Einfiuß der volatilen Anästhetika Halothan, Enfiuran und'1sofluran auf die Leberdurchblutung beim Menschen U. Grundmann, M . Ziehmer, H. Raahimi, P. Altmayer, R Larsen, H. P. Buch'

Influence of the Volatile Anaesthetics Halothane, Enflurane and Isoflurane on Human Hepatic Blood Flow Summary In 40 patients with normal liver function total hepatic blood flow (HBF) was detennined by the indocyanine-green clearance method simultaneously with haemodynamic parameters, including cardiac output by means of the noninvasive thoracic electrical bioirnpedance method. Furthermore, the influence of halothane, enfiurane or isoflurane on HBF and the interaction with haemodynamic parameters was studied. HBF and the cardiocirculatory parameters were determined under normal conditions (waking state) and the 40 patients were then divided into 4 groups (each n = 10). After standardised induction of anaesthesia (0.3 rngkg etornidate and 2 pg/kg fentanyl) and tracheal intubation (1.5 mg/kg suxamethonium chloride) an inhalation anaesthesia in 0Jair under control of normal end tidal carbon dioxide concentration was perforrned by intermittent positive pressure ventilation. Anaesthesia was maintained in the 4 groups either with 1 MAC halothane, 1 MAC enflurane, 1 MAC isoflurane or 1,3 MAC isoflurane. The rneasurements were repeated at a steady of the desired end expiratory concentration of the respective volatile anaesthetic. All three anaesthetics produced a significant and comparable decrease of cardiac output and arterial blood pressure. Differences between halothane, enflurane and isoflurane in respect of haemodynamic Parameters were only minimal. Contrariwise, marked differences could be seen in the effects of the anaesthetics on HBF. In the presence of halothane and enflurane HBF dropped to 58% and 56% resp. of the control value, whereas during isoflurane anaesthesia HBF remained unchanged. Furthermore, only during halothane anaesthesia a significant correlation between arterial blood pressure and HBF could be observed indicating a loss of autoregulation of the hepatic blood flow.

Anästhesiol. Intensivmed. Notfdmed. Schmelzther. 27 (1992)406-413 O Ceorg Thieme Verlag Stuttgan. New York

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Zusammenfassung

An 40 lebergesunden Patienten wurde die Leberdurchblutung (HBF) unter Normalbedingungen (Wachzustand) und präoperativ während einer Inhalationsnarkose mit Halothan, Enfluran oder Isofluran anhand der Serumclearance von Indocyanin-Grün bestimmt. Durch gleichzeitige Regismerung härnodynamischer Parameter, insbesondere des Herz-Zeit-Volumens (HZV) mit der nichtinvasiven thorakalen elekmschen Bioimpedanzmethode, wurde darüber hinaus auch der Einfluß der durch die volatilen Anästhetika verursachten Anderungen der Kreislauf-Parameter auf die HBF untersucht. Sowohl nach Halothan als auch nach Enfluran und Isofluran kam es zu einem sienifikanten und bei d e n drei Inhalationsnarkotika etwavvergleichbaren Abfd des HZV und des arteriellen Blutdrucks. Demnach unterschieden sich Halothan, Enfluran und Isofluran nicht wesentlich bezüglich der Beeinflussung der Herz-Kreislauf-Parameter. Deutliche Unterschiede bestanden demgegenüber bezüglich der HBF. Während es unter Halothan und Enfluran irn Mittel zu einer signifikanten Abnahme der HBF auf 58 % bzw. 56% kam, blieb die HBF unter Isofluran unverändert. Außerdem zeigte sich lediglich unter Anwendung von Halothan eine signifikante Korrelation zwischen dem arteriellen Mitteldruck und der HBF, ein Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Autoregulation der Leberdurchblutung in Gegenwart dieses halogenierten Kohlenwasserstoffes.

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KLinik t kAnästhesiologieund Intensivmedizin. Institut fürPharmakologie und Toxkologie' der Universität des Saarlandes,H o r n b ~ S a a r

A~nästhesiol.lntensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992) 407

Einleitung In der Leber ais dem zentralen metabolischen Organ des menschlichen Körpers werden neben vielfäitigen endogenen (physiologischen) Stoffwechselvorgängen auch exogen zugeführte Substanzen (Xenobiotika) abgebaut. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Intensität und Dauer der Wirkung von Arzneimitteln, deren Abbau vorwiegend durch ~ e t a b o l i s i e r u nin~der Leber erfolgt. Im Hinblick darauf kommt der Leberdurchblutung, als einer der Hauptdeterminanten für die Leberfunktion, eine wichtige Bedeutung zu. Die Leberdurchblutung (HBF) beträgt normalerweise 1,5 l/min, wobei ungefähr 70 010 auf den portalen Anteil aus dem Svlanchnikuseebiet entfallen und 30% über die Arteria hepahca zugefühG werden; dies entspricht insgesamt etwa25 O/o des Herz-Zeit-Volumens( 18). Der A b b a i eines Medikamentes in der Leber ist sowohl von der Leberdurchblutung als auch von der Exuaktionsrate abhän-' gig. Bei schneller Aufnahme in die Leberzeiie (hohe Exnaktionsrate) ist die Leberdurchblutung die bestimmende Größe für die Elimination der Ausgangssubstanz aus dem Körper. So ist die Plasrnahalbwertszeit von Hexobarbital, einem Barbiturat mit hoher Extraktionsrate, bei Patienten mit Leberzirrhose und dadurch deutlich reduzierter Leberdurchblutung um mehr als das Doppelte verlängert (24). Hingegen wird bei Med~karnentenmit langsamer Aufnahme in den Hepatozyten die Geschwindigkeit des Abbaus weniger von der Leberdurchblutung als vielmehr von der Aktivität des metabolisierenden Enzymsystems für das betreffende Substrat beeinfldt. Viele im Rahmen von Allgemeinnarkosen eingesetzte Medikamente werden rasch von der Leber aufgenommen und metabolisiert; ihre Wirkdauer hängt damit entscheidend von der Leberdurchblutung und einem enzymatisch ,normalu funktionierenden Leberparenchym ab; die Durchblutung der Leber wird jedoch von manchen Narkosemitteln per se beeinfldt. So ist aus vielen tierexperimentellen Arbeiten bekannt, daß volatile Anästhetika die Leberdurchblutung passager ändern, in der Regel vermindern (1, 2, 6-8, 11, 12), während hierzu beim Menschen bisher nur wenige Untersuchungen durchgeführt wurden (9, 21,23). In der vorliegenden Studie wurde präoperativ, also ohne jegliche Interaktion mit operativen Stimuli, der Einflug von Halothan, Enfluran und Isofluran auf die Leberdurchblutung anhand der Elimination von Indocyanin-Grün (ICG) bei lebergesunden Patienten, die sich kleineren orthopädischen Operationen unterziehen m d t e n , untersucht. Darüber hinaus wurde auch mittels nicht-invasiver Verfahren der Zusammenhang zwischen hämodynamischen Parametern, insonderheit dem Hen-Zeit-Volumen, und dem Gesarntleberblutfld geprüft.

sion wurden die Patienten über Zweck und Ziel der Studie aufgeklärt und gaben ihr schriftliches Einverständnis. Nach Anlage von jeweils einer intravenösen Venvedkanüle in großlumige Venen beider Unterarme wurden vor der Untersuchung 500 ml einer Kristalloidlösung infundiert und sowohl der Irnpedan~kardiogra~h (NCCOM3-R7, BOMED Medical Manufactoring) als auch das automatische Blutdruckmeßgerät (Dinamapm,Criticon) angeschlossen. Nach Adaptation des Patienten an die Untersuchungsbedingungen (Tragen der Elektroden, Blutdruckmanschette usw.) und bei Vorliegen konstanter KreislaufParameter erfolgte die erste intravenöse Bolusinjekuon von 0,3 mg/kg Indoqanin-Grün (ICG) (Cardio-Greenm, Paesel Lorei GmbH & Co). Aus der Kanüle am kontralateralen Arm wurden Blutproben nach 2,4, 6, 8, 10, 12 und 14 min entnommen und zeitgleich die Kreislauf-Parameter registriert.

+

Danach wurde nach Praecurarisiemng mit 1 mg Vecuronium (NorcuronB , Organon) die Narkose mit 0,3 mg/kg Etomidat (Hypnornidatem,Janssen) und 2 pg/kg Fentanyl (Fentanyle, Janssen) eingeleitet; nach Relaxation mit 1,5 mg/kg Suxarnethoniurnchlorid (Lystenonm, Hormonchemie) und orotracheaier Intubation erfolgte eine kontrollierte IPPV-Beatmung in Normocapnie (Cicero, Draeger). Das Atemgas setzte sich bei jeweils 10 Patienten aus einem 0JLuft-Gemisch und 1MAC (0,7 VolO/o)Halothan (Halothan Hoechstm) bzw. 1MAC (1,7 VolO/o)Enfiuran (Ethranea , Abbott) oder 1 MAC (1,l Val%) Isofluran (Forene', Abbott) zusammen. Bei einem weiteren Kollektiv von 10 Patientenwurde die Untersuchung bei einer höheren Isoflurankonzentranon von 1,5 Val%, entsprechend etwa 1,3 MAC, durchgeführt. Irn steady state, bei Vorliegen der gewünschten endexspiratorischen Konzentration des jeweiligen volatilen Anästhetikums (Modell 4600 Gas Analyzer, Cicerom, Draeger), jedoch frühestens 45 min nach der ersten ICG Applikation, wurde ein weiterer Bolus von 0,3 mg/kg ICG verabreicht und Blutentnahmen sowie Herz-Kreislauf-Messungen zu den gleichen, vorgenannten Zeitpunkten vorgenommen. Erst nach Abschluß der gesamten Untersuchung wurde die Operation durchgeführt, so daß die ermittelten Ergebnisse ausschlieiSlich den Effekt der volatilen Anästhetika auf die Leberdurchblutung wiedergeben und somit völlig unbeeinflußt sind von denkbaren Wechselwirkungen durch den operativen Eingriff und damit verbundener Streßreaktionen. Die Bestimmung der ICGSenimkonzentrationen erfolgte spektralphotometrisch bei 800 nrn (PQMII, Zeiss). Eichkurven wurden unter Benutzung des jeweiligen Patienten-Leerserums,dem bekannte Konzentrationen von ICG zugemischt wurden, erstellt.

Material und Methoden Pharmakokinetische Berechnungen An der Untersuchung nahmen 40 männliche Patienten der Risikogruppe ASA I im Alter von 18 bis 45 Jahren teil, die zu elektiven orthopädischen Operationen in Allgemeinnarkose anstanden. Nach Prüfung und Billigung des Studienprotokoiis durch die zuständige Ethikkommis-

Die ICGSerurnkonzentrations-(C)-Zeitwerte (t) wurden an eine Monoexponentialfunktion der Form: C = Co . e -Pt mittels eines Computerprogramrnes (28) angepat3t.

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EinFuß der volatilen Anästhetika

408 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (2992)

U. Grundmann und Miturb. Das Verteilungsvolurnen (V,) des Farbstoffs errechnete sich aus: V, = D/Co wobei die ICG Dosis (D) bei jeder Applikation 0,3 mg/kg betrug.

Die ICG-Semm-Clearance (CbO,)als Indikator des hepatischen Plasmaflusses wurde über die Fläche unter der Senunkonzentrationszeitkurve(AUC) mit der Trapezregel bestimmt (29): CL, = D/AUC. 0

if "' Extinktion 0

0.6

0.3

1.2

0.9

b e i 800 nm

Aus der ICG-Clearancewurde die Durchblutung de? Leber (HBF) &geleitet: HBF = (Cl„, . 100) / (100-Hkt) wobei Hkt dem Härnatoknt in 010 entspricht.

EichkurvevonIndocyanin-Grün(ICG) in menschlichem

Abb. 1 Serum.

StatistischeVerfahren 10

0, .d

6

E \ 4

Mittelwert (m) und Standardabweichung(S. D.) wurden berechnet; zum statistischen Vergleich zwischen den verschiedenen Gruppen wurde der nichtparamemsche U-Test nach Mann-Whitney und innerhalb der Gruppen der ebenfalls nichtparamemsche Wilcoxon-Test angewendet. PWerte kleiner 0,05 wurden als signifikant angesehen. Zur Konelationsanalysewurde der Spearman'sche Konelationskoeffizient herangezogen. Ergebnisse

2

6

4

8

10

12

14

Die photomemsche ICG-Bestimmung stützte sich auf Eichkurven, die in dem Meßbereich linear waren und durch den Nullpunkt gingen (Abb. 1).Die noch auswertbare Bestimmbarkeitsgrenze für ICG betrug etwa 0,2 pg/ml Serum.

16

min Abb. 2 Zur Überprüfung des Einflusses konsekutiver Applikationen von ICG auf die Eliminationdes Indikatorserhielten gesunde Probandenzwei ICG-Bolusinjektionenvon 0,3 mg/kg im Abstand von 45 min. Bei annähernd übereinstimmenden Kreislauf-Parametern während beider ICG-~pplikationenwar der verlauf der \CGSenirnkonzentrationund damit auch die daraus errechnete Leberdurchblutung fast identisch.

2-5

1

In Vorversuchen wurde gepruft, inwieweit durch 2malige in relativ kurzem Zeitabstand konsekutive Gabe des Indikators, der aus der Elimination des Farbstoffs ermittelte Wert für die Leberdurchblutung ,verfälschtu wird. Dazu erhielten die Probanden zwei identische ICG-Bolusinjektionen von 0,3 mg/kg im Abstand von 45 min. Blutentnahmen und Herz-Kreislauf-Messungenerfolgten zu den bereits geschilderten Zeitpunkten. Es stellte sich heraus, daß bei annähernd konstanten Kreislauf-Parametern während beider ICG-Applikationen ein fast identischer Verlauf der ICGSerurnkonzentration auftrat (Abb. 2). *

Härnodynarnik und Leberdurchblutung unter Normalbedingungen (Wachzustand)

0

! 4

I

6

1

8

HZV [l/minl

10

Im gleichen Zeitraum, in dem der Verlauf der ICG-Konzentration im Semm untersucht wurde, wurden hämodynamische Parameter, nämlich Herz-Zeit-Volumen (HZV), systolischer, diastolischer und mittlerer derieller Blutdmck (BP., BPdaund MAI') sowie die Herzfrequenz (HF) regismert; dies geschah nachdem die Patienten an die 1 Untersuchungsbedingungen (z. B. Tragen der Elektroden, 12 Manschette, usw.) adaptiert waren.

Abb. 3 Korrelationzwischen Herz-Zeit-Volumen(HZV) und Leberdurchblutung (HBF)bei 40 Patientenunter Normalbedingungen (unbeeinflußter Wachzustand)(p< 0,05).

HZV-Werte wurden dabei in einem Bereich von 4,3 bis 11,6 I/rnin, MAP-Werte von 79 bis 130 mmHg und Werte für die Herzfrequenz von SO bis 103 min ge-

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Die Eliminationshalbwertzeit (tllz) wurde aus der Eliminationskonstanten ß ermittelt: ti12 = 0,693/P.

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992)

messen. Das berechnete Verteilungsvolumen von ICG lag zwischen 2 und 3,9 1, die Elimiiationshalbwertszeit zwischen 2,4 und 4,6 rnin und die Gesamtclearance zwischen 474 und 1210 nd/min. Die aus der ICGClearance mit Hilfe des Hämatokrit ermittelte Durchblutung der Leber lag im Bereich von 0,8 bis 2,l Vmin (Tab. 1).

Tab. 1 Hämodynamik und phamakokinetische Parameter von ICG bei lebergesunden Patienten (n 40) unter Normalbedingungen (Wachzustand). H N : Herz-Zeit-Volumen; BP-, BPdi„ MAP: systolischer, diastolischer, mittlerer arterieller Blutdmck; HF: Herzfrequenz; V:, ICG-Verteilungsvolumen; t1„: ICG-Elirninationshalbwertszeit; :C ,I ICG-Clearance: HBF: Gesarntleberdurchblutung.

-

rn IS. D.

Beim Vergleich der härnodynamischen Parameter mit den Daten der Verteilung und Elimination von ICG auf der Basis der Korrelationsanalyse war ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem He=-Zeit-Volumen und der Leberdurchblutung nachweisbar. Die Steigung der Geraden & die Regression von HZV gegen HBF betrug 0,07, bei einem y-Achsenabschnitt von 0,84 Vmin (Abb. 3). Zwischen dem arteriellen Blutdmck und der Leberdurchblutung bestand kein Zusammenhang. Härnodynarnik und Leberdurchblutung unter Inhalationsanästhesie

HZV BP, BPd,a

MAP HF V, tl, Ci, HBF

min.

max.

(i/min) (mm HG) (mm HG) (mm HG) (l/min) (1) (min) (ml/min) (l/min)

.

Tab. 2 Hämodynamik und PhannakokinetikvonICG unter Normalbedingungen- Wachzustand - (Kontrolle)und während einer inhaiationsanäcthesiemit 1 MAC (0,7 Vol %) Halothan (n = 10). (Abkürzungensiehe Tab. 1).

~~i jeweils 10 patienten -de ansc.,liegend an die Untersuchungen im Wachzustand eine Narkose mit Hdothan, Enfluran oder Isofluran, jeweils 1MAC (in 0JLuft), und bei einem weiteren Kollektiv von 10 Patienten mit 1,3 MAC Isofluran durchgeführt. Im ,steady state" der gewünschten Konzentration für das: jeweils angewendete ~r;halationsnarkotikumerfolgte eine &ein ~ e s - k n m u n ~ HZV der Leberdurchbluning und der Härnodynamik analog zu BPw (rnm HG) den Bedingungen im Wachzustand. Dabei zeigten sich deut- ,pdia(rnm HG) liche Veränderungen der Heiz-Kreislauf-Parameter und der MAP (rnm HG) Pharmakokinetik von ICG nach Anwendung der 3 Inhala- HF (I/min) tionsnarkotika. Halothan 1 MAC (0,7 Vol %) Unter Halothan fielen der mittlere arterielle Blutdruck von 102 auf 79 rnmHg, das Herz-Zeit-Volumen von 7,4 auf 4,6 Vmin und die Leberdurchblutung von 1,35 auf 0,80 l/rnin jeweils signifikant ab (p < 0,Ol). Das Verteilungsvolurnen des Farbstoffs blieb jedoch unverändert (Tab. 2). Irn Gegensatz zu den Verhältnissen irn Wachzustand war unter 1MAC Halothan eine signifikante Korrelation (p < 0,025) zwischen dem mittleren arteriellen Blutdruckund der Leberdurchblutungzu erkennen (Abb. 4).

C HBF

(mi/min) (I/min)

Isofluran 1MAC (1,l Vol 010) Wie bei Halothan und Enfiuran trat auch nach Anwendung von 1MAC Isofluran eine signifikante Abnahme des arteriellen Druckes und des Heiz-Zeit-Volumens in vergleichbarer Größenordnung auf. Irn Unterschied zu Halothan und Enfluran kam es jedoch zu einer deutlich geringeren und nicht mehr signifikantenAbnahme der Clea-

Kontrolle

Halothan (1 MAC) mS I . D.

mfS. D. 7,4I2,0 133I14,9 7 6 110 102f12 65I8

** ** ** ** **

4,6I1,4 98I12 54 I 9 79 I 8 56 I 9

767 121 9 1 , 3 5 I0,40

** t*

451I126 0,8010,24

Tab. 3 Hämodynamik und Pharmakokinetikvon ICG unter Normalbedingungen- Wachzustand-(Kontrolle) und während einer Irr halationsanästhesie mit 1 MAC (1,7 VolO/o)Enfluran (n = 10). (Abkürzungen siehe Tab. 1).

Kontrolle m+S. D.

Enfiuran 1 MAC (1,7 Vol 010) Während einer Inhalationsanästhesie mit Enfiuran kam es ebenfalls zu einem deutlichen Abfaii der arteriellen Blutdmckwerte. Der MAP fiel von 103 auf 74 mmHg, das HZV von 6,6 auf 4,l l/min und die HBF von 1,41 auf 0,76 l/min ab (p jeweils < 0,Ol). Keine signifikante fhdemng zeigte das Verteilungsvolurnen des Indikators (Tab. 3).

