Article
Diabètes sucrés du très jeune enfant Early onset diabetes mellitus K. Busiah1,2,3,*, L. Vaivre-Douret2,4, C. Yachi1,5,6, H. Cavé7,8,9, M. Polak1,2,3 Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
1Endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), affiliation IMAGINE, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France 2Université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité, 12 rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France 3Inserm U845, faculté de médecine Cochin, 24 rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France 4Inserm UMR-S0669, université Paris-Sud, 15 rue Georges-Clemenceau, 91400 Orsay, France 5Service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France 6Service de pédiatrie, hôpitaux universitaires Paris-Centre-Port-Royal-Cochin (AP-HP), 27 rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France 7Université Paris-Diderot, Sorbonne-Paris-Cité, 5 rue Thomas-Mann, 75013 Paris, France 8Service de génétique, UF de génétique moléculaire, hôpital Robert-Debré (AP-HP), 48 boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 9Inserm UMR-S940, institut universitaire d’hématologie, hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
Résumé Le diabète néonatal (DNN) est une maladie génétique rare (1 naissance vivante sur 90 000 à 260 000). Il se définit par l’existence d’hyperglycémies graves liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline circulante et survenant avant l’âge de 1 an. Ces hyperglycémies nécessitent un traitement soit de façon transitoire dans environ la moitié des cas, soit de façon permanente. Deux grands groupes de mécanisme expliquent la maladie : malformation du pancréas ou anomalie de fonction de la cellule β pancréatique. Les causes génétiques les plus fréquentes de diabète néonatal avec anomalie de fonction de la cellule β sont les anomalies du locus 6q24 et les mutations des gènes ABCC8, KCNJ11. D’autres gènes sont associés à une malformation du pancréas ou à une destruction des cellules β. Sur le plan clinique, comparés aux patients avec une mutation dans ABCC8 ou KCNJ11, les patients avec anomalie du 6q24 ont un poids et une taille de naissance plus faibles, un âge au moment du diagnostic et de rémission plus précoce, et une fréquence plus importante de malformations. Les patients avec une mutation dans ABCC8 ou KCNJ11 testés ont des troubles neurologiques et neuropsychologiques. Jusqu’à 86 % des patients ayant une rémission récidivent leur diabète à l’âge pubertaire, sans qu’il existe une différence selon l’origine génétique. Tous ces résultats plaident pour l’importance d’un suivi au long cours par une équipe multidisciplinaire pédiatrique puis de médecins d’adultes. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Neonatal diabetes mellitus is a rare condition (1/90,000 to 1/260,000 live births) defined as mild-to-severe hyperglycemia within the first year of life. Permanent neonatal diabetes mellitus requires lifelong therapy, whereas transient form resolves early in life but may relapse later on. Two main physiopathological mechanisms may explain this disease: β cell functional impairment or absence (pancreas agenesis or β cells destruction). The main genetic causes of β cells impairment are 6q24 abnormalities and mutations in ABCC8 or KCNJ11 potassium channel (KATP channel) genes. Compared to the KATP subtype, the 6q24 subtype had specific features: developmental defects involving the heart, kidneys, or urinary tract, intrauterine growth restriction, and early diagnosis. Remission of neonatal diabetes mellitus occurred in 51 % of probands at a median age of 17 weeks. Recurrence was common at pubertal age, with no difference between the 6q24 and KATPchannel groups (82 % vs 86 %, p = 0,36, respectively). Patients with mutations in ABCC8 or KCNJ11 genes had developmental delay with or without epilepsy but also developmental coordination disorder (particularly visual-spatial dyspraxia) or attention deficits in all of those who underwent in-depth neuropsychomotor investigations. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (K. Busiah).
S117 © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
K. Busiah et al.
1. Définition
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
être exclue [8]. Les anomalies de 6q24 sont toujours associées à un diabète néonatal transitoire [9-10].
Le diabète sucré du très jeune enfant, ou diabète néonatal, est une
Le gène ZFP57 (MIM *612192) est impliqué dans le maintien de la
maladie génétique rare (1 naissance vivante sur 90 000 à 260 000)
méthylation de l’ADN au cours des stades très précoces de l’em-
[1-2]. Il se définit par l’existence d’hyperglycémies graves nécessitant
bryogenèse. Il est localisé en 6p22.1. Des mutations homozygotes
un traitement et survenant entre la période néonatale et la petite
conduisant à une absence de protéine ou une protéine non fonc-
enfance. Elles sont liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline
tionnelle sont associées à une hypométhylation globale de l’ADN,
circulante [3]. Deux formes cliniques ont été individualisées, en
dont une hypométhylation du locus 6q24 [11]. Cependant, il existe
fonction de la durée du traitement : une forme transitoire et une
des patients qui ont une anomalie de méthylation de 6q24 non due
forme permanente.
à des mutations de ce gène [11].
Deux grands groupes de mécanisme expliquent la maladie : la malforpancréatique sécrétrice d’insuline (par dysfonctionnement d’un com-
2.1.2. Mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11 codant pour le canal KATP : (MIM *600509 et *600937)
posant cellulaire ou par destruction de la cellule β) (Tableau I).
