Internist 2014 · 55:103–106 DOI 10.1007/s00108-013-3402-9 Online publiziert: 9. Januar 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 Klinische Studien

M. Hallek, Köln K. Kochsiek, Würzburg † W. Lehmacher, Köln P. Stiefelhagen, Hachenburg M. Wehling, Mannheim T.R. Weihrauch, Düsseldorf

Originalliteratur Stefanini GG, Holmes DR (2013) Drug-eluting coronary-artery stents. N Engl J Med 368:254–265

Die 1977 von Grüntzig eingeführten perkutanen Koronarinterventionen haben sich zu dem am häufigsten durchgeführten therapeutischen Verfahren entwickelt, wobei die Einführung koronarer Stents zu einem Anstieg der Sicherheit und Effektivität geführt hat. Medikamentenabgebende Stents [“drug-eluting stents“ (DES)] wurden zunächst begeistert eingesetzt, da das Risiko einer Restenose reduziert sein sollte, dann aber zunehmend kritisch bewertet, da die Sterblichkeit und das Myokardinfarktrisiko mit dem der „bare metal stents“ (BMS) vergleichbar sei, bei erhöhtem Risiko durch die erforderliche Langzeitantikoagulation. Hierdurch wurde die Forschung weiter intensiviert, sodass unterschiedliche Stents mit unterschiedlichen Plattformen entwickelt wurden. Die im Folgenden vorgestellte Arbeit gibt eine Übersicht über die Evidenz randomisierter Studien und leitet die daraus resultierenden Indikationen für den klinischen Gebrauch der DES ab.

Zusammenfassung der Studie S. Nitschmann, Werl-Westönnen

Effektivität und Sicherheit der DES im Vergleich Die Evidenz randomisierter Studien hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit der DES ist in . Tab. 1 zusammengefasst.

T. Zeus1 · M. Kelm1 · S. Nitschmann2 1 Universitätsklinikum Düsseldorf 2 Werl-Westönnen

Medikamentenabgebende Koronarstents Indikationen für DES Die Effektivität und Sicherheit von DES in Abhängigkeit von der Indikation sind in . Tab. 2 dargestellt.

Stabile koronare Herzerkrankung

Die FAME-2-Studie konnte zeigen, dass die Notwendigkeit einer Notfallrevaskularisation durch eine elektive DES-Anlage mit optimaler medikamentöser Nachbehandlung verglichen mit alleiniger medikamentöser Therapie gesenkt werden konnte. Nach derzeitigen Leitlinien haben DES bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung (KHK) eine IA-Indikation, sofern es keine Kontraindikationen gegen die notwendige duale Thrombozytenaggregationshemmung gibt.

Akuter Myokardinfarkt

DES wurden in mehreren Studien mit BMS verglichen: Das Risiko, zu versterben oder einen Reinfarkt zu erleiden, war bei beiden Stents vergleichbar. Paclitaxel- und Sirolimus-abgebende Stents waren mit einem Risiko sehr später Stentthrombosen assoziiert. Everolimus-abgebende Stents waren in der EXAMINATION-Studie den BMS hinsichtlich eines kombinierten Endpunkts aus Tod, Myokardinfarkt und Revaskularisation nicht überlegen, reduzierten aber das Risiko von Stentthrombosen. Nach derzeitigen Leitlinien haben DES bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt eine IA-Indikation, sofern es keine Kontraindikationen gegen die notwendige duale Thrombozytenaggregationshemmung gibt.

Diabetes mellitus

In diversen Studien konnte eine geringere Restenoserate nach DES, verglichen mit BMS, gezeigt werden. Eine Metaanalyse mit etwa 15.000 Patienten konnte die Gleichwertigkeit hinsichtlich der Sicherheit und des Risikos von Revaskularisationen von DES und BMS zeigen, sofern die Antikoagulation mindestens 6 Monate durchgeführt wurde. Nach derzeitig gültigen Leitlinien sollten DES bei Diabetikern bevorzugt verwendet werden, sofern es keine Kontraindikationen gegen die notwendige duale Thrombozytenaggregationshemmung gibt. Umstritten ist der spezifische DESTyp.

Mehrgefäßerkrankung

Bei diesen Hochrisikopatienten wurden Angioplastie und BMS-Implantation mit koronarer Bypasschirurgie in 32 Studien verglichen. Eine Gleichwertigkeit konnte hinsichtlich der Endpunkte Tod und Myo­kardinfarkt gezeigt werden. Angina pectoris und Rerevaskularisationen waren nach BMS häufiger, Schlaganfälle nach Bypasschirurgie. Ein Vergleich von DES und koronarer Bypasschirurgie wurde in 3 randomisierten Studien (CARDia, FREEDOM, SYNTAX) durchgeführt, wobei ein Vorteil für die Bypasschirurgie in allen 3 Studien hinsichtlich der Endpunkte Tod und Myokardinfarkt nachweisbar war.

Take home message Aktuell sind DES die richtige Antwort auf fast alle interventionellen Anforderungen, vorausgesetzt, es besteht keine Kontraindikation in Bezug auf eine duale Plättchenhemmung. Der Internist 1 · 2014 

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Klinische Studien narer Bypasschirurgie verglichen; mit verTab. 1  Zusammenfassung der Evidenz randomisierter Studien hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit der DES DES der neuen Generation und klinisches Outcome

Verglichen mit BMS

Kardial bedingter Tod und Myokardinfarkt Everolimus-abgebende ≈ Stents Zotarolimus-abgebende Stents – Endeavor ≈ – Resolute n. e. Rerevaskularisation Everolimus-abgebende RRR 60–80% Stents Zotarolimus-abgebende Stents – Endeavