Caeruleinの 中村
腸 管 運 動 に対 す る作 用
宣 雄,塩
崎
静 男,小
嶋
哲夫
清 水 源 昭,田 中 正 生 協和醗酵工業 医薬研究所* (昭和52年6月2日 〔 特〕)
要 約:Caeruleinの 下PGE・)お
腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 を,neostigmine,pantethine,prostaglandinE1(以
よ びprostaglandinF2。(以
下PGF2。)と
比 較 検 討 し 以 下 の 成 績 を 得 た.(1)生
体 腸 管 筋 電 図 放 電(麻 酔 下 ウ サ ギ)に 対 す る 影 響 を み る と,caerule㎞ はneostigmineの 1/100の 用 量 で 放 電 活 動 の 活 性 化 を お こ し た.小 腸 の 感 受 性 が 大 腸 よ り も高 か っ た 。PGEエ 小 腸 の 放 電 活 動 を 抑 制,PGF2。
は 活 性 化 す る が,と
は活 性 化 を 示 し た.Atropineの
も に 結 腸 放 電 は 抑 制,直
影 響 を み る と,neostigmine,pantethincの
約 は
腸 の放 電 に つい て 作 用 は完 全 に抑 制
を う け た が,caeruleinに
よ る 放 電 の 活 性 化 は 減 弱 が み ら れ るが 完 全 に抑 制 され る こ と は な か
っ た.(2)腸
ウ ス)に
管 輸 送 能(マ
作 用 を 示 し た.Caeruleinの
対 し て は,caeruleinはneostigmincの
約30倍
の強 い充 進
高 用 量 の 投 与 に お い て は 輸 送 能 充 進 の 減 弱 が 認 め ら れ た.こ
の充
進 減 弱 作 用 は,reserpineあ るい はphentolamineとpropranololの 前 処 置 の 実 験 か らcate・ cholamineの 遊 離 作 用 に よ る こ とが 示 唆 さ れ た.手 術 後 の 腸 管 運 動 麻 痺 の モ デ ル と し て 盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に対 す る作 用 を調 べ た が,caeruleinは 進 作 用 を お こ し た.(3)摘
出 腸 管 標 本(ウ
サ ギ)に
も っ と も強 く,つ い でcaerulein,PGEエ,neostigmineの PGE1は 回 腸 よ り も低 い 用 量 で 運 動 充 進 を お こ し た.つ そ の 最 小 有 効 濃 度 は 回 腸 の 場 合 の 約10倍 管(ウ
サ ギ)に
量 で 縮 瞳,摘
正 常 マ ウ ス の 約30倍
お い て,回
順 で あ っ た.結 い でcaeruleinの
で あ っ た ・(4)Caeruleinは
ほ と ん ど影 響 を 与 え な か っ た ・Neostigmineは 出 気 管 の 収 縮 を お こ した.以
の用 量 で 元
腸 の 運 動 冗 進 作 用 はPGF2。
が
腸 に 対 し て はPGF2。, 充 進 作 用 が 強 い が,
瞳 孔 径(マ
ウ ス),摘
出気
腸 管運 動 充 進 の 閾 値 とちか い用
上caeruleinは,強
い 腸 管 運 動 充 進 作 用 を 有 し,
腸 管 運 動 機 能 低 下 に も効 果 を 示 し た.感 受 性 に つ い て は,小 腸 の 方 が 大 腸 よ り も高 か っ た. Caeruleinは,コ リ ン 作 動 性 薬 物 が もつ 縮 瞳,気 管 収 縮 作 用 を ほ と ん ど 示 さ な か っ た.
緒 Caeruleinは,オ 端 の5個
ー ス トラ リ ア産 カ エ ルHylacaeruleaの
の ア ミノ 酸 配 列 は,消
で あ る1).し 進,腸
皮 膚 よ り抽 出 され たdecapeptideで
,そ
のC一 末
化 管 ホ ル モ ン で あ るcholecystokinin-pancreozymin(CCK-PZ),gastrinsと
た が っ てcaerulcinの
管 運 動 充 進 な ど のCCK-PZ様 Caeruleinの
言
薬 理 作 用 は 両 ホ ル モ ン の 作 用 を有 し て い る が,特
同 じ
に 胆 の う 収 縮,膵
液 分 泌充
の 作 用 が 強 い2・3)・
腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 に つ い て は,動
物 実 験 に お い て 数 多 く報 告 さ れ て い る が,そ
が 強 力 な こ と な ど か ら 臨 床 上 に お い て も腸 管 運 動 麻 痺 の 治 療,腸
の 充 進作 用
管 造 影 法 の 迅速 化 な どへ の試 みが 注 目 され てい
る. 本 論 文 に お い て は,caeruleinの
腸 管 に 対 す る 作 用 を 以 下 の 点 に つ い て 検 討 し た の で 報 告 す る.(1)生
よ び 摘 出 標 本 を 用 い て 各 種 腸 管 に 対 す る作 用,(2)腸 お け る腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 の 減 弱 機 序,(4)他 績 を,腸
*⑰411静
の 平 滑 筋(瞳
管 運 動 充 進 作 用 を もつneostigmine,pantethineお
る.
岡県 駿東 郡 長 泉 町 下 土狩1188
管 運 動 機 能 低 下 の 病 態 モ デ ル に 対 す る効 果,(3)高 孔,気
管)に
対 す る 作 用 と の 比 較.こ
よ びprostaglandinsで
体 お 用量 に
れ らの実 験 成
の実 験 成績 を 併 せ て 報告 す
実 験方 法 お よ び材 料 1)生
体 腸 管 筋■ 図放 電 に 対す る作 用 体 重2,2∼3kgの
位咽
定 した.開
白色 雄 ウサ ギ を,約20時
腹 後,先 鞭
騨0.05mmを
間 の絶 食 の あ と,ウ レ タ ンlg/kgの 鋭 利}こした ス テ ン レス 双鵬
腹 腔 内投 与 に よ り麻 酔 し背
極(酪0・2mm,極
を十 二 指 腸,空 腸,回 腸,近 側 結 腸 お よび直 腸 の それ ぞ れ漿 膜 下 に挿 入 し,外 科 用 接 着 剤(ア 三 共)で 固 定 し,筋 電 図 をmultipurposepolygraph(RM85)に 一 部 の 実 験 に おい て ,腸 間膜 血 管 を遮 断 し,an・xiaの cmの
間1・2㎜) ロ ンア ル フ ァー,
導 出記 録 した ・時 定 数 は0・03秒 と した・ 状 態 を起 こ した 回腸 か ら も筋 電 図 を導 出 した 。約15
腸 管へ 走 行 す る静 脈 ない しは静 脈 ・動 脈 と も縫 合 糸 で 結紮 し,筋 電 図 は腸 管 の ほぼ 中央 部 で 導 出 した.被
検薬 の静 脈 内 投与 は,耳 静 脈 よ り行 ない,筋 2)腸
肉内 投 与 の場 合 は外 側広 筋 へ 行 な った ・
管 輸 送 能 に 対す る作 用 体 重20±19のdd一
系 雄 マ ウス を約20時
10%お よび活 性 炭5%を
間 の 絶 食 の の ち実 験 に使 用 した ・Charcoalmeal(ア
含 有 した 懸 濁 液)を0・lml/10gの
ラ ビァ ゴ ム
割合 で経 口投与 し,20分 間 にお け るcharcoalmeal
の 移行 率(下 記)を 腸 管 輸 送 能 の指 標 とした.
・…c・・1m・alの移行率(%)一ch欝1識 正 常 マ ウス の ほ か,盲 ウ ス を 約20時
charcoalmealの
後2時
験 に 使 用 し た.エ
3)摘
離 ・1・ ・ 重20±1gのdd一
ー テ ル 吸 入 麻 酔 下 に お い て 開 腹 後,先
間 以 上 経 過 し麻 酔 か ら完 全 に 回 復 し た の ち,正
雄 マ
端 よ り約5mmの
盲
常 マ ウス にお け ると同 様 の方 法 で
移 行 率 を求 め た.
被 検 薬 のcaeruleinは,charcoalmealの ウ ス は1群10匹
鴨 蕪
腸 摘 出 マ ウス に お け る腸 管 輸 送 能 に 対 す る 作 用 を 調 べ た.体
間 の 絶 食 の の ち,実
腸 の 一 部 を 摘 出 し,術
書讐
投 与 後10分
に,neostlgmineは
同 時 に そ れ ぞ れ 皮 下 投 与 し た.マ
以 上 用 い た.
出 腸管 に対 す る 作 用 ウ サ ギ の 腸 管(回
腸 あ るい は 結 腸)を
摘 出 後,Magnus法
に 従 っ て 空 気 を 通 し たTyrode液(液
温32±1℃)
中 に 懸 垂 し て 腸 管 運 動 を 記 録 し た. 4)瞳
孔 径 に対 す る作 用 体 重20±1gのdd一
microscaleを 5)摘
系 雄 マ ウ ス を用 い て 実 験 を 行 な っ た.被
用 い て 測 定 し 投 与 前 の そ れ と 比 較 し た.マ
検 薬 の 皮 下投 与 後 経 時 的 に 瞳孔 径 の 変 化 を
ウ ス は1群10匹
以 上 用 い た.
出気 管 に 対す る作 用 ウ サ ギ の 気 管 を 摘 出 し,ラ
32±1。C)申
セ ン 状 条 片 標 本 を 作 成 の 後,Magnus法
使 用 薬 物:Caeruldn(ceruletided三ethylamine)は,淡 が,エ
に 従 っ て 空 気 を 通 し たTyrode液(液
温
に 懸 垂 し た.
タ ノ ー ル ・ア セ トン ・ク ロ ロ ホ ル ム に 難 溶.実
黄 白 色 の 無 臭 の 粉 末.強 験 に は,原
末(Lot20G1505)を
い 吸 湿 性.水
に溶 けや す い
秤 量 後,た
だ ちに生 理 食
塩 液 で 所 定 濃 度 に 溶 解 し て 使 用 し た. Neostigminemetylsul伍te(ワ
ゴ ス チ グ ミ ン 注,塩
野 義 製 薬),pantethine(パ
ン ト シ ン注,第
一 製 薬),pro一
staglandinF2・(以
下PGF2。
と 略 す.プ
製 薬),phcntolaminemcsylate(レ ラ ル 注,住
友 化 学)は
ロ ス タ ル モ ンF,小
ギ チ ー ン 注,日
野 薬 品),atroP卸esul蝕te(硫
本 チ バ ガ イ ギ ー)お
い ず れ も生 理 食 塩 液 で,reserpine(ア
酸 ア ト ロ ピ ン,田
よ びpropranololhydrochloride(イ
ポ プ ロ ン 注,第
一 製 薬)は
辺 ンデ
蒸 留 水 で それ ぞれ 希 釈 し
て 用 い た. ProstaglandinE1(以
下PGEIと
略 す.小
野 薬 品)はethylalcoholで1mglmlの
溶 液 を つ く り,一200C
に 保 存 して 使 用 当 日生 理 食 塩 液 で 所 定 濃 度 に 調 整 し て 使 用 し た.
実 1)生
験
結
果
体 腸 管 筋 電 図放 ■ に 対 す る作 用 a)Caerulein,そ
の 他 の 薬物 の作用
caeruleinは,各
種 腸 管 筋 放 電 活 動 の 活 性 化 を お こ し た.静
投 与 直 後 に ま ず 十 二 指 腸,空
腸,回
増 強 と持 続 時 間 の 延 長 が み ら れ る が,ioOng/kgの の 活 性 化 も出 現 し た(Fig・1).筋 が 認 め られ,1μg/kgで 受 性 が 高 く,大
約20分,3μg/kgで
ひ き お こ し た.小
用 量 で 投 与 後5分
間 に わ た っ て 持 続 し た.こ
腸 で の放 電
ご ろ よ り放 電 の 活 性 化
の 場 合}こ お い て も小 腸 の 方 が 感
肉 内 投 与10∼30μ9/kgの
用 量 で 腸 管 筋放 電 活 動 の 活 性 化 を
腸 お よ び 大 腸 と も そ の 活 性 化 閾 値 は ほ ぼ 同 用 量 で あ っ た.Neostigmineの
Pantcth量neは,静
相 違 が み られ た.す
用 量 で40∼60分
脈 内 投 与30mg/kg以
よ びPGF2・
1.
は 約40分
脈 内 投 与3∼10μ9/kg,筋
持 続 時 間 を み る と100μg/kgの
Fig.
用 量 に な る と わ ず か の 潜 時 を お い て 近 側 結 腸,直
肉 内 投 与 に お い て は0.3∼1μg/kgの
あ り,
与 量 を増 す に つれ て 活 性 化 の
腸 よ り十 二 指 腸 お よ び 回 腸 の 放 電 の 活 性 化 が よ り低 用 量 で 出 現 し た.
Neostigmineは,静
PGEIお
脈 内 投 与 に お け る閾 値 は ほ ぼ10nglkgで
腸 な ど 小 腸 の 放 電 群 の 活 性 化 が 認 め られ た.投
は ,と
な わ ちPGE、
Effects
上 の 用 量 で 小 腸 の 放 電 活 動 の 活 性 化 を示 し た.
も に10μ9/長9の は 十 二 指 腸,回
of caerulein
筋 肉 内投 与 に お け る
で あ っ た.I
on electric
静 脈 内 投 与 を お こな っ た が,小
腸 に 対 す る作 用 は 両 者 の 間 で
腸 の 放 電 活 動 の 抑 制 を お こ し た が,PGF2。
discharges
in the intestine
にお い て は放 電 活
of the anaesthetized
rabbit.
CRL : caerulein.
Fig.
2.
Effects
of
PGEi
on
electric
discharges
in
the
intestine
of
the
anaesthetized
rabbit.
動 の 活 性 化 を示 し た.大
腸 に 対 す る作 用 を み る と,PGE1,PGF2。
と も に 結 腸 の 放 電 活 動 を 抑 制 す る が ,直
腸 の
放 電 活 動 は 活 性 化 す る傾 向 が 認 め ら れ た(Figs.2,3). Cacrulein,neostigmineお
よ びpantcthineの
作 用 に 対 す るatropineの
の 静 脈 内 投 与 に よ る腸 管 筋 放 電 活 動 の 増 強 はatropineO・2mglkgの さ れ る こ と は な か っ た(Fig.4).一 量 のatropineに b)血
影響 をみると
方neostigmine10μg/kg,pantethine200mg/kgに
よ る放 電 の 活 性 化 は 同 用
よ り完 全 に 抑 制 を うけ た(Figs.5,6).
流 遮 断 腸 管 の 筋 電 図 放 電 に 対 す るcaeruleinの
作用
血 流 遮 断 の 腸 管 に お い て は 結 紮 初 期 に 放 電 活 動 の 活 性 化 が み ら れ るが ,4∼5時 減 弱 し た.こ
の 時 腸 管 の 外 観 を み る と,静
れ る程 度 で あ るが,動
が(Fi9・7),動
Fig.
間 静 脈 血 流 の み を 遮 断 し た 腸 管 の 筋 放 電 活 動 で は 活 性 化 は8例
・静 脈 と も血 流 遮 断 の 腸 管 に お い て はcaeruleinに
3.
4.
Effects
間後 で はむ しろ放 電 活 動 は
脈 の み を結 紮 し た 腸 管 に は 漿 膜 下 に び ま ん 性 の 軽 度 の 小 出 血 斑 が み ら
・静 脈 と も結 紮 し た 場 合 は 暗 赤 色 と な り浮 腫 な ど が 認 め ら れ た.CaeruleinlOOn9/k9の
静 脈 内 投 与 を行 な う と,4∼5時
Fig.
,caerulein100nglkg
静 脈 内 投 与 に よ り減 弱 き れ る が 完 全 に 抑 制
of PGF2a on electric
Effects intestines.
of
atropine CRL:
on
discharges
caerulein-induced
caerulein,
ATR:
よ る活 性 化 は7例
in the intestine
facilitation atropine.
中2例
中7例
of the anaesthetized
of
electric
discharges
にみ られ る
に認 め られ る に す ぎ
rabbit .
in
the
Fig.
5.
Effects
of atropine
and proximal
Fig.
6.
Effects
of atropine
intestines.
Fig.
7.
on neostigmine-induced
colon.
PAN:
facilitation
NSM : neostigmine,
on pantethine-induced pantethine,
Effects of caerulein on electric or 5 hr. CRL : caerulein
ATR:
of electric
discharges
in jejunum
ATR : atropine.
facilitation
of electric
discharges
in the
atropine.
discharges
in ileum
under
venous
obstruction
for 4
な か っ た,い
ずれ の場 合 も同 時 に記 録 した 正常 腸 管 で は,caeruleinに
よ る筋放 電 活 動 の 活 性化 が 全 例 に出現 し
た. 2)腸
管 輸 送 能 に対 す る作 用 a)正
常 マ ウ スに お け る作 用
Caeruleinは,0・1μglkg以
Fig. 8.
Fig.
下 の用 量 で は何 ら腸 管 輸 送 能 に は影 響 を あた えない が,1μg/kgに
おい て 有 意 な
Effects of caerulein and neostigmine on the transit of charcoal meal in normal mice. CRL : caerulein, NSM : neostigmine. Q, • : compared with control value, : compared with value to caerulein 30 ug/kg.
9.
Effects
of caerulein
CRL:
caerulein
on the transit
of charcoal
meal
in reserpinized
mice.
充 進 をお こ した.30μglkgま
で は用量 依 存 性 の 輸送 能 の 充 進 が お こ るが,さ
の減 弱 が 観察 され た.Caerulein100お
よ び300μg/kgで
らに投 与 量 を増 す と輸送 能 充 進 作用
の移 行 率 は30μglkgの
それ よ り有 意 に低 いが,対 照 群
と比 較 す る と有 意 な 腸管 輸 送 能 の 元進 を示 した(Fig・8). Neostigmineは,10μg/kgで
は ほ とん ど作 用 が み られ ない が,30μg/kg以
送 能 の充 進 が認 め られ た.300μglkgに Reserpine5mglkgを
Fig.
10.
Effects
な る と死 亡 例 が み られ た(Fig.8).
実 験24時 間前 に皮 下 投 与 した マ ウス は,正 常 マ ゥス と比 較 して腸 管 輸 送 能 の元 進 が み
of phentolamine
and propranolol
high doses of caerulein.
Fig.
11.
上 の用量 に おい て 有意 な腸 管 輸
Effects
of caerulein
mized
mice.
on the reduction
of promotion
induced
CRL : caerulein
and
neostigmine
CRL : caerulein,
on the transit
NSM : neostigmine.
of charcoal
meal
in cececto
by
られ た ・Caemleinは,reserpine処
置 マ ゥ ス に お い て も正 常 マ ウ ス と同 様 そ の 充 進 閾 値 は か わ ら ず,1μ91k9で
有 意 な 輸 送 能 の 充 進 を お こ し た.10μ9/kgに
お い て 移 行 率 は100%と
な る が,100お
よ び300μ91kgの
い ず れ用
量 に お い て も腸 管 輸 送 能 は 減 弱 す る こ と が な か っ た(Fig・9). Phentolamine5mglkgとpropranolol5mg/kgを
炭 末 投 与 前10分
に 皮 下 投 与 した マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 は,
正 常 マ ウ ス の そ れ と ほ ぼ 同 程 度 で あ っ た.Phentolamineとpropranolo1の 腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 は ほ と ん ど 影 響 を うけ な い が,100お
前 処 置 に よ りcaeruleinlOμ91kgの
よ び300μg/kgに
よ る充 進 減 弱 作 用 は 拮 抗 を う け 有 意
な 充 進 の 増 強 が 認 め られ た(Fig・10). b)盲
腸摘 出 マ ウス に お け る作 用
盲 腸 摘 出 お よ びshamマ leinは,1μg/k9の 向 を,30μ91kgで
Fig.
12.
ウ ス と も正 常 マ ゥ ス に 比 較 し て 約50%の
腸 管 輸 送 能 を 示 す に す ぎ な か っ た ・Caeru-
用 量 に お い て は 盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に は 何 ら 作 用 を 示 さ な い が ,10μ9/k9で は 有 意 な 元 進 を お こ し た.100μ9/kgの
Effects
of
CRL:
caerulein,
caerulein,
neostigmine, NSM:
neostigmine.
用 量 で は30μ9/kgと
PGE,
and
PGE2a
on
充進傾
比 較 して輸 送 能 元 進 作用 の減 弱
the
isolated
rabbit
ileum.
傾 向 が 認 め ら れ た. Neostigmineは,100μ91kgに
お い て も盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に は ほ とん ど 影 響 を与 え ず,そ
れ 以上
の 用 量 に な る と死 亡 例 が み られ た(Figll).. 3)摘
出腸 管 に対 す る作 用 Caeruleinは
,3×10-10-10-991mlの
濃 度 にお い て 適 用 直 後 よ り回腸 律 動 収縮 の 振 幅 の 増 大 を ひ きお こ し
た ・ 高 濃 度 に な る と振 幅 の 増 大 だ け で な く緊 張 の 上 昇 も認 め られ た(Figl2A). Neostigmine(Fig,12B),PGE1(Fig.12C)お PGF2。 PGE・
よ びPGF2α(Fig.12D)も
が も っ と も作 用 が 強 く そ の 最 小 有 効 濃 度 は ほ ぼ3xlO-11g/mlで は10-99/mlで
あ っ た.い
摘 出 回 腸 の 運 動 を充 進 さ せ た が, あ り,neostigmineは
ほ ぼ10-89/m1,
ず れ も濃 度 が 高 ま る に つ れ て 運 動 充 進 は 増 強 し た が ,ne・stigmineが
持 続 的 な 運 動 充 進 を 示 し高 濃 度 で は 緊 張 の 上 昇 が 次 第 に 強 ま る傾 向 が み ら れ た ・
Fig.
13.
