumer à eux seuls la prise en charge de la schizophrénie, les antipsychotiques tiennent une place centrale dans les stratégies actuelles. L’évolution a été notable depuis la mise à disposition des antipsychotiques de seconde génération (AP2G). À côté de leur action de blocage dopaminergique (notamment D2), leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 a été mise en avant pour expliquer d’une part le moindre risque d’effets secondaires neurologiques (syndromes extrapyramidaux et dyskinésies tardives), et d’autre part leur action qui serait plus marquée sur les symptomatologies négatives et affectives [3,4]. Le concept complexe d’agoniste dopaminergique partiel est un autre champ de la pharmacologie des traitements de la schizophrénie. L’aripiprazole est le premier agoniste dopaminergique D2 partiel proposé aux cliniciens. Cette molécule aurait la propriété d’agir à la fois, comme antagoniste dopaminergique dans des conditions d’hyperdopaminergie, et comme agoniste dopaminergique dans des conditions d’hypodopaminergie. Un équilibre
fonctionnel du système dopaminergique chez les malades souffrant de schizophrénie pourrait ainsi être rétabli entre structures sous-corticales (mésolimbiques notamment), et structures corticales frontales et préfrontales. Ce composé se comporte également comme un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, et comme un antagoniste sérotoninergique 5-HT2A. Ces derniers mécanismes pourraient être également à l’origine d’une meilleure efficacité sur la symptomatologie négative [5,6]. L’aripiprazole a démontré son intérêt thérapeutique dans la schizophrénie, aussi bien en termes d’efficacité que de tolérance. Plusieurs méta-analyses mettent en évidence une efficacité comparable à celle des autres antipsychotiques [7], de première (AP1G) ou de deuxième génération, et un profil de tolérance favorable. L’aripiprazole est associée à un moindre risque de symptômes extrapyramidaux par rapport aux neuroleptiques, et à un moindre risque d’élévation de la prolactine et d’allongement du QT, par rapport à la rispéridone et l’olanzapine [8—10]. Enfin, à l’inverse de la plupart des autres AP2G, l’aripiprazole présente une très bonne tolérance métabolique [7]. La question de la spécificité de l’effet thérapeutique, en fonction de la dose utilisée, est un problème ancien pour les médicaments antipsychotiques, avec traditionnellement le recours à de faibles doses pour le traitement des symptômes négatifs (effet désinhibiteur), et l’utilisation des fortes posologies pour le traitement de l’agitation et des symptômes positifs (effet anti-productif) [11].
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T. Charpeaud et al.
La prescription de l’aripiprazole n’échappe pas à cette interrogation. En pratique courante dans la schizophrénie, quelques études naturalistes rapportent des doses moyennes entre 15 et 25 mg/j [12,13]. Son profil d’action pharmacologique, notamment en tant qu’agoniste des récepteurs 5-HT1A, pourrait laisser supposer un certain niveau d’efficacité dans le traitement des symptômes dépressifs, pour de faibles doses, autour de 10 mg/j [14]. Au-delà de ces considérations, les études cliniques disponibles sur les antipsychotiques permettent de fournir des informations sur la fourchette thérapeutique de doses efficaces et des schémas d’introduction du traitement. Cependant, les doses d’antipsychotiques utilisées en pratique clinique afin de garantir le meilleur rapport efficacité/tolérance pour un patient donné sont souvent issues de l’expérience individuelle du praticien, et ne font pas toujours l’objet de recommandations précises [15]. Concernant l’aripiprazole, le prescripteur dispose d’un intervalle de posologies comprises entre 5 et 30 mg/j (dans le cadre des doses décrites dans l’autorisation de mise sur le marché) avec une posologie quotidienne recommandée par le Résumé des caractéristiques du produit, comprise entre 10 et 15 mg, pour le traitement de la schizophrénie. Ces interrogations sur la relation dose—effet nous ont conduits à mener une revue de littérature dans le but de préciser les doses d’aripiprazole à envisager chez les patients souffrant de schizophrénie.
Méthode Nous avons mené une revue de la littérature à partir des bases de données PubMed et EMBASE, et des mots clés suivants : « aripiprazole » et « schizophrenia ». Nous nous sommes limités aux études publiées en langues anglaise et franc ¸aise, ayant pour objectif principal l’évaluation de l’efficacité de l’aripiprazole chez des patients souffrant de schizophrénie. Nous n’avons sélectionné que les essais cliniques randomisés, en double insu, et contrôlés, contre placebo ou contre un comparateur actif (AP1G ou AP2G). Les études pour lesquelles l’aripiprazole était étudié en adjonction d’un autre antipsychotique n’ont pas été retenues.
Résultats Notre recherche bibliographique a retrouvé 951 références pour les mots clés « aripiprazole » et « schizophrenia », dont 85 essais cliniques contrôlés et randomisés (Fig. 1). Parmi les études randomisées et contrôlées, seules 40 présentaient une méthodologie en double insu, dont 18 ont été exclues car ne correspondant pas à nos critères de recherche : objectif principal différent (aspects neurocognitifs, tolérance), (n = 5) ; population différente (volontaires sains, personnalité borderline, schizophrénie résistante), (n = 3) ; études en add-on d’un autre antipsychotique, (n = 6) ; études versus comparateur actif non disponible en France, (n = 3) ; étude portant sur la forme injectable à libération prolongée de l’aripiprazole, (n = 1). Au total, seules 22 études répondaient à nos critères d’inclusion. Parmi elles, sept études étaient sur des analyses post-hoc d’essais cliniques précédemment publiés.
Figure 1
Méthodologie de la revue de littérature.
Nous avons choisi de présenter les résultats en fonction d’une part de la durée des études, et d’autre part de leur objectif principal en distinguant : • en termes de durée : les études à très court terme (inférieures à une semaine), des études à court terme (inférieures à 12 semaines), et des études à moyen et long terme (au-delà de 12 semaines) ; • en termes de critères d’évaluation : les critères principaux qui distinguent l’évaluation spécifique de l’agitation (scores aux items « Agitation » de la Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]), l’évaluation globale de l’état clinique (utilisation du score total de la PANSS) et une mesure « par proxy » de l’état global largement utilisée dans la littérature pour les études au long cours, qui est la durée avant interruption de traitement [16]. Nous présentons enfin les analyses post-hoc, réalisées à partir d’essais cliniques précédents, et reprenant pour certaines d’entre elles des données regroupées de différentes études. Les principaux résultats sont représentés dans les Tableaux 1—5. Pour chaque tableau, nous mentionnons la dose paraissant la plus pertinente, correspondant soit à la
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, de durée inférieure à une semaine.
Étude
Nombre de patients inclus
Durée (jour)
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Études à très court terme (< 1 semaine), portant sur l’action de l’aripiprazole sur les symptômes d’agitation aiguë Kinon et al., 2008 604 Orale 5 ARP (15 à 30 mg/j) PANSS-EC [17] versus OLZ (20 mg/j)
Tran-Johnson et al., 2007 [18]
357
1
Andrezina et al., 2006 [19]
448
1
ARP (5,25 mg) versus ARP (9,75 mg) versus ARP (15 mg) versus HLP (7,5 mg) versus placebo ARP (9,75 mg) versus HLP (6,5 mg) versus placebo
IM
PANSS-EC
IM
PANSS-EC
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
Absence de différence significative entre les 2 groupes sur la PANSS-EC 43 % des patients sous ARP ont nécessité une augmentation de la dose au-delà de 15 mg/j Diminution significativement plus rapide des scores à la PANSS-EC avec ARP à la dose de 9,75 mg Posologie 15 mg pas plus efficace que la posologie 9,75 mg Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo
19,26 mg/ja (5,46)
9,75 mg
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 1
9,75 mg
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
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66
Tableau 2
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, durée de 1 à 12 semaines.
Étude
Nombre de patients inclus
Études à court terme (< 12 semaines) Jindal et al., 2013 60 [20]
Durée (semaine)
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
6
ARP (dose flexible de 10 à 20 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (30 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
Orale
BPRS, PANSS
Amélioration significative des scores à la BPRS et à la PANSS, dans les deux groupes
12,5 mg/ja (2,55)
Orale
PANSS
10 mg/j
Orale
PANSS
Orale
PANSS
Orale
PANSS
Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les deux groupes ARP par rapport au groupe placebo Absence de différence significative pour la PANSS Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les trois groupes ARP par rapport au placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour le groupe ARP (10 mg/j) par rapport au groupe placebo Absence de différence significative des scores à la PANSS à la fin de l’étude, entre les groupes ARP (2 mg/j), ARP (5 mg/j) et placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les groupes ARP par rapport au groupe placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les groupes ARP par rapport au groupe placebo
Findling et al., 2008 [21]
302 (13—17 ans)
6
Chan et al., 2007 [22] McEvoy et al., 2007 [23]
83
4
420
6
Cutler et al., 2006 [24]
367
6
Potkin et al., 2003 [25]
404
4
ARP (20 mg/j) versus ARP (30 mg/j) versus RSP (6 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
Kane et al., 2002 [26]
414
4
ARP (15 mg/j) versus ARP (30 mg/j) versus HLP (10 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
ARP (15 mg/j) versus RSP (6 mg/j) ARP (10 mg/j) versus ARP (15 mg/j) versus ARP (20 mg/j) versus placebo ARP (2 mg/j) versus ARP (5 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
15 mg/j 10 mg/j
10 mg/j
20 mg/j
15 mg/j
T. Charpeaud et al.
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, de durée supérieure à 12 semaines.
