11. April 1975, 100.
Jg.
Risler
U.
a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
8zi
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 821-825 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
EKG-Veränderungen und Digoxin-Serumkonzentration bei Digita1isintoxikationen T. Risler, 1.
B.
Grabensee und F. Grosse-Brockhoff
Medizinische Universitätsklinik
A
Düsseldorf (Direktor: Prof. Dr. F. Grosse.Brockhoff)
Bei 76 Patienten, bei denen klinische und elektrokardiographische Hinweise auf eine Digitalisintoxikation bestanden und Serum-Digoxinkonzentrationen über 2,5 ng/ml gemessen wurden, wurde untersucht, ob bestimmte digitalisbedingte EKG- Veränderungen der Höhe des
Serum-Digoxinspiegels zugeordnet werden können. Die Untersuchungen ergaben, daß sich die Serum-Digoxinkonzentrationen bei den verschiedenen Gruppen mit unterschiedlichen EKG-Veränderungen nicht signifikant voneinander unterscheiden und daß der Schweregrad der EKG-Veränderungen nicht mit der Höhe des Serum-Digoxinspiegels korreliert. Ferner zeigte sich, daß die radioimmunologische Digoxinbestim mung eine verläßliche Kontrollmöglichkeit zur Entscheidung der Frage darstellt, ob Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen digitalisbedingt sind oder nicht. Während nur in einem Krankheitsfall (während Hämodialyse) ein Abfall des Kaliumspiegels unter die Norm festgestellt wurde, bei dem die Zeichen der Digitalisintoxikation elektrokardiographisch deutlich verstärkt wurden, wurden bei fünf Patienten mit Digoxinkonzentrationen im Serum über 6 ng/ml hohe Kaliumwerte gefunden.. Die gemeinhin empfohlene und geübte Verabreichung von Kalium bei Digitalisintoxikationen bedarf der Einschränkung, daß Kalium nur beim Nachweis eines erniedrigten Kaliumspiegels im Blut gegeben werden darf. Auffallend war bei unseren Kranken der hohe Anteil mit eingeschränkter Nierenfunktion (n 51). Infolge der geringen therapeutischen Breite von Digitalisglykosiden und der Abhängigkeit der Elimination von Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich Cardiologie, Düsseldorf.
ECG changes and serum-digoxin concentration in digitalis toxicity
Seventy-six patients with clinical and EGG evidence of digitalis toxicity and serum-digoxin concentrations over 2.5 ng/ml were investigated for possible correlation between certain EGG changes and the level of serum digoxin, but no correlation was found. However, radioimmunological determination of digoxin level proved to be a reliable means of deciding whether abnormalities of impulse formation or conduction were due to digitalis. In only one case (during haemodialysis) was there a fall in potassium level below normal, with signs of digitalis toxicity electrocardiographically. In five other patients with serum digoxin levels above 6 ng/inI high potassium values were found. Caution in the administration of potassium is advised: it should be given only if it is demonstrated to be below normal. Fifty-one of the patients had impaired renal function.
der Nierenfunktion (4, 7, 12a, 15) sind Intoxikationserscheinungen nicht selten. Während früher bei Digitalistherapie vielfach unterdosiert wurde, zeigen neuere Untersuchungen an zahlreichen Kranken in den USA,
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Nr. 15,
Risler u. a. EKG und Serurn-Digoxin hei Digitslisintoxiktionen
daß nahezu 20% aller mit Digoxin behandelten Krankenhauspatienten Intoxikationserscheinungen aufweisen (1, 18).
Die Diagnose der Digitalisintoxikation kann mit größter Wahrscheinlichkeit gestellt werden, wenn typische Nauseasymptome mit dem Auftreten von Farbsehstörungen gepaart sind. Dies trifft aber auf die Minderheit der Kranken zu. Die digitalisbedingten Nauseasymptome sind oft von den durch die Herzinsuffizienz hervorgerufenen nicht zu trennen. Auch können die Veränderungen des Elektrokardiogramms durch Digitalis bei den verschiedenen Spielarten der koronaren Herzerkrankung oder anderen degenerativen oder emziindlichen Prozessen am Herzen auftreten. Immerhin liefert das Elektrokardiogramm wichtige Hinweise auf eine Digitalisintoxikation. Die Möglichkeit, die Digoxin- oder Digitoxin-Serumkonzentration, die zur Herzmuskelkonzentration korreliert (8), zu messen, hat in den letzten Jahren sowohl einen besseren Einblick in die Pharmakokinetik als auch eine exaktere Beurteilung digitalisbedingter Nebenwirkungen ermöglicht. Bisher empirisch für Digitalisintoxikationen als typisch erachtete Herzrhythmusstörungen können damit einem meßbaren Parameter zugeordnet werden. Bei 76 Patienten mit klinischem und elektrokardiographischem Bild einer Digitalisintoxikation haben wir radioimmunologisch die Serum-Digoxinkonzenration bestimmt und versucht, sie mit bestimmten EKG-Veränderungen zu korrelieren.
Patienten und Methodik Bei Patienten, bei denen
entweder bei der Einlieferung in die Klinik oder während des stationären Aufenthaltes klinische und elektrokardiographische Hinweise auf eine Digiralisintoxikation bestanden, wurde 12 Stunden oder später nach der letzten Digoxinaufnahme die Serumkonzentration bestimmt. Wurde eine Serumkonzentration über 2,5 ng/mI, das heißt außerhalb des 2s-Bereiches unseres Normalwertes (1,4 ± 0,4 ng/mI) gemessen, wurde eine Digitalisintoxikation angenommen. Der Normalwert der SerumDigoxinkonzentration wurde an 82 Patienten ermittelt, deren Serumkreatinin 1,2 mg/dl nicht iiberstieg und die wenigstens 14 Tage lang täglich 0,4 mg 1-Acetyl-Digoxin erhalten hatten. Eine weitere Einschränkung bei der Auswahl der zu dieser Untersuchung herangezogenen Patienten wurde insofern getroffen, als nur Patienten berücksichtigt wurden, deren EKG-Veränderungen nach Absetzen des Digoxins rückläufig waren. 76 Patienten erfüllten diese Forderung. Nur drei Patienten gaben an, mehr als die hei Nierengesunden angegebene >'normalen Erhaltungsdosis eingenommen zu haben. Die Patienten waren mir Digoxin, 1-Acetyl-Digoxin oder -Methyl-Digoxin behandelt worden. Gleichzeitig mit der Bestinimung der Digoxinserumkonzentration wurden mit Sechsfach-Schreiber ein Elektrokardiogramm mit Standardableitungen nach Einthoven und Goldberger sowie die Brustwandableitungen V1-V6 nach Wilson aufgezeichnet. Außerdem wurden Serum-Kalium, SerumKreatinin und Serum-Harnstoff-N gemessen. Die radioimmunologische Bestimmung der Serum-Digoxinkonzentration wurde mit Hilfe einer im Handel erhältlichen TestpackuDg (Isotopen-Dienst West, Sprendlingen) durchgeführt. Die Angaben des Herstellers wurden von uns geringfügig modifiziert. Alle Bestimmungen wurden als Dreifach-Ansätze durchgeführt. Ober Einzelheiten der Methodik berichteten wir früher (7). Die Genauigkeit des Radioimmunoassay stimmt mit den früher von uns angegebenen Werten überein. Der x2-Test zur Prüfung der statistischen Verteilung der Meßwerte sowie Signifikanzprüfungen nach dem Student-t-Test fur unverbundene Stichproben wurden mit Hilfe eines programmierbaren Tischrechners vom Typ Olivetti 101 durchgeführt.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Ergebnisse Die mittlere Serum-Digoxinkonzentration bei 76 Patienten betrug 3,7 ng/mi ± 1,5 ng/mi, wobei im einzelnen Werte zwischen 2,5 ng/ml und 10 ng/ml gemessen wurden (Tabelle 1). Der mittlere Serum-Kreatininwert lag mit 3,3 mg/dI (0,7-18,7 mg/di) deutlich oberhalb der Norm. Bei 51 Patienten war die Serum-Kreatininkonzentration höher als 1,3 mg/dl, also oberhalb des normalen Grenzwertes. Nur vier Patienten wiesen sichere pràurämische bzw. urämische Symptome auf. Der mittlere Serum-Kaiiumwert lag mit 4,72 ± 0,85 mmol/l im oberen Normbereich. Bei fünf Patienten mit Serum-Digoxinkonzentrationen über 6 ng/ml war die mittlere Serum-Kaliumkonzentration mit 6,02 ± 1,36 mmol/l erhöht. Tab. 1. Alter, Geschlecht, klinisch-chemische Befunde und SerumDigoxinkonzentration bei 76 Patienten mir Digoxin-Intoxikarion Alter [Jahre]
69 ± 14 29
47
Kreatinin im Serum [mg/dl] Harnstoff im Serum [mg/dl] Kalium im Serum [mmol/l] bei Patienten mit Serum-Digoxinspiegel über 6 ng/ml (n = 5) Digoxinspiegel im Serum [ng/mi]
0,7- 18,7) -168 3,3- 7,5)
3,3 53
(12
4,7 6,0 ± 1,4 3,7
(
2,5
-
10,0)
Tab. 2. Elektrokardiographische Befunde in Beziehung zum SerumDigoxinspiegel bei Digoxin-Intoxikation
Rhythmus(störung)
Patienten
Digoxinspiegel im Serum [ng/Ii
Sinusrhythmus Frequenz < 60/min 60-80/min > 80/min AV-Knotenrhythmus, A V-Di ssozianon Vorhoftachykardie mit wechselnder liherleitung absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern Frequenz < 60/min > 60/min
48
3,5
14 15 19
3,3 3,5
AV-Block
± 1,1 ± 0,7
± ±
1,1 1,3
11
3,7 4,2
4
5,1
± 3,3
13
3,5
± 0,9
9 4
3,4 3,7
± 0,8
26
3,6
10
3,7
4
3,5
2
3,7
± 1,4 ± 1,6
6
3,1
± 2,2
7
3,7
± 2,2
8
4,2
± 2,1
Bigeminus
S
3,3
± 0,9
Kammerflimmern
2
4,0
± 2,0
10
AV-Block 110 (Typ \Venckebach) AV-Block
1110
sinu.aurikulärer Block supraventrikuläre Extrasy stolen ventrikuläre Extrasystolen polymorph ventrikuläre Extrasystolen
± 2,4
± 1,0 ± 1,5 ± 0,8
monomorph
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82.2.
Risler u. a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digiralisintoxikationen
Nr. 15, 11. April 1975, 100. Jg.
-.
-.
V5
V
Abb. la. Elektrokardiogramm einer 63jährigen Patientin mit akutem Nierenversagen vor der Hämodialyse. Zu diesem Zeitpunkt wurden eine Serum-Digoxinkonzentration von 8,5 ng/ml und ein Serum-Kalium von 6,3 mmol/l gemessen. Sinusrhythmus, PQ-Zeit an der oberen Grenze der Norm. Deutliche QT-Verkürzung, muldenförmige ST-Streckensenkungen.
Die verschiedenen EKG-Veränderungen sind aus Tabelle 2 ersichtlich. Dabei ist zu bemerken, daß bei einigen Patienten mehrere EKG-Veränderungen gleichzeitig auftraten. Bei den 42 registrierten Störungen der Erregungsüberleitung wurde jeweils der höchste Grad
der vorkommenden Blockierung bewertet. Bei den 19 Patienten mit Extrasystolen lag nur fünfmal ein Bigeminus vor. Die mittleren Serum-Digoxinkonzentrationen unterschieden sich bei den aufgrund ihres EKG-Befundes aufgezeigten Gruppen nicht signifikant voneinander.
,----.-,
V3
V4
V5
Abb. lb. Elektrokardiogramm nach 4 Stunden Hämodialyse. Serum-Kalium 3,1 mmol/l. Auftreten von polymorphen, zum Teil salvenartig einfallenden Extrasystolen (zum Teil nodale Tachykardie).
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V3
82.3
824
Risler u. a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
vi V2
V4
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A
Abb. ic. Elektrokardiogramm 4 Tage später: Serum-Digoxinkonzentration 3,4 ng/l, Serum-Kalium 4,4 mmol/l. Weitgehende Normalisierung der PQ- und QT-Zeiten sowie Verschwinden der muldenförmigen ST-Streckensenkungen und der Rhythmusstörungen.
Der Schweregrad der EKG-Veränderungen korrelierte nicht mit der Höhe des Serum-Digoxinspiegels. Die Therapie bestand lediglich im Absetzen des Digoxins sowie bei tachykarden Rhythmusstörungen in einer Antiarrhythmikabehandlung nach üblichen Richtlinien (3, 16). Fünf Patienten mußten intrakardial elektrostimuliert werden. Zwei Patienten mit schwerer Koronarjnsuffizjenz auf dem Boden einer koronaren Herzerkrankung starben an den Folgen eines auch mittels Elektrodefibrillation nicht beherrschbaren Kammerflimmerns. Fünf weitere Patienten starben im Verlaufe der stationären Behandlung nach Rückgang der DigoxinIntoxikation an ihrem Grundleiden.
Diskussion Da die klinischen Erscheinungen der Digitalisintoxikation schwer objektivierbar sind, kommt EKG-Veränderungen eine große Bedeutung zu. Vielfach wurden verschiedene digitalisbedingte EKG-Veränderungen beschrieben. Übereinstimmend werden AV-Block II. Grades Typ Wenckebach, AV-Knotenrhythmus, AVDissoziation, Bradyarrhythmia absoluta mit einer Kammerfrequenz unter 60/-mm, sinu-aurikulärer Block, Vorhofstillstand sowie ventrikuläre polymorphe und monomorphe, auch in Form von Bigeminus oder Trigeminus einfallende Extrasystolen als typisch für eine Digitalisintoxikation angesehen (3, 5, 6, 16). Vorhoftachykardien mit wechselnden Uberleitungen und bidirektionaler Schenkeiblock werden von einigen
Autoren als pathognomonisch für die Digitalisintoxikation bezeichnet (3, 10), wenn auch diese Veränderungen ohne Digitalisintoxikationen vorkommen (17). Veränderungen der ST-Strecke unter Digitalistherapie und bei Digitalisintoxikationen sind kein Maßstab für eine Intoxikation. Auch mit aufwendiger Methodik konnten Kini und Mitarbeiter (11) diese Veränderungen nicht quantifizieren. Aus diesem Grunde haben wir diese Veränderungen nicht verwertet. Unsere Untersuchungen zeigen, daß bestimmte EKGVeränderungen nicht der Höhe des Serum-Digoxinspiegels zugeordnet werden können. Auffällig ist, daß bigeminusartig einfallende Extrasystolen relativ selten gesehen werden. Wenn auch bestimmte EKG-Veränderungen nicht pathognomonisch für eine Digitalisintoxikation sind, so zeigen unsere Untersuchungen mit Rückgang der Rhythmusstörungen nach Absetzen des Digoxins und Normalisierung der Serumkonzentrationen, daß Reiz.bildungs- und Reizleitungsstörungen einen wichtigen Hinweis auf die Diagnose einer Digitalisintoxikation geben. Diese Aussage könnte zu der Annahme verleiten, daß aus der Bestimmung der Glykoside kein diagnostischer Gewinn zu erzielen sei, da diese EKG-Veränderungen als Zeichen einer Digitalisintoxikation ja hinreichend bekannt seien. Wie einleitend betont, ist die Unterscheidung zwischen erkrankungsbedingten und glykosidinduzierten EKG-Veränderungen oft nicht möglich. Hier stellt die radioimmunologische Serumglykosidbestimmung eine verläßliche Kontroll-
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Nr. 15, 11. April 1975, 100. Jg.
Eine Abhängigkeit der Rhythmusstörungen vom Serum-Kaliumspiegel konnten wir nur in einem Einzelfall sehen. Bei einer Patientin kam es während der Hämodialyse zu einem Abfall des Serum-Kaliums und gleichzeitig zu vermehrtem Auftreten von ventrikulären Extrasystolen (Abbildung 1). Bei vier weiteren Patienten mit Serum-Digoxinkonzentrationen über 6 ng/ml fanden wir ebenso wie Bismuth und Mitarbeiter (2) hohe Serum-Kaliumwerte. Dies kann als Hinweis auf den Wirkungsmechanismus der Digitalisglykoside an der Zellmembran mit vermehrtem Austreten von Kalium aus der Zelle gedeutet werden. Es zeigt die Gefahr der Kalium-Therapie bei Digitalisintoxikationen auf, bei denen nicht vorher eine Erhöhung der Serum-Kaliumkonzentration ausgeschlossen werden konnte.
Der hohe Prozentsatz (51 von 76 Patienten; bei Larbig [12] 70%) von Patienten mit eingeschränkter Nieren-
funktion unter den Digoxin-Intoxikationen ist auffallend. Dies ist dadurch bedingt, daß die Retention hampflichtiger Substanzen bei den meisten Patienten ohne Symptome verlief. Darüber hinaus war bei unseren Patienten das Durchschnittsalter relativ hoch, so daß eine geringe Einschränkung der Nierenfunktion auch ohne eine Nierenerkrankung anzunehmen war. Inwieweit neben der Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration andere Faktoren für die Auslösung einer Digitalisintoxikation eine Rolle spielten, ist aus unseren Untersuchungen nicht zu entscheiden. Die zum Teil ernsthaften bis lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen bei DigoxinIntoxikationen trotz »normaler Dosierung« lassen unseres Erachtens zumindest eine Serum-KreatininbeStimmung besonders bei älteren Patienten angeraten erscheinen. Eine Kreatinin-Clearance sollte bei allen
8Z5
Patienten, die einen Grenzwert oder erhöhte Werte für Kreatinin im Serum aufweisen, bereits im Beginn der Digoxintherapie bestimmt werden, um anhand der vorliegenden Nomogramme (9, 13, iSa) die für den Patienten adäquate Dosierung zu ermitteln. Literatur BelIer, A. G., T. W. Smith, W. H. Abelmann, E. Haber, W. B. Hood: Digitalis intoxication. New Eng!. J. Med. 284 (1971), 989.