Effects colon.
of
caerulein,
neostigmine,
PGE,
and
PGE2,
on
the
isolated
10 min rabbit proximal
もっ と も
Caeruleinは 13A) ,そ
,摘
出 結 腸 に 対 し て も運 動 元 進 を 示 し た が 最 小 有 効 濃 度 は3×10-9∼10-8g!mlで
Neostigmineは
,摘 出 回 腸 に 対 す る と ほ ぼ 同 様10-8∼3x10-89/mlの
を お こ し た(Fig・13B)・Prostaglandinに 9!ml,PGF2α
は ほ ぼ10-119/mlで
もか か わ らず,緊
濃 度 で 緊 張 の 上 昇 を と もな う運 動 元 進
お い て は 回 腸 よ り結 腸 の 方 に 高 い 感 受 性 を 示 し,PGE1は 運 動 元 進 を お こ し た.PGF2.は10-79/m1の
動 充 進 作 用 を 示 す が(Fig・13D),PGEエ
4)瞳
あ り(Fi9・
の 感 受 性 は 回 腸 よ り も低 か っ た.
は 濃 度 を あ げ る と10-89/mlに
張 の 下 降 が み ら れ,10-79/mlで
ほ ぼ10-1。
濃 度 ま で比 較 的 用 量依 存 性 の運 お い て は 律動 収 縮 頻 度 の 増加 が あ るに
は さ ら に 強 い 緊 張 下 降 が お こ っ た(Fig.13C).
孔 径 に対 す る作 用 caeruleinは
3μ9/kgで
,100μ9/kgの
用 量 に お い て も マ ウ ス の 瞳 孔 径 に は 何 ら変 化 を 与 え な か っ た.Neostigmineは,
は ほ とん ど 瞳 孔 径 に は 影 響 を 示 さ な い が ,10μ9/kg以
上 の 用 量 で は ほ ぼgo分
に わた って持 続 す る縮 瞳
が 認 め ら れ た(Fig・14). 5)摘
出 気管 に 対 す る作 用 Caeruleinは
,10-79/ml以
10 7∼3×10-79/mlの
下 の 用 量 で は ウ サ ギ の 摘 出気 管 に 何 ら 作 用 を お こ さ な か っ た.Ne・stigmineは,
濃 度 で 適 用 ほ ぽ5分
後 よ り緩 徐 な 収 縮 を お こ した .濃
度 が 高 ま る と と も に 潜 時 の 短 縮,収
縮 の 増 大 が 認 め ら れ た(Fig.15).
Fig.
15.
Effects of caerulein and neostigmine CRL: caerulein, NSM: neostigmine.
on the isolated
rabbit
trachea.
考 Caeruleinは,胆
察
の う収 縮 な ど の 血 管 以 外 の 平 滑 筋 の 著 明 な 痙 縮 作 用,膵
用 な ど が 強 く,そ
の 構 造 が 解 明 され る1)と 消 化 管 ホ ル モ ン で あ るcholecystokinin-pancreozymin,お
特 にgastrinIIと
はC一 末 端pentapeptide,tyrosil-sul伍teが
そ の 後 も さ ら にcaemleinの
研 究 は 続 け られ,胃
細 が 報 告 され る2・3)と同 時 に,caemleinは 基 の 解 明4,5),消
液 分 泌促 進 な どの外 分 泌 腺 刺 激 作
腸 運 動 元 進,胃
酸 分 泌 促 進 な どの作 用 や その作 用 機 序 の詳
消 化 管 ホ ル モ ン と構 造 活 性 相 関 を 有 す る こ と か ら,そ
化 管 ホ ル モ ン の 生 理 作 用 の 検 討6)に 用 い ら れ た.ま
用 が 強 い こ と,毒
よ びgastrins
同 一 で あ っ た.
性 に 対 す る安 全 域 が 広 い こ と7)な ど か ら,す
たcae血cinは,消
の共 有 作 用 活 性
化 管 ホ ル モ ン よ り生 理 作
で に 臨 床 上 胆 の う収 縮 機 能 検 査,膵
外分泌機能検
査 に 応 用 さ れ て い る. わ れ わ れ は,す
で にcaeruleinの
胆 の う収 縮 な ど の 薬 理 作 用8,9),一
般 薬 理10)お よ び 抗 原 性1Dな
ど につ い て 報
告 を し た. 本 実 験 に お い て,caeruleinは 示 し た.Caeruleinが れ て い る.こ
腸 管 筋 放 電 活 動 の 活 性 化,腸
腸 管 に 対 す る 作 用 は 単 に痙 縮 あ る い は 腸 管 筋 の 収 縮 元 進 とい うよ り蠕 動 運 動 の 元 進 作 用 で あ る
と考 え ら れ る.Frigoら15),NakayamaandFukudal6)は
摘 出 腸 管 標 本 の 実 験 に お い てcaerulein,cholecysto-
と もに 痙 縮 作 用 よ り低 い 用 量 で 蠕 動 運 動 元 進 を お こ し,そ
し た.充
ト13)で も報 告 さ
の よ う に 腸 管 輸 送 能 の 充 進 作 用 お よ び 縦 走 筋 よ り輪 状 筋 に 対 し て 作 用 が 強 い と の 報 告14)か ら す る
と,caeruleinの
kininは
管 輸 送 能 の 促 進 に み られ る 腸 管 運 動 充 進 作 用 を
小 腸 内 容 物 の 移 行 時 間 を 短 縮 し 輸 送 能 の 充 進 を お こす こ と は ラ ッ ト12),ヒ
進 作 用 機 序 に つ い て もcaerulein,cholecystokininは
cholecystokininが
れ に はtachyphylaxisは
み られ な い と報 告
ほ ぼ 同 一 で あ る と さ れ て い る17・18).し た が っ て
食 事 後 の 腸 管 蠕 動 運 動 の 調 節 機 序 に お い て 重 要 な 役 割 を し て い る19)と す れ ば,caeruleiRの
蠕
動 運 動 元 進 作 用 は 生 理 的 機 序 に 基 づ い た も の で あ る と考 え られ る. Caeruleinの
作 用 強 度 を 他 の 腸 管 収 縮 物 質 と 比 較 す る と,Yauら20)の
ル 比 でcholecystokininの2倍,pentagastrin,urecholineの Bertaccini14)は
そ れ ぞ れ23倍,46倍
で あ り,Mantovaniand
モ ル 比 でcholecystokinin,eledoisinの6倍,gastrinIの40倍,carbachol,PGE1の100倍
の 強 い イ ヌ の 生 体 回 腸 運 動 充 進 作 用 を示 す と報 告 し た.わ pantethineよ
摘 出 モ ル モ ッ ト回 腸 で の 成 績 で は モ
り強 力 な 腸 管 運 動 充 進 作 用 を認 め た ・Neostigmineと
も よ り強 い が,特}こ
比 較 す る と,caeruleinは
小 腸 に 対 す る作 用 を み る と重 量 比 で 生 体 実 験 で は100倍
標 本 に お い て は10∼30倍
以上
れ わ れ の 成 績 に お い て も,caeruleil1はneostigmine,
の 充 進 作 用 を 示 し た ・Pantcthineに
以 上,腸
大腸 に対 す る作用
管 輸 送 能 で は 約30倍,摘
つ い て は 橋 爪 ら の 報 告2Dに
あ る と お り,用
出
量 の点
か ら い く と運 動 元 進 作 用 は 強 くな か っ た. 小 腸 と 大 腸 に 対 し て 薬 物 の 作 用 を 比 較 す る と 差 異 が あ る こ と は 知 られ て い る22).イ 摘 出 標 本6・23・24)を 用 い た 実 験 でcaeruleinの 績 か ら す る と,caeruleinに PGF肱
つ い て は 大 腸 の 感 受 性 は 小 腸 よ り も劣 る と考 え ら れ る.Prostaglandinで
と も摘 出 結 腸 に 対 し てcaeruleinよ
感 受 性 が み られ た.消 り,小
り低 い10-109/m1以
化 管 の 中 で はprostaglandinに
下 の 濃 度 で 運 動 充 進 を お こ し,小
と も に 抑 制 的 に 作 用 す る が,直
窓 法 でPGE、
二 指 腸 筋 放 電 活 動 に 対 し てPGE1は
の 小 腸 に 対 す る 作 用 は 坂 木 の 結 果 と一 致 し た.大
腸 で は 放 電 活 動 の 促 進 が 認 め ら れ た.こ
体 実 験 で は 抑 制 的 で あ る と い う逆 の 結 果 を え た.こ
腸 に 対 し て は,PGE1,PGF2。
腸 管 に 対 す る作 用 は,pr・staglandinの
管 の 種 類 な ど に よ り異 な る と さ れ て い る30}32).今
回prostaglandinに
作 用 は,同
じ
と も摘 出 標 本 で は 充
れ は 生 体 実 験 で はprostaglandinの
濃 度 で は む し ろ 抑 制 的 に 緊 張 の 低 下 が 観 察 され た.こ
て もみ ら れ る よ う にprostaglandinの
腸 に対 して は結 腸 で
の よ うにprostaglandinの
す る 作 用29・30)ある い は 他 の 臓 器 か ら の 反 射 性 の 影 響 を う け た 可 能 性 が 考 え ら れ る.ま は 低 濃 度 で は 運 動 充 進,高
抑 制 的,
に よ り腸 運 動 の 抑 制 を み た とす る鈴 木 ら の 報 告 が あ る28).
大 腸 部 に お い て も部 位 的 な 差 が で き る こ とが 示 唆 さ れ た.結
物,腸
は,PGE1, 腸 よ り も高 い
対 し て 結 腸 だ け で な く胃 も感 受 性 が 最 も高 い と こ ろ で あ
作 用 を ウ サ ギ を用 い て 調 べ た 成 績 と して は,十
は 促 進 的 とす る 坂 木 の 報 告27),腹
わ れ わ れ の 実 験 に お い て もPGE1,PGF2。
進,生
サギ
腸 で は 低 い と さ れ て い る25・26).