Étude
Nombre de patients inclus
Durée (semaine)
Études à moyen et long termes (> 12 semaines) 23 16 Sato et al., 2012 [27]
Kane et al., 2009 [28]
566
28
Fleischhacker et al., 2009 [31]
703
52
Pigott et al., 2003 [29]
310
26
Kasper et al., 2003 [30]
1294 (résultats de 2 études poolées)
52
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
ARP (dose flexible) versus RSP (dose flexible) en cross-over ARP (dose flexible de 10 à 30 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (dose flexible de 15 à 30 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (15 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
Amélioration significative des scores à la PANSS, dans les deux groupes
17,50 mg/ja (7,99)
Orale
Délai avant arrêt toute cause confondue Délai avant arrêt
Absence de différence significative entre les deux groupes concernant le taux de sortie prématurée d’étude pour toute cause confondue Délai avant discontinuation significativement supérieur pour le groupe OLZ par rapport au groupe ARP
19,3 mg/ja
Orale
Délai avant rechute
15 mg/j
Orale
Délai avant discontinuation toute cause confondue
Délai avant rechute et taux de rechute significativement meilleurs pour le groupe ARP, par rapport au groupe Placebo Délai avant discontinuation et taux de sortie prématurée d’étude pour toute cause confondue significativement meilleurs pour le groupe ARP par rapport au groupe HLP
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Orale
23 mg/ja
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 3
28,1 mg/ja
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
67
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Tableau 4
Récapitulatif des analyses post-hoc, des études centrées sur l’agitation.
Critère de jugement post-hoc
Publications
Effectif
Études originelles
Design
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose d’aripiprazole pertinente
PANSS-EC
Daniel et al., 2007 [32]
448
Andrezina et al., 2006 [19]
Jour 1 : ARP IM (9,75 mg) versus HLP IM (6,5 mg) versus placebo Jours 2 à 5 : passage respectif à la forme orale : ARP (10 à 15 mg/j) versus HLP (7,5 à 10 mg/j)
Jour 1 : 9,75 mg Jours 2 à 5 : 15 mg
Andrezina et al., 2006 [33]
325
Andrezina et al., 2006 [19]
Jour 1 : ARP IM (9,75 mg) versus HLP IM (6,5 mg) versus placebo Jours 2 à 5 : passage respectif à la forme orale : ARP (10 à 15 mg/j) versus HLP (7,5 à 10 mg/j)
Marder et al., 2007 [34]
1187
Données Bristol-Myers Squibb, Cutler et al., 2006 [24], Potkin et al., 2003 [25], Kane et al., 2002[26]
ARP (10 mg/j) ARP (15 mg/j) ARP (20 mg/j) ARP (30 mg/j) Placebo
Jour 1 : amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo, sans différence significative entre les deux produits Jours 2 à 5 : maintien de la réponse mesurée par la PANSS-EC, après passage à la forme orale Jour 1 : amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo, sans différence significative entre les deux produits Jours 2 à 5 : maintien de la réponse mesurée par la PANSS-EC, après passage à la forme orale Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les trois groupes ARP par rapport au groupe placebo, quel que soit le niveau d’agitation
Robb et al., 2010 [35]
302 (13—17 ans)
Findling et al., 2008 [21]
ARP (30 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
Amélioration significativement supérieure des scores du facteur hostilité de la PANSS pour les deux groupes ARP par rapport au groupe placebo
10 mg/j
10/20/30 mg
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component.
T. Charpeaud et al.
PANSS (facteur hostilité)
versus versus versus versus
Jour 1 : 9,75 mg Jours 2 à 5 : 15 mg
Récapitulatif des analyses post-hoc, des études centrées sur l’efficacité antipsychotique.
Critère de jugement post-hoc
Publications
Effectif
Études originelles
Design
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose d’aripiprazole pertinente
PANSS
Girgis et al., 2011 [36]
360 (moins de 5 ans d’évolution)
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Taux de réponse (réduction d’au moins 50 % des scores à la PANSS) significativement supérieur dans le groupe ARP par rapport au groupe HLP
28,4 mg/ja (3,1)
PANSS Prosocial Subscale, Modified Prosocial Subscale
Docherty et al., 2010 [37]
360 (moins de 5 ans d’évolution)
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Amélioration significativement supérieure du fonctionnement social mesuré à la PANSS Prosocial subscale et à la Modified Prosocial subscale, pour le groupe ARP par rapport au groupe HLP
28,4 mg/ja (3,1)
Health-state Utility
Kane et al., 2009 [38]
1294 dont 362 avec moins de 5 ans d’évolution
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Amélioration significativement supérieure du paramètre « PANSS-based health-state utility » pour la totalité des patients traités par ARP, et pour les patients ayant une durée d’évolution de la maladie inférieure à 5 ans, traités par ARP ; par rapport aux patients traités par HLP
28,1 mg/ja
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 5
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
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70 dose moyenne, soit à la dose la plus efficace au regard des critères de jugement. Les études à très court terme sont dans leur ensemble consacrées à l’évaluation de l’effet de l’aripiprazole sur l’agitation de patients souffrant de schizophrénie.
Études à très court terme (durée inférieure à une semaine) Trois études évaluent l’efficacité de l’aripiprazole sur le symptôme agitation chez des malades souffrant de schizophrénie [17—19] (Tableau 1). Deux d’entre elles utilisent la forme injectable (intramusculaire) de l’aripiprazole. Le critère de jugement principal est l’amélioration des scores aux items « Agitation » de la PANSS : items hostilité (P7), manque de coopération (G8), excitation (P4), mauvais contrôle pulsionnel (G14) et tension (G4). La comparaison se fait avec le placebo, ou avec un comparateur actif : olanzapine [17] ou halopéridol [18,19]. Dans ces études, la dose moyenne d’aripiprazole associée à un effet significatif est de 9,75 mg, en dehors de l’étude de Kinon et al., pour laquelle la dose minimale possible est de 15 mg [17]. Dans celle-ci, la dose moyenne utilisée est de 19,26 mg, mais 57 % des patients ont répondu avec une dose de seulement 15 mg. Dans le travail de Tran-Johnson et al. qui compare plusieurs doses d’aripiprazole (1 mg, 5,25 mg, 9,75 mg, et 15 mg), on ne retrouve pas d’effet spécifique d’une augmentation à 15 mg, par rapport à la dose de 9,75 mg [18]. L’ensemble des doses utilisées s’avère significativement plus efficace que le placebo, mais avec une réponse plus rapide avec la dose de 9,75 mg (significativité dès 45 minutes). Dans cette indication (agitation), à très court terme, une dose comprise entre 1 et 15 mg montre une efficacité significative par rapport au placebo.
T. Charpeaud et al.
Études à moyen et long terme (durée supérieure à 12 semaines) Cinq études ont une durée comprise entre 16 et 52 semaines [27—31] (Tableau 3). Le critère d’évaluation principal est le délai avant arrêt du traitement toute cause confondue pour deux études [28,30], le délai avant rechute pour une étude [29], et l’amélioration des scores à la PANSS pour les deux autres études [27,31]. En dehors de celle de Pigott et al., qui a un bras placebo [29], l’ensemble des études à moyen et long termes utilise un comparateur actif : halopéridol, ou rispéridone, ou olanzapine. Le délai avant rechute est significativement plus long pour les patients traités par aripiprazole (15 mg/j), par rapport aux patients traités par placebo [29]. Dans une des études contre olanzapine, pour les sorties d’étude toute causes confondues (incluant les problèmes de tolérance), aripiprazole (à la dose moyenne de 19,3 mg/j) et olanzapine (à la dose moyenne de 16,7 mg/j) sont comparables [28]. Dans le travail de Fleischhacker et al. [31], sur le même critère (délai avant arrêt) l’olanzapine s’est montrée supérieure. Par contre, à la semaine 26, les patients répondeurs traités par olanzapine montrent une prise de poids significativement supérieure à celle observée chez les répondeurs traités par aripiprazole [31]. Pour Kasper et al., l’aripiprazole à la dose moyenne de 29,01 mg/j est supérieure (toujours avec le critère d’arrêt) à l’halopéridol, à la dose moyenne de 8,90 mg/j [30]. Enfin, la comparaison à la rispéridone, réalisée à partir d’une étude en cross-over, retrouve des résultats équivalents pour la réduction des scores à la PANSS à 16 semaines, avec une dose moyenne d’aripiprazole de 17,5 mg/j versus une dose moyenne de rispéridone de 2,61 mg/j [27]. Concernant ces différents critères d’évaluation, l’aripiprazole s’avère efficace, pour des doses moyennes comprises entre 15 et 28,1 mg/j, avec des éléments de tolérance intéressants.
Études à court terme (durée inférieure à 12 semaines)
Analyses post-hoc
Sept études répondent à nos critères de sélection [20—26] (Tableau 2). L’étude de Findling et al. est spécifique du fait de sa population (adolescents âgés de 13 à 17 ans) [21]. La dose minimale efficace est de 10 mg, mais l’étude ne compare pas les doses employées (10 et 30 mg) en termes d’efficacité. Les autres études s’intéressent à une population de patients adultes, souffrant de schizophrénie. Elles montrent une supériorité significative de l’aripiprazole par rapport au placebo, sur le score total de la PANSS aux différentes doses employées (entre 10 et 30 mg/j, selon les études), sans supériorité de l’une d’entre elles. L’étude récente menée par Jindal et al. retrouve pour une dose moyenne d’aripiprazole de 12,5 mg/j une efficacité significative sur le critère de jugement principal [20]. Par contre, l’emploi de faibles doses (entre 2 et 5 mg/j) n’a pas permis, dans l’échantillon étudié, de séparer l’aripiprazole du placebo [24]. Au total, les études à court terme retrouvent un panel de doses efficaces, variant entre 10 mg/j et 20 mg/j.
Notre revue de la littérature a recensé sept analyses posthoc [32—38]. Les quatre premières se sont intéressées à l’effet de l’aripiprazole sur l’agitation (Tableau 4). L’une d’entre elles [35] porte sur une population de patients adolescents, évoquée précédemment [21]. Cette analyse retrouve pour les deux doses étudiées (10 et 30 mg) un effet supérieur à celui du placebo sur les items « hostilité » de la PANSS (P4, P7, G8, G14). Les trois autres analyses ont été menées spécifiquement sur les dimensions agitation et hostilité dans une population de patients adultes. Marder et al. ont regroupé quatre études de durées comprises entre 4 et 6 semaines [34]. L’objectif de ce travail était d’évaluer la réponse au traitement dans un groupe de patients en fonction de l’intensité de l’agitation (patients à haut niveau d’agitation, par rapport à des patients non agités). Les doses utilisées variaient entre 10 et 30 mg/j. Dans cette analyse l’aripiprazole aux différentes doses montre un effet significatif sur les dimensions agitation et hostilité quel que soit le niveau initial d’agitation.
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie Trois autres analyses post-hoc utilisent des critères de jugement différents [36—38] (Tableau 5). L’analyse menée par Kane et al. en 2009 regroupe deux études de 52 semaines chacune, visant à évaluer l’utilité de l’aripiprazole, à une dose flexible comprise entre 20 et 30 mg/j, par rapport à l’halopéridol entre 7 et 10 mg/j, à partir d’une modélisation dérivée de la PANSS et des principaux effets secondaires possibles [38]. La sous-population de patients âgés de moins de 40 ans, et présentant une durée d’évolution de la maladie inférieure à cinq ans, a été spécifiquement explorée. Cette étude montre une amélioration significative avec l’aripiprazole (à la dose moyenne de 28,1 mg/j) par rapport à l’halopéridol (dose moyenne 8,90 mg/j). Les deux autres analyses post-hoc s’intéressaient également à la sous-population de patients âgés de moins de 40 ans, et présentant une durée d’évolution de la maladie inférieure à cinq ans [36,37]. Ces études retrouvaient une supériorité de l’aripiprazole, pour une dose moyenne de 28,4 mg/j, par rapport à l’halopéridol, concernant leurs deux critères de jugement principaux : • le taux de réponse à la PANSS pour l’une [36] ; • le fonctionnement social (mesuré par les items évitement social actif, G16 ; retrait émotionnel, N2 ; repli social, passivité, apathie, N4 ; pensée stéréotypée, N7 ; comportement hallucinatoire, P3 ; suspicion, persécution, P6) pour l’autre [37]. Dans la prise en charge au long cours de la schizophrénie et en particulier durant les cinq premières années, l’aripiprazole (sur les différents critères de jugement évoqués) montre une efficacité significative à des doses plus élevées (entre 20 et 30 mg/j) que celles utilisées dans le traitement de l’agitation.
Discussion Notre revue de littérature s’est centrée sur l’ensemble des études de méthodologie fiable, c’est-à-dire les études contrôlées, randomisées en double insu. Certaines sont menées sur de courtes périodes et visent surtout à explorer l’action de l’aripiprazole sur l’hostilité et l’agitation chez des patients souffrant de schizophrénie en phase aiguë. Les autres études évaluent l’action antipsychotique plus globale de ce composé chez des patients souffrant de schizophrénie que ce soit en phase aiguë ou en période de maintenance. Si aucune de ces études n’a été construite pour comparer les doses d’aripiprazole dans la schizophrénie, on peut constater à partir des données recueillies que l’efficacité sur les composantes hostilité et agitation s’observe pour des posologies de 10 mg/j alors que l’effet antipsychotique en phase aiguë ou de maintenance semble optimal (et significatif par rapport aux comparateurs) pour des posologies comprises entre 10 et 25 mg/j. Seule l’étude menée par Cutler et al. permet de retenir une dose minimale efficace de 10 mg/j sur les scores à la PANSS [15]. De nombreux autres travaux ont été menés en ouvert. Ils confirment dans des populations moins spécifiques que celles des essais randomisés contrôlés, un intervalle de dose efficace, entre 10 et 25 mg/j. Ces posologies sont retrouvées quelle que soit la durée de ces études ouvertes : à court
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terme (8 semaines) [39], à moyen terme (24 et 28 semaines) [12,40], ou à long terme (2 ans) [41]. Néanmoins, la littérature actuelle, et une revue de littérature précédente, réalisée pour l’ensemble des AP2G, mettent en évidence un manque de données vis-à-vis de la relation dose—effet, pour l’aripiprazole, par rapport à d’autres molécules telles que la clozapine, la rispéridone, ou encore l’olanzapine [42]. Les préconisations concernant les doses d’instauration ou les doses de maintien de l’aripiprazole mais aussi des antipsychotiques plus généralement, sont basées sur le niveau de preuve disponible dans la littérature. L’aripiprazole est recommandé dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour une posologie comprise entre 10 et 15 mg/j dans le traitement d’entretien des patients souffrant de schizophrénie et est considéré comme efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/j [43]. Les populations de patients issus des études cliniques précédemment décrites (randomisées, contrôlées, en double insu) et considérées comme ayant le niveau de preuve le plus élevé correspondent peu à l’hétérogénéité des patients suivis en pratique clinique. Ces études utilisent des critères d’inclusion souvent restrictifs (exclusion des patients ayant des co-addictions, des comorbidités physiques, des prescriptions concomitantes. . .). De ce fait, il peut exister des différences entre les recommandations posologiques issues du RCP et les doses nécessaires en pratique pour un patient donné. Plusieurs recommandations [15,44,45] soulignent que la dose d’instauration et le nombre de prises quotidiennes peuvent varier selon : • l’état clinique du patient : des doses plus élevées seront souvent nécessaires lors d’un épisode psychotique aigu que lors d’une phase de stabilisation ; • des facteurs environnementaux ou des comorbidités addictives : pour certaines molécules des doses plus élevées sont nécessaires chez les grands consommateurs de tabac ; • les antécédents du patient : la dose d’instauration sera plus faible chez les patients « naïfs » de traitement par rapport aux patients déjà sous traitement ; • l’existence d’un traitement antipsychotique en cours : le clinicien prendra en compte lors d’un changement d’antipsychotique les équivalences de dose ou le risque de levée d’une sédation ; • la variabilité interindividuelle de réponse au traitement : la dose associée à cette réponse pourra par exemple varier en fonction de l’âge et des comorbidités physiques du patient ; • le niveau d’observance du patient : la limitation du nombre de prise quotidienne et l’utilisation d’une dose d’antipsychotique bien tolérée favoriseront un meilleur niveau d’observance ; • des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’antipsychotique prescrit : certains auteurs [46] soulignent l’intérêt des dosages plasmatiques, en différenciant les répondeurs des non-répondeurs, en fonction de leur taux plasmatique en aripiprazole. Au-delà des préconisations des RCP qui encadrent la pratique, il faut donc ajuster la dose d’instauration et de
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T. Charpeaud et al.
maintien d’un antipsychotique à ces différents facteurs pour répondre à la diversité de certaines situations cliniques rencontrées en pratique clinique. Dans un avis d’experts [15], les auteurs préconisaient en pratique clinique pour le traitement des patients souffrant de schizophrénie des doses d’instauration d’aripiprazole de 15 ou 20 mg/j avec des ajustements posologiques jusqu’à 30 mg/j voire au-delà chez les patients les plus difficiles à traiter. Ces recommandations basées sur les pratiques confirment la différence existante avec les recommandations basées uniquement sur les preuves.
Conclusion L’analyse de la littérature met en évidence un intervalle de dose efficace pour l’aripiprazole, compris entre 10 et 25 mg/j, dans la schizophrénie. Les doses inférieures à 10 mg/j n’ont pas montré d’efficacité significative sur les symptômes de la schizophrénie, en dehors d’un effet spécifique à très court terme, sur le symptôme agitation, dès de très faibles doses (1 mg). L’optimisation du traitement à des doses supérieures à 25 mg/j reste une problématique individuelle, ne faisant pas l’objet de recommandations basées sur les preuves, en l’absence actuelle d’études spécifiques de type dose—effet. Dans cette perspective, le choix individuel de la posologie résulte d’un ensemble de paramètres, et de l’évaluation de la balance entre les effets positifs et les effets secondaires possibles.
Déclaration d’intérêts Le Dr Charpeaud déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Lundbeck, Otsuka ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck. Le Dr Samalin déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Lundbeck, Otsuka ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck, Roche, Sunovion. Le Pr Llorca déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Lundbeck, Otsuka, Roche, Servier, Takeda ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck, Roche, Sunovion ; • avoir rec ¸u des financements de recherche, des honoraires, des financements de déplacement et avoir des activités de consultant pour les laboratoires Astra-Zeneca, Eli Lilly, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Roche, Sanofi, Servier, Takeda.