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Ohnhaus, E. E., P. Spring, Elimjnationskinetik und Dosierung von Digoxin bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Dtsch. med. L. Dettli:
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(S)
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Dr. T. Risler, Privatdozent Dr. B. Grabensee, Prof. Dr. F. Grosse-Brockhoff I. Medizinische Universitätsklinik A 4 Düsseldorf 1, Moorenstr. 5
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möglichkeit dar, die uns entscheiden läßt, ob wir weiter, womöglich in noch höherer Dosierung, digitalisieren oder die Glykosidtherapie mit niedrigerer Dosierung durchführen bzw. unterbrechen sollen.
Risler u. a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
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Risler
U.
a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
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Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 821-825 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
EKG-Veränderungen und Digoxin-Serumkonzentration bei Digita1isintoxikationen T. Risler, 1.
B.
Grabensee und F. Grosse-Brockhoff
Medizinische Universitätsklinik
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Düsseldorf (Direktor: Prof. Dr. F. Grosse.Brockhoff)
Bei 76 Patienten, bei denen klinische und elektrokardiographische Hinweise auf eine Digitalisintoxikation bestanden und Serum-Digoxinkonzentrationen über 2,5 ng/ml gemessen wurden, wurde untersucht, ob bestimmte digitalisbedingte EKG- Veränderungen der Höhe des
Serum-Digoxinspiegels zugeordnet werden können. Die Untersuchungen ergaben, daß sich die Serum-Digoxinkonzentrationen bei den verschiedenen Gruppen mit unterschiedlichen EKG-Veränderungen nicht signifikant voneinander unterscheiden und daß der Schweregrad der EKG-Veränderungen nicht mit der Höhe des Serum-Digoxinspiegels korreliert. Ferner zeigte sich, daß die radioimmunologische Digoxinbestim mung eine verläßliche Kontrollmöglichkeit zur Entscheidung der Frage darstellt, ob Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen digitalisbedingt sind oder nicht. Während nur in einem Krankheitsfall (während Hämodialyse) ein Abfall des Kaliumspiegels unter die Norm festgestellt wurde, bei dem die Zeichen der Digitalisintoxikation elektrokardiographisch deutlich verstärkt wurden, wurden bei fünf Patienten mit Digoxinkonzentrationen im Serum über 6 ng/ml hohe Kaliumwerte gefunden.. Die gemeinhin empfohlene und geübte Verabreichung von Kalium bei Digitalisintoxikationen bedarf der Einschränkung, daß Kalium nur beim Nachweis eines erniedrigten Kaliumspiegels im Blut gegeben werden darf. Auffallend war bei unseren Kranken der hohe Anteil mit eingeschränkter Nierenfunktion (n 51). Infolge der geringen therapeutischen Breite von Digitalisglykosiden und der Abhängigkeit der Elimination von Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich Cardiologie, Düsseldorf.
ECG changes and serum-digoxin concentration in digitalis toxicity
Seventy-six patients with clinical and EGG evidence of digitalis toxicity and serum-digoxin concentrations over 2.5 ng/ml were investigated for possible correlation between certain EGG changes and the level of serum digoxin, but no correlation was found. However, radioimmunological determination of digoxin level proved to be a reliable means of deciding whether abnormalities of impulse formation or conduction were due to digitalis. In only one case (during haemodialysis) was there a fall in potassium level below normal, with signs of digitalis toxicity electrocardiographically. In five other patients with serum digoxin levels above 6 ng/inI high potassium values were found. Caution in the administration of potassium is advised: it should be given only if it is demonstrated to be below normal. Fifty-one of the patients had impaired renal function.
der Nierenfunktion (4, 7, 12a, 15) sind Intoxikationserscheinungen nicht selten. Während früher bei Digitalistherapie vielfach unterdosiert wurde, zeigen neuere Untersuchungen an zahlreichen Kranken in den USA,
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Nr. 15,
Risler u. a. EKG und Serurn-Digoxin hei Digitslisintoxiktionen
daß nahezu 20% aller mit Digoxin behandelten Krankenhauspatienten Intoxikationserscheinungen aufweisen (1, 18).
