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Editorial
Jan C. Horrow MD,*Norig Ellison MDt
Excessive bleeding following cardiopulmonary bypass (CBP) remains one of the major potential problems in cardiac surgery. In addition to inadequate surgical haemostasis, pre-existing disease, heparin-protamine interaction, platelet quantity/quality deficiency, fibrinolysis, and malignant hypertension are the other major potential causes of excessive bleeding. In this issue Hardy and Desroches review the usefulness of natural and synthetic antifibrinolytics in cardiac surgery) While pharmacological intervention with these agents has been shown to decrease blood loss and, in some cases, homologous blood requirements, other methods or pharmacological agents are available. The best way to detect a haemorrhagic diathesis is a properly taken history. The haemostatic response to any previous surgery and current medications (e.g., aspirin, which inhibits platelet function at low doses) may suggest a need for additional tests. Furthermore, in major cases where bleeding is a potential problem a routine haemostatic screening profile is helpful in ruling out a pre-existing lesion when excessive bleeding ensues intraoperatively. With a negative history and a normal profile the absence of a pre-existing haemorrhagic diathesis is a legitimate assumption. Except for the use of ancrod to defibrinate the patient over a 24-hr period before surgery, a technique not likely to gain widespread acceptance due to the long preparation time preoperatively and the absolute need to administer an homologous source of fibrinogen post- cardiopulmonary bypass, all patients who require use of the heart-lung machine must receive heparin prior to bypass and will require an antidote, usually protamine, post-bypass to neutralize the heparin. Residual heparin and excessive protamine have both been implicated as causes of excessive bleeding. Bull et al. demonstrated a threefold variation in sensitivity and a fourfold variation in duration for a given dose of heparin in a large patient population, indicating that there
From the Hahnemann University,* Philadelphia, PA and the University of Pennsylvania,t Philadelphia, PA CAN J ANAESTH
1992 / 39:4
/ pp. 309-12
Effective haemostasis during cardiac surgery may be as much as a twelvefold variation in individual patient response to a given dose of heparin. 2 They suggested borderline or inadequate anticoagulation during cardiopulmonary bypass may result in low-grade activation of coagulation, resulting in depletion of coagulation factors and secondary fibrinolysis, and advocated heparin titration to insure adequate anticoagulation prior to cardiopulmonary bypass. The dramatic decrease in the incidence of extensive fibrinolysis following cardiopulmonary bypass seen the in late 1970s may be explained by more complete anticoagulation resulting from almost universal acceptance of the heparin titration concept) With rare exception, protamine is the only antidote used to neutralize heparin. Many heparin-protamine ratios have been proposed for neutralizing heparin. However, confirmation of neutralization is essential and a protamine titration is an easy way to demonstrate the presence or absence of heparin conclusively. Avoidance of malignant hypertension does not mean deliberate hypotension. Rather, the provision of adequate anaesthesia combined with appropriate vasodilators or beta blockers to avoid the stress on suture lines with potentially catastrophic results is a necessary component of modem cardiac anaesthesia practice. Another pharmacological approach to haemostasis, desmopressin, has not proven to be generally valuable. Might further studies disprove the value of antifibrinolytics, as occurred with desmospressin? Comparing the histories of these agents helps to answer this question. Desmospressin was synthesized in 1967 for the treatment of diabetes insipidis and subsequently found to shorten prolonged bleeding times. Application as a surgical haemostatic agent occurred in the following decade. The initial report in cardiac surgery demonstrated savings in blood loss, but not blood administered. 4 Follow-up studies failed to demonstrate a salutary haemostatic effect of desmopressin in a variety of patient populations.5 Desmo, pressin's role now appears to be limited to patients who bleed and demonstrate prolongation of the bleeding time. In contrast, the only intended use of the synthetic and natural antifibrinolytic agents was as a haemostatic agent in cardiac surgery decades ago. Initial results were not
