Med Clin (Barc). 2015;145(9):414–415

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Carta al Editor Disferlinopatı´a, una causa de falsa polimiositis refractaria Dysferlinopathy masquerading as a refractory polymyositis Sr. Editor: La disferlinopatı´a es una distrofia muscular de herencia autoso´mica recesiva ocasionada por mutaciones en el gen de la disferlina (DYSF). Esta entidad puede expresarse clı´nicamente con 2 variantes principales: como una miopatı´a proximal con debilidad de cinturas (distrofia de cinturas LGMD2B) o como una miopatı´a distal (enfermedad de Miyoshi), presentando ambas el mismo sustrato gene´tico alterado1. Las manifestaciones clı´nicas de debilidad muscular proximal, junto con los hallazgos inflamatorios que pueden presentar los pacientes con el fenotipo LGMD2B, pueden inducir un diagno´stico erro´neo de polimiositis (PM), con las consiguientes consecuencias que de ello se derivan2. ˜ os diagnosticada Presentamos el caso de una mujer de 40 an de miopatı´a inflamatoria tipo PM que consulto´ en nuestro centro para una segunda valoracio´n. Esta paciente presentaba desde la juventud una leve intolerancia al ejercicio y dolor en las ˜ os antes de consultar pantorrillas tras ejercicio intenso. Cinco an en nuestro centro inicio´ un cuadro de debilidad de cintura pe´lvica y mialgias en las extremidades, motivo por el que se realizo´ una analı´tica que mostro´ una elevacio´n de enzimas musculares (CK 5.863 UI/l [VN: < 195 UI/l] y aldolasa 51,4 UI/l [VN: < 7 UI/l]). Inicialmente se atribuyo´ el cuadro al uso de estatinas, que se ˜ os antes. Tras la retirada de estos fa´rmacos fue habı´an prescrito 2 an valorada en otro centro por falta de mejorı´a clı´nica y analı´tica, donde se realizo´ un electromiograma que mostro´ miopatı´a proximal en ambos cua´driceps, y una biopsia muscular de este mu´sculo que mostro´ una necrosis de fibras musculares aisladas, un infiltrado inflamatorio linfohistocitario (predominantemente de linfocitos T) de localizacio´n endomisial y cambios regenerativos de fibras musculares. Con estos hallazgos se diagnostico´ una PM y se realizo´ un cribado de neoplasia, que fue normal. El estudio inmunolo´gico fue negativo. La paciente inicio´ tratamiento durante ˜ o y medio con prednisona y varios inmunodepresores un an (metotrexato, azatioprina y micofenolato), sin una clara mejorı´a, por lo que finalmente se administro´ rituximab, tambie´n sin respuesta. Finalmente se suspendio´ el tratamiento inmunodepresor y se disminuyo´ la dosis de prednisona hasta retirarla unos 6 meses antes de nuestra evaluacio´n. Valorada en nuestro centro, la paciente presentaba un fenotipo normal, y en la exploracio´n destacaba un leve de´ficit motor de los abductores y los extensores de la cadera. Analı´ticamente persistı´a la elevacio´n de enzimas musculares (CK 3.645 UI/l). El estudio inmunolo´gico fue negativo, incluyendo ANA, ENA, panel de antisintetasas y anti-hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa. Un electromiograma mostro´ signos de afectacio´n miopa´tica difusa de http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.12.009 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan

predominio en extremidades inferiores. La RM muscular mostro´ atrofia de la musculatura paravertebral lumbar, del glu´teo menor, de la musculatura del compartimento posterior de los muslos y del trı´ceps sural (global en el derecho y parcial en el izquierdo), ası´ como edema de ambos mu´sculos sartorios y cua´driceps. Por todo ello se repitio´ una biopsia muscular en el cua´driceps, que mostro´ ˜ o de las ce´lulas con presencia de fibras variabilidad en el taman atro´ficas redondeadas, aumento del tejido conectivo endomisial y feno´menos de necrosis con macrofagia y regeneracio´n. La inmunohistoquı´mica para MHC-I mostro´ expresio´n u´nicamente en las ce´lulas anormales. Ante el hallazgo de una miositis necrotizante en la biopsia, sin datos indicativos de una patogenia inmunomediada, con signos de atrofia en la RM muscular y en una paciente que referı´a sı´ntomas musculares desde su juventud, se planteo´ la posibilidad de que se tratara de una disferlinopatı´a. Para confirmarlo se determino´ la expresio´n de disferlina mediante Western-blot en monocitos de sangre perife´rica de la paciente, que resulto´ ser del 18%, confirma´ndose la existencia de un de´ficit de disferlina (fig. 1). El estudio gene´tico detecto´ la mutacio´n c.5509G>A, p. Asp1837Asn, g.71896321G>A, situada en el exo´n 49 en homocigosis. La patogenicidad de esta mutacio´n, descrita como tal en la base de datos LOVD, fue analizada mediante los softwares Alamut, PolyPhen-2 y UniProtKB. La disferlina es una proteı´na de la familia de las ferlinas que se expresa en el mu´sculo (liso, cardı´aco y esquele´tico), pero tambie´n en ˜o´n, cuya principal monocitos, neutro´filos, placenta, cerebro y rin funcio´n es la reparacio´n de la membrana celular de la ce´lula muscular3. Los pacientes con alteraciones en esta proteı´na presentan un de´ficit en la reparacio´n muscular, lo que a la larga provoca una degeneracio´n del mu´sculo. De ahı´ la importancia de un diagno´stico acertado para evitar el efecto lesivo sobre el mu´sculo de los glucocorticoides administrados como tratamiento de una supuesta PM. La disferlinopatı´a se manifiesta tı´picamente en la segunda o tercera de´cada de la vida y puede presentar varios fenotipos clı´nicos. Los ma´s conocidos son la distrofia de cinturas 2B y la miopatı´a distal de Miyoshi (que afecta predominantemente a los compartimentos posteriores de la pierna), pero tambie´n existen otros fenotipos, como la miopatı´a distal anterior (con afectacio´n del tibial anterior y el extensor de los dedos y ra´pida progresio´n con afectacio´n de cintura pe´lvica, flexores de los dedos de la mano y musculatura proximal de los brazos) o la forma axial. Existen tambie´n pacientes con disferlinopatı´a que u´nicamente presentan una hiper-CK-emia asintoma´tica o son portadores asintoma´ticos4. Sin embargo, a medida que esta entidad va conocie´ndose mejor, las diferencias entre los diferentes fenotipos se difuminan. Ası´, nuestra paciente, que presentaba un fenotipo que podrı´a clasificarse como una distrofia de cinturas 2B, tambie´n presentaba afectacio´n axial y del compartimento posterior de la pierna (fenotipo «proximodistal» de Nguyen)4. Ante una PM refractaria el clı´nico esta´ obligado a reconsiderar el diagno´stico, plantea´ndose otras entidades como las distrofias de