Références [1] Holmes E, Tsang TM, Huang JT, et al. Metabolic profiling of CSF: evidence that early intervention may impact on disease progression and outcome in schizophrenia. PLoS Med 2006;3(8):e327. [2] Abdel-Baki A, Ouellet-Plamondon C, Malla A. Pharmacotherapy challenges in patients with first-episode psychosis. J Affect Disord 2012;138 Suppl.:S3—14. [3] Tandon R, Belmaker RH, Gattaz WF, et al. World psychiatric association pharmacopsychiatry section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008;100(1—3):20—38. [4] Siris SG. Depression in schizophrenia: perspective in the era of ‘‘atypical’’ antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2000;157(9):1379—89. [5] Jordan S, Koprivica V, Chen R, et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002;441(3):137—40. [6] Hirose T, Uwahodo Y, Yamada S, et al. Mechanism of action of aripiprazole predicts clinical efficacy and a favourable sideeffect profile. J Psychopharmacol 2004;18(3):375—83. [7] Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, et al. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166(2):152—63. [8] El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD004578. [9] Bhattacharjee J, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus typicals for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD006617. [10] Belgamwar RB, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2011;(8):CD006622. [11] Franck N, Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC — Psychiatrie 2005;2(4):282—99. [12] Christensen AF, Poulsen J, Nielsen CT, et al. Patients with schizophrenia treated with aripiprazole, a multicentre naturalistic study. Acta Psychiatr Scand 2006;113(2):148—53. [13] Guo X, Zhang Z, Zhai J, et al. Effects of antipsychotic medications on quality of life and psychosocial functioning in patients with early-stage schizophrenia: 1-year follow-up naturalistic study. Compr Psychiatry 2012;53(7):1006—12. [14] Blier P, Blondeau C. Neurobiological bases and clinical aspects of the use of aripiprazole in treatment-resistant major depressive disorder. J Affect Disord 2011;128(Suppl. 1):S3—10. [15] Cutler A, Ball S, Stahl SM. Dosing atypical antipsychotics. CNS Spectr 2008;13(5 Suppl. 9):1—16. [16] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353(12):1209—23. [17] Kinon BJ, Stauffer VL, Kollack-Walker S, et al. Olanzapine versus aripiprazole for the treatment of agitation in acutely ill patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2008;28(6):601—7. [18] Tran-Johnson TK, Sack DA, Marcus RN, et al. Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole in patients with acute agitation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2007;68(1):111—9. [19] Andrezina R, Josiassen RC, Marcus RN, et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 2006;188(3):281—92. [20] Jindal KC, Singh GP, Munjal V. Aripiprazole versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: a clinical study from india. Int J Psychiatry Clin Pract 2013;17(1):21—9.
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie [21] Findling RL, Robb A, Nyilas M, et al. A multiple-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral aripiprazole for treatment of adolescents with schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165(11):1432—41. [22] Chan HY, Lin WW, Lin SK, et al. Efficacy and safety of aripiprazole in the acute treatment of schizophrenia in chinese patients with risperidone as an active control: a randomized trial. J Clin Psychiatry 2007;68(1):29—36. [23] McEvoy JP, Daniel DG, Carson WH, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of the efficacy and safety of aripiprazole 10, 15 or 20 mg/day for the treatment of patients with acute exacerbations of schizophrenia. J Psychiatr Res 2007;41(11):895—905. [24] Cutler AJ, Marcus RN, Hardy SA, et al. The efficacy and safety of lower doses of aripiprazole for the treatment of patients with acute exacerbation of schizophrenia. CNS Spectr 2006;11(9):691—702 [quiz: 719]. [25] Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60(7):681—90. [26] Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(9):763—71. [27] Sato G, Yoshimura S, Yamashita H, et al. The neurocognitive effects of aripiprazole compared with risperidone in the treatment of schizophrenia. Hiroshima J Med Sci 2012;61(4): 75—83. [28] Kane JM, Osuntokun O, Kryzhanovskaya LA, et al. A 28-week, randomized, double-blind study of olanzapine versus aripiprazole in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2009;70(4):572—81. [29] Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1048—56. [30] Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6(4):325—37. [31] Fleischhacker WW, McQuade RD, Marcus RN, et al. A doubleblind, randomized comparative study of aripiprazole and olanzapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 2009;65(6):510—7. [32] Daniel DG, Currier GW, Zimbroff DL, et al. Efficacy and safety of oral aripiprazole compared with haloperidol in patients transitioning from acute treatment with intramuscular formulations. J Psychiatr Pract 2007;13(3):170—7. [33] Andrezina R, Marcus RN, Oren DA, et al. Intramuscular aripiprazole or haloperidol and transition to oral therapy in patients
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43] [44]
[45]
[46]
73 with agitation associated with schizophrenia: sub-analysis of a double-blind study. Curr Med Res Opin 2006;22(11):2209—19. Marder SR, West B, Lau GS, et al. Aripiprazole effects in patients with acute schizophrenia experiencing higher or lower agitation: a post-hoc analysis of 4 randomized, placebocontrolled clinical trials. J Clin Psychiatry 2007;68(5):662—8. Robb AS, Carson WH, Nyilas M, et al. Changes in positive and negative syndrome scale-derived hostility factor in adolescents with schizophrenia treated with aripiprazole: post-hoc analysis of randomized clinical trial data. J Child Adolesc Psychopharmacol 2010;20(1):33—8. Girgis RR, Merrill DB, Vorel SR, et al. Aripiprazole versus haloperidol treatment in early-stage schizophrenia. J Psychiatr Res 2011;45(6):756—62. Docherty JP, Baker RA, Eudicone J, et al. Effect of aripiprazole versus haloperidol on PANSS prosocial items in early-episode patients with schizophrenia. Schizophr Res 2010;120(1—3):199—203. Kane JM, Kim E, Kan HJ, et al. Comparative utility of aripiprazole and haloperidol in schizophrenia: post-hoc analysis of two 52-week, randomized, controlled trials. Appl Health Econ Health Policy 2009;7(2):109—19. de Oliveira IR, Elkis H, Gattaz WF, et al. Aripiprazole for patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: an open-label, randomized, study versus haloperidol. CNS Spectr 2009;14(2):93—102. Kerwin R, Millet B, Herman E, et al. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community-treated schizophrenic patients schizophrenia trial of aripiprazole: (STAR) study. Eur Psychiatry 2007;22(7):433—43. Jin H, Shih PA, Golshan S, et al. Comparison of long-term safety and effectiveness of 4 atypical antipsychotics in patients over age 40: a trial using equipoise-stratified randomization. J Clin Psychiatry 2013;74(1):10—8. Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL, et al. Dose response and atypical antipsychotics in schizophrenia. CNS Drugs 2004;18(9):597—616. Aripiprazole : résumé des caractéristiques du produit, http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c 400137/fr/abilify Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry 2010;167(6):686—93. Hasan A, Falkai P, Wobrock T, et al. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2012;13(5):318—78. Lin SK, Chen CK, Liu YL. Aripiprazole and dehydroaripiprazole plasma concentrations and clinical responses in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2011;31(6):758—62.
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
THÉRAPEUTIQUE
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie : quelle dose pour quel effet ? Efficacy of aripiprazole for the treatment of schizophrenia: What dose is required? T. Charpeaud ∗, L. Samalin , P.-M. Llorca EA U7280, université d’Auvergne, CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France Rec ¸u le 4 novembre 2013 ; accepté le 16 d´ ecembre 2013 Disponible sur Internet le 18 janvier 2014
MOTS CLÉS Aripiprazole ; Schizophrénie ; Dose ; Effet
KEYWORDS Aripiprazole; Schizophrenia; Dose; Effect
∗
Résumé La problématique du choix de la dose de traitement antipsychotique est une préoccupation essentielle en pratique clinique courante. Elle conditionne l’efficacité et la tolérance du traitement. L’aripiprazole est recommandé pour une posologie comprise entre 10 et 15 mg/j dans le traitement de la schizophrénie, avec un intervalle de doses considérées comme efficaces, entre 10 et 30 mg/j. Cette marge thérapeutique importante nous a poussés à rechercher l’existence d’une éventuelle relation dose—effet de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie. Pour cela, nous avons mené une revue de la littérature, en ne sélectionnant que les études randomisées, en double insu et contrôlées. Vingt-deux études ont répondu à nos critères de sélection. En dehors d’un effet spécifique sur l’agitation, apparaissant dès de très faibles doses (1 mg), l’aripiprazole présente un intervalle de doses efficaces compris entre 10 et 25 mg/j. Notre revue de littérature ne permet pas d’établir une relation dose—effet. L’optimisation de la posologie au-delà de 25 mg/j ne peut être considérée comme une stratégie basée sur un niveau de preuve élevé, mais reste une problématique individuelle à l’échelle clinique, en fonction de l’évaluation de la balance bénéfices/risques. © L’Encéphale, Paris, 2014. Summary Objective. — Problem of the choice of antipsychotic dose is a key issue in clinical practice. It determines the efficacy and safety of treatment. Aripiprazole is recommended at a dose of between 10 and 15 mg/day in the treatment of schizophrenia, with a dose range considered to be effective, between 10 and 30 mg/day. This wide therapeutic range prompted us to investigate the existence of a possible dose-effect relationship for aripiprazole in the treatment of schizophrenia.