310 encouraging, probably owing to insufficient dose and administration following bypass. Epsilon aminocaproic acid (EACA) enjoyed occasional use in the ensuing years, usually as a "final" intervention for the patient bleeding excessively. Report of a successful haemostatic effect with high-dose aprotinin appeared in 1987 and with tranexamic acid in 1988. 6,7 In contrast to desmopressin, confirmatory studies for these agents demonstrate consistent efficacy with prophylactic administration to diverse cardiac surgical subpopulations. Both the synthetic and natural antifibrinolytic agents may decrease bleeding by platelet preservation as well as by inhibition of fibrinolysis. 8'9 The platelet sparing effect may be especially important since with the decreased incidence of extensive fibrinolysis defects in platelet quantity and quality are now considered the most common haemostatic defect induced by cardiopulmonary bypass.t~ The careful reader should scrutinize five specific aspects in evaluating investigations that focus on blood conservation. First, how is blood loss quantitated? Chest tube drainage measures blood loss reliably, while estimates of intraoperative blood loss are notoriously inaccurate. If antifibrinolytic drugs produce a noticeably dry field, then no such estimate can truly be blinded to the observer, thus introducing systematic bias in favour of a drug's haemostatic effect. Studies which employ only strict quantitative measurements of blood loss are preferred. A second aspect involves the surgical team. Surgical technique can strongly influence whether drug therapy will show an effect or not. The study in which desmopressin demonstrated a significant haemostatic effect reported a large blood loss for the placebo group (2210 + 1415 ml). 4 Is desmopressin of value only as an adjunct when surgical haemostasis is less meticulous? Similarly, in one study in which EACA afforded only an 18% savings in blood loss, placebo patients bled only 332 ___ 10 ml. l] Might EACA provide more impressive differences had surgeons spent less time perfecting haemostasis after bypass? Third, bleeding after cardiac surgery does not follow a classical normal distribution. Some patients bleed excessively, providing a distribution with a long "tail." Either nonparametric or logarithmically transformed analyses are appropriate for these distributions. Conclusions based on traditional analytical techniques may be erroneous. Fourth, the reader must examine the figures for transfused blood in much the same light as the figures for blood loss. North American criteria for initiating transfusion appear more strict than European ones, the former tolerating a much lower haematocrit after surgery. European reports of large effects of aprotinin on the amount of blood transfused are not likely to be duplicated in North America. Likewise, some studies show effects on blood transfusion differences despite the placebo group receiving little
C A N A D I A N J O U R N A L OF A N A E S T H E S I A
blood. Those savings may become magnified in institutions with more liberal blood transfusion criteria. Fifth, the safety aspects of antifibrinolytics should be addressed by prospective studies and not anecdotal reports. The latter create inflated incidence figures from a bias of ascertainment. Should one embrace prophylactic antifibrinolytic therapy? The cost issue must be addressed soberly, as done by Hardy and Desroches. I Particularly for a prophylactic regimen, one must balance the cost of therapy against the benefit of saving a half or so litre of blood. More data should be forthcoming to help the clinician choose whether and how to implement this aspect of anaesthetic care. Finally, what is the best measure of the effectiveness of any proposed regimen to decrease bleeding following cardiopulmonary bypass? In groups of patients who start with the same haemoglobin concentration and are transfused to maintain the same target haemoglobin, the homologous blood requirements may be the best measure of effectiveness with the gold standard or ultimate goal being the elimination of all homologous blood transfusion.
Htmostase rtussie en chirurgie cardiaque Le saignement excessif/~ la suite de circulation extracorporelle demeure une des complications majeures craindre en chirurgie cardiaque. L'h6mostase incomplete demeure 6videmment une cause de saignement mais on mentionne aussi souvent la prtsence de maladies concomitantes, l'interaction htparine-protamine, des anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes, la fibrinolyse et enfin, l'hypertension maligne. Dans ce num~ro tO ils passent en revue la litttrature sur le sujet, Hardy et Desroches rtfltchissent sur l'inttr~t des agents antifibrinolytiques, naturels on synthttiques, en chirurgie cardiaque) I1 est admis que l'emploi de ces agents a pu rtduire les pertes sanguines et dans certains cas, les besoins transfusionnels, mais il faut souligner en passant qu'ils ne sont pas les seuls et que d'autres mtthodes et agents existent pour ce faire. L'anamn~se demeure la meilleure faqon de dttecter une diathtse htmorragique; ainsi, la r~ponse htmostatique h la chirurgie anttrieure et aux mtdications courantes (vg aspirine, antiplaquettaire h faible dose) peut suggtrer de recourir ~ des tests suppltmentaires. De plus, dans des cas majeurs off l'htmorragie reprtsente une