Le canal potassique ATP dépendant (canal KATP) joue un rôle
mation du pancréas ou l’anomalie de fonctionnement de la cellule β
central dans la stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose par la cellule β pancréatique. À des glycémies peu élevées
2. Causes génétiques
(par exemple à jeun), les canaux KATP sont ouverts (activés) et leur activité maintient le potentiel membranaire de repos à un niveau
2.1. Anomalie de fonction de la cellule β
hyperpolarisé (autour de -70 mV). L’augmentation de la glycémie (par exemple en postprandial) induit une entrée plus importante de
Les causes génétiques les plus fréquentes du diabète néonatal avec
glucose dans la cellule β. Le glucose entre dans la voie de la glyco-
morphologie normale du pancréas sont les anomalies du locus
lyse qui permet l’augmentation de la concentration intracellulaire
6q24 et les mutations des gènes codant pour le canal potassique
d’ATP. Ceci provoque la fermeture des canaux KATP (inhibition), ce
ATP dépendant.
qui entraîne une accumulation potassique intracellulaire à l’origine d’une dépolarisation membranaire. Cette dernière active les canaux
2.1.1. 6q24 : (MIM#601410 et 603044)
calciques voltage-dépendants, entraînant l’entrée de Ca2+ dans la
La première cause génétique identifiée a été les anomalies du locus
cellule β, permettant alors l’exocytose des vésicules de sécrétion et
6q24 qui regroupent les unidisomies paternelles de 6q24 (pUPD6),
la libération d’insuline dans la circulation sanguine.
la duplication partielle de 6q24 d’origine paternelle et la relaxation
Le canal KATP est un octamère formé de deux types de sous-unités :
de l’empreinte maternelle du locus 6q24. Il existe dans ce locus un
les sous-unités Kir6.2 formant le canal sélectif au potassium recti-
îlot CpG, présentant une méthylation différentielle selon l’origine
fiant entourées des sous-unités régulatrices SUR1 [12-13]. Elles sont
parentale (non-méthylation sur l’allèle d’origine paternelle, méthy-
respectivement codées par les gènes KCNJ11 et ABCC8.
lation sur l’allèle d’origine maternelle) [4]. À ce jour, l’anomalie de
Des mutations activatrices dans l’un de ces deux gènes sont respon-
méthylation n’a pas été retrouvée chez les parents d’enfants atteints.
sables du diabète néonatal avec morphologie du pancréas normal
La méthylation permet de réprimer la transcription des gènes.
[14-16]. Elles entraînent une ouverture permanente du canal KATP qui ne
Toutes ces anomalies conduisent à une surexpression de gènes
module plus le potentiel de membrane en réponse au glucose, et donc
soumis à empreinte situés en 6q24 tels PLAGL1/ZAC (pleiomorphic
bloque la cascade d’événements qui conduit à la libération d’insuline.
adenoma gene-like 1) et HYMAI (Hydatiforme mole associated and imprited transcript) qui sont les gènes candidats les plus « probables » [4-6]. PLAGL-1 code pour un facteur de transcription mis en
2.1.3. Mutations du gène de l’insuline (INS) : (MIM +176730)
jeu dans la régulation de l’arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose
La troisième cause du diabète néonatal, en fréquence, est les muta-
et dans l’induction du gène du récepteur 1 du polypeptide activateur
tions du gène de l’insuline (INS). La majorité des mutations est à trans-
de l’adénylate cyclase hypophysaire humaine (PACAP1, qui stimule
mission hétérozygote et affecte la structure de la prépro-insuline ;
fortement la sécrétion d’insuline). La fonction du gène HYMAI n’est
elles sont transmises sur un mode dominant [17-18]. La pro-insuline
pas connue [7]. Le mécanisme du diabète serait lié à un défaut de
anormale est dégradée dans le réticulum endoplasmique qui est
développement des cellules β mais l’existence d’une rémission du
soumis à un stress, létal pour la cellule β. Ce processus a été décrit
diabète fait qu’une anomalie de fonction de la cellule β ne peut
dans des modèles de souris [19] et chez l’homme [20-21].
S118
Diabètes sucrés du très jeune enfant
Certaines mutations altèrent l’expression de la protéine. Elles sont
néonatal [26-27]. Toutefois, un dosage de la glycémie à jeun chez
transmises sur le mode récessif, dans la majorité des cas dans des
les deux parents est nécessaire, en particulier en cas d’antécédent
familles consanguines. Ces mutations affectent le promoteur de
de diabète de la grossesse. La découverte d’une intolérance discrète
l’insuline [22-23].
au glucose chez les deux parents doit alors conduire à la recherche de mutations du gène de la glucokinase.
2.1.4. Mutations du gène de la glucokinase : (MIM *138079)
2.2. Anomalie morphologique du pancréas
La glucokinase est responsable de la première étape du métabolisme du glucose dans la cellule β. Elle agit comme un « sensor » de la
Plusieurs gènes sont associés à un diabète néonatal avec anomalie
glycémie, ce qui permet de contrôler la quantité d’insuline sécrétée.
morphologique du pancréas (Tableau I). Ils sont impliqués dans le
Des mutations inactivatrices du gène de la glucokinase entraînent
développement du pancréas à un stade plus ou moins précoce de
le MODY 2 (Maturity onset diabetes in the youth type 2) qui se
la morphogenèse. Ces diabètes néonataux sont éventuellement
manifeste habituellement par une hyperglycémie modérée [24]. La
associés à une insuffisance du pancréas exocrine, selon la sévérité
transmission est hétérozygote. À l’état homozygote, ces mutations
de l’atteinte pancréatique, ou à d’autres malformations congénitales.
inactivatrices entraînent un diabète néonatal par déficit complet de
La prise en charge diagnostique devant un enfant de moins de 1 an
la glycolyse [25]. Il ne s’agit pas d’une cause fréquente de diabète
atteint d’un diabète sucré est donnée dans la figure 1.