Auteur correspondant. Service de psychiatrie B, centre hospitalier universitaire, 58, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France. Adresse e-mail : [email protected] (T. Charpeaud).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.12.002
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
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Method. — We conducted a literature review from PubMed and EMBASE database, with the keywords: aripiprazole, schizophrenia. We limited it to studies published in English and French, with the main objective to assess the efficacy of aripiprazole in patients with schizophrenia. We selected only randomized clinical trials, double-blind, controlled against placebo or against an active comparator. Studies in which aripiprazole was studied added to another antipsychotic were not retained. Results. — Twenty-two randomized, double-blind, controlled studies were selected. Three studies assessed the efficacy of aripiprazole on agitation symptoms in patients with schizophrenia and for which a dose of aripiprazole between 1 and 15 mg showed significant efficacy compared to placebo. Seven clinical trials focused on the effect of aripiprazole short term (less than 12 weeks). For the primary endpoint (PANSS scores), aripiprazole was superior to placebo or equivalent to active comparators (risperidone, olanzapine or haloperidol). These short-term studies revealed a range of effective doses from 10 mg/day to 20 mg/day. Five studies, lasting between 16 and 52 weeks, with a primary endpoint being the time to discontinuation for any cause for two studies, the time before relapse in one study, and the improvement in PANSS scores for the two other studies. On these different endpoints, aripiprazole was effective at average doses between 15 and 28.1 mg/day. The safety of aripiprazole was particularly favourable in these trials. Finally, we listed seven post-hoc analyses. In support of these long-term analyses on different endpoints, aripiprazole showed significant efficacy at higher doses (20 and 30 mg/day) than those used in the agitation treatment. Conclusions. — No study was designed to compare aripiprazole doses in schizophrenia. Nevertheless, efficacy on agitation and hostility components had been observed for doses of 10 mg/day, or lower; whereas the antipsychotic effect in acute or maintenance phase appeared optimal for doses ranging from 10 to 25 mg/day. Only one study retained a minimum effective dose of 10 mg/day on the PANSS scores. This literature review reveals an effective dose range between 10 and 25 mg/day for aripiprazole in schizophrenia. Less than 10 mg/day did not show significant efficacy on symptoms of schizophrenia, apart from a specific short-term effect on agitation, at very low doses (starting at 1 mg). Optimization of treatment, at doses above 25 mg/day, cannot be the subject of evidence-based recommendations. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Introduction La prise en charge de la schizophrénie a évolué depuis une vingtaine d’années. Les progrès s’observent dans le domaine de la psychopharmacologie, mais également en ce qui concerne la connaissance de la maladie et de ses aspects évolutifs. Une prise en charge précoce et un traitement antipsychotique au long cours sont associés à un meilleur niveau de réponse clinique et de fonctionnement global [1,2]. Bien qu’ils ne puissent résumer à eux seuls la prise en charge de la schizophrénie, les antipsychotiques tiennent une place centrale dans les stratégies actuelles. L’évolution a été notable depuis la mise à disposition des antipsychotiques de seconde génération (AP2G). À côté de leur action de blocage dopaminergique (notamment D2), leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 a été mise en avant pour expliquer d’une part le moindre risque d’effets secondaires neurologiques (syndromes extrapyramidaux et dyskinésies tardives), et d’autre part leur action qui serait plus marquée sur les symptomatologies négatives et affectives [3,4]. Le concept complexe d’agoniste dopaminergique partiel est un autre champ de la pharmacologie des traitements de la schizophrénie. L’aripiprazole est le premier agoniste dopaminergique D2 partiel proposé aux cliniciens. Cette molécule aurait la propriété d’agir à la fois, comme antagoniste dopaminergique dans des conditions d’hyperdopaminergie, et comme agoniste dopaminergique dans des conditions d’hypodopaminergie. Un équilibre
fonctionnel du système dopaminergique chez les malades souffrant de schizophrénie pourrait ainsi être rétabli entre structures sous-corticales (mésolimbiques notamment), et structures corticales frontales et préfrontales. Ce composé se comporte également comme un agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, et comme un antagoniste sérotoninergique 5-HT2A. Ces derniers mécanismes pourraient être également à l’origine d’une meilleure efficacité sur la symptomatologie négative [5,6]. L’aripiprazole a démontré son intérêt thérapeutique dans la schizophrénie, aussi bien en termes d’efficacité que de tolérance. Plusieurs méta-analyses mettent en évidence une efficacité comparable à celle des autres antipsychotiques [7], de première (AP1G) ou de deuxième génération, et un profil de tolérance favorable. L’aripiprazole est associée à un moindre risque de symptômes extrapyramidaux par rapport aux neuroleptiques, et à un moindre risque d’élévation de la prolactine et d’allongement du QT, par rapport à la rispéridone et l’olanzapine [8—10]. Enfin, à l’inverse de la plupart des autres AP2G, l’aripiprazole présente une très bonne tolérance métabolique [7]. La question de la spécificité de l’effet thérapeutique, en fonction de la dose utilisée, est un problème ancien pour les médicaments antipsychotiques, avec traditionnellement le recours à de faibles doses pour le traitement des symptômes négatifs (effet désinhibiteur), et l’utilisation des fortes posologies pour le traitement de l’agitation et des symptômes positifs (effet anti-productif) [11].
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T. Charpeaud et al.
La prescription de l’aripiprazole n’échappe pas à cette interrogation. En pratique courante dans la schizophrénie, quelques études naturalistes rapportent des doses moyennes entre 15 et 25 mg/j [12,13]. Son profil d’action pharmacologique, notamment en tant qu’agoniste des récepteurs 5-HT1A, pourrait laisser supposer un certain niveau d’efficacité dans le traitement des symptômes dépressifs, pour de faibles doses, autour de 10 mg/j [14]. Au-delà de ces considérations, les études cliniques disponibles sur les antipsychotiques permettent de fournir des informations sur la fourchette thérapeutique de doses efficaces et des schémas d’introduction du traitement. Cependant, les doses d’antipsychotiques utilisées en pratique clinique afin de garantir le meilleur rapport efficacité/tolérance pour un patient donné sont souvent issues de l’expérience individuelle du praticien, et ne font pas toujours l’objet de recommandations précises [15]. Concernant l’aripiprazole, le prescripteur dispose d’un intervalle de posologies comprises entre 5 et 30 mg/j (dans le cadre des doses décrites dans l’autorisation de mise sur le marché) avec une posologie quotidienne recommandée par le Résumé des caractéristiques du produit, comprise entre 10 et 15 mg, pour le traitement de la schizophrénie. Ces interrogations sur la relation dose—effet nous ont conduits à mener une revue de littérature dans le but de préciser les doses d’aripiprazole à envisager chez les patients souffrant de schizophrénie.
Méthode Nous avons mené une revue de la littérature à partir des bases de données PubMed et EMBASE, et des mots clés suivants : « aripiprazole » et « schizophrenia ». Nous nous sommes limités aux études publiées en langues anglaise et franc ¸aise, ayant pour objectif principal l’évaluation de l’efficacité de l’aripiprazole chez des patients souffrant de schizophrénie. Nous n’avons sélectionné que les essais cliniques randomisés, en double insu, et contrôlés, contre placebo ou contre un comparateur actif (AP1G ou AP2G). Les études pour lesquelles l’aripiprazole était étudié en adjonction d’un autre antipsychotique n’ont pas été retenues.
Résultats Notre recherche bibliographique a retrouvé 951 références pour les mots clés « aripiprazole » et « schizophrenia », dont 85 essais cliniques contrôlés et randomisés (Fig. 1). Parmi les études randomisées et contrôlées, seules 40 présentaient une méthodologie en double insu, dont 18 ont été exclues car ne correspondant pas à nos critères de recherche : objectif principal différent (aspects neurocognitifs, tolérance), (n = 5) ; population différente (volontaires sains, personnalité borderline, schizophrénie résistante), (n = 3) ; études en add-on d’un autre antipsychotique, (n = 6) ; études versus comparateur actif non disponible en France, (n = 3) ; étude portant sur la forme injectable à libération prolongée de l’aripiprazole, (n = 1). Au total, seules 22 études répondaient à nos critères d’inclusion. Parmi elles, sept études étaient sur des analyses post-hoc d’essais cliniques précédemment publiés.
Figure 1
Méthodologie de la revue de littérature.
Nous avons choisi de présenter les résultats en fonction d’une part de la durée des études, et d’autre part de leur objectif principal en distinguant : • en termes de durée : les études à très court terme (inférieures à une semaine), des études à court terme (inférieures à 12 semaines), et des études à moyen et long terme (au-delà de 12 semaines) ; • en termes de critères d’évaluation : les critères principaux qui distinguent l’évaluation spécifique de l’agitation (scores aux items « Agitation » de la Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]), l’évaluation globale de l’état clinique (utilisation du score total de la PANSS) et une mesure « par proxy » de l’état global largement utilisée dans la littérature pour les études au long cours, qui est la durée avant interruption de traitement [16]. Nous présentons enfin les analyses post-hoc, réalisées à partir d’essais cliniques précédents, et reprenant pour certaines d’entre elles des données regroupées de différentes études. Les principaux résultats sont représentés dans les Tableaux 1—5. Pour chaque tableau, nous mentionnons la dose paraissant la plus pertinente, correspondant soit à la
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, de durée inférieure à une semaine.
Étude
Nombre de patients inclus
Durée (jour)
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Études à très court terme (< 1 semaine), portant sur l’action de l’aripiprazole sur les symptômes d’agitation aiguë Kinon et al., 2008 604 Orale 5 ARP (15 à 30 mg/j) PANSS-EC [17] versus OLZ (20 mg/j)
Tran-Johnson et al., 2007 [18]
357
1
Andrezina et al., 2006 [19]
448
1
ARP (5,25 mg) versus ARP (9,75 mg) versus ARP (15 mg) versus HLP (7,5 mg) versus placebo ARP (9,75 mg) versus HLP (6,5 mg) versus placebo
IM
PANSS-EC
IM
PANSS-EC
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
Absence de différence significative entre les 2 groupes sur la PANSS-EC 43 % des patients sous ARP ont nécessité une augmentation de la dose au-delà de 15 mg/j Diminution significativement plus rapide des scores à la PANSS-EC avec ARP à la dose de 9,75 mg Posologie 15 mg pas plus efficace que la posologie 9,75 mg Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo
19,26 mg/ja (5,46)
9,75 mg
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 1
9,75 mg
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
65
66
Tableau 2
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, durée de 1 à 12 semaines.