EDITORIAL
menace permanente, la connaissance pr6alable du profil h6mostatique permet d'dliminer une pathologie pr6existante si l'h6morragie devient r6alit6. En g6n6ral, un profil normal et une anamn~se n6gative suffisent pour 61iminer une diath~se h6morragique. Toute op6ration sous circulation extracorporelle rend in6vitable l'emploi de l'h6parine et de son antidote habituel, la protamine. On ne peut gu~re compter pour changer cet 6tat de fait sur la d6fibrination pr6op6ratoire avec l'ancrod; en effet, cette technique a peu de chance de devenir populaire si on consid~re la longue pr6paration pr6op6ratoire qu'elle impose et l'incontournable n6cessit6 d'administrer du fibrinog~ne de source humaine apr~s la circulation extracorporelle. I1 s'ensuit donc que I'hdparine circulante r6siduelle apr~s antidote et/ou des taux de protamine trop 61ev6s continueront d'etre causes de saignements excessifs postop6ratoires. Bull et ses collaborateurs 6tudiant un tr~s grand nombre de patients, ont montr6 l'existence d'une variation du simple au triple dans la sensibilit6 ~ une dose d'h6parine et du simple au quadruple pour la dur6e d'action de cette dose; ce qui indique que la r6ponse d'un patient donn6 peut varier ~t l'int6rieur d'un multiple de douze. 2 Constatant qu'une anticoagulation tout juste ~t la limite durant la circulation extracorporelle peut provoquer une activation h bas bruit des m6canismes de coagulation (ce qui consomme ainsi les facteurs de coagulation et provoque une fibrinolyse secondaire), ces auteurs ont recommand6 le titrage de l'activit6 de l'h6pafine pour assurer une anticoagulation s6curitaire. La remarquable diminution de l'incidence de fibrinolyse la suite de circulation extracorporelle observ6e ~t la fin des ann6es 70 s'explique probablement par l'anticoagulation plus satisfaisante qui a r6sult6 de l'usage quasiuniversel de ce concept du titrage de l'activit6 de l'h6parine. 3 A quelques rares exceptions pros, la protamine est le seul antidote employ6 pour neutraliser l'h6parine. On a propos6 de nombreux ratios h~parine-protamine pour assurer la neutralisation de l'activit6 h6parinique cependant, la confirmation de cette neutralisation est essentielle et c'est par titrage de la protamine elle-m~me qu'on peut d6montre'r facilement de fa~on concluante la pr6sence ou l'absence d'h6parine. La pr6vention de la crise hypertensive ne passe pas n6cessairement par l'hypertension d~,lib6r6e mais plut6t par l'administration d'une anesth6sie adapt6e qui combine l'usage judicieux d'agents vasodilatateurs ou b6tabloquants, afin de pr6venir des tensions excessives sur les sutures et les effets catastrophiques qui peuvent en r6sulter: une anesth6sie cardiaque de qualit6 constitue donc le premier 616ment de la pr6vention de l'h6morragie.
311 La desmopressine, comme appoint pharmacologique l'hdmostase, n'a pas fait la preuve de son utilit6. D'autres 6tudes vont-elles r6server le sort de la desmopressine aux antifibrinolytiques ? L'6tude compar6e de la ~ biographie ~ de ces deux agents permet de r6pondre ~ cette question. Synth6tis6e en 1967, la desmopressine avait 6t6 conque pour le traitement du diab~te insipide et c'est plus tard qu'on a d6couvert son action b6n6fique sur les temps de saignement prolong6s; son utilisation comme agent hdmostatique en chirurgie a suivi dans la ddcennie suivante. Les premiers rapports de son utilisation en chirurgie cardiaque d6montraient une diminution de la perte sanguine mais aucun effet sur le nombre de transfusions administr6es. 4 Des 6tudes subs6quentes n'ont pas r6ussi d6montrer l'effet h6mostatique de la desmopressine dans divers groupes de patients. 5 On reconnalt maintenant ~ la desmopressine un r61e qui se limite aux patients qui saignent et qui pr6sentent un temps de saignement prolong6. Au contraire, depuis des d6cennies, pour les agents antifibrinolytiques synth6tiques et naturels, le seul usage pr6vu 6tait ~ titre d'agent h6mostatique en chirurgie cardiaque. Les premiers rapports n'6taient pas encourageants, probablement dus ~ l'administration de doses insuffisantes ~ la suite de la chirurgie extracorporelle. L'acide epsilon aminocaproique (EACA) a 6t6 sporadiquement employ6 dans les ann6es suivant son introduction, habituellement comme dernier recours. En 1987, on rapporte un effet h6mostatique int6ressant avec des doses 61ev6es d'aprotinine et en 1988 avec l'acide tranexamique. 6'7 Contrairement ~t la desmopressine, des 6tudes subs6quentes confirment cet effet et ddmontrent leur efficacit6 en administration prophylactique dans des sous-groupes de patients de chirurgie cardiaque. Les antifibrinolytiques synth6tiques et naturels peuvent diminuer le saignement par protection des plaquettes aussi bien que par inhibition de la fibrinolyse. 