Prostaglandinの PGF2。
ヌ の 生 体 実 験14),ウ
大 腸 運 動 元 進 閾 値 は 小 腸 の そ れ よ り大 きい と の 報 告 や わ れ わ れ の 成
腸 循 環 血 流量 に対
た 摘 出 結 腸 に 対 し てPGEエ
の よ うにわ れ われ の成 績 に おい 種 類,投
与 量,投
与 方 法,実
験動
つ い て は 腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 とい
う点 で の み と ら え た が,そ
の 腸 管 へ の 影 響 は 腸 液 分 泌 充 進,腸
粘 膜 の 水 ・電 解 質 の 変 化 か ら も論 じな け れ ば な ら
な い, Caeruleinの
腸 管 運 動 元 進 作 用 機 序 に つ い て は,主
るacetylcholineの
遊 離 と,一
部 はatropine抵
に 神 経 を介 す る もの で あ り コ リ ン 作 動 性 神 経 の 刺 激 に よ
抗 性 運 動 充 進 線 維 の 関 与 に よ る と され て い る6・8句lo・14・15・23・24・33)・
わ れ わ れ の ウ サ ギ を 用 い た 実 験 に お い て もatropineの
影 響 を 調 べ た が,そ
も の で あ っ た ・ 腸 管 の 種 類 に よ る作 用 機 序 の 相 違 に つ い て は,摘 atroPineに
の結 果 は従 来 の 作用 機 序 を支持 す る
出 結 腸 を 用 い た 実 験 でcaeruleinに
よ る作 用 は
よ りわ ず か に 抑 制 を うけ る に す ぎな い と す る も の と17・24),完 全 に 抑 制 さ れ る と す る報 告 が あ る15)・ し
か し わ れ わ れ の 成 績 で は,ど
の 腸 管 部 位 もatropineに
管 部 位 と も 多 少 程 度 の 差 こ そ あ れcaeruleinの 阻 害 剤neostigmineお は,atropineに
よ り完 全 に 抑 制 さ れ る こ と は な か っ た.し
よ び 補 酵 素 の 生 合 成 促 進 に 伴 うacetylcholincの
よ り完 全 に 抑 制 を う け た.こ
た が って どの腸
運 動 充 進 作 用 機 序 は 同 じ で は な い か と推 察 出 来 る ・Cholinesterase 増 加 作 用 を も つ と み ら れ るpantethine21)
の こ とか ら もcaeruleinとneostigmine,pantethineで
は質 的 に も
作 用 が 異 な る も の で あ る と考 え ら れ る. Caeruleinの
腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 は ,高
果 は,caeruleinの Caeruleinの
用 量 に な る と 減 弱 が 認 め ら れ た.こ
作 用 の 申 で ラ ッ トで の 膵 液 分 泌 充 進34),ヒ
腸 管 に 対 す る 作 用 を み て も,ヒ
ト13),イ
量 で の 摘 出 モ ル モ ッ ト回 腸 収 縮 に 対 す る弛 緩37),鳥
の よ うな 高 用 量 で の 作 用 減 弱 効
ツ ジ の 胆 の う収 縮 作 用35)な ど に お い て み られ る ・
ヌ36)で の 十 二 指 腸 最 上 部 の 運 動 抑 制,histamineの
最大用
類 の 腸 管 絨 毛 の 高 運 動 時 の 抑 制38)ほ か 高 用 量 で の ラ ッ ト空 腸
運 動 の 抑 制12)な ど の 運 動 充 進 で な く運 動 抑 制 な い し減 弱 作 用 が 報 告 され て い るが,こ
れ ら は か な らず し も高 用 量
に お い て の み 出 現 す る もの で は な い.わ
ヌ に み ら れ る十 二 指 腸 筋 放
れ わ れ の ウ サ ギ を 用 い た 実 験 で は,ヒ
電 活 動 の 明 確 な 抑 制 は 認 め ら れ な か っ た.こ
ト,イ
れ は動 物差 の ほか 十 二指 腸 筋 放 電 活 動 の導 出部 位 の 違い に よ るの か
も しれ な い. Cacruleinの
高 用 量 で の 腸 管 輸 送 能 減 弱 機 序 を 考 え て み る と,ま
に ょ る可 能 性 が 考 え られ る.し 100μglkg(s.c.)で
は充 進 減 弱 効 果 が み られ る こ と は,痙
ネ コ の 瞬 膜 収 縮1。),Berettaら 作 用 を 示 唆 し た.そ β一receptorの
前 処 置 を お こな っ た と こ ろ,caeruleinの
充 進 作 用 を 抑 制 す るが,こ
れ はcaeruleinに
す る 結 果 で あ る と 報 告 し た ・ し た が っ てcaeruleinに と 同 時 に,caeruleinに
れ われ はす で に
ょ るcatecholamine遊
よ るacetylcholineの
離
管 に は α一,
に α一blocker,phe且tolamineと
高 用 量 で の 充 進 減 弱 効果 は有 意 に抑 制 され
用 量 元 進 減 弱 作 用 にcatech・lamineの
遊 離 に よ る もの で あ る こ と を 示 唆 して い る.す
caeruleinの
常 マ ゥス と同様
影 響 を 謂 べ る と 高 用 量 で の 元 進 減 弱 作 用 は み られ な か っ た.腸
存 在 が 認 め られ て お りい ず れ も抑 制 的 で あ る と さ れ て い る39).次
た が っ て こ れ ら の 結 果 は,高
cholamineの
縮 効 果 だ け に よ る と は 思 わ れ な い.わ
は ヒ ツ ジ の 胆 の う収 縮 作 用35)の 成 績 か ら,caeruleinに
こ でreserpineの
β一blocker,propranololの た.し
ず 高 用 量 で は 腸 管 の 痙 縮 が お こ りそ の 結 果
か し 腸 管 輸 送 能 が か な り低 下 し た 盲 腸 摘 出 マ ウ ス に お い て も,正
関 与 す な わ ちcaeruleinに
よ るcate-
で にViziら40・41)はadrenaline,noradrenalineが
よ るacetylcho!ineの
遊 離 をpresynapticに
よ り遊 離 し たcatecholamineは,直
作 用 し抑 制
接腸 管 運 動 を抑制 す る
遊 離 を 抑 制 す る こ と に よ り運 動 元 進 作 用 に 拮 抗 し減 弱 効 果 が み られ
る もの と推 察 され る. 腸 管 運 動 機 能 低 下 の 病 態 モ デ ル と し てLynchら 後 の 腸 管 輸 送 能 に 対 す る作 用 を み た.こ shamマ
ゥ ス に お い て もみ ら れ た.こ
て い る が,実
え 盲 腸 を 一 部 摘 出 した マ ウ ス を用 い 手 術 の低 下 は
の こ と は 腸 管 輸 送 能 の 低 下 が 盲 腸 の 摘 出 に よ る もの で は な い こ と を 示 唆 し
験 条 件 を 一 定 に す る こ と ま た 臨 床 手 術 との 関 連 か ら実 験 は 盲 腸 の 一 部 を摘 出 し て 行 な っ た.盲
出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に 対 し てcaeruleinは
っ た と報 告 し て い る28).イ
に つ い て も鈴 木 ら は ラ ッ トを 用 い た 実 験 で 作 用 が み られ な か
レ ウ ス 時 の 腸 管 運 動 に は 腸 の 管 腔 閉 塞 と 血 流 障 害 が 基 本 的 因 子 とな っ て い る と さ れ て
井44)は 以 前 よ り病 態 モ デ ル と し て ウ サ ギ を 用 い て 単 純 性,絞
拒 性 イ レ ウ ス を 作 成 し 報 告 し た.わ
れ は 特 に 血 流 障 害 に 注 目 し 腸 間 膜 血 管 遮 断 時 の 回 腸 の 放 電 活 動 に 対 す るcaeruleinの わ た り静 脈 の み の 血 流 遮 断 し た 回 腸 で は,軽 もcaeruleinの
腸摘
か な りの 高 用 量 を 必 要 と す るが 元 進 作 用 を 示 し た.Neostigmineは
死 亡 が み られ な い 用 量 で は 何 ら 効 果 が な く,PGE三
い る43).亀
の 方 法42)を 若=F変
の マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 は 正 常 マ ウ ス の 約 半 分 に 低 下 す る が,こ
元 進 作 用 は 出 現 し た.し
度 のano)daが
み ら れ,放
れわ
効 果 を検 討 した 。長 時 間 に
電 活 動 は 減 弱 し た が,こ
の状 態 にお い て
た が っ て 盲 腸 摘 出 マ ウ ス で の 結 果 と合 わ せ 老 え る と,caeruleinは
運動
機 能 低 下 の 腸管 に対 して も運 動 充 進 作 用 を有 す るこ とが示 唆 され た. Caeruleinは,腸
管 輸 送 能 元 進 の約100倍,摘
は何 ら変 化 を与 えな か った.Neostigm量neの た.Prostaglandinに
出 回腸 収縮 の100∼300倍
の用 量 にお い て も瞳 孔 や 摘 出気 管 に
場 合 は腸 管 に影 響 を示す とほぼ 近い 用 量 で 縮 瞳,気 管 収 縮 をお こ し
つ い て も気 管 に影 響 を示 す こ とが報 告 され て い る28).し た が っ てcaeruleinに
ついてはコ
リン作 動 監 薬物 が もつ とい われ る臨 床 上 の副 作 用 で あ る縮 瞳,気 管 支 痙 攣45)などの 出現 は ほ とん どない もの と考 え られ る. 謝 辞:稿 を終 るに あた り,多 大 の 御 助言 と御 校 閲 を賜 った 岡山 大学 医学 部 生 理学 教 室中 山沃 教授 に深 謝 致 しま す ・
文
献
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敏,小
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村 宣 雄,小
山 良 久,馬
場 治 次,小
嶋 哲 夫:基
礎 と 臨 床8,101(1974)
11)中
村 宣 雄,塩
崎 静 男,内
田 慶 吾,小
嶋 哲 夫;応
用 薬 理13,421(
12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20)
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一 一
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島 康 夫:日 屋 勝 彦,武
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¶ ▼-r」7n7冒A陶
辺 克 仁:応 ●nnAノ
■n『
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木
平 滑 筋 誌11,95(1975)
28)鈴
木 武 彦,橋
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川 敏 子,高
野 静 子,林
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藤
漸,相
沢
勇,竹
内 真 人:代
謝12,1583(1975)
31)山
形 徹 一,石
川
誠,高
橋 恒 男,高
木 紘 一:医
32)和
田 武 雄,関
山 伸 男,三
谷 深 泰:代
謝12,1577(1975)
33)柳
浦 才 三,早
坂 栄 子,石
川
山 良 久=応
341卜
田 目ll行:日 消 化 器 病 誌71,28(1974)
滋,小
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沃:医
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北 周 平,西
島 早 見:平
44)亀
井 英 文:四
国 医 誌16,39(1960)
滑 筋 筋 電 図 の 基 礎 と 臨 床 ,横
45)志
村 秀 彦:臨
床 と 厨 究41,319(1964)
哲 夫,鈴
木 泰 三 編,p・212,金
原 出 版,東
京(1966)
Abstract-Nobuo NAKAMURA, Shizuo SHIOZAKI, Tetsuo KOJIMA , Motoaki SHIMIZU and Masao TANAKA (Pharmaceuticals Research Laboratory, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd, Shimotogari, Nagaizumi cho, Shizuoka 411, Japan). Effects of caerulein on intestinal motility. Folia pharmacol. japon. 73, 743-756 (1977). Effects of caerulein on intestinal motility have been studied in comparison with those of neostigmine , pantethine, prostaglandin El (PGEI) and prostaglandin F2, (PGF2.). Caerulein facilitated electric discharges in the intestinal tracts of anaesthetized rabbits and exhibited a greater potency than either neostigmine or pantethine . The small intestine was more sensitive to this agent than was the large intestine. PGEI inhibited while PGF2a facilitated electric discharges in the small intestine. A complete inhibitory effect of the excitatory of caerulein was not demonstrated with atropine. Caerulein promoted the transit of charcoal meal through the intestine of the mouse and was approximately 30 times more potent than was neostigmine. At high doses, the promo tion was reduced and the reduction was inhibited by reserpine or phentolamine-propranolol . Our observa tions indicate that caerulein produces a catecholamine releasing action in high doses. Caerulein promoted the transit in the cecectomized mice at doses 30 times larger than given to intact mice. Caerulein , neostigmine, PGEI and PGF2a produced an excitatory effect on the isolated intestine of the rabbit. Minimal effective con centrations were 3 x 10-10...10-9, 10-8, 10-9 and 3 x 10-11g/ml in the ileum and 3 x 10-9.10-8 , 10-8-3 X 10-8, 10-10 and 10-11g/ml in the proximal colon, respectively.