[(Figura_1)TD$IG]

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P1

P2

C Disferlina

β-actina

415

3. Han R, Campbell KP. Dysferlin and muscle membrane repair. Curr Opin Cell Biol. 2007;19:409–16. 4. Nguyen K, Bassez G, Krahn M, Bernard R, Laforeˆt P, Labelle V, et al. Phenotypic study in 40 patients with dysferlin gene mutations: High frequency of atypical phenotypes. Arch Neurol. 2007;64:1176–82. 5. Vinit J, Samson M, Gaultier JB. Dysferlin deficiency treated like refractory polymyositis. Clin Rheumatol. 2010;29:103–6. 6. Selva-O’Callaghan A, Labrador-Horrillo M, Gallardo E, Herruzo A, Grau-Junyent JM, Vilardell-Tarres M. Muscle inflammation, autoimmune Addison’s disease and sarcoidosis in a patient with dysferlin deficiency. Neuromuscul Disord. 2006;16:208–9. 7. Angelini C, Grisold W, Nigro V. Diagnosis by protein analysis of dysferlinopathy in two patients mistaken as polymyositis. Acta Myol. 2011;30:185–7. 8. Ho M, Gallardo E, McKenna-Yasek D, de Luna N, Illa I, Brown Jr RH. A novel, blood-based diagnostic assay for limb girdle muscular dystrophy 2B and Miyoshi myopathy. Ann Neurol. 2002;51:129–33. 9. Gallardo E, de Luna N, Diaz-Manera J, Rojas-Garcı´a R, Gonzalez-Quereda L, Flix B, et al. Comparison of dysferlin expression in human skeletal muscle with that in monocytes for the diagnosis of dysferlin myopathy. PLoS One. 2011;6:e29061.

Figura 1. Western-blot para disferlina en monocitos. P1 (paciente descrito): 18% expresio´n de disferlina. P2 (control miopatı´a): 82% expresio´n de disferlina (normal). C: control sano.

cinturas, y especialmente la disferlinopatı´a, que puede presentar infiltrados inflamatorios en la biopsia muscular, como en el caso de la primera biopsia de esta paciente5–7. El diagno´stico correcto evita el tratamiento inmunodepresor innecesario y no exento de riesgos. Este caso resalta la utilidad para el diagno´stico de la te´cnica de Western-blot para la determinacio´n de la actividad de la disferlina en monocitos de sangre perife´rica como alternativa a la demostracio´n inmunohistoquı´mica del de´ficit de disferlina en la biopsia muscular8,9. Bibliografı´a 1. Liu J, Aoki M, Illa I, Wu C, Fardeau M, Angelini C, et al. Dysferlin, a novel skeletal muscle gene, is mutated in Miyoshi myopathy and limb girdle muscular dystrophy. Nat Genet. 1998;20:31–6. 2. Gallardo E, Rojas-Garcia R, de Luna N, Pou A, Brown Jr RH, Illa I. Inflammation in dysferlin myopathy: Immunohistochemical characterization of 13 patients. Neurology. 2001;57:2136–8.

Jose Loureiro Amigoa,*, Eduard Gallardob, Pia Gallanoc y Josep M. Grau-Junyentd a Internal Medicine Department, Vall d’Hebron General Hospital, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a b Neuromuscular Disorders Unit, Neurology Department, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Institut de Recerca Sant Pau, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a c Servei de Gene`tica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Institut de Recerca Sant Pau, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a d Muscle Research Unit, Internal Medicine Service, Hospital Clı´nic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Fundacio´n Cellex, Barcelona, Espan˜a

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (J. Loureiro Amigo).

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