8'9 L'effet protecteur sur les plaquettes peut 8tre particuli~rement important consid6rant qu'avec la diminution de la fibrinolyse excessive comme cause de saignement, les anomalies quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes sont maintenant en avant-sc~ne comme cause de saignement excessif ~ la suite de chirurgie extracorporelle. J0 Le lecteur attentif qui veut suivre les travaux portant sur la conservation du sang devrait s'arr~ter sur cinq 616ments sp6cifiques : Premi~rement, comment la perte de sang est-elle mesur6e ? Le sang perdu par les drains pleuraux se mesure de fagon pr6cise alors que la perte de sang perop6ratoire, cela est bien connu, est jug6e ~ l'estime (parfois fantaisiste). Si les antifibrinolytiques am~nent un champ
312 optratoire bien sec, il est 6videmment impossible de masquer un tel 6tat de chose ~ l'observateur introduisant ainsi un biais systfmatique en faveur de l'effet hfmostatique du m6dicament. Le lecteur prtftrera les 6tudes qui s'appuient sur une mesure quantitative stricte du sang perdu. Le deuxitme 616ment important a trait h l'6quipe chirurgicale; la technique chirurgicale peut avoir une influence majeure sur l'effet apparent de la mtdication. Dans l'ttude o~ la desmopressine montrait un effet htmostatique significatif, les pertes sanguines observtes dans le groupe trait6 au placebo 6taient importantes (2210 _ 1415 ml). 4 La desmopressine n'a-t-elle de vaieur que lorsqu'elle sert d'appoint htmostatique ~ une technique chirurgicale peu minutieuse? De la mSme fa~on, dans une 6tude o~ la EACA n'avait rtduit les pertes sanguines que de 18%, les patients du groupe placebo, pour leur part, n'avaient perdu que 332 -4- 10 ml. Jl Les difftrences seraient-elles plus impressionnantes en faveur de EACA si les chirurgiens 6taient moins minutieux ~ l'tgard de l'htmostase aprts la circulation extracorporelle ? Troisi~mement, les cas de chirurgie cardiaque, vus sous l'angle des pertes sanguines, ne dessinent pas une courbe de distribution normale. Certains patients saignent de faqon excessive 6talant ainsi la courbe de fa~;on asymttrique ; il faut analyser ces distributions de fagon non param&rique ou les transformer sous forme logarythmique car les conclusions qu'on tire des techniques analytiques traditionnelles peuvent ~tre errontes. Quatri~mement, le lecteur doit examiner les donntes chiffrtes pour le sang transfus6 sous le m~me 6clairage que celles fournies pour les pertes sanguines. Les normes suivies pour commencer la transfusion sanguine apparaissent plus strictes en Amtrique du Nord qu'en Europe; ainsi, on toltre ici un htmatocrite beaucoup plus bas ~ la suite de la chirurgie. I1 est douteux qu'on puisse reproduire ici en Amtrique du Nord des travaux europfens o~ l'aprotinine a rtduit de fa~on importante la quantit6 de sang transfuste. De la m t m e faqon, certaines 6tudes observent des diff&ences dans le sang transfus6 m t m e lorsque le groupe placebo en re,tit peu. De telles 6conomies peuvent appara3tre plus importantes lh tO les normes de transfusion sont plus libtraies. Et enfin, cinqui~mement, l'innocuit6 des agents antifibrinolytiques doit faire l'objet d'ttudes prospectives et non 8tre baste sur des rapports anecdotiques; les anecdotes, en appuyant les prtjugts, gonflent artificiellement les taux d'incidence. Doit-on s'engager dans l'antifibrinolyse prophylactique ? L'aspect cofit doit ~tre 6tudi6 froidement comme le font Hardy et Desroches. j En particulier, pour un rtgime prophylactique, on dolt prendre en compte le cofit de la thtrapeutique par rapport aux btn~fices que reprtsente
CANADIAN JOURNAL OF ANAESTHESIA l'tpargne d'un demi ou d'un litre de sang. II faut attendre des donntes suppltmentaires avant d'indiquer au clinicien comment s'engager dans cette voie, si seulement il doit le faire. Finalement, queUe est la meilleure fagon de mesurer l'efficacit6 de tout programme de rtduction du saignement h la suite de chirurgie extracorporelle ? D a n s des groupes de patients avec un m~me taux d'hfmoglobine de dtpart et qu'on transfuse afin de maintenir une m t m e concentration d'htmoglobine, les besoins transfusionnels reprtsentent la meilleure fa~on d'tvaluer cette efficacit6 tout en sachant que le but ultime poursuivi est l'61imination de toute transfusion de sang homologue.
References l Hardy J-F, Desroches J. The usefulness of natural and
synthetic antifibrinolytics in cardiac surgery. Can J Anaesth (In Press) 2 Bull et al. Heparin therapy during extracorporeai circulation. II. The use of a dose response curve to individualize heparin and protamine dosage. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 69: 685-9. 3 Mammen EF, Koets AR, Washington DC, et al. Hemostasis changes during cardiopulmonary bypass. Sem Thromb Hemost 1985; 11: 281-92. 4 Salzman EW, Weinstein M J, Weintraub RM, et al.