Étude
Nombre de patients inclus
Études à court terme (< 12 semaines) Jindal et al., 2013 60 [20]
Durée (semaine)
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
6
ARP (dose flexible de 10 à 20 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (30 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
Orale
BPRS, PANSS
Amélioration significative des scores à la BPRS et à la PANSS, dans les deux groupes
12,5 mg/ja (2,55)
Orale
PANSS
10 mg/j
Orale
PANSS
Orale
PANSS
Orale
PANSS
Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les deux groupes ARP par rapport au groupe placebo Absence de différence significative pour la PANSS Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les trois groupes ARP par rapport au placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour le groupe ARP (10 mg/j) par rapport au groupe placebo Absence de différence significative des scores à la PANSS à la fin de l’étude, entre les groupes ARP (2 mg/j), ARP (5 mg/j) et placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les groupes ARP par rapport au groupe placebo Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les groupes ARP par rapport au groupe placebo
Findling et al., 2008 [21]
302 (13—17 ans)
6
Chan et al., 2007 [22] McEvoy et al., 2007 [23]
83
4
420
6
Cutler et al., 2006 [24]
367
6
Potkin et al., 2003 [25]
404
4
ARP (20 mg/j) versus ARP (30 mg/j) versus RSP (6 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
Kane et al., 2002 [26]
414
4
ARP (15 mg/j) versus ARP (30 mg/j) versus HLP (10 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
ARP (15 mg/j) versus RSP (6 mg/j) ARP (10 mg/j) versus ARP (15 mg/j) versus ARP (20 mg/j) versus placebo ARP (2 mg/j) versus ARP (5 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
15 mg/j 10 mg/j
10 mg/j
20 mg/j
15 mg/j
T. Charpeaud et al.
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
Récapitulatif des études randomisées, contrôlées, en double insu, de durée supérieure à 12 semaines.
Étude
Nombre de patients inclus
Durée (semaine)
Études à moyen et long termes (> 12 semaines) 23 16 Sato et al., 2012 [27]
Kane et al., 2009 [28]
566
28
Fleischhacker et al., 2009 [31]
703
52
Pigott et al., 2003 [29]
310
26
Kasper et al., 2003 [30]
1294 (résultats de 2 études poolées)
52
Design
Voie administration
Critère de jugement principal
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose aripiprazole pertinente
ARP (dose flexible) versus RSP (dose flexible) en cross-over ARP (dose flexible de 10 à 30 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (dose flexible de 15 à 30 mg/j) versus OLZ (dose flexible de 10 à 20 mg/j) ARP (15 mg/j) versus placebo
Orale
PANSS
Amélioration significative des scores à la PANSS, dans les deux groupes
17,50 mg/ja (7,99)
Orale
Délai avant arrêt toute cause confondue Délai avant arrêt
Absence de différence significative entre les deux groupes concernant le taux de sortie prématurée d’étude pour toute cause confondue Délai avant discontinuation significativement supérieur pour le groupe OLZ par rapport au groupe ARP
19,3 mg/ja
Orale
Délai avant rechute
15 mg/j
Orale
Délai avant discontinuation toute cause confondue
Délai avant rechute et taux de rechute significativement meilleurs pour le groupe ARP, par rapport au groupe Placebo Délai avant discontinuation et taux de sortie prématurée d’étude pour toute cause confondue significativement meilleurs pour le groupe ARP par rapport au groupe HLP
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Orale
23 mg/ja
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 3
28,1 mg/ja
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
67
68
Tableau 4
Récapitulatif des analyses post-hoc, des études centrées sur l’agitation.
Critère de jugement post-hoc
Publications
Effectif
Études originelles
Design
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose d’aripiprazole pertinente
PANSS-EC
Daniel et al., 2007 [32]
448
Andrezina et al., 2006 [19]
Jour 1 : ARP IM (9,75 mg) versus HLP IM (6,5 mg) versus placebo Jours 2 à 5 : passage respectif à la forme orale : ARP (10 à 15 mg/j) versus HLP (7,5 à 10 mg/j)
Jour 1 : 9,75 mg Jours 2 à 5 : 15 mg
Andrezina et al., 2006 [33]
325
Andrezina et al., 2006 [19]
Jour 1 : ARP IM (9,75 mg) versus HLP IM (6,5 mg) versus placebo Jours 2 à 5 : passage respectif à la forme orale : ARP (10 à 15 mg/j) versus HLP (7,5 à 10 mg/j)
Marder et al., 2007 [34]
1187
Données Bristol-Myers Squibb, Cutler et al., 2006 [24], Potkin et al., 2003 [25], Kane et al., 2002[26]
ARP (10 mg/j) ARP (15 mg/j) ARP (20 mg/j) ARP (30 mg/j) Placebo
Jour 1 : amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo, sans différence significative entre les deux produits Jours 2 à 5 : maintien de la réponse mesurée par la PANSS-EC, après passage à la forme orale Jour 1 : amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS-EC avec ARP et HLP, par rapport au placebo, sans différence significative entre les deux produits Jours 2 à 5 : maintien de la réponse mesurée par la PANSS-EC, après passage à la forme orale Amélioration significativement supérieure des scores à la PANSS pour les trois groupes ARP par rapport au groupe placebo, quel que soit le niveau d’agitation
Robb et al., 2010 [35]
302 (13—17 ans)
Findling et al., 2008 [21]
ARP (30 mg/j) versus ARP (10 mg/j) versus placebo
Amélioration significativement supérieure des scores du facteur hostilité de la PANSS pour les deux groupes ARP par rapport au groupe placebo
10 mg/j
10/20/30 mg
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; OLZ : olanzapine ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component.
T. Charpeaud et al.
PANSS (facteur hostilité)
versus versus versus versus
Jour 1 : 9,75 mg Jours 2 à 5 : 15 mg
Récapitulatif des analyses post-hoc, des études centrées sur l’efficacité antipsychotique.
Critère de jugement post-hoc
Publications
Effectif
Études originelles
Design
Résultats sur le critère de jugement principal
Dose d’aripiprazole pertinente
PANSS
Girgis et al., 2011 [36]
360 (moins de 5 ans d’évolution)
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Taux de réponse (réduction d’au moins 50 % des scores à la PANSS) significativement supérieur dans le groupe ARP par rapport au groupe HLP
28,4 mg/ja (3,1)
PANSS Prosocial Subscale, Modified Prosocial Subscale
Docherty et al., 2010 [37]
360 (moins de 5 ans d’évolution)
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Amélioration significativement supérieure du fonctionnement social mesuré à la PANSS Prosocial subscale et à la Modified Prosocial subscale, pour le groupe ARP par rapport au groupe HLP
28,4 mg/ja (3,1)
Health-state Utility
Kane et al., 2009 [38]
1294 dont 362 avec moins de 5 ans d’évolution
Kasper et al., 2003 [30] (études poolées 31-98-217 et 31-98-304)
ARP (dose flexible de 20 à 30 mg/j) versus HLP (dose flexible de 7 à 10 mg/j)
Amélioration significativement supérieure du paramètre « PANSS-based health-state utility » pour la totalité des patients traités par ARP, et pour les patients ayant une durée d’évolution de la maladie inférieure à 5 ans, traités par ARP ; par rapport aux patients traités par HLP
28,1 mg/ja
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie
Tableau 5
ARP : aripiprazole ; HLP : halopéridol ; RSP : rispéridone ; IM : intramusculaire ; PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; PANSS-EC : Positive and Negative Syndrome scale Excitment Component. a Dose moyenne d’aripiprazole et déviation standard.
69
70 dose moyenne, soit à la dose la plus efficace au regard des critères de jugement. Les études à très court terme sont dans leur ensemble consacrées à l’évaluation de l’effet de l’aripiprazole sur l’agitation de patients souffrant de schizophrénie.
Études à très court terme (durée inférieure à une semaine) Trois études évaluent l’efficacité de l’aripiprazole sur le symptôme agitation chez des malades souffrant de schizophrénie [17—19] (Tableau 1). Deux d’entre elles utilisent la forme injectable (intramusculaire) de l’aripiprazole. Le critère de jugement principal est l’amélioration des scores aux items « Agitation » de la PANSS : items hostilité (P7), manque de coopération (G8), excitation (P4), mauvais contrôle pulsionnel (G14) et tension (G4). La comparaison se fait avec le placebo, ou avec un comparateur actif : olanzapine [17] ou halopéridol [18,19]. Dans ces études, la dose moyenne d’aripiprazole associée à un effet significatif est de 9,75 mg, en dehors de l’étude de Kinon et al., pour laquelle la dose minimale possible est de 15 mg [17]. Dans celle-ci, la dose moyenne utilisée est de 19,26 mg, mais 57 % des patients ont répondu avec une dose de seulement 15 mg. Dans le travail de Tran-Johnson et al. qui compare plusieurs doses d’aripiprazole (1 mg, 5,25 mg, 9,75 mg, et 15 mg), on ne retrouve pas d’effet spécifique d’une augmentation à 15 mg, par rapport à la dose de 9,75 mg [18]. L’ensemble des doses utilisées s’avère significativement plus efficace que le placebo, mais avec une réponse plus rapide avec la dose de 9,75 mg (significativité dès 45 minutes). Dans cette indication (agitation), à très court terme, une dose comprise entre 1 et 15 mg montre une efficacité significative par rapport au placebo.
T. Charpeaud et al.
Études à moyen et long terme (durée supérieure à 12 semaines) Cinq études ont une durée comprise entre 16 et 52 semaines [27—31] (Tableau 3). Le critère d’évaluation principal est le délai avant arrêt du traitement toute cause confondue pour deux études [28,30], le délai avant rechute pour une étude [29], et l’amélioration des scores à la PANSS pour les deux autres études [27,31]. En dehors de celle de Pigott et al., qui a un bras placebo [29], l’ensemble des études à moyen et long termes utilise un comparateur actif : halopéridol, ou rispéridone, ou olanzapine. Le délai avant rechute est significativement plus long pour les patients traités par aripiprazole (15 mg/j), par rapport aux patients traités par placebo [29]. Dans une des études contre olanzapine, pour les sorties d’étude toute causes confondues (incluant les problèmes de tolérance), aripiprazole (à la dose moyenne de 19,3 mg/j) et olanzapine (à la dose moyenne de 16,7 mg/j) sont comparables [28]. Dans le travail de Fleischhacker et al. [31], sur le même critère (délai avant arrêt) l’olanzapine s’est montrée supérieure. Par contre, à la semaine 26, les patients répondeurs traités par olanzapine montrent une prise de poids significativement supérieure à celle observée chez les répondeurs traités par aripiprazole [31]. Pour Kasper et al., l’aripiprazole à la dose moyenne de 29,01 mg/j est supérieure (toujours avec le critère d’arrêt) à l’halopéridol, à la dose moyenne de 8,90 mg/j [30]. Enfin, la comparaison à la rispéridone, réalisée à partir d’une étude en cross-over, retrouve des résultats équivalents pour la réduction des scores à la PANSS à 16 semaines, avec une dose moyenne d’aripiprazole de 17,5 mg/j versus une dose moyenne de rispéridone de 2,61 mg/j [27]. Concernant ces différents critères d’évaluation, l’aripiprazole s’avère efficace, pour des doses moyennes comprises entre 15 et 28,1 mg/j, avec des éléments de tolérance intéressants.
Études à court terme (durée inférieure à 12 semaines)
Analyses post-hoc
Sept études répondent à nos critères de sélection [20—26] (Tableau 2). L’étude de Findling et al. est spécifique du fait de sa population (adolescents âgés de 13 à 17 ans) [21]. La dose minimale efficace est de 10 mg, mais l’étude ne compare pas les doses employées (10 et 30 mg) en termes d’efficacité. Les autres études s’intéressent à une population de patients adultes, souffrant de schizophrénie. Elles montrent une supériorité significative de l’aripiprazole par rapport au placebo, sur le score total de la PANSS aux différentes doses employées (entre 10 et 30 mg/j, selon les études), sans supériorité de l’une d’entre elles. L’étude récente menée par Jindal et al. retrouve pour une dose moyenne d’aripiprazole de 12,5 mg/j une efficacité significative sur le critère de jugement principal [20]. Par contre, l’emploi de faibles doses (entre 2 et 5 mg/j) n’a pas permis, dans l’échantillon étudié, de séparer l’aripiprazole du placebo [24]. Au total, les études à court terme retrouvent un panel de doses efficaces, variant entre 10 mg/j et 20 mg/j.
Notre revue de la littérature a recensé sept analyses posthoc [32—38]. Les quatre premières se sont intéressées à l’effet de l’aripiprazole sur l’agitation (Tableau 4). L’une d’entre elles [35] porte sur une population de patients adolescents, évoquée précédemment [21]. Cette analyse retrouve pour les deux doses étudiées (10 et 30 mg) un effet supérieur à celui du placebo sur les items « hostilité » de la PANSS (P4, P7, G8, G14). Les trois autres analyses ont été menées spécifiquement sur les dimensions agitation et hostilité dans une population de patients adultes. Marder et al. ont regroupé quatre études de durées comprises entre 4 et 6 semaines [34]. L’objectif de ce travail était d’évaluer la réponse au traitement dans un groupe de patients en fonction de l’intensité de l’agitation (patients à haut niveau d’agitation, par rapport à des patients non agités). Les doses utilisées variaient entre 10 et 30 mg/j. Dans cette analyse l’aripiprazole aux différentes doses montre un effet significatif sur les dimensions agitation et hostilité quel que soit le niveau initial d’agitation.
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie Trois autres analyses post-hoc utilisent des critères de jugement différents [36—38] (Tableau 5). L’analyse menée par Kane et al. en 2009 regroupe deux études de 52 semaines chacune, visant à évaluer l’utilité de l’aripiprazole, à une dose flexible comprise entre 20 et 30 mg/j, par rapport à l’halopéridol entre 7 et 10 mg/j, à partir d’une modélisation dérivée de la PANSS et des principaux effets secondaires possibles [38]. La sous-population de patients âgés de moins de 40 ans, et présentant une durée d’évolution de la maladie inférieure à cinq ans, a été spécifiquement explorée. Cette étude montre une amélioration significative avec l’aripiprazole (à la dose moyenne de 28,1 mg/j) par rapport à l’halopéridol (dose moyenne 8,90 mg/j). Les deux autres analyses post-hoc s’intéressaient également à la sous-population de patients âgés de moins de 40 ans, et présentant une durée d’évolution de la maladie inférieure à cinq ans [36,37]. Ces études retrouvaient une supériorité de l’aripiprazole, pour une dose moyenne de 28,4 mg/j, par rapport à l’halopéridol, concernant leurs deux critères de jugement principaux : • le taux de réponse à la PANSS pour l’une [36] ; • le fonctionnement social (mesuré par les items évitement social actif, G16 ; retrait émotionnel, N2 ; repli social, passivité, apathie, N4 ; pensée stéréotypée, N7 ; comportement hallucinatoire, P3 ; suspicion, persécution, P6) pour l’autre [37]. Dans la prise en charge au long cours de la schizophrénie et en particulier durant les cinq premières années, l’aripiprazole (sur les différents critères de jugement évoqués) montre une efficacité significative à des doses plus élevées (entre 20 et 30 mg/j) que celles utilisées dans le traitement de l’agitation.
Discussion Notre revue de littérature s’est centrée sur l’ensemble des études de méthodologie fiable, c’est-à-dire les études contrôlées, randomisées en double insu. Certaines sont menées sur de courtes périodes et visent surtout à explorer l’action de l’aripiprazole sur l’hostilité et l’agitation chez des patients souffrant de schizophrénie en phase aiguë. Les autres études évaluent l’action antipsychotique plus globale de ce composé chez des patients souffrant de schizophrénie que ce soit en phase aiguë ou en période de maintenance. Si aucune de ces études n’a été construite pour comparer les doses d’aripiprazole dans la schizophrénie, on peut constater à partir des données recueillies que l’efficacité sur les composantes hostilité et agitation s’observe pour des posologies de 10 mg/j alors que l’effet antipsychotique en phase aiguë ou de maintenance semble optimal (et significatif par rapport aux comparateurs) pour des posologies comprises entre 10 et 25 mg/j. Seule l’étude menée par Cutler et al. permet de retenir une dose minimale efficace de 10 mg/j sur les scores à la PANSS [15]. De nombreux autres travaux ont été menés en ouvert. Ils confirment dans des populations moins spécifiques que celles des essais randomisés contrôlés, un intervalle de dose efficace, entre 10 et 25 mg/j. Ces posologies sont retrouvées quelle que soit la durée de ces études ouvertes : à court
71
terme (8 semaines) [39], à moyen terme (24 et 28 semaines) [12,40], ou à long terme (2 ans) [41]. Néanmoins, la littérature actuelle, et une revue de littérature précédente, réalisée pour l’ensemble des AP2G, mettent en évidence un manque de données vis-à-vis de la relation dose—effet, pour l’aripiprazole, par rapport à d’autres molécules telles que la clozapine, la rispéridone, ou encore l’olanzapine [42]. Les préconisations concernant les doses d’instauration ou les doses de maintien de l’aripiprazole mais aussi des antipsychotiques plus généralement, sont basées sur le niveau de preuve disponible dans la littérature. L’aripiprazole est recommandé dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour une posologie comprise entre 10 et 15 mg/j dans le traitement d’entretien des patients souffrant de schizophrénie et est considéré comme efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/j [43]. Les populations de patients issus des études cliniques précédemment décrites (randomisées, contrôlées, en double insu) et considérées comme ayant le niveau de preuve le plus élevé correspondent peu à l’hétérogénéité des patients suivis en pratique clinique. Ces études utilisent des critères d’inclusion souvent restrictifs (exclusion des patients ayant des co-addictions, des comorbidités physiques, des prescriptions concomitantes. . .). De ce fait, il peut exister des différences entre les recommandations posologiques issues du RCP et les doses nécessaires en pratique pour un patient donné. Plusieurs recommandations [15,44,45] soulignent que la dose d’instauration et le nombre de prises quotidiennes peuvent varier selon : • l’état clinique du patient : des doses plus élevées seront souvent nécessaires lors d’un épisode psychotique aigu que lors d’une phase de stabilisation ; • des facteurs environnementaux ou des comorbidités addictives : pour certaines molécules des doses plus élevées sont nécessaires chez les grands consommateurs de tabac ; • les antécédents du patient : la dose d’instauration sera plus faible chez les patients « naïfs » de traitement par rapport aux patients déjà sous traitement ; • l’existence d’un traitement antipsychotique en cours : le clinicien prendra en compte lors d’un changement d’antipsychotique les équivalences de dose ou le risque de levée d’une sédation ; • la variabilité interindividuelle de réponse au traitement : la dose associée à cette réponse pourra par exemple varier en fonction de l’âge et des comorbidités physiques du patient ; • le niveau d’observance du patient : la limitation du nombre de prise quotidienne et l’utilisation d’une dose d’antipsychotique bien tolérée favoriseront un meilleur niveau d’observance ; • des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’antipsychotique prescrit : certains auteurs [46] soulignent l’intérêt des dosages plasmatiques, en différenciant les répondeurs des non-répondeurs, en fonction de leur taux plasmatique en aripiprazole. Au-delà des préconisations des RCP qui encadrent la pratique, il faut donc ajuster la dose d’instauration et de
72
T. Charpeaud et al.
maintien d’un antipsychotique à ces différents facteurs pour répondre à la diversité de certaines situations cliniques rencontrées en pratique clinique. Dans un avis d’experts [15], les auteurs préconisaient en pratique clinique pour le traitement des patients souffrant de schizophrénie des doses d’instauration d’aripiprazole de 15 ou 20 mg/j avec des ajustements posologiques jusqu’à 30 mg/j voire au-delà chez les patients les plus difficiles à traiter. Ces recommandations basées sur les pratiques confirment la différence existante avec les recommandations basées uniquement sur les preuves.