Die Diagnose der Digitalisintoxikation kann mit größter Wahrscheinlichkeit gestellt werden, wenn typische Nauseasymptome mit dem Auftreten von Farbsehstörungen gepaart sind. Dies trifft aber auf die Minderheit der Kranken zu. Die digitalisbedingten Nauseasymptome sind oft von den durch die Herzinsuffizienz hervorgerufenen nicht zu trennen. Auch können die Veränderungen des Elektrokardiogramms durch Digitalis bei den verschiedenen Spielarten der koronaren Herzerkrankung oder anderen degenerativen oder emziindlichen Prozessen am Herzen auftreten. Immerhin liefert das Elektrokardiogramm wichtige Hinweise auf eine Digitalisintoxikation. Die Möglichkeit, die Digoxin- oder Digitoxin-Serumkonzentration, die zur Herzmuskelkonzentration korreliert (8), zu messen, hat in den letzten Jahren sowohl einen besseren Einblick in die Pharmakokinetik als auch eine exaktere Beurteilung digitalisbedingter Nebenwirkungen ermöglicht. Bisher empirisch für Digitalisintoxikationen als typisch erachtete Herzrhythmusstörungen können damit einem meßbaren Parameter zugeordnet werden. Bei 76 Patienten mit klinischem und elektrokardiographischem Bild einer Digitalisintoxikation haben wir radioimmunologisch die Serum-Digoxinkonzenration bestimmt und versucht, sie mit bestimmten EKG-Veränderungen zu korrelieren.
Patienten und Methodik Bei Patienten, bei denen
entweder bei der Einlieferung in die Klinik oder während des stationären Aufenthaltes klinische und elektrokardiographische Hinweise auf eine Digiralisintoxikation bestanden, wurde 12 Stunden oder später nach der letzten Digoxinaufnahme die Serumkonzentration bestimmt. Wurde eine Serumkonzentration über 2,5 ng/mI, das heißt außerhalb des 2s-Bereiches unseres Normalwertes (1,4 ± 0,4 ng/mI) gemessen, wurde eine Digitalisintoxikation angenommen. Der Normalwert der SerumDigoxinkonzentration wurde an 82 Patienten ermittelt, deren Serumkreatinin 1,2 mg/dl nicht iiberstieg und die wenigstens 14 Tage lang täglich 0,4 mg 1-Acetyl-Digoxin erhalten hatten. Eine weitere Einschränkung bei der Auswahl der zu dieser Untersuchung herangezogenen Patienten wurde insofern getroffen, als nur Patienten berücksichtigt wurden, deren EKG-Veränderungen nach Absetzen des Digoxins rückläufig waren. 76 Patienten erfüllten diese Forderung. Nur drei Patienten gaben an, mehr als die hei Nierengesunden angegebene >'normalen Erhaltungsdosis eingenommen zu haben. Die Patienten waren mir Digoxin, 1-Acetyl-Digoxin oder -Methyl-Digoxin behandelt worden. Gleichzeitig mit der Bestinimung der Digoxinserumkonzentration wurden mit Sechsfach-Schreiber ein Elektrokardiogramm mit Standardableitungen nach Einthoven und Goldberger sowie die Brustwandableitungen V1-V6 nach Wilson aufgezeichnet. Außerdem wurden Serum-Kalium, SerumKreatinin und Serum-Harnstoff-N gemessen. Die radioimmunologische Bestimmung der Serum-Digoxinkonzentration wurde mit Hilfe einer im Handel erhältlichen TestpackuDg (Isotopen-Dienst West, Sprendlingen) durchgeführt. Die Angaben des Herstellers wurden von uns geringfügig modifiziert. Alle Bestimmungen wurden als Dreifach-Ansätze durchgeführt. Ober Einzelheiten der Methodik berichteten wir früher (7). Die Genauigkeit des Radioimmunoassay stimmt mit den früher von uns angegebenen Werten überein. Der x2-Test zur Prüfung der statistischen Verteilung der Meßwerte sowie Signifikanzprüfungen nach dem Student-t-Test fur unverbundene Stichproben wurden mit Hilfe eines programmierbaren Tischrechners vom Typ Olivetti 101 durchgeführt.