Diabète < 1 an
Échographie pancréas
Anticorps ICA (sur pancréas humain) IA2 GAD Insuline (avant insulinothérapie) Znt8 Typage HLA
Si négatif et âge < 6 mois
Si anomalie :
2 dosage anticorps
ou
Analyse génétique
Analyse génétique
Retard de croissance intra-utérin
Si négatif et âge > 6 mois : e
(cf. ci-dessus)
Analyse génétique
Bilan malformatif et dysmorphologique Recherche de déficit du pancréas exocrine (Élastase fécale)
Analyse génétique ABCC8-KCNJ11 INSULINE Anomalie de 6q24 Autres gènes (selon phénotype) Figure 1. Prise en charge diagnostique d’un diabète sucré chez l’enfant de moins de 1 an. ICA : anticorps anti-îlots (Islet Cell Antibody) ; IA2 : islet cell antigen ; GAD : glutamate acide décarboxylase ; Znt8 : Zinc transporter 8.
S119
Gène/Protéine
Fonction
Locus
Mode de transmission
Type de diabète
Référence
K. Busiah et al.
S120
Tableau I Causes génétiques de diabète néonatal monogénique selon les mécanismes physiopathologiques (hors anomalies du locus 6q24).
Anomalie de fonction de la cellule β ABCC8/SUR1
Canal KATP/sécrétion d’insuline
11p15.1
Dominant
DNNP/DNNT/iDEND/DEND
Babenko, NEJM, 2004, Proks, Hum Mol Gen, 2006
KCNJ11/Kir6.2
Canal KATP/sécrétion d’insuline
11p15.1
Dominant
DNNP/DNNT/iDEND/DEND
Gloyn, NEJM, 2004 Vaxillaire, Diabetes, 2004
INS/Insuline
Hormone
11p15.5
Récessif
DNNT/DNNP
Garin, PNAS, 2010, Bonnefond JBC 2011
GCK/Glucokinase
Métabolisme du glucose
7p15.3-p15.1
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY2 Homozygote : DNNP
Velho G, Lancet, 1992 ; Njølstad PR, NEJM, 2001
SLC2A2/GLUT2
Récepteur membranaire
3q26.1-q26.2
Récessif
DNNP/DNNT + Maladie de Fanconi-Bickel (glycogénose) Tubulopathie proximale + petite taille + rachitisme + anomalie du métabolisme du glucose et du galactose
Sansbury, Diabetologia, 2012
SLC19A2
Transporteur de thiamine
1q23.3
Récessif
Syndrome de Rogers : anémie mégaloblastique sensible à la thiamine + diabète + surdité de perception +/- DNNP
Shaw-Smith, Pediatr Diabetes, 2012
Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
ARNt mitochondrial de leucine
Mutation de l’ADN mitochondrial : transmission maternelle
Surdité de perception et diabète + autres signes cliniques des maladies mitochondriales
MIM #520000 et Nesbitt, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013
Anomalie de développement du pancréas endocrine Facteur de transcription
18q11.1-q11.2
Dominant
DNNP par agénésie/hypoplasie pancréas + cardiopathie congénitale + anomalies des voies biliaires
Lango Allen H, Nat Genet 2011
GLIS3/Protéine en doigt de zinc, GLIS3
Facteur de transcription
9p24.2
Récessif
DNNP+ hypothyroïdie congénitale +/- fibrose hépatique progressive +/- dysplasie rénale cystique +/- glaucome congénital
Senée, Nat Genet, 2006
HNF1β/HNF1β
Facteur de transcription
17q12
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY5 ou DNNT + hypoplasie pancréatique + kystes rénaux
Yorifuji, JCEM 2004 ; Edghill, Diabet Med. 2006
NEUROD1/BETA2
Facteur de transcription
2q31.3
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY6 Homozygote : DNNP + hypoplasie cérébelleuse + défaut visuel + surdité de perception
Malecki, M. T, Nature Genetic 1999, Rubio-Cabezas, Diabetes, 2010
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
GATA6/GATA6
Tableau I Causes génétiques de diabète néonatal monogénique selon les mécanismes physiopathologiques (hors anomalies du locus 6q24). (suite)
Gène/Protéine
Fonction
Locus
Mode de transmission
Type de diabète
Référence
NEUROG3/Neurogenin3
Facteur de transcription
10q21.3
Récessif
Mutation hypomorphique homozygote: diarrhée de malabsorption congénitale + diabète tardif (8 ans) Mutation nulle homozygote : DNNP + diarrhée de malabsorption congénitale
Wang J, NEJM, 2006 ; Rubio-Cabezas, Diabetes, 2011
PAX6/aniridia type II protein, Pax6
Facteur de transcription
11p13
Récessif
DNNP + microphtalmie + malformation cérébrale
Solomon BD, Am J Med Genet A. 2009
PDX1 (ou IPF1) /Pancréas duodenum homeobox protéine 1
Facteur de transcription