Treatment with desmopressin acetate to reduce blood loss after cardiac surgery. N Engl J Med 1986; 314: 1402-6. 5 Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD, Brodsky I, Parmet JL. The hemostatic effects of tranexamic acid and desmo-
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pressin during cardiac surgery. Circulation 1991; 84: 2063-70. Royston D, Taylor KM, Bidstrup BP, et al. Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery. Lancet 1987; 2: 1289-91. Collier W, Hlavacek J, Horrow JC, et al. Prophylactic tranexamic acid decreases blood loss after extracorporeal circulation. Anesthesiology 1988; 69: A135. Soslau G, Horrow J, Brodsky L The effect of tranexamic acid on platelet ADP during extracorporeal circulation. A J Hematol 1991; 38:113-9. van Oeveren W, Harder MP, Roozendaal KJ, et al. Aprotinin protects platelets against the initial effect of cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 788-97. Jobes DR, Ellison N. Ch. 13, Effective hemostasis in the cardiac surgical patient. In: Ellison N, Jobes DR (Eds.). Effective Hemostasis In Cardiac Surgery, WB Saunders, 1988. 195-201. Vander Salm T, Ansell JE, Okike ON, et al. The role of epsilon aminocaproic acid in reducing bleeding after cardiac operation: a double-blind randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95: 538-40.
Editorial
Jan C. Horrow MD,*Norig Ellison MDt
Excessive bleeding following cardiopulmonary bypass (CBP) remains one of the major potential problems in cardiac surgery. In addition to inadequate surgical haemostasis, pre-existing disease, heparin-protamine interaction, platelet quantity/quality deficiency, fibrinolysis, and malignant hypertension are the other major potential causes of excessive bleeding. In this issue Hardy and Desroches review the usefulness of natural and synthetic antifibrinolytics in cardiac surgery) While pharmacological intervention with these agents has been shown to decrease blood loss and, in some cases, homologous blood requirements, other methods or pharmacological agents are available. The best way to detect a haemorrhagic diathesis is a properly taken history. The haemostatic response to any previous surgery and current medications (e.g., aspirin, which inhibits platelet function at low doses) may suggest a need for additional tests. Furthermore, in major cases where bleeding is a potential problem a routine haemostatic screening profile is helpful in ruling out a pre-existing lesion when excessive bleeding ensues intraoperatively. With a negative history and a normal profile the absence of a pre-existing haemorrhagic diathesis is a legitimate assumption. Except for the use of ancrod to defibrinate the patient over a 24-hr period before surgery, a technique not likely to gain widespread acceptance due to the long preparation time preoperatively and the absolute need to administer an homologous source of fibrinogen post- cardiopulmonary bypass, all patients who require use of the heart-lung machine must receive heparin prior to bypass and will require an antidote, usually protamine, post-bypass to neutralize the heparin. Residual heparin and excessive protamine have both been implicated as causes of excessive bleeding. Bull et al. demonstrated a threefold variation in sensitivity and a fourfold variation in duration for a given dose of heparin in a large patient population, indicating that there
From the Hahnemann University,* Philadelphia, PA and the University of Pennsylvania,t Philadelphia, PA CAN J ANAESTH
1992 / 39:4
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Effective haemostasis during cardiac surgery may be as much as a twelvefold variation in individual patient response to a given dose of heparin. 2 They suggested borderline or inadequate anticoagulation during cardiopulmonary bypass may result in low-grade activation of coagulation, resulting in depletion of coagulation factors and secondary fibrinolysis, and advocated heparin titration to insure adequate anticoagulation prior to cardiopulmonary bypass. The dramatic decrease in the incidence of extensive fibrinolysis following cardiopulmonary bypass seen the in late 1970s may be explained by more complete anticoagulation resulting from almost universal acceptance of the heparin titration concept) With rare exception, protamine is the only antidote used to neutralize heparin. Many heparin-protamine ratios have been proposed for neutralizing heparin. However, confirmation of neutralization is essential and a protamine titration is an easy way to demonstrate the presence or absence of heparin conclusively. Avoidance of malignant hypertension does not mean deliberate hypotension. Rather, the provision of adequate anaesthesia combined with appropriate vasodilators or beta blockers to avoid the stress on suture lines with potentially catastrophic results is a necessary component of modem cardiac anaesthesia practice. Another pharmacological approach to haemostasis, desmopressin, has not proven to be generally valuable. Might further studies disprove the value of antifibrinolytics, as occurred with desmospressin? Comparing the histories of these agents helps to answer this question. Desmospressin was synthesized in 1967 for the treatment of diabetes insipidis and subsequently found to shorten prolonged bleeding times. Application as a surgical haemostatic agent occurred in the following decade. The initial report in cardiac surgery demonstrated savings in blood loss, but not blood administered. 4 Follow-up studies failed to demonstrate a salutary haemostatic effect of desmopressin in a variety of patient populations.5 Desmo, pressin's role now appears to be limited to patients who bleed and demonstrate prolongation of the bleeding time. In contrast, the only intended use of the synthetic and natural antifibrinolytic agents was as a haemostatic agent in cardiac surgery decades ago. Initial results were not
310 encouraging, probably owing to insufficient dose and administration following bypass. Epsilon aminocaproic acid (EACA) enjoyed occasional use in the ensuing years, usually as a "final" intervention for the patient bleeding excessively. Report of a successful haemostatic effect with high-dose aprotinin appeared in 1987 and with tranexamic acid in 1988. 6,7 In contrast to desmopressin, confirmatory studies for these agents demonstrate consistent efficacy with prophylactic administration to diverse cardiac surgical subpopulations. Both the synthetic and natural antifibrinolytic agents may decrease bleeding by platelet preservation as well as by inhibition of fibrinolysis. 8'9 The platelet sparing effect may be especially important since with the decreased incidence of extensive fibrinolysis defects in platelet quantity and quality are now considered the most common haemostatic defect induced by cardiopulmonary bypass.t~ The careful reader should scrutinize five specific aspects in evaluating investigations that focus on blood conservation. First, how is blood loss quantitated? Chest tube drainage measures blood loss reliably, while estimates of intraoperative blood loss are notoriously inaccurate. If antifibrinolytic drugs produce a noticeably dry field, then no such estimate can truly be blinded to the observer, thus introducing systematic bias in favour of a drug's haemostatic effect. Studies which employ only strict quantitative measurements of blood loss are preferred. A second aspect involves the surgical team. Surgical technique can strongly influence whether drug therapy will show an effect or not. The study in which desmopressin demonstrated a significant haemostatic effect reported a large blood loss for the placebo group (2210 + 1415 ml). 4 Is desmopressin of value only as an adjunct when surgical haemostasis is less meticulous? Similarly, in one study in which EACA afforded only an 18% savings in blood loss, placebo patients bled only 332 ___ 10 ml. l] Might EACA provide more impressive differences had surgeons spent less time perfecting haemostasis after bypass? Third, bleeding after cardiac surgery does not follow a classical normal distribution. Some patients bleed excessively, providing a distribution with a long "tail." Either nonparametric or logarithmically transformed analyses are appropriate for these distributions. Conclusions based on traditional analytical techniques may be erroneous. Fourth, the reader must examine the figures for transfused blood in much the same light as the figures for blood loss. North American criteria for initiating transfusion appear more strict than European ones, the former tolerating a much lower haematocrit after surgery. European reports of large effects of aprotinin on the amount of blood transfused are not likely to be duplicated in North America. Likewise, some studies show effects on blood transfusion differences despite the placebo group receiving little
C A N A D I A N J O U R N A L OF A N A E S T H E S I A
blood. Those savings may become magnified in institutions with more liberal blood transfusion criteria. Fifth, the safety aspects of antifibrinolytics should be addressed by prospective studies and not anecdotal reports. The latter create inflated incidence figures from a bias of ascertainment. Should one embrace prophylactic antifibrinolytic therapy? The cost issue must be addressed soberly, as done by Hardy and Desroches. I Particularly for a prophylactic regimen, one must balance the cost of therapy against the benefit of saving a half or so litre of blood. More data should be forthcoming to help the clinician choose whether and how to implement this aspect of anaesthetic care. Finally, what is the best measure of the effectiveness of any proposed regimen to decrease bleeding following cardiopulmonary bypass? In groups of patients who start with the same haemoglobin concentration and are transfused to maintain the same target haemoglobin, the homologous blood requirements may be the best measure of effectiveness with the gold standard or ultimate goal being the elimination of all homologous blood transfusion.