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Ergebnisse Die mittlere Serum-Digoxinkonzentration bei 76 Patienten betrug 3,7 ng/mi ± 1,5 ng/mi, wobei im einzelnen Werte zwischen 2,5 ng/ml und 10 ng/ml gemessen wurden (Tabelle 1). Der mittlere Serum-Kreatininwert lag mit 3,3 mg/dI (0,7-18,7 mg/di) deutlich oberhalb der Norm. Bei 51 Patienten war die Serum-Kreatininkonzentration höher als 1,3 mg/dl, also oberhalb des normalen Grenzwertes. Nur vier Patienten wiesen sichere pràurämische bzw. urämische Symptome auf. Der mittlere Serum-Kaiiumwert lag mit 4,72 ± 0,85 mmol/l im oberen Normbereich. Bei fünf Patienten mit Serum-Digoxinkonzentrationen über 6 ng/ml war die mittlere Serum-Kaliumkonzentration mit 6,02 ± 1,36 mmol/l erhöht. Tab. 1. Alter, Geschlecht, klinisch-chemische Befunde und SerumDigoxinkonzentration bei 76 Patienten mir Digoxin-Intoxikarion Alter [Jahre]
69 ± 14 29
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Kreatinin im Serum [mg/dl] Harnstoff im Serum [mg/dl] Kalium im Serum [mmol/l] bei Patienten mit Serum-Digoxinspiegel über 6 ng/ml (n = 5) Digoxinspiegel im Serum [ng/mi]
0,7- 18,7) -168 3,3- 7,5)
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Tab. 2. Elektrokardiographische Befunde in Beziehung zum SerumDigoxinspiegel bei Digoxin-Intoxikation
Rhythmus(störung)
Patienten
Digoxinspiegel im Serum [ng/Ii
Sinusrhythmus Frequenz < 60/min 60-80/min > 80/min AV-Knotenrhythmus, A V-Di ssozianon Vorhoftachykardie mit wechselnder liherleitung absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern Frequenz < 60/min > 60/min
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± 1,1 ± 0,7
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Abb. la. Elektrokardiogramm einer 63jährigen Patientin mit akutem Nierenversagen vor der Hämodialyse. Zu diesem Zeitpunkt wurden eine Serum-Digoxinkonzentration von 8,5 ng/ml und ein Serum-Kalium von 6,3 mmol/l gemessen. Sinusrhythmus, PQ-Zeit an der oberen Grenze der Norm. Deutliche QT-Verkürzung, muldenförmige ST-Streckensenkungen.
Die verschiedenen EKG-Veränderungen sind aus Tabelle 2 ersichtlich. Dabei ist zu bemerken, daß bei einigen Patienten mehrere EKG-Veränderungen gleichzeitig auftraten. Bei den 42 registrierten Störungen der Erregungsüberleitung wurde jeweils der höchste Grad
der vorkommenden Blockierung bewertet. Bei den 19 Patienten mit Extrasystolen lag nur fünfmal ein Bigeminus vor. Die mittleren Serum-Digoxinkonzentrationen unterschieden sich bei den aufgrund ihres EKG-Befundes aufgezeigten Gruppen nicht signifikant voneinander.
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Abb. lb. Elektrokardiogramm nach 4 Stunden Hämodialyse. Serum-Kalium 3,1 mmol/l. Auftreten von polymorphen, zum Teil salvenartig einfallenden Extrasystolen (zum Teil nodale Tachykardie).
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Risler u. a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
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Abb. ic. Elektrokardiogramm 4 Tage später: Serum-Digoxinkonzentration 3,4 ng/l, Serum-Kalium 4,4 mmol/l. Weitgehende Normalisierung der PQ- und QT-Zeiten sowie Verschwinden der muldenförmigen ST-Streckensenkungen und der Rhythmusstörungen.
Der Schweregrad der EKG-Veränderungen korrelierte nicht mit der Höhe des Serum-Digoxinspiegels. Die Therapie bestand lediglich im Absetzen des Digoxins sowie bei tachykarden Rhythmusstörungen in einer Antiarrhythmikabehandlung nach üblichen Richtlinien (3, 16). Fünf Patienten mußten intrakardial elektrostimuliert werden. Zwei Patienten mit schwerer Koronarjnsuffizjenz auf dem Boden einer koronaren Herzerkrankung starben an den Folgen eines auch mittels Elektrodefibrillation nicht beherrschbaren Kammerflimmerns. Fünf weitere Patienten starben im Verlaufe der stationären Behandlung nach Rückgang der DigoxinIntoxikation an ihrem Grundleiden.
Diskussion Da die klinischen Erscheinungen der Digitalisintoxikation schwer objektivierbar sind, kommt EKG-Veränderungen eine große Bedeutung zu. Vielfach wurden verschiedene digitalisbedingte EKG-Veränderungen beschrieben. Übereinstimmend werden AV-Block II. Grades Typ Wenckebach, AV-Knotenrhythmus, AVDissoziation, Bradyarrhythmia absoluta mit einer Kammerfrequenz unter 60/-mm, sinu-aurikulärer Block, Vorhofstillstand sowie ventrikuläre polymorphe und monomorphe, auch in Form von Bigeminus oder Trigeminus einfallende Extrasystolen als typisch für eine Digitalisintoxikation angesehen (3, 5, 6, 16). Vorhoftachykardien mit wechselnden Uberleitungen und bidirektionaler Schenkeiblock werden von einigen
Autoren als pathognomonisch für die Digitalisintoxikation bezeichnet (3, 10), wenn auch diese Veränderungen ohne Digitalisintoxikationen vorkommen (17). Veränderungen der ST-Strecke unter Digitalistherapie und bei Digitalisintoxikationen sind kein Maßstab für eine Intoxikation. Auch mit aufwendiger Methodik konnten Kini und Mitarbeiter (11) diese Veränderungen nicht quantifizieren. Aus diesem Grunde haben wir diese Veränderungen nicht verwertet. Unsere Untersuchungen zeigen, daß bestimmte EKGVeränderungen nicht der Höhe des Serum-Digoxinspiegels zugeordnet werden können. Auffällig ist, daß bigeminusartig einfallende Extrasystolen relativ selten gesehen werden. Wenn auch bestimmte EKG-Veränderungen nicht pathognomonisch für eine Digitalisintoxikation sind, so zeigen unsere Untersuchungen mit Rückgang der Rhythmusstörungen nach Absetzen des Digoxins und Normalisierung der Serumkonzentrationen, daß Reiz.bildungs- und Reizleitungsstörungen einen wichtigen Hinweis auf die Diagnose einer Digitalisintoxikation geben. Diese Aussage könnte zu der Annahme verleiten, daß aus der Bestimmung der Glykoside kein diagnostischer Gewinn zu erzielen sei, da diese EKG-Veränderungen als Zeichen einer Digitalisintoxikation ja hinreichend bekannt seien. Wie einleitend betont, ist die Unterscheidung zwischen erkrankungsbedingten und glykosidinduzierten EKG-Veränderungen oft nicht möglich. Hier stellt die radioimmunologische Serumglykosidbestimmung eine verläßliche Kontroll-
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Nr. 15, 11. April 1975, 100. Jg.
Eine Abhängigkeit der Rhythmusstörungen vom Serum-Kaliumspiegel konnten wir nur in einem Einzelfall sehen. Bei einer Patientin kam es während der Hämodialyse zu einem Abfall des Serum-Kaliums und gleichzeitig zu vermehrtem Auftreten von ventrikulären Extrasystolen (Abbildung 1). Bei vier weiteren Patienten mit Serum-Digoxinkonzentrationen über 6 ng/ml fanden wir ebenso wie Bismuth und Mitarbeiter (2) hohe Serum-Kaliumwerte. Dies kann als Hinweis auf den Wirkungsmechanismus der Digitalisglykoside an der Zellmembran mit vermehrtem Austreten von Kalium aus der Zelle gedeutet werden. Es zeigt die Gefahr der Kalium-Therapie bei Digitalisintoxikationen auf, bei denen nicht vorher eine Erhöhung der Serum-Kaliumkonzentration ausgeschlossen werden konnte.
Der hohe Prozentsatz (51 von 76 Patienten; bei Larbig [12] 70%) von Patienten mit eingeschränkter Nieren-
funktion unter den Digoxin-Intoxikationen ist auffallend. Dies ist dadurch bedingt, daß die Retention hampflichtiger Substanzen bei den meisten Patienten ohne Symptome verlief. Darüber hinaus war bei unseren Patienten das Durchschnittsalter relativ hoch, so daß eine geringe Einschränkung der Nierenfunktion auch ohne eine Nierenerkrankung anzunehmen war. Inwieweit neben der Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration andere Faktoren für die Auslösung einer Digitalisintoxikation eine Rolle spielten, ist aus unseren Untersuchungen nicht zu entscheiden. Die zum Teil ernsthaften bis lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen bei DigoxinIntoxikationen trotz »normaler Dosierung« lassen unseres Erachtens zumindest eine Serum-KreatininbeStimmung besonders bei älteren Patienten angeraten erscheinen. Eine Kreatinin-Clearance sollte bei allen
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Patienten, die einen Grenzwert oder erhöhte Werte für Kreatinin im Serum aufweisen, bereits im Beginn der Digoxintherapie bestimmt werden, um anhand der vorliegenden Nomogramme (9, 13, iSa) die für den Patienten adäquate Dosierung zu ermitteln. Literatur BelIer, A. G., T. W. Smith, W. H. Abelmann, E. Haber, W. B. Hood: Digitalis intoxication. New Eng!. J. Med. 284 (1971), 989.
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Dr. T. Risler, Privatdozent Dr. B. Grabensee, Prof. Dr. F. Grosse-Brockhoff I. Medizinische Universitätsklinik A 4 Düsseldorf 1, Moorenstr. 5
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möglichkeit dar, die uns entscheiden läßt, ob wir weiter, womöglich in noch höherer Dosierung, digitalisieren oder die Glykosidtherapie mit niedrigerer Dosierung durchführen bzw. unterbrechen sollen.
Risler u. a.: EKG und Serum-Digoxin bei Digitalisintoxikationen