腸 管 運 動 に対 す る作 用
宣 雄,塩
崎
静 男,小
嶋
哲夫
清 水 源 昭,田 中 正 生 協和醗酵工業 医薬研究所* (昭和52年6月2日 〔 特〕)
要 約:Caeruleinの 下PGE・)お
腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 を,neostigmine,pantethine,prostaglandinE1(以
よ びprostaglandinF2。(以
下PGF2。)と
比 較 検 討 し 以 下 の 成 績 を 得 た.(1)生
体 腸 管 筋 電 図 放 電(麻 酔 下 ウ サ ギ)に 対 す る 影 響 を み る と,caerule㎞ はneostigmineの 1/100の 用 量 で 放 電 活 動 の 活 性 化 を お こ し た.小 腸 の 感 受 性 が 大 腸 よ り も高 か っ た 。PGEエ 小 腸 の 放 電 活 動 を 抑 制,PGF2。
は 活 性 化 す る が,と
は活 性 化 を 示 し た.Atropineの
も に 結 腸 放 電 は 抑 制,直
影 響 を み る と,neostigmine,pantethincの
約 は
腸 の放 電 に つい て 作 用 は完 全 に抑 制
を う け た が,caeruleinに
よ る 放 電 の 活 性 化 は 減 弱 が み ら れ るが 完 全 に抑 制 され る こ と は な か
っ た.(2)腸
ウ ス)に
管 輸 送 能(マ
作 用 を 示 し た.Caeruleinの
対 し て は,caeruleinはneostigmincの
約30倍
の強 い充 進
高 用 量 の 投 与 に お い て は 輸 送 能 充 進 の 減 弱 が 認 め ら れ た.こ
の充
進 減 弱 作 用 は,reserpineあ るい はphentolamineとpropranololの 前 処 置 の 実 験 か らcate・ cholamineの 遊 離 作 用 に よ る こ とが 示 唆 さ れ た.手 術 後 の 腸 管 運 動 麻 痺 の モ デ ル と し て 盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に対 す る作 用 を調 べ た が,caeruleinは 進 作 用 を お こ し た.(3)摘
出 腸 管 標 本(ウ
サ ギ)に
も っ と も強 く,つ い でcaerulein,PGEエ,neostigmineの PGE1は 回 腸 よ り も低 い 用 量 で 運 動 充 進 を お こ し た.つ そ の 最 小 有 効 濃 度 は 回 腸 の 場 合 の 約10倍 管(ウ
サ ギ)に
量 で 縮 瞳,摘
正 常 マ ウ ス の 約30倍
お い て,回
順 で あ っ た.結 い でcaeruleinの
で あ っ た ・(4)Caeruleinは
ほ と ん ど影 響 を 与 え な か っ た ・Neostigmineは 出 気 管 の 収 縮 を お こ した.以
の用 量 で 元
腸 の 運 動 冗 進 作 用 はPGF2。
が
腸 に 対 し て はPGF2。, 充 進 作 用 が 強 い が,
瞳 孔 径(マ
ウ ス),摘
出気
腸 管運 動 充 進 の 閾 値 とちか い用
上caeruleinは,強
い 腸 管 運 動 充 進 作 用 を 有 し,
腸 管 運 動 機 能 低 下 に も効 果 を 示 し た.感 受 性 に つ い て は,小 腸 の 方 が 大 腸 よ り も高 か っ た. Caeruleinは,コ リ ン 作 動 性 薬 物 が もつ 縮 瞳,気 管 収 縮 作 用 を ほ と ん ど 示 さ な か っ た.
緒 Caeruleinは,オ 端 の5個
ー ス トラ リ ア産 カ エ ルHylacaeruleaの
の ア ミノ 酸 配 列 は,消
で あ る1).し 進,腸
皮 膚 よ り抽 出 され たdecapeptideで
,そ
のC一 末
化 管 ホ ル モ ン で あ るcholecystokinin-pancreozymin(CCK-PZ),gastrinsと
た が っ てcaerulcinの
管 運 動 充 進 な ど のCCK-PZ様 Caeruleinの
言
薬 理 作 用 は 両 ホ ル モ ン の 作 用 を有 し て い る が,特
同 じ
に 胆 の う 収 縮,膵
液 分 泌充
の 作 用 が 強 い2・3)・
腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 に つ い て は,動
物 実 験 に お い て 数 多 く報 告 さ れ て い る が,そ
が 強 力 な こ と な ど か ら 臨 床 上 に お い て も腸 管 運 動 麻 痺 の 治 療,腸
の 充 進作 用
管 造 影 法 の 迅速 化 な どへ の試 みが 注 目 され てい
る. 本 論 文 に お い て は,caeruleinの
腸 管 に 対 す る 作 用 を 以 下 の 点 に つ い て 検 討 し た の で 報 告 す る.(1)生
よ び 摘 出 標 本 を 用 い て 各 種 腸 管 に 対 す る作 用,(2)腸 お け る腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 の 減 弱 機 序,(4)他 績 を,腸
*⑰411静
の 平 滑 筋(瞳
管 運 動 充 進 作 用 を もつneostigmine,pantethineお
る.
岡県 駿東 郡 長 泉 町 下 土狩1188
管 運 動 機 能 低 下 の 病 態 モ デ ル に 対 す る効 果,(3)高 孔,気
管)に
対 す る 作 用 と の 比 較.こ
よ びprostaglandinsで
体 お 用量 に
れ らの実 験 成
の実 験 成績 を 併 せ て 報告 す
実 験方 法 お よ び材 料 1)生
体 腸 管 筋■ 図放 電 に 対す る作 用 体 重2,2∼3kgの
位咽
定 した.開
白色 雄 ウサ ギ を,約20時
腹 後,先 鞭
騨0.05mmを
間 の絶 食 の あ と,ウ レ タ ンlg/kgの 鋭 利}こした ス テ ン レス 双鵬
腹 腔 内投 与 に よ り麻 酔 し背
極(酪0・2mm,極
を十 二 指 腸,空 腸,回 腸,近 側 結 腸 お よび直 腸 の それ ぞ れ漿 膜 下 に挿 入 し,外 科 用 接 着 剤(ア 三 共)で 固 定 し,筋 電 図 をmultipurposepolygraph(RM85)に 一 部 の 実 験 に おい て ,腸 間膜 血 管 を遮 断 し,an・xiaの cmの
間1・2㎜) ロ ンア ル フ ァー,
導 出記 録 した ・時 定 数 は0・03秒 と した・ 状 態 を起 こ した 回腸 か ら も筋 電 図 を導 出 した 。約15
腸 管へ 走 行 す る静 脈 ない しは静 脈 ・動 脈 と も縫 合 糸 で 結紮 し,筋 電 図 は腸 管 の ほぼ 中央 部 で 導 出 した.被
検薬 の静 脈 内 投与 は,耳 静 脈 よ り行 ない,筋 2)腸
肉内 投 与 の場 合 は外 側広 筋 へ 行 な った ・
管 輸 送 能 に 対す る作 用 体 重20±19のdd一
系 雄 マ ウス を約20時
10%お よび活 性 炭5%を
間 の 絶 食 の の ち実 験 に使 用 した ・Charcoalmeal(ア
含 有 した 懸 濁 液)を0・lml/10gの
ラ ビァ ゴ ム
割合 で経 口投与 し,20分 間 にお け るcharcoalmeal
の 移行 率(下 記)を 腸 管 輸 送 能 の指 標 とした.
・…c・・1m・alの移行率(%)一ch欝1識 正 常 マ ウス の ほ か,盲 ウ ス を 約20時
charcoalmealの
後2時
験 に 使 用 し た.エ
3)摘
離 ・1・ ・ 重20±1gのdd一
ー テ ル 吸 入 麻 酔 下 に お い て 開 腹 後,先
間 以 上 経 過 し麻 酔 か ら完 全 に 回 復 し た の ち,正
雄 マ
端 よ り約5mmの
盲
常 マ ウス にお け ると同 様 の方 法 で
移 行 率 を求 め た.
被 検 薬 のcaeruleinは,charcoalmealの ウ ス は1群10匹
鴨 蕪
腸 摘 出 マ ウス に お け る腸 管 輸 送 能 に 対 す る 作 用 を 調 べ た.体
間 の 絶 食 の の ち,実
腸 の 一 部 を 摘 出 し,術
書讐
投 与 後10分
に,neostlgmineは
同 時 に そ れ ぞ れ 皮 下 投 与 し た.マ
以 上 用 い た.
出 腸管 に対 す る 作 用 ウ サ ギ の 腸 管(回
腸 あ るい は 結 腸)を
摘 出 後,Magnus法
に 従 っ て 空 気 を 通 し たTyrode液(液
温32±1℃)
中 に 懸 垂 し て 腸 管 運 動 を 記 録 し た. 4)瞳
孔 径 に対 す る作 用 体 重20±1gのdd一
microscaleを 5)摘
系 雄 マ ウ ス を用 い て 実 験 を 行 な っ た.被
用 い て 測 定 し 投 与 前 の そ れ と 比 較 し た.マ
検 薬 の 皮 下投 与 後 経 時 的 に 瞳孔 径 の 変 化 を
ウ ス は1群10匹
以 上 用 い た.
出気 管 に 対す る作 用 ウ サ ギ の 気 管 を 摘 出 し,ラ
32±1。C)申
セ ン 状 条 片 標 本 を 作 成 の 後,Magnus法
使 用 薬 物:Caeruldn(ceruletided三ethylamine)は,淡 が,エ
に 従 っ て 空 気 を 通 し たTyrode液(液
温
に 懸 垂 し た.
タ ノ ー ル ・ア セ トン ・ク ロ ロ ホ ル ム に 難 溶.実
黄 白 色 の 無 臭 の 粉 末.強 験 に は,原
末(Lot20G1505)を
い 吸 湿 性.水
に溶 けや す い
秤 量 後,た
だ ちに生 理 食
塩 液 で 所 定 濃 度 に 溶 解 し て 使 用 し た. Neostigminemetylsul伍te(ワ
ゴ ス チ グ ミ ン 注,塩
野 義 製 薬),pantethine(パ
ン ト シ ン注,第
一 製 薬),pro一
staglandinF2・(以
下PGF2。
と 略 す.プ
製 薬),phcntolaminemcsylate(レ ラ ル 注,住
友 化 学)は
ロ ス タ ル モ ンF,小
ギ チ ー ン 注,日
野 薬 品),atroP卸esul蝕te(硫
本 チ バ ガ イ ギ ー)お
い ず れ も生 理 食 塩 液 で,reserpine(ア
酸 ア ト ロ ピ ン,田
よ びpropranololhydrochloride(イ
ポ プ ロ ン 注,第
一 製 薬)は
辺 ンデ
蒸 留 水 で それ ぞれ 希 釈 し
て 用 い た. ProstaglandinE1(以
下PGEIと
略 す.小
野 薬 品)はethylalcoholで1mglmlの
溶 液 を つ く り,一200C
に 保 存 して 使 用 当 日生 理 食 塩 液 で 所 定 濃 度 に 調 整 し て 使 用 し た.