Htmostase rtussie en chirurgie cardiaque Le saignement excessif/~ la suite de circulation extracorporelle demeure une des complications majeures craindre en chirurgie cardiaque. L'h6mostase incomplete demeure 6videmment une cause de saignement mais on mentionne aussi souvent la prtsence de maladies concomitantes, l'interaction htparine-protamine, des anomalies quantitatives et qualitatives des plaquettes, la fibrinolyse et enfin, l'hypertension maligne. Dans ce num~ro tO ils passent en revue la litttrature sur le sujet, Hardy et Desroches rtfltchissent sur l'inttr~t des agents antifibrinolytiques, naturels on synthttiques, en chirurgie cardiaque) I1 est admis que l'emploi de ces agents a pu rtduire les pertes sanguines et dans certains cas, les besoins transfusionnels, mais il faut souligner en passant qu'ils ne sont pas les seuls et que d'autres mtthodes et agents existent pour ce faire. L'anamn~se demeure la meilleure faqon de dttecter une diathtse htmorragique; ainsi, la r~ponse htmostatique h la chirurgie anttrieure et aux mtdications courantes (vg aspirine, antiplaquettaire h faible dose) peut suggtrer de recourir ~ des tests suppltmentaires. De plus, dans des cas majeurs off l'htmorragie reprtsente une
EDITORIAL
menace permanente, la connaissance pr6alable du profil h6mostatique permet d'dliminer une pathologie pr6existante si l'h6morragie devient r6alit6. En g6n6ral, un profil normal et une anamn~se n6gative suffisent pour 61iminer une diath~se h6morragique. Toute op6ration sous circulation extracorporelle rend in6vitable l'emploi de l'h6parine et de son antidote habituel, la protamine. On ne peut gu~re compter pour changer cet 6tat de fait sur la d6fibrination pr6op6ratoire avec l'ancrod; en effet, cette technique a peu de chance de devenir populaire si on consid~re la longue pr6paration pr6op6ratoire qu'elle impose et l'incontournable n6cessit6 d'administrer du fibrinog~ne de source humaine apr~s la circulation extracorporelle. I1 s'ensuit donc que I'hdparine circulante r6siduelle apr~s antidote et/ou des taux de protamine trop 61ev6s continueront d'etre causes de saignements excessifs postop6ratoires. Bull et ses collaborateurs 6tudiant un tr~s grand nombre de patients, ont montr6 l'existence d'une variation du simple au triple dans la sensibilit6 ~ une dose d'h6parine et du simple au quadruple pour la dur6e d'action de cette dose; ce qui indique que la r6ponse d'un patient donn6 peut varier ~t l'int6rieur d'un multiple de douze. 2 Constatant qu'une anticoagulation tout juste ~t la limite durant la circulation extracorporelle peut provoquer une activation h bas bruit des m6canismes de coagulation (ce qui consomme ainsi les facteurs de coagulation et provoque une fibrinolyse secondaire), ces auteurs ont recommand6 le titrage de l'activit6 de l'h6pafine pour assurer une anticoagulation s6curitaire. La remarquable diminution de l'incidence de fibrinolyse la suite de circulation extracorporelle observ6e ~t la fin des ann6es 70 s'explique probablement par l'anticoagulation plus satisfaisante qui a r6sult6 de l'usage quasiuniversel de ce concept du titrage de l'activit6 de l'h6parine. 3 A quelques rares exceptions pros, la protamine est le seul antidote employ6 pour neutraliser l'h6parine. On a propos6 de nombreux ratios h~parine-protamine pour assurer la neutralisation de l'activit6 h6parinique cependant, la confirmation de cette neutralisation est essentielle et c'est par titrage de la protamine elle-m~me qu'on peut d6montre'r facilement de fa~on concluante la pr6sence ou l'absence d'h6parine. La pr6vention de la crise hypertensive ne passe pas n6cessairement par l'hypertension d~,lib6r6e mais plut6t par l'administration d'une anesth6sie adapt6e qui combine l'usage judicieux d'agents vasodilatateurs ou b6tabloquants, afin de pr6venir des tensions excessives sur les sutures et les effets catastrophiques qui peuvent en r6sulter: une anesth6sie cardiaque de qualit6 constitue donc le premier 616ment de la pr6vention de l'h6morragie.
311 La desmopressine, comme appoint pharmacologique l'hdmostase, n'a pas fait la preuve de son utilit6. D'autres 6tudes vont-elles r6server le sort de la desmopressine aux antifibrinolytiques ? L'6tude compar6e de la ~ biographie ~ de ces deux agents permet de r6pondre ~ cette question. Synth6tis6e en 1967, la desmopressine avait 6t6 conque pour le traitement du diab~te insipide et c'est plus tard qu'on a d6couvert son action b6n6fique sur les temps de saignement prolong6s; son utilisation comme agent hdmostatique en chirurgie a suivi dans la ddcennie suivante. Les premiers rapports de son utilisation en chirurgie cardiaque d6montraient une diminution de la perte sanguine mais aucun effet sur le nombre de transfusions administr6es. 4 Des 6tudes subs6quentes n'ont pas r6ussi d6montrer l'effet h6mostatique de la desmopressine dans divers groupes de patients. 