13q12.1
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY4 Mutation nulle homozygote : DNNP par agénésie/hypoplasie du pancréas Mutation hypomorphique homozygote : DNNP par hypoplasie du pancréas
Stoffers DA, Nat Gene, 1997 (x2), Nicolino, Diabetes 2009
PTF1A/Pancréas Transcription Factor 1
Facteur de transcription
10p12.2
Récessif
DNNP par agénésie du pancréas + agénésie cérébelleuse
Sellick, Nat Genet 2004
RFX6/Rfx6
Facteur de transcription
6q22.1
Récessif
Syndrome de Martinez-Frias : Hypoplasie pancréatique + atrésie intestinale avec diarrhée + agénésie/hypoplasie de la vésicule biliaire
Smith SB, Nature, 2010
INS/Insuline
Hormone
11p15.5
Récessif
DNNP
Stoy PNAS, 2007, Polak, Diabetes, 2007
EIF2AK3/EIF2AK3
Enzyme
2p11.2
Récessif
Syndrome de Wolcott Rallison : DNNP + dysplasie épiphysaire
Delepine, M., Nature Genet, 2000
IER3IP1/immediate early response 3-interacting protein 1
Protéine du reticulum endoplasmique
18q12
Récessif
DNNP + microcéphalie + lissencéphalie + épilepsie
Abdel-Salam GM, Am J Med Genet A., 2012
FOXP3/Forkhead box protéine P3
Facteur de transcription (domaine Forkhead)
Xp11.23
Récessif lié à l’X
Syndrome IPEX : Immunodysregulation Polye ndocrinopathie Entéropathie lié à l’X: DNNP + augmentation des IgE
Wildin, Nat Gene, 2001
WFS1/Wolframine
Protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique
4p16.1
Récessif
Syndrome de Wolfram : DNNP + atrophie optique +/- diabète insipide +/- surdité (DIDMOAD)
MIM #222300
Destruction des cellules β
S121
Diabètes sucrés du très jeune enfant
DNN : diabète néonatal ; DNNP : diabète néonatal permanent ; DNNT : diabète néonatal transitoire ; DEND : syndrome associant retard mental, épilepsie et diabète néonatal (Developmental delay Epilepsia Neonatal Diabetes) ; iDEND : (intermediate DEND) : syndrome de DEND sans épilepsie ; MODY : diabète monogénique du jeune (Maturity Onset Diabetes of the Young).
K. Busiah et al.
3. Description clinique
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
neuropsychologique, on retrouvait une dyspraxie, un trouble de l’attention ou un trouble du langage allant jusqu’à la dyslexie chez
Il existe deux formes cliniques de diabète néonatal selon la durée
100 % d’entre eux [9].
de l’insulino-requérance. Dans la forme transitoire, le traitement
Les patients avec anomalie du locus 6q24 peuvent avoir des
peut être arrêté depuis les premières semaines de vie jusqu’à
malformations (macroglossie, hernie ombilicale, malformations
l’âge de 5 ans [9]. Dans les formes permanentes, il est nécessaire
cardiaques, malformations rénales et urinaires, anémies non auto-
à vie.
immunes, hypothyroïdie avec glande en place) et des troubles
La différence clinique entre diabète néonatal transitoire et
neurologiques [9-10].
permanent n’est pas toujours sous-tendue par des mécanismes
Dans le cadre de diabète néonatal avec morphologie anormale du
moléculaires distincts. Les anomalies du locus 6q24 sont associées
pancréas ou avec destruction des cellules β, les malformations asso-
exclusivement à un diabète néonatal transitoire. Par contre, les
ciées dépendent des causes génétiques et sont souvent regroupées
mutations des gènes ABCC8, KCNJ11 et INS sont associées à la fois
au sein de syndromes définis (Tableau I).
à des formes permanentes et transitoires [16,18,22,28]. Les autres
Une stratégie de diagnostic en biologie moléculaire selon le phéno-
causes génétiques sont affiliées à un diabète néonatal permanent.
type des patients est donnée dans la figure 2.
Le diagnostic de diabète néonatal se fait avant l’âge de 1 an. Cependant, l’âge au moment du diagnostic varie en fonction des causes génétiques : le diabète dû à une anomalie du locus 6q24 apparaît avant l’âge de 1 mois dans 93 % des cas et avant 3 mois dans 100 % des cas. Dans les mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11, il apparaît
4. Aspects thérapeutiques 4.1. Traitement médicamenteux
avant 1 mois dans 30 % des cas et entre 1 et 6 mois dans 66 % des cas [9].
Du fait de la précocité du diagnostic et du retard de croissance intra-
À la naissance, les patients ont un poids de naissance inférieur au
utérin associé, la prise en charge initiale des patients avec diabète
10e percentile dans 62 % des cas [9], soulignant le rôle crucial de la
néonatal se fait très souvent en néonatalogie. Le traitement a pour
sécrétion d’insuline dans la croissance pondérale fœtale. Ce retard
objectif initial de rééquilibrer le métabolisme glucidique. Il doit être
de croissance intra-utérin est retrouvé dans tous les groupes géné-
débuté dès le diagnostic. Le traitement consiste en l’équilibre entre
tiques avec une proportion plus importante chez les patients avec
un apport calorique et glucidique nécessaire pour un rattrapage
une anomalie de 6q24 que ceux porteurs d’une mutation d’ABCC8
pondéral régulier et non excessif pour éviter tout risque d’insulino-
ou de KCNJ11 (92 % vs 48 %, p
Diabètes sucrés du très jeune enfant Early onset diabetes mellitus K. Busiah1,2,3,*, L. Vaivre-Douret2,4, C. Yachi1,5,6, H. Cavé7,8,9, M. Polak1,2,3 Disponible en ligne sur
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1Endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), affiliation IMAGINE, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France 2Université Paris-Descartes, Sorbonne-Paris-Cité, 12 rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France 3Inserm U845, faculté de médecine Cochin, 24 rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France 4Inserm UMR-S0669, université Paris-Sud, 15 rue Georges-Clemenceau, 91400 Orsay, France 5Service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France 6Service de pédiatrie, hôpitaux universitaires Paris-Centre-Port-Royal-Cochin (AP-HP), 27 rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France 7Université Paris-Diderot, Sorbonne-Paris-Cité, 5 rue Thomas-Mann, 75013 Paris, France 8Service de génétique, UF de génétique moléculaire, hôpital Robert-Debré (AP-HP), 48 boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 9Inserm UMR-S940, institut universitaire d’hématologie, hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
Résumé Le diabète néonatal (DNN) est une maladie génétique rare (1 naissance vivante sur 90 000 à 260 000). Il se définit par l’existence d’hyperglycémies graves liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline circulante et survenant avant l’âge de 1 an. Ces hyperglycémies nécessitent un traitement soit de façon transitoire dans environ la moitié des cas, soit de façon permanente. Deux grands groupes de mécanisme expliquent la maladie : malformation du pancréas ou anomalie de fonction de la cellule β pancréatique. Les causes génétiques les plus fréquentes de diabète néonatal avec anomalie de fonction de la cellule β sont les anomalies du locus 6q24 et les mutations des gènes ABCC8, KCNJ11. D’autres gènes sont associés à une malformation du pancréas ou à une destruction des cellules β. Sur le plan clinique, comparés aux patients avec une mutation dans ABCC8 ou KCNJ11, les patients avec anomalie du 6q24 ont un poids et une taille de naissance plus faibles, un âge au moment du diagnostic et de rémission plus précoce, et une fréquence plus importante de malformations. Les patients avec une mutation dans ABCC8 ou KCNJ11 testés ont des troubles neurologiques et neuropsychologiques. Jusqu’à 86 % des patients ayant une rémission récidivent leur diabète à l’âge pubertaire, sans qu’il existe une différence selon l’origine génétique. Tous ces résultats plaident pour l’importance d’un suivi au long cours par une équipe multidisciplinaire pédiatrique puis de médecins d’adultes. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Neonatal diabetes mellitus is a rare condition (1/90,000 to 1/260,000 live births) defined as mild-to-severe hyperglycemia within the first year of life. Permanent neonatal diabetes mellitus requires lifelong therapy, whereas transient form resolves early in life but may relapse later on. Two main physiopathological mechanisms may explain this disease: β cell functional impairment or absence (pancreas agenesis or β cells destruction). The main genetic causes of β cells impairment are 6q24 abnormalities and mutations in ABCC8 or KCNJ11 potassium channel (KATP channel) genes. Compared to the KATP subtype, the 6q24 subtype had specific features: developmental defects involving the heart, kidneys, or urinary tract, intrauterine growth restriction, and early diagnosis. Remission of neonatal diabetes mellitus occurred in 51 % of probands at a median age of 17 weeks. Recurrence was common at pubertal age, with no difference between the 6q24 and KATPchannel groups (82 % vs 86 %, p = 0,36, respectively). Patients with mutations in ABCC8 or KCNJ11 genes had developmental delay with or without epilepsy but also developmental coordination disorder (particularly visual-spatial dyspraxia) or attention deficits in all of those who underwent in-depth neuropsychomotor investigations. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (K. Busiah).
S117 © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
K. Busiah et al.
1. Définition
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
être exclue [8]. Les anomalies de 6q24 sont toujours associées à un diabète néonatal transitoire [9-10].
Le diabète sucré du très jeune enfant, ou diabète néonatal, est une
Le gène ZFP57 (MIM *612192) est impliqué dans le maintien de la
maladie génétique rare (1 naissance vivante sur 90 000 à 260 000)
méthylation de l’ADN au cours des stades très précoces de l’em-
[1-2]. Il se définit par l’existence d’hyperglycémies graves nécessitant
bryogenèse. Il est localisé en 6p22.1. Des mutations homozygotes
un traitement et survenant entre la période néonatale et la petite
conduisant à une absence de protéine ou une protéine non fonc-
enfance. Elles sont liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline
tionnelle sont associées à une hypométhylation globale de l’ADN,
circulante [3]. Deux formes cliniques ont été individualisées, en
dont une hypométhylation du locus 6q24 [11]. Cependant, il existe
fonction de la durée du traitement : une forme transitoire et une
des patients qui ont une anomalie de méthylation de 6q24 non due
forme permanente.
à des mutations de ce gène [11].
Deux grands groupes de mécanisme expliquent la maladie : la malforpancréatique sécrétrice d’insuline (par dysfonctionnement d’un com-
2.1.2. Mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11 codant pour le canal KATP : (MIM *600509 et *600937)
posant cellulaire ou par destruction de la cellule β) (Tableau I).
Le canal potassique ATP dépendant (canal KATP) joue un rôle
mation du pancréas ou l’anomalie de fonctionnement de la cellule β
central dans la stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose par la cellule β pancréatique. À des glycémies peu élevées
2. Causes génétiques
(par exemple à jeun), les canaux KATP sont ouverts (activés) et leur activité maintient le potentiel membranaire de repos à un niveau
2.1. Anomalie de fonction de la cellule β
hyperpolarisé (autour de -70 mV). L’augmentation de la glycémie (par exemple en postprandial) induit une entrée plus importante de
Les causes génétiques les plus fréquentes du diabète néonatal avec
glucose dans la cellule β. Le glucose entre dans la voie de la glyco-
morphologie normale du pancréas sont les anomalies du locus
lyse qui permet l’augmentation de la concentration intracellulaire
6q24 et les mutations des gènes codant pour le canal potassique
d’ATP. Ceci provoque la fermeture des canaux KATP (inhibition), ce
ATP dépendant.
qui entraîne une accumulation potassique intracellulaire à l’origine d’une dépolarisation membranaire. Cette dernière active les canaux
2.1.1. 6q24 : (MIM#601410 et 603044)
calciques voltage-dépendants, entraînant l’entrée de Ca2+ dans la
La première cause génétique identifiée a été les anomalies du locus
cellule β, permettant alors l’exocytose des vésicules de sécrétion et
6q24 qui regroupent les unidisomies paternelles de 6q24 (pUPD6),
la libération d’insuline dans la circulation sanguine.
la duplication partielle de 6q24 d’origine paternelle et la relaxation
Le canal KATP est un octamère formé de deux types de sous-unités :
de l’empreinte maternelle du locus 6q24. Il existe dans ce locus un
les sous-unités Kir6.2 formant le canal sélectif au potassium recti-
îlot CpG, présentant une méthylation différentielle selon l’origine
fiant entourées des sous-unités régulatrices SUR1 [12-13]. Elles sont
parentale (non-méthylation sur l’allèle d’origine paternelle, méthy-
respectivement codées par les gènes KCNJ11 et ABCC8.
lation sur l’allèle d’origine maternelle) [4]. À ce jour, l’anomalie de
Des mutations activatrices dans l’un de ces deux gènes sont respon-
méthylation n’a pas été retrouvée chez les parents d’enfants atteints.
sables du diabète néonatal avec morphologie du pancréas normal
La méthylation permet de réprimer la transcription des gènes.
[14-16]. Elles entraînent une ouverture permanente du canal KATP qui ne
Toutes ces anomalies conduisent à une surexpression de gènes
module plus le potentiel de membrane en réponse au glucose, et donc
soumis à empreinte situés en 6q24 tels PLAGL1/ZAC (pleiomorphic
bloque la cascade d’événements qui conduit à la libération d’insuline.
adenoma gene-like 1) et HYMAI (Hydatiforme mole associated and imprited transcript) qui sont les gènes candidats les plus « probables » [4-6]. PLAGL-1 code pour un facteur de transcription mis en
2.1.3. Mutations du gène de l’insuline (INS) : (MIM +176730)
jeu dans la régulation de l’arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose
La troisième cause du diabète néonatal, en fréquence, est les muta-
et dans l’induction du gène du récepteur 1 du polypeptide activateur
tions du gène de l’insuline (INS). La majorité des mutations est à trans-
de l’adénylate cyclase hypophysaire humaine (PACAP1, qui stimule
mission hétérozygote et affecte la structure de la prépro-insuline ;
fortement la sécrétion d’insuline). La fonction du gène HYMAI n’est
elles sont transmises sur un mode dominant [17-18]. La pro-insuline
pas connue [7]. Le mécanisme du diabète serait lié à un défaut de
anormale est dégradée dans le réticulum endoplasmique qui est
développement des cellules β mais l’existence d’une rémission du
soumis à un stress, létal pour la cellule β. Ce processus a été décrit
diabète fait qu’une anomalie de fonction de la cellule β ne peut
dans des modèles de souris [19] et chez l’homme [20-21].
S118
Diabètes sucrés du très jeune enfant
Certaines mutations altèrent l’expression de la protéine. Elles sont
néonatal [26-27]. Toutefois, un dosage de la glycémie à jeun chez
transmises sur le mode récessif, dans la majorité des cas dans des
les deux parents est nécessaire, en particulier en cas d’antécédent
familles consanguines. Ces mutations affectent le promoteur de
de diabète de la grossesse. La découverte d’une intolérance discrète
l’insuline [22-23].
au glucose chez les deux parents doit alors conduire à la recherche de mutations du gène de la glucokinase.
2.1.4. Mutations du gène de la glucokinase : (MIM *138079)
2.2. Anomalie morphologique du pancréas
La glucokinase est responsable de la première étape du métabolisme du glucose dans la cellule β. Elle agit comme un « sensor » de la
Plusieurs gènes sont associés à un diabète néonatal avec anomalie
glycémie, ce qui permet de contrôler la quantité d’insuline sécrétée.
morphologique du pancréas (Tableau I). Ils sont impliqués dans le
Des mutations inactivatrices du gène de la glucokinase entraînent
développement du pancréas à un stade plus ou moins précoce de
le MODY 2 (Maturity onset diabetes in the youth type 2) qui se
la morphogenèse. Ces diabètes néonataux sont éventuellement
manifeste habituellement par une hyperglycémie modérée [24]. La
associés à une insuffisance du pancréas exocrine, selon la sévérité
transmission est hétérozygote. À l’état homozygote, ces mutations
de l’atteinte pancréatique, ou à d’autres malformations congénitales.
inactivatrices entraînent un diabète néonatal par déficit complet de
La prise en charge diagnostique devant un enfant de moins de 1 an
la glycolyse [25]. Il ne s’agit pas d’une cause fréquente de diabète
atteint d’un diabète sucré est donnée dans la figure 1.
Diabète < 1 an
Échographie pancréas
Anticorps ICA (sur pancréas humain) IA2 GAD Insuline (avant insulinothérapie) Znt8 Typage HLA
Si négatif et âge < 6 mois
Si anomalie :
2 dosage anticorps
ou
Analyse génétique
Analyse génétique
Retard de croissance intra-utérin
Si négatif et âge > 6 mois : e
(cf. ci-dessus)
Analyse génétique
Bilan malformatif et dysmorphologique Recherche de déficit du pancréas exocrine (Élastase fécale)
Analyse génétique ABCC8-KCNJ11 INSULINE Anomalie de 6q24 Autres gènes (selon phénotype) Figure 1. Prise en charge diagnostique d’un diabète sucré chez l’enfant de moins de 1 an. ICA : anticorps anti-îlots (Islet Cell Antibody) ; IA2 : islet cell antigen ; GAD : glutamate acide décarboxylase ; Znt8 : Zinc transporter 8.
S119
Gène/Protéine
Fonction
Locus
Mode de transmission
Type de diabète
Référence
K. Busiah et al.
S120
Tableau I Causes génétiques de diabète néonatal monogénique selon les mécanismes physiopathologiques (hors anomalies du locus 6q24).
Anomalie de fonction de la cellule β ABCC8/SUR1
Canal KATP/sécrétion d’insuline
11p15.1
Dominant
DNNP/DNNT/iDEND/DEND
Babenko, NEJM, 2004, Proks, Hum Mol Gen, 2006
KCNJ11/Kir6.2
Canal KATP/sécrétion d’insuline
11p15.1
Dominant
DNNP/DNNT/iDEND/DEND
Gloyn, NEJM, 2004 Vaxillaire, Diabetes, 2004
INS/Insuline
Hormone
11p15.5
Récessif
DNNT/DNNP
Garin, PNAS, 2010, Bonnefond JBC 2011
GCK/Glucokinase
Métabolisme du glucose
7p15.3-p15.1
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY2 Homozygote : DNNP
Velho G, Lancet, 1992 ; Njølstad PR, NEJM, 2001
SLC2A2/GLUT2
Récepteur membranaire
3q26.1-q26.2
Récessif
DNNP/DNNT + Maladie de Fanconi-Bickel (glycogénose) Tubulopathie proximale + petite taille + rachitisme + anomalie du métabolisme du glucose et du galactose
Sansbury, Diabetologia, 2012
SLC19A2
Transporteur de thiamine
1q23.3
Récessif
Syndrome de Rogers : anémie mégaloblastique sensible à la thiamine + diabète + surdité de perception +/- DNNP
Shaw-Smith, Pediatr Diabetes, 2012
Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD)
ARNt mitochondrial de leucine
Mutation de l’ADN mitochondrial : transmission maternelle
Surdité de perception et diabète + autres signes cliniques des maladies mitochondriales
MIM #520000 et Nesbitt, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013
Anomalie de développement du pancréas endocrine Facteur de transcription
18q11.1-q11.2
Dominant
DNNP par agénésie/hypoplasie pancréas + cardiopathie congénitale + anomalies des voies biliaires
Lango Allen H, Nat Genet 2011
GLIS3/Protéine en doigt de zinc, GLIS3
Facteur de transcription
9p24.2
Récessif
DNNP+ hypothyroïdie congénitale +/- fibrose hépatique progressive +/- dysplasie rénale cystique +/- glaucome congénital
Senée, Nat Genet, 2006
HNF1β/HNF1β
Facteur de transcription
17q12
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY5 ou DNNT + hypoplasie pancréatique + kystes rénaux
Yorifuji, JCEM 2004 ; Edghill, Diabet Med. 2006
NEUROD1/BETA2
Facteur de transcription
2q31.3
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY6 Homozygote : DNNP + hypoplasie cérébelleuse + défaut visuel + surdité de perception
Malecki, M. T, Nature Genetic 1999, Rubio-Cabezas, Diabetes, 2010
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
GATA6/GATA6
Tableau I Causes génétiques de diabète néonatal monogénique selon les mécanismes physiopathologiques (hors anomalies du locus 6q24). (suite)
Gène/Protéine
Fonction
Locus
Mode de transmission
Type de diabète
Référence
NEUROG3/Neurogenin3
Facteur de transcription
10q21.3
Récessif
Mutation hypomorphique homozygote: diarrhée de malabsorption congénitale + diabète tardif (8 ans) Mutation nulle homozygote : DNNP + diarrhée de malabsorption congénitale
Wang J, NEJM, 2006 ; Rubio-Cabezas, Diabetes, 2011
PAX6/aniridia type II protein, Pax6
Facteur de transcription
11p13
Récessif
DNNP + microphtalmie + malformation cérébrale
Solomon BD, Am J Med Genet A. 2009
PDX1 (ou IPF1) /Pancréas duodenum homeobox protéine 1
Facteur de transcription
13q12.1
Récessif/Dominant
Hétérozygote : MODY4 Mutation nulle homozygote : DNNP par agénésie/hypoplasie du pancréas Mutation hypomorphique homozygote : DNNP par hypoplasie du pancréas
Stoffers DA, Nat Gene, 1997 (x2), Nicolino, Diabetes 2009
PTF1A/Pancréas Transcription Factor 1
Facteur de transcription
10p12.2
Récessif
DNNP par agénésie du pancréas + agénésie cérébelleuse
Sellick, Nat Genet 2004
RFX6/Rfx6
Facteur de transcription
6q22.1