409

HZV BP„ BP, MAP HF V, t112 Ci„ HBF

(I/rnin) (mrn HG) (mm HG) (mm HG) (I/min) (1) (min) (ml/min) (I/min)

Enfluran (1 MAC) m I S . D.

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Einfluß der volutilen Anästhetika

410 Anästhesiol. lntensivrned. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992)

-

-

Kontrolle

..

m fS. D. HZV BP, BPa.3 MAP HF V, tl12 Cltot HBF

Isofluran (1 MAC) rnIS. D.

(i/min) (mm HG) (mm HG) (mm HG) (I/min) (1) (min) (ml/min) (l/min)

Isofluran 1,3 MAC (1,sVolO/o) Auch unter einer höheren Isoflurankonzentration (1,3 MAC) wurden -von einer geringeren Abnahme der Herzfrequenz abgesehen - annähernd die gleichen Veränderungen der hämodynarnischen Parameter wie unter der niedrigeren Dosierung beobachtet. Auch blieb unter dieser höheren Isoflurankonzentration die Leberdurchblutung troa Abnahme des Herz-Zeit-Volumens und Abfail der arteriellen Blutdruckwerte unverändert (Tab. 5). Anteil der Leberdurchblutung am HerzZeit-Volumen und Beeinfiussung derselben durch die Anwendung von Inhalations anästhetika

Tab. 5 Hämodynamik und PharmakokinetikvonICG unter Normalbedingungen- Wachzustand - (Kontrolle)und während einer Inhalationsanästhesiemit 1,3 MAC (1,5 VolOh)lsofluran (n 10). (Abkürzungensiehe Tab. 1).

-

Kontrolle rnI S . D.

H N BP„ BP„ MAP HF V, t11z CI„ HBF

rance von ICG und der daraus ermittelten Leberdurchblutung (Tab. 4).

:

lsofluran (1,3 MAC) m1S. D.

(I/min) (mm HG) (mm HG) (mm HG) (I/min) (1) (min) (mi/min) (I/min)

Während unter Normalbedingungen (Wachzustand) kein Zusammenhang zwischen arteriellem Blutdruck und Leberdurchblutung nachweisbar war, trat unter den Bedingungen einer Inhalationsanästhesie mit 1MAC Halothan eine signifikante Korrelation des MAP mit der HBF auf (p < 0,025); dies bedeutet, daß unter Halothan die Leberdurchblutungdirekt propomonai dem arteriellen Blutdruck ist und somit die Autoregulation der Leberperfusion durch Halothan aufgehoben wird (Abb. 4). In einer Inhalationsanästhesie mit Enfluran oder Isofluran (gilt fur beide untersuchten Isoflurankonzentrationen) war eine derartige Korrelation zwischen MAP und HBF nicht festzustellen. Berechnet man den Anteil der Leberdurchblutung am Hen-Zeit-Volumen (FHBF = HBF/HZV), so ergibt sich für die Patienten, die mit Isofluran 1,3 MAC anästhesiertwurden ein deutlicher Unterschied im Vergleich zu den anderen untersuchten Gruppen. Der Anteil der Leberdurchblutung arn Hen-Zeit-Volumen nahm von 24 O/o auf 30 010 signifikant zu (p < 0,05). Bei den übrigen untersuchten Kollektiven unterschied sich FHBF während der Inhalationsanästhesie nicht signifikant vom Wachzustand. Nur unter Halothan 1MAC war eine signifikante Korrelation zwischen MAP und FHBF nachweisbar (p < 0,Ol); demnach nimmt unter Halothan mit abfallendem arteriellem Mitteldruck der Anteil des Herz-Zeit-Volumens, der die Leber perfundiert, ab.

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Diskussion

Abb. 4 Zusammenhang zwischen mittlerem arteriellen Blutdruck (MAP) und Leberdurchblutung(HBF) bei 10 Patienten unter Normalbedingungen (offene Symbole) und während einer Narkose mit 1 MAC Halothan(geschlosseneSymbole).Unter Halothan signifikante Korrelationzwischen MAP und HBF (p