5 On reconnalt maintenant ~ la desmopressine un r61e qui se limite aux patients qui saignent et qui pr6sentent un temps de saignement prolong6. Au contraire, depuis des d6cennies, pour les agents antifibrinolytiques synth6tiques et naturels, le seul usage pr6vu 6tait ~ titre d'agent h6mostatique en chirurgie cardiaque. Les premiers rapports n'6taient pas encourageants, probablement dus ~ l'administration de doses insuffisantes ~ la suite de la chirurgie extracorporelle. L'acide epsilon aminocaproique (EACA) a 6t6 sporadiquement employ6 dans les ann6es suivant son introduction, habituellement comme dernier recours. En 1987, on rapporte un effet h6mostatique int6ressant avec des doses 61ev6es d'aprotinine et en 1988 avec l'acide tranexamique. 6'7 Contrairement ~t la desmopressine, des 6tudes subs6quentes confirment cet effet et ddmontrent leur efficacit6 en administration prophylactique dans des sous-groupes de patients de chirurgie cardiaque. Les antifibrinolytiques synth6tiques et naturels peuvent diminuer le saignement par protection des plaquettes aussi bien que par inhibition de la fibrinolyse. 8'9 L'effet protecteur sur les plaquettes peut 8tre particuli~rement important consid6rant qu'avec la diminution de la fibrinolyse excessive comme cause de saignement, les anomalies quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes sont maintenant en avant-sc~ne comme cause de saignement excessif ~ la suite de chirurgie extracorporelle. J0 Le lecteur attentif qui veut suivre les travaux portant sur la conservation du sang devrait s'arr~ter sur cinq 616ments sp6cifiques : Premi~rement, comment la perte de sang est-elle mesur6e ? Le sang perdu par les drains pleuraux se mesure de fagon pr6cise alors que la perte de sang perop6ratoire, cela est bien connu, est jug6e ~ l'estime (parfois fantaisiste). Si les antifibrinolytiques am~nent un champ
312 optratoire bien sec, il est 6videmment impossible de masquer un tel 6tat de chose ~ l'observateur introduisant ainsi un biais systfmatique en faveur de l'effet hfmostatique du m6dicament. Le lecteur prtftrera les 6tudes qui s'appuient sur une mesure quantitative stricte du sang perdu. Le deuxitme 616ment important a trait h l'6quipe chirurgicale; la technique chirurgicale peut avoir une influence majeure sur l'effet apparent de la mtdication. Dans l'ttude o~ la desmopressine montrait un effet htmostatique significatif, les pertes sanguines observtes dans le groupe trait6 au placebo 6taient importantes (2210 _ 1415 ml). 4 La desmopressine n'a-t-elle de vaieur que lorsqu'elle sert d'appoint htmostatique ~ une technique chirurgicale peu minutieuse? De la mSme fa~on, dans une 6tude o~ la EACA n'avait rtduit les pertes sanguines que de 18%, les patients du groupe placebo, pour leur part, n'avaient perdu que 332 -4- 10 ml. Jl Les difftrences seraient-elles plus impressionnantes en faveur de EACA si les chirurgiens 6taient moins minutieux ~ l'tgard de l'htmostase aprts la circulation extracorporelle ? Troisi~mement, les cas de chirurgie cardiaque, vus sous l'angle des pertes sanguines, ne dessinent pas une courbe de distribution normale. Certains patients saignent de faqon excessive 6talant ainsi la courbe de fa~;on asymttrique ; il faut analyser ces distributions de fagon non param&rique ou les transformer sous forme logarythmique car les conclusions qu'on tire des techniques analytiques traditionnelles peuvent ~tre errontes. Quatri~mement, le lecteur doit examiner les donntes chiffrtes pour le sang transfus6 sous le m~me 6clairage que celles fournies pour les pertes sanguines. Les normes suivies pour commencer la transfusion sanguine apparaissent plus strictes en Amtrique du Nord qu'en Europe; ainsi, on toltre ici un htmatocrite beaucoup plus bas ~ la suite de la chirurgie. I1 est douteux qu'on puisse reproduire ici en Amtrique du Nord des travaux europfens o~ l'aprotinine a rtduit de fa~on importante la quantit6 de sang transfuste. De la m t m e faqon, certaines 6tudes observent des diff&ences dans le sang transfus6 m t m e lorsque le groupe placebo en re,tit peu. De telles 6conomies peuvent appara3tre plus importantes lh tO les normes de transfusion sont plus libtraies. Et enfin, cinqui~mement, l'innocuit6 des agents antifibrinolytiques doit faire l'objet d'ttudes prospectives et non 8tre baste sur des rapports anecdotiques; les anecdotes, en appuyant les prtjugts, gonflent artificiellement les taux d'incidence. Doit-on s'engager dans l'antifibrinolyse prophylactique ? L'aspect cofit doit ~tre 6tudi6 froidement comme le font Hardy et Desroches. j En particulier, pour un rtgime prophylactique, on dolt prendre en compte le cofit de la thtrapeutique par rapport aux btn~fices que reprtsente
CANADIAN JOURNAL OF ANAESTHESIA l'tpargne d'un demi ou d'un litre de sang. II faut attendre des donntes suppltmentaires avant d'indiquer au clinicien comment s'engager dans cette voie, si seulement il doit le faire. Finalement, queUe est la meilleure fagon de mesurer l'efficacit6 de tout programme de rtduction du saignement h la suite de chirurgie extracorporelle ? D a n s des groupes de patients avec un m~me taux d'hfmoglobine de dtpart et qu'on transfuse afin de maintenir une m t m e concentration d'htmoglobine, les besoins transfusionnels reprtsentent la meilleure fa~on d'tvaluer cette efficacit6 tout en sachant que le but ultime poursuivi est l'61imination de toute transfusion de sang homologue.
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