実 1)生
験
結
果
体 腸 管 筋 電 図放 ■ に 対 す る作 用 a)Caerulein,そ
の 他 の 薬物 の作用
caeruleinは,各
種 腸 管 筋 放 電 活 動 の 活 性 化 を お こ し た.静
投 与 直 後 に ま ず 十 二 指 腸,空
腸,回
増 強 と持 続 時 間 の 延 長 が み ら れ る が,ioOng/kgの の 活 性 化 も出 現 し た(Fig・1).筋 が 認 め られ,1μg/kgで 受 性 が 高 く,大
約20分,3μg/kgで
ひ き お こ し た.小
用 量 で 投 与 後5分
間 に わ た っ て 持 続 し た.こ
腸 で の放 電
ご ろ よ り放 電 の 活 性 化
の 場 合}こ お い て も小 腸 の 方 が 感
肉 内 投 与10∼30μ9/kgの
用 量 で 腸 管 筋放 電 活 動 の 活 性 化 を
腸 お よ び 大 腸 と も そ の 活 性 化 閾 値 は ほ ぼ 同 用 量 で あ っ た.Neostigmineの
Pantcth量neは,静
相 違 が み られ た.す
用 量 で40∼60分
脈 内 投 与30mg/kg以
よ びPGF2・
1.
は 約40分
脈 内 投 与3∼10μ9/kg,筋
持 続 時 間 を み る と100μg/kgの
Fig.
用 量 に な る と わ ず か の 潜 時 を お い て 近 側 結 腸,直
肉 内 投 与 に お い て は0.3∼1μg/kgの
あ り,
与 量 を増 す に つれ て 活 性 化 の
腸 よ り十 二 指 腸 お よ び 回 腸 の 放 電 の 活 性 化 が よ り低 用 量 で 出 現 し た.
Neostigmineは,静
PGEIお
脈 内 投 与 に お け る閾 値 は ほ ぼ10nglkgで
腸 な ど 小 腸 の 放 電 群 の 活 性 化 が 認 め られ た.投
は ,と
な わ ちPGE、
Effects
上 の 用 量 で 小 腸 の 放 電 活 動 の 活 性 化 を示 し た.
も に10μ9/長9の は 十 二 指 腸,回
of caerulein
筋 肉 内投 与 に お け る
で あ っ た.I
on electric
静 脈 内 投 与 を お こな っ た が,小
腸 に 対 す る作 用 は 両 者 の 間 で
腸 の 放 電 活 動 の 抑 制 を お こ し た が,PGF2。
discharges
in the intestine
にお い て は放 電 活
of the anaesthetized
rabbit.
CRL : caerulein.
Fig.
2.
Effects
of
PGEi
on
electric
discharges
in
the
intestine
of
the
anaesthetized
rabbit.
動 の 活 性 化 を示 し た.大
腸 に 対 す る作 用 を み る と,PGE1,PGF2。
と も に 結 腸 の 放 電 活 動 を 抑 制 す る が ,直
腸 の
放 電 活 動 は 活 性 化 す る傾 向 が 認 め ら れ た(Figs.2,3). Cacrulein,neostigmineお
よ びpantcthineの
作 用 に 対 す るatropineの
の 静 脈 内 投 与 に よ る腸 管 筋 放 電 活 動 の 増 強 はatropineO・2mglkgの さ れ る こ と は な か っ た(Fig.4).一 量 のatropineに b)血
影響 をみると
方neostigmine10μg/kg,pantethine200mg/kgに
よ る放 電 の 活 性 化 は 同 用
よ り完 全 に 抑 制 を うけ た(Figs.5,6).
流 遮 断 腸 管 の 筋 電 図 放 電 に 対 す るcaeruleinの
作用
血 流 遮 断 の 腸 管 に お い て は 結 紮 初 期 に 放 電 活 動 の 活 性 化 が み ら れ るが ,4∼5時 減 弱 し た.こ
の 時 腸 管 の 外 観 を み る と,静
れ る程 度 で あ るが,動
が(Fi9・7),動
Fig.
間 静 脈 血 流 の み を 遮 断 し た 腸 管 の 筋 放 電 活 動 で は 活 性 化 は8例
・静 脈 と も血 流 遮 断 の 腸 管 に お い て はcaeruleinに
3.
4.
Effects
間後 で はむ しろ放 電 活 動 は
脈 の み を結 紮 し た 腸 管 に は 漿 膜 下 に び ま ん 性 の 軽 度 の 小 出 血 斑 が み ら
・静 脈 と も結 紮 し た 場 合 は 暗 赤 色 と な り浮 腫 な ど が 認 め ら れ た.CaeruleinlOOn9/k9の
静 脈 内 投 与 を行 な う と,4∼5時
Fig.
,caerulein100nglkg
静 脈 内 投 与 に よ り減 弱 き れ る が 完 全 に 抑 制
of PGF2a on electric
Effects intestines.
of
atropine CRL:
on
discharges
caerulein-induced
caerulein,
ATR:
よ る活 性 化 は7例
in the intestine
facilitation atropine.
中2例
中7例
of the anaesthetized
of
electric
discharges
にみ られ る
に認 め られ る に す ぎ
rabbit .
in
the
Fig.
5.
Effects
of atropine
and proximal
Fig.
6.
Effects
of atropine
intestines.
Fig.
7.
on neostigmine-induced
colon.
PAN:
facilitation
NSM : neostigmine,
on pantethine-induced pantethine,
Effects of caerulein on electric or 5 hr. CRL : caerulein
ATR:
of electric
discharges
in jejunum
ATR : atropine.
facilitation
of electric
discharges
in the
atropine.
discharges
in ileum
under
venous
obstruction
for 4
な か っ た,い
ずれ の場 合 も同 時 に記 録 した 正常 腸 管 で は,caeruleinに
よ る筋放 電 活 動 の 活 性化 が 全 例 に出現 し
た. 2)腸
管 輸 送 能 に対 す る作 用 a)正
常 マ ウ スに お け る作 用
Caeruleinは,0・1μglkg以
Fig. 8.
Fig.
下 の用 量 で は何 ら腸 管 輸 送 能 に は影 響 を あた えない が,1μg/kgに
おい て 有 意 な
Effects of caerulein and neostigmine on the transit of charcoal meal in normal mice. CRL : caerulein, NSM : neostigmine. Q, • : compared with control value, : compared with value to caerulein 30 ug/kg.
9.
Effects
of caerulein
CRL:
caerulein
on the transit
of charcoal
meal
in reserpinized
mice.
充 進 をお こ した.30μglkgま
で は用量 依 存 性 の 輸送 能 の 充 進 が お こ るが,さ
の減 弱 が 観察 され た.Caerulein100お
よ び300μg/kgで
らに投 与 量 を増 す と輸送 能 充 進 作用
の移 行 率 は30μglkgの
それ よ り有 意 に低 いが,対 照 群
と比 較 す る と有 意 な 腸管 輸 送 能 の 元進 を示 した(Fig・8). Neostigmineは,10μg/kgで
は ほ とん ど作 用 が み られ ない が,30μg/kg以
送 能 の充 進 が認 め られ た.300μglkgに Reserpine5mglkgを
Fig.
10.
Effects
な る と死 亡 例 が み られ た(Fig.8).
実 験24時 間前 に皮 下 投 与 した マ ウス は,正 常 マ ゥス と比 較 して腸 管 輸 送 能 の元 進 が み
of phentolamine
and propranolol
high doses of caerulein.
Fig.
11.
上 の用量 に おい て 有意 な腸 管 輸
Effects
of caerulein
mized
mice.
on the reduction
of promotion
induced
CRL : caerulein
and
neostigmine
CRL : caerulein,
on the transit
NSM : neostigmine.
of charcoal
meal
in cececto
by
られ た ・Caemleinは,reserpine処
置 マ ゥ ス に お い て も正 常 マ ウ ス と同 様 そ の 充 進 閾 値 は か わ ら ず,1μ91k9で
有 意 な 輸 送 能 の 充 進 を お こ し た.10μ9/kgに
お い て 移 行 率 は100%と
な る が,100お
よ び300μ91kgの
い ず れ用
量 に お い て も腸 管 輸 送 能 は 減 弱 す る こ と が な か っ た(Fig・9). Phentolamine5mglkgとpropranolol5mg/kgを
炭 末 投 与 前10分
に 皮 下 投 与 した マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 は,
正 常 マ ウ ス の そ れ と ほ ぼ 同 程 度 で あ っ た.Phentolamineとpropranolo1の 腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 は ほ と ん ど 影 響 を うけ な い が,100お
前 処 置 に よ りcaeruleinlOμ91kgの
よ び300μg/kgに
よ る充 進 減 弱 作 用 は 拮 抗 を う け 有 意
な 充 進 の 増 強 が 認 め られ た(Fig・10). b)盲
腸摘 出 マ ウス に お け る作 用
盲 腸 摘 出 お よ びshamマ leinは,1μg/k9の 向 を,30μ91kgで
Fig.
12.
ウ ス と も正 常 マ ゥ ス に 比 較 し て 約50%の
腸 管 輸 送 能 を 示 す に す ぎ な か っ た ・Caeru-
用 量 に お い て は 盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に は 何 ら 作 用 を 示 さ な い が ,10μ9/k9で は 有 意 な 元 進 を お こ し た.100μ9/kgの
Effects
of
CRL:
caerulein,
caerulein,
neostigmine, NSM:
neostigmine.
用 量 で は30μ9/kgと
PGE,
and
PGE2a
on
充進傾
比 較 して輸 送 能 元 進 作用 の減 弱
the
isolated
rabbit
ileum.
傾 向 が 認 め ら れ た. Neostigmineは,100μ91kgに
お い て も盲 腸 摘 出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に は ほ とん ど 影 響 を与 え ず,そ
れ 以上
の 用 量 に な る と死 亡 例 が み られ た(Figll).. 3)摘
出腸 管 に対 す る作 用 Caeruleinは
,3×10-10-10-991mlの
濃 度 にお い て 適 用 直 後 よ り回腸 律 動 収縮 の 振 幅 の 増 大 を ひ きお こ し
た ・ 高 濃 度 に な る と振 幅 の 増 大 だ け で な く緊 張 の 上 昇 も認 め られ た(Figl2A). Neostigmine(Fig,12B),PGE1(Fig.12C)お PGF2。 PGE・
よ びPGF2α(Fig.12D)も
が も っ と も作 用 が 強 く そ の 最 小 有 効 濃 度 は ほ ぼ3xlO-11g/mlで は10-99/mlで
あ っ た.い
摘 出 回 腸 の 運 動 を充 進 さ せ た が, あ り,neostigmineは
ほ ぼ10-89/m1,
ず れ も濃 度 が 高 ま る に つ れ て 運 動 充 進 は 増 強 し た が ,ne・stigmineが
持 続 的 な 運 動 充 進 を 示 し高 濃 度 で は 緊 張 の 上 昇 が 次 第 に 強 ま る傾 向 が み ら れ た ・
Fig.
13.