Conclusion L’analyse de la littérature met en évidence un intervalle de dose efficace pour l’aripiprazole, compris entre 10 et 25 mg/j, dans la schizophrénie. Les doses inférieures à 10 mg/j n’ont pas montré d’efficacité significative sur les symptômes de la schizophrénie, en dehors d’un effet spécifique à très court terme, sur le symptôme agitation, dès de très faibles doses (1 mg). L’optimisation du traitement à des doses supérieures à 25 mg/j reste une problématique individuelle, ne faisant pas l’objet de recommandations basées sur les preuves, en l’absence actuelle d’études spécifiques de type dose—effet. Dans cette perspective, le choix individuel de la posologie résulte d’un ensemble de paramètres, et de l’évaluation de la balance entre les effets positifs et les effets secondaires possibles.
Déclaration d’intérêts Le Dr Charpeaud déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Lundbeck, Otsuka ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck. Le Dr Samalin déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Lundbeck, Otsuka ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck, Roche, Sunovion. Le Pr Llorca déclare : • avoir participé à des réunions d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Lundbeck, Otsuka, Roche, Servier, Takeda ; • être impliqué dans des études cliniques dont les promoteurs sont les laboratoires Janssen, Lundbeck, Roche, Sunovion ; • avoir rec ¸u des financements de recherche, des honoraires, des financements de déplacement et avoir des activités de consultant pour les laboratoires Astra-Zeneca, Eli Lilly, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Roche, Sanofi, Servier, Takeda.
Références [1] Holmes E, Tsang TM, Huang JT, et al. Metabolic profiling of CSF: evidence that early intervention may impact on disease progression and outcome in schizophrenia. PLoS Med 2006;3(8):e327. [2] Abdel-Baki A, Ouellet-Plamondon C, Malla A. Pharmacotherapy challenges in patients with first-episode psychosis. J Affect Disord 2012;138 Suppl.:S3—14. [3] Tandon R, Belmaker RH, Gattaz WF, et al. World psychiatric association pharmacopsychiatry section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008;100(1—3):20—38. [4] Siris SG. Depression in schizophrenia: perspective in the era of ‘‘atypical’’ antipsychotic agents. Am J Psychiatry 2000;157(9):1379—89. [5] Jordan S, Koprivica V, Chen R, et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002;441(3):137—40. [6] Hirose T, Uwahodo Y, Yamada S, et al. Mechanism of action of aripiprazole predicts clinical efficacy and a favourable sideeffect profile. J Psychopharmacol 2004;18(3):375—83. [7] Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, et al. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166(2):152—63. [8] El-Sayeh HG, Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD004578. [9] Bhattacharjee J, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus typicals for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD006617. [10] Belgamwar RB, El-Sayeh HG. Aripiprazole versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2011;(8):CD006622. [11] Franck N, Thibaut F. Pharmacologie et mode d’action des neuroleptiques. EMC — Psychiatrie 2005;2(4):282—99. [12] Christensen AF, Poulsen J, Nielsen CT, et al. Patients with schizophrenia treated with aripiprazole, a multicentre naturalistic study. Acta Psychiatr Scand 2006;113(2):148—53. [13] Guo X, Zhang Z, Zhai J, et al. Effects of antipsychotic medications on quality of life and psychosocial functioning in patients with early-stage schizophrenia: 1-year follow-up naturalistic study. Compr Psychiatry 2012;53(7):1006—12. [14] Blier P, Blondeau C. Neurobiological bases and clinical aspects of the use of aripiprazole in treatment-resistant major depressive disorder. J Affect Disord 2011;128(Suppl. 1):S3—10. [15] Cutler A, Ball S, Stahl SM. Dosing atypical antipsychotics. CNS Spectr 2008;13(5 Suppl. 9):1—16. [16] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353(12):1209—23. [17] Kinon BJ, Stauffer VL, Kollack-Walker S, et al. Olanzapine versus aripiprazole for the treatment of agitation in acutely ill patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2008;28(6):601—7. [18] Tran-Johnson TK, Sack DA, Marcus RN, et al. Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole in patients with acute agitation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2007;68(1):111—9. [19] Andrezina R, Josiassen RC, Marcus RN, et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 2006;188(3):281—92. [20] Jindal KC, Singh GP, Munjal V. Aripiprazole versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: a clinical study from india. Int J Psychiatry Clin Pract 2013;17(1):21—9.
Efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie [21] Findling RL, Robb A, Nyilas M, et al. A multiple-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral aripiprazole for treatment of adolescents with schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165(11):1432—41. [22] Chan HY, Lin WW, Lin SK, et al. Efficacy and safety of aripiprazole in the acute treatment of schizophrenia in chinese patients with risperidone as an active control: a randomized trial. J Clin Psychiatry 2007;68(1):29—36. [23] McEvoy JP, Daniel DG, Carson WH, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of the efficacy and safety of aripiprazole 10, 15 or 20 mg/day for the treatment of patients with acute exacerbations of schizophrenia. J Psychiatr Res 2007;41(11):895—905. [24] Cutler AJ, Marcus RN, Hardy SA, et al. The efficacy and safety of lower doses of aripiprazole for the treatment of patients with acute exacerbation of schizophrenia. CNS Spectr 2006;11(9):691—702 [quiz: 719]. [25] Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60(7):681—90. [26] Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(9):763—71. [27] Sato G, Yoshimura S, Yamashita H, et al. The neurocognitive effects of aripiprazole compared with risperidone in the treatment of schizophrenia. Hiroshima J Med Sci 2012;61(4): 75—83. [28] Kane JM, Osuntokun O, Kryzhanovskaya LA, et al. A 28-week, randomized, double-blind study of olanzapine versus aripiprazole in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2009;70(4):572—81. [29] Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1048—56. [30] Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6(4):325—37. [31] Fleischhacker WW, McQuade RD, Marcus RN, et al. A doubleblind, randomized comparative study of aripiprazole and olanzapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 2009;65(6):510—7. [32] Daniel DG, Currier GW, Zimbroff DL, et al. Efficacy and safety of oral aripiprazole compared with haloperidol in patients transitioning from acute treatment with intramuscular formulations. J Psychiatr Pract 2007;13(3):170—7. [33] Andrezina R, Marcus RN, Oren DA, et al. Intramuscular aripiprazole or haloperidol and transition to oral therapy in patients
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43] [44]
[45]
[46]
73 with agitation associated with schizophrenia: sub-analysis of a double-blind study. Curr Med Res Opin 2006;22(11):2209—19. Marder SR, West B, Lau GS, et al. Aripiprazole effects in patients with acute schizophrenia experiencing higher or lower agitation: a post-hoc analysis of 4 randomized, placebocontrolled clinical trials. J Clin Psychiatry 2007;68(5):662—8. Robb AS, Carson WH, Nyilas M, et al. Changes in positive and negative syndrome scale-derived hostility factor in adolescents with schizophrenia treated with aripiprazole: post-hoc analysis of randomized clinical trial data. J Child Adolesc Psychopharmacol 2010;20(1):33—8. Girgis RR, Merrill DB, Vorel SR, et al. Aripiprazole versus haloperidol treatment in early-stage schizophrenia. J Psychiatr Res 2011;45(6):756—62. Docherty JP, Baker RA, Eudicone J, et al. Effect of aripiprazole versus haloperidol on PANSS prosocial items in early-episode patients with schizophrenia. Schizophr Res 2010;120(1—3):199—203. Kane JM, Kim E, Kan HJ, et al. Comparative utility of aripiprazole and haloperidol in schizophrenia: post-hoc analysis of two 52-week, randomized, controlled trials. Appl Health Econ Health Policy 2009;7(2):109—19. de Oliveira IR, Elkis H, Gattaz WF, et al. Aripiprazole for patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: an open-label, randomized, study versus haloperidol. CNS Spectr 2009;14(2):93—102. Kerwin R, Millet B, Herman E, et al. A multicentre, randomized, naturalistic, open-label study between aripiprazole and standard of care in the management of community-treated schizophrenic patients schizophrenia trial of aripiprazole: (STAR) study. Eur Psychiatry 2007;22(7):433—43. Jin H, Shih PA, Golshan S, et al. Comparison of long-term safety and effectiveness of 4 atypical antipsychotics in patients over age 40: a trial using equipoise-stratified randomization. J Clin Psychiatry 2013;74(1):10—8. Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL, et al. Dose response and atypical antipsychotics in schizophrenia. CNS Drugs 2004;18(9):597—616. Aripiprazole : résumé des caractéristiques du produit, http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c 400137/fr/abilify Gardner DM, Murphy AL, O’Donnell H, et al. International consensus study of antipsychotic dosing. Am J Psychiatry 2010;167(6):686—93. Hasan A, Falkai P, Wobrock T, et al. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2012;13(5):318—78. Lin SK, Chen CK, Liu YL. Aripiprazole and dehydroaripiprazole plasma concentrations and clinical responses in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2011;31(6):758—62.