Récessif
Syndrome de Martinez-Frias : Hypoplasie pancréatique + atrésie intestinale avec diarrhée + agénésie/hypoplasie de la vésicule biliaire
Smith SB, Nature, 2010
INS/Insuline
Hormone
11p15.5
Récessif
DNNP
Stoy PNAS, 2007, Polak, Diabetes, 2007
EIF2AK3/EIF2AK3
Enzyme
2p11.2
Récessif
Syndrome de Wolcott Rallison : DNNP + dysplasie épiphysaire
Delepine, M., Nature Genet, 2000
IER3IP1/immediate early response 3-interacting protein 1
Protéine du reticulum endoplasmique
18q12
Récessif
DNNP + microcéphalie + lissencéphalie + épilepsie
Abdel-Salam GM, Am J Med Genet A., 2012
FOXP3/Forkhead box protéine P3
Facteur de transcription (domaine Forkhead)
Xp11.23
Récessif lié à l’X
Syndrome IPEX : Immunodysregulation Polye ndocrinopathie Entéropathie lié à l’X: DNNP + augmentation des IgE
Wildin, Nat Gene, 2001
WFS1/Wolframine
Protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique
4p16.1
Récessif
Syndrome de Wolfram : DNNP + atrophie optique +/- diabète insipide +/- surdité (DIDMOAD)
MIM #222300
Destruction des cellules β
S121
Diabètes sucrés du très jeune enfant
DNN : diabète néonatal ; DNNP : diabète néonatal permanent ; DNNT : diabète néonatal transitoire ; DEND : syndrome associant retard mental, épilepsie et diabète néonatal (Developmental delay Epilepsia Neonatal Diabetes) ; iDEND : (intermediate DEND) : syndrome de DEND sans épilepsie ; MODY : diabète monogénique du jeune (Maturity Onset Diabetes of the Young).
K. Busiah et al.
3. Description clinique
Archives de Pédiatrie 2013;20: S117-S126
neuropsychologique, on retrouvait une dyspraxie, un trouble de l’attention ou un trouble du langage allant jusqu’à la dyslexie chez
Il existe deux formes cliniques de diabète néonatal selon la durée
100 % d’entre eux [9].
de l’insulino-requérance. Dans la forme transitoire, le traitement
Les patients avec anomalie du locus 6q24 peuvent avoir des
peut être arrêté depuis les premières semaines de vie jusqu’à
malformations (macroglossie, hernie ombilicale, malformations
l’âge de 5 ans [9]. Dans les formes permanentes, il est nécessaire
cardiaques, malformations rénales et urinaires, anémies non auto-
à vie.
immunes, hypothyroïdie avec glande en place) et des troubles
La différence clinique entre diabète néonatal transitoire et
neurologiques [9-10].
permanent n’est pas toujours sous-tendue par des mécanismes
Dans le cadre de diabète néonatal avec morphologie anormale du
moléculaires distincts. Les anomalies du locus 6q24 sont associées
pancréas ou avec destruction des cellules β, les malformations asso-
exclusivement à un diabète néonatal transitoire. Par contre, les
ciées dépendent des causes génétiques et sont souvent regroupées
mutations des gènes ABCC8, KCNJ11 et INS sont associées à la fois
au sein de syndromes définis (Tableau I).
à des formes permanentes et transitoires [16,18,22,28]. Les autres
Une stratégie de diagnostic en biologie moléculaire selon le phéno-
causes génétiques sont affiliées à un diabète néonatal permanent.
type des patients est donnée dans la figure 2.
Le diagnostic de diabète néonatal se fait avant l’âge de 1 an. Cependant, l’âge au moment du diagnostic varie en fonction des causes génétiques : le diabète dû à une anomalie du locus 6q24 apparaît avant l’âge de 1 mois dans 93 % des cas et avant 3 mois dans 100 % des cas. Dans les mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11, il apparaît
4. Aspects thérapeutiques 4.1. Traitement médicamenteux
avant 1 mois dans 30 % des cas et entre 1 et 6 mois dans 66 % des cas [9].
Du fait de la précocité du diagnostic et du retard de croissance intra-
À la naissance, les patients ont un poids de naissance inférieur au
utérin associé, la prise en charge initiale des patients avec diabète
10e percentile dans 62 % des cas [9], soulignant le rôle crucial de la
néonatal se fait très souvent en néonatalogie. Le traitement a pour
sécrétion d’insuline dans la croissance pondérale fœtale. Ce retard
objectif initial de rééquilibrer le métabolisme glucidique. Il doit être
de croissance intra-utérin est retrouvé dans tous les groupes géné-
débuté dès le diagnostic. Le traitement consiste en l’équilibre entre
tiques avec une proportion plus importante chez les patients avec
un apport calorique et glucidique nécessaire pour un rattrapage
une anomalie de 6q24 que ceux porteurs d’une mutation d’ABCC8
pondéral régulier et non excessif pour éviter tout risque d’insulino-
ou de KCNJ11 (92 % vs 48 %, p