Effects colon.
of
caerulein,
neostigmine,
PGE,
and
PGE2,
on
the
isolated
10 min rabbit proximal
もっ と も
Caeruleinは 13A) ,そ
,摘
出 結 腸 に 対 し て も運 動 元 進 を 示 し た が 最 小 有 効 濃 度 は3×10-9∼10-8g!mlで
Neostigmineは
,摘 出 回 腸 に 対 す る と ほ ぼ 同 様10-8∼3x10-89/mlの
を お こ し た(Fig・13B)・Prostaglandinに 9!ml,PGF2α
は ほ ぼ10-119/mlで
もか か わ らず,緊
濃 度 で 緊 張 の 上 昇 を と もな う運 動 元 進
お い て は 回 腸 よ り結 腸 の 方 に 高 い 感 受 性 を 示 し,PGE1は 運 動 元 進 を お こ し た.PGF2.は10-79/m1の
動 充 進 作 用 を 示 す が(Fig・13D),PGEエ
4)瞳
あ り(Fi9・
の 感 受 性 は 回 腸 よ り も低 か っ た.
は 濃 度 を あ げ る と10-89/mlに
張 の 下 降 が み ら れ,10-79/mlで
ほ ぼ10-1。
濃 度 ま で比 較 的 用 量依 存 性 の運 お い て は 律動 収 縮 頻 度 の 増加 が あ るに
は さ ら に 強 い 緊 張 下 降 が お こ っ た(Fig.13C).
孔 径 に対 す る作 用 caeruleinは
3μ9/kgで
,100μ9/kgの
用 量 に お い て も マ ウ ス の 瞳 孔 径 に は 何 ら変 化 を 与 え な か っ た.Neostigmineは,
は ほ とん ど 瞳 孔 径 に は 影 響 を 示 さ な い が ,10μ9/kg以
上 の 用 量 で は ほ ぼgo分
に わた って持 続 す る縮 瞳
が 認 め ら れ た(Fig・14). 5)摘
出 気管 に 対 す る作 用 Caeruleinは
,10-79/ml以
10 7∼3×10-79/mlの
下 の 用 量 で は ウ サ ギ の 摘 出気 管 に 何 ら 作 用 を お こ さ な か っ た.Ne・stigmineは,
濃 度 で 適 用 ほ ぽ5分
後 よ り緩 徐 な 収 縮 を お こ した .濃
度 が 高 ま る と と も に 潜 時 の 短 縮,収
縮 の 増 大 が 認 め ら れ た(Fig.15).
Fig.
15.
Effects of caerulein and neostigmine CRL: caerulein, NSM: neostigmine.
on the isolated
rabbit
trachea.
考 Caeruleinは,胆
察
の う収 縮 な ど の 血 管 以 外 の 平 滑 筋 の 著 明 な 痙 縮 作 用,膵
用 な ど が 強 く,そ
の 構 造 が 解 明 され る1)と 消 化 管 ホ ル モ ン で あ るcholecystokinin-pancreozymin,お
特 にgastrinIIと
はC一 末 端pentapeptide,tyrosil-sul伍teが
そ の 後 も さ ら にcaemleinの
研 究 は 続 け られ,胃
細 が 報 告 され る2・3)と同 時 に,caemleinは 基 の 解 明4,5),消
液 分 泌促 進 な どの外 分 泌 腺 刺 激 作
腸 運 動 元 進,胃
酸 分 泌 促 進 な どの作 用 や その作 用 機 序 の詳
消 化 管 ホ ル モ ン と構 造 活 性 相 関 を 有 す る こ と か ら,そ
化 管 ホ ル モ ン の 生 理 作 用 の 検 討6)に 用 い ら れ た.ま
用 が 強 い こ と,毒
よ びgastrins
同 一 で あ っ た.
性 に 対 す る安 全 域 が 広 い こ と7)な ど か ら,す
たcae血cinは,消
の共 有 作 用 活 性
化 管 ホ ル モ ン よ り生 理 作
で に 臨 床 上 胆 の う収 縮 機 能 検 査,膵
外分泌機能検
査 に 応 用 さ れ て い る. わ れ わ れ は,す
で にcaeruleinの
胆 の う収 縮 な ど の 薬 理 作 用8,9),一
般 薬 理10)お よ び 抗 原 性1Dな
ど につ い て 報
告 を し た. 本 実 験 に お い て,caeruleinは 示 し た.Caeruleinが れ て い る.こ
腸 管 筋 放 電 活 動 の 活 性 化,腸
腸 管 に 対 す る 作 用 は 単 に痙 縮 あ る い は 腸 管 筋 の 収 縮 元 進 とい うよ り蠕 動 運 動 の 元 進 作 用 で あ る
と考 え ら れ る.Frigoら15),NakayamaandFukudal6)は
摘 出 腸 管 標 本 の 実 験 に お い てcaerulein,cholecysto-
と もに 痙 縮 作 用 よ り低 い 用 量 で 蠕 動 運 動 元 進 を お こ し,そ
し た.充
ト13)で も報 告 さ
の よ う に 腸 管 輸 送 能 の 充 進 作 用 お よ び 縦 走 筋 よ り輪 状 筋 に 対 し て 作 用 が 強 い と の 報 告14)か ら す る
と,caeruleinの
kininは
管 輸 送 能 の 促 進 に み られ る 腸 管 運 動 充 進 作 用 を
小 腸 内 容 物 の 移 行 時 間 を 短 縮 し 輸 送 能 の 充 進 を お こす こ と は ラ ッ ト12),ヒ
進 作 用 機 序 に つ い て もcaerulein,cholecystokininは
cholecystokininが
れ に はtachyphylaxisは
み られ な い と報 告
ほ ぼ 同 一 で あ る と さ れ て い る17・18).し た が っ て
食 事 後 の 腸 管 蠕 動 運 動 の 調 節 機 序 に お い て 重 要 な 役 割 を し て い る19)と す れ ば,caeruleiRの
蠕
動 運 動 元 進 作 用 は 生 理 的 機 序 に 基 づ い た も の で あ る と考 え られ る. Caeruleinの
作 用 強 度 を 他 の 腸 管 収 縮 物 質 と 比 較 す る と,Yauら20)の
ル 比 でcholecystokininの2倍,pentagastrin,urecholineの Bertaccini14)は
そ れ ぞ れ23倍,46倍
で あ り,Mantovaniand
モ ル 比 でcholecystokinin,eledoisinの6倍,gastrinIの40倍,carbachol,PGE1の100倍
の 強 い イ ヌ の 生 体 回 腸 運 動 充 進 作 用 を示 す と報 告 し た.わ pantethineよ
摘 出 モ ル モ ッ ト回 腸 で の 成 績 で は モ
り強 力 な 腸 管 運 動 充 進 作 用 を認 め た ・Neostigmineと
も よ り強 い が,特}こ
比 較 す る と,caeruleinは
小 腸 に 対 す る作 用 を み る と重 量 比 で 生 体 実 験 で は100倍
標 本 に お い て は10∼30倍
以上
れ わ れ の 成 績 に お い て も,caeruleil1はneostigmine,
の 充 進 作 用 を 示 し た ・Pantcthineに
以 上,腸
大腸 に対 す る作用
管 輸 送 能 で は 約30倍,摘
つ い て は 橋 爪 ら の 報 告2Dに
あ る と お り,用
出
量 の点
か ら い く と運 動 元 進 作 用 は 強 くな か っ た. 小 腸 と 大 腸 に 対 し て 薬 物 の 作 用 を 比 較 す る と 差 異 が あ る こ と は 知 られ て い る22).イ 摘 出 標 本6・23・24)を 用 い た 実 験 でcaeruleinの 績 か ら す る と,caeruleinに PGF肱
つ い て は 大 腸 の 感 受 性 は 小 腸 よ り も劣 る と考 え ら れ る.Prostaglandinで
と も摘 出 結 腸 に 対 し てcaeruleinよ
感 受 性 が み られ た.消 り,小
り低 い10-109/m1以
化 管 の 中 で はprostaglandinに
下 の 濃 度 で 運 動 充 進 を お こ し,小
と も に 抑 制 的 に 作 用 す る が,直
窓 法 でPGE、
二 指 腸 筋 放 電 活 動 に 対 し てPGE1は
の 小 腸 に 対 す る 作 用 は 坂 木 の 結 果 と一 致 し た.大
腸 で は 放 電 活 動 の 促 進 が 認 め ら れ た.こ
体 実 験 で は 抑 制 的 で あ る と い う逆 の 結 果 を え た.こ
腸 に 対 し て は,PGE1,PGF2。
腸 管 に 対 す る作 用 は,pr・staglandinの
管 の 種 類 な ど に よ り異 な る と さ れ て い る30}32).今
回prostaglandinに
作 用 は,同
じ
と も摘 出 標 本 で は 充
れ は 生 体 実 験 で はprostaglandinの
濃 度 で は む し ろ 抑 制 的 に 緊 張 の 低 下 が 観 察 され た.こ
て もみ ら れ る よ う にprostaglandinの
腸 に対 して は結 腸 で
の よ うにprostaglandinの
す る 作 用29・30)ある い は 他 の 臓 器 か ら の 反 射 性 の 影 響 を う け た 可 能 性 が 考 え ら れ る.ま は 低 濃 度 で は 運 動 充 進,高
抑 制 的,
に よ り腸 運 動 の 抑 制 を み た とす る鈴 木 ら の 報 告 が あ る28).
大 腸 部 に お い て も部 位 的 な 差 が で き る こ とが 示 唆 さ れ た.結
物,腸
は,PGE1, 腸 よ り も高 い
対 し て 結 腸 だ け で な く胃 も感 受 性 が 最 も高 い と こ ろ で あ
作 用 を ウ サ ギ を用 い て 調 べ た 成 績 と して は,十
は 促 進 的 とす る 坂 木 の 報 告27),腹
わ れ わ れ の 実 験 に お い て もPGE1,PGF2。
進,生
サギ
腸 で は 低 い と さ れ て い る25・26).
Prostaglandinの PGF2。
ヌ の 生 体 実 験14),ウ
大 腸 運 動 元 進 閾 値 は 小 腸 の そ れ よ り大 きい と の 報 告 や わ れ わ れ の 成
腸 循 環 血 流量 に対
た 摘 出 結 腸 に 対 し てPGEエ
の よ うにわ れ われ の成 績 に おい 種 類,投
与 量,投
与 方 法,実
験動
つ い て は 腸 管 運 動 に 対 す る 作 用 とい
う点 で の み と ら え た が,そ
の 腸 管 へ の 影 響 は 腸 液 分 泌 充 進,腸
粘 膜 の 水 ・電 解 質 の 変 化 か ら も論 じな け れ ば な ら
な い, Caeruleinの
腸 管 運 動 元 進 作 用 機 序 に つ い て は,主
るacetylcholineの
遊 離 と,一
部 はatropine抵
に 神 経 を介 す る もの で あ り コ リ ン 作 動 性 神 経 の 刺 激 に よ
抗 性 運 動 充 進 線 維 の 関 与 に よ る と され て い る6・8句lo・14・15・23・24・33)・
わ れ わ れ の ウ サ ギ を 用 い た 実 験 に お い て もatropineの
影 響 を 調 べ た が,そ
も の で あ っ た ・ 腸 管 の 種 類 に よ る作 用 機 序 の 相 違 に つ い て は,摘 atroPineに
の結 果 は従 来 の 作用 機 序 を支持 す る
出 結 腸 を 用 い た 実 験 でcaeruleinに
よ る作 用 は
よ りわ ず か に 抑 制 を うけ る に す ぎな い と す る も の と17・24),完 全 に 抑 制 さ れ る と す る報 告 が あ る15)・ し
か し わ れ わ れ の 成 績 で は,ど
の 腸 管 部 位 もatropineに
管 部 位 と も 多 少 程 度 の 差 こ そ あ れcaeruleinの 阻 害 剤neostigmineお は,atropineに
よ り完 全 に 抑 制 さ れ る こ と は な か っ た.し
よ び 補 酵 素 の 生 合 成 促 進 に 伴 うacetylcholincの
よ り完 全 に 抑 制 を う け た.こ
た が って どの腸
運 動 充 進 作 用 機 序 は 同 じ で は な い か と推 察 出 来 る ・Cholinesterase 増 加 作 用 を も つ と み ら れ るpantethine21)
の こ とか ら もcaeruleinとneostigmine,pantethineで
は質 的 に も
作 用 が 異 な る も の で あ る と考 え ら れ る. Caeruleinの
腸 管 輸 送 能 充 進 作 用 は ,高
果 は,caeruleinの Caeruleinの
用 量 に な る と 減 弱 が 認 め ら れ た.こ
作 用 の 申 で ラ ッ トで の 膵 液 分 泌 充 進34),ヒ
腸 管 に 対 す る 作 用 を み て も,ヒ
ト13),イ
量 で の 摘 出 モ ル モ ッ ト回 腸 収 縮 に 対 す る弛 緩37),鳥
の よ うな 高 用 量 で の 作 用 減 弱 効
ツ ジ の 胆 の う収 縮 作 用35)な ど に お い て み られ る ・
ヌ36)で の 十 二 指 腸 最 上 部 の 運 動 抑 制,histamineの
最大用
類 の 腸 管 絨 毛 の 高 運 動 時 の 抑 制38)ほ か 高 用 量 で の ラ ッ ト空 腸
運 動 の 抑 制12)な ど の 運 動 充 進 で な く運 動 抑 制 な い し減 弱 作 用 が 報 告 され て い るが,こ
れ ら は か な らず し も高 用 量
に お い て の み 出 現 す る もの で は な い.わ
ヌ に み ら れ る十 二 指 腸 筋 放
れ わ れ の ウ サ ギ を 用 い た 実 験 で は,ヒ
電 活 動 の 明 確 な 抑 制 は 認 め ら れ な か っ た.こ
ト,イ
れ は動 物差 の ほか 十 二指 腸 筋 放 電 活 動 の導 出部 位 の 違い に よ るの か
も しれ な い. Cacruleinの
高 用 量 で の 腸 管 輸 送 能 減 弱 機 序 を 考 え て み る と,ま
に ょ る可 能 性 が 考 え られ る.し 100μglkg(s.c.)で
は充 進 減 弱 効 果 が み られ る こ と は,痙
ネ コ の 瞬 膜 収 縮1。),Berettaら 作 用 を 示 唆 し た.そ β一receptorの
前 処 置 を お こな っ た と こ ろ,caeruleinの
充 進 作 用 を 抑 制 す るが,こ
れ はcaeruleinに
す る 結 果 で あ る と 報 告 し た ・ し た が っ てcaeruleinに と 同 時 に,caeruleinに
れ われ はす で に
ょ るcatecholamine遊
よ るacetylcholineの
離
管 に は α一,
に α一blocker,phe且tolamineと
高 用 量 で の 充 進 減 弱 効果 は有 意 に抑 制 され
用 量 元 進 減 弱 作 用 にcatech・lamineの
遊 離 に よ る もの で あ る こ と を 示 唆 して い る.す
caeruleinの
常 マ ゥス と同様
影 響 を 謂 べ る と 高 用 量 で の 元 進 減 弱 作 用 は み られ な か っ た.腸
存 在 が 認 め られ て お りい ず れ も抑 制 的 で あ る と さ れ て い る39).次
た が っ て こ れ ら の 結 果 は,高
cholamineの
縮 効 果 だ け に よ る と は 思 わ れ な い.わ
は ヒ ツ ジ の 胆 の う収 縮 作 用35)の 成 績 か ら,caeruleinに
こ でreserpineの
β一blocker,propranololの た.し
ず 高 用 量 で は 腸 管 の 痙 縮 が お こ りそ の 結 果
か し 腸 管 輸 送 能 が か な り低 下 し た 盲 腸 摘 出 マ ウ ス に お い て も,正
関 与 す な わ ちcaeruleinに
よ るcate-
で にViziら40・41)はadrenaline,noradrenalineが
よ るacetylcho!ineの
遊 離 をpresynapticに
よ り遊 離 し たcatecholamineは,直
作 用 し抑 制
接腸 管 運 動 を抑制 す る
遊 離 を 抑 制 す る こ と に よ り運 動 元 進 作 用 に 拮 抗 し減 弱 効 果 が み られ
る もの と推 察 され る. 腸 管 運 動 機 能 低 下 の 病 態 モ デ ル と し てLynchら 後 の 腸 管 輸 送 能 に 対 す る作 用 を み た.こ shamマ
ゥ ス に お い て もみ ら れ た.こ
て い る が,実
え 盲 腸 を 一 部 摘 出 した マ ウ ス を用 い 手 術 の低 下 は
の こ と は 腸 管 輸 送 能 の 低 下 が 盲 腸 の 摘 出 に よ る もの で は な い こ と を 示 唆 し
験 条 件 を 一 定 に す る こ と ま た 臨 床 手 術 との 関 連 か ら実 験 は 盲 腸 の 一 部 を摘 出 し て 行 な っ た.盲
出 マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 に 対 し てcaeruleinは
っ た と報 告 し て い る28).イ
に つ い て も鈴 木 ら は ラ ッ トを 用 い た 実 験 で 作 用 が み られ な か
レ ウ ス 時 の 腸 管 運 動 に は 腸 の 管 腔 閉 塞 と 血 流 障 害 が 基 本 的 因 子 とな っ て い る と さ れ て
井44)は 以 前 よ り病 態 モ デ ル と し て ウ サ ギ を 用 い て 単 純 性,絞
拒 性 イ レ ウ ス を 作 成 し 報 告 し た.わ
れ は 特 に 血 流 障 害 に 注 目 し 腸 間 膜 血 管 遮 断 時 の 回 腸 の 放 電 活 動 に 対 す るcaeruleinの わ た り静 脈 の み の 血 流 遮 断 し た 回 腸 で は,軽 もcaeruleinの
腸摘
か な りの 高 用 量 を 必 要 と す るが 元 進 作 用 を 示 し た.Neostigmineは
死 亡 が み られ な い 用 量 で は 何 ら 効 果 が な く,PGE三
い る43).亀
の 方 法42)を 若=F変
の マ ウ ス の 腸 管 輸 送 能 は 正 常 マ ウ ス の 約 半 分 に 低 下 す る が,こ
元 進 作 用 は 出 現 し た.し
度 のano)daが
み ら れ,放
れわ
効 果 を検 討 した 。長 時 間 に
電 活 動 は 減 弱 し た が,こ
の状 態 にお い て
た が っ て 盲 腸 摘 出 マ ウ ス で の 結 果 と合 わ せ 老 え る と,caeruleinは
運動
機 能 低 下 の 腸管 に対 して も運 動 充 進 作 用 を有 す るこ とが示 唆 され た. Caeruleinは,腸
管 輸 送 能 元 進 の約100倍,摘
は何 ら変 化 を与 えな か った.Neostigm量neの た.Prostaglandinに
出 回腸 収縮 の100∼300倍
の用 量 にお い て も瞳 孔 や 摘 出気 管 に
場 合 は腸 管 に影 響 を示す とほぼ 近い 用 量 で 縮 瞳,気 管 収 縮 をお こ し
つ い て も気 管 に影 響 を示 す こ とが報 告 され て い る28).し た が っ てcaeruleinに
ついてはコ
リン作 動 監 薬物 が もつ とい われ る臨 床 上 の副 作 用 で あ る縮 瞳,気 管 支 痙 攣45)などの 出現 は ほ とん どない もの と考 え られ る. 謝 辞:稿 を終 るに あた り,多 大 の 御 助言 と御 校 閲 を賜 った 岡山 大学 医学 部 生 理学 教 室中 山沃 教授 に深 謝 致 しま す ・
文
献
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村 宣 雄,小
山 良 久,馬
場 治 次,小
嶋 哲 夫:基
礎 と 臨 床8,101(1974)
11)中
村 宣 雄,塩
崎 静 男,内
田 慶 吾,小
嶋 哲 夫;応
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一 一
皿
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島 康 夫:日 屋 勝 彦,武
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¶ ▼-r」7n7冒A陶
辺 克 仁:応 ●nnAノ
■n『
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沢
勇,竹
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31)山
形 徹 一,石
川
誠,高
橋 恒 男,高
木 紘 一:医
32)和
田 武 雄,関
山 伸 男,三
谷 深 泰:代
謝12,1577(1975)
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浦 才 三,早
坂 栄 子,石
川
山 良 久=応
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北 周 平,西
島 早 見:平
44)亀
井 英 文:四
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滑 筋 筋 電 図 の 基 礎 と 臨 床 ,横
45)志
村 秀 彦:臨
床 と 厨 究41,319(1964)
哲 夫,鈴
木 泰 三 編,p・212,金
原 出 版,東
京(1966)
Abstract-Nobuo NAKAMURA, Shizuo SHIOZAKI, Tetsuo KOJIMA , Motoaki SHIMIZU and Masao TANAKA (Pharmaceuticals Research Laboratory, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd, Shimotogari, Nagaizumi cho, Shizuoka 411, Japan). Effects of caerulein on intestinal motility. Folia pharmacol. japon. 73, 743-756 (1977). Effects of caerulein on intestinal motility have been studied in comparison with those of neostigmine , pantethine, prostaglandin El (PGEI) and prostaglandin F2, (PGF2.). Caerulein facilitated electric discharges in the intestinal tracts of anaesthetized rabbits and exhibited a greater potency than either neostigmine or pantethine . The small intestine was more sensitive to this agent than was the large intestine. PGEI inhibited while PGF2a facilitated electric discharges in the small intestine. A complete inhibitory effect of the excitatory of caerulein was not demonstrated with atropine. Caerulein promoted the transit of charcoal meal through the intestine of the mouse and was approximately 30 times more potent than was neostigmine. At high doses, the promo tion was reduced and the reduction was inhibited by reserpine or phentolamine-propranolol . Our observa tions indicate that caerulein produces a catecholamine releasing action in high doses. Caerulein promoted the transit in the cecectomized mice at doses 30 times larger than given to intact mice. Caerulein , neostigmine, PGEI and PGF2a produced an excitatory effect on the isolated intestine of the rabbit. Minimal effective con centrations were 3 x 10-10...10-9, 10-8, 10-9 and 3 x 10-11g/ml in the ileum and 3 x 10-9.10-8 , 10-8-3 X 10-8, 10-10 and 10-11g/ml in the proximal colon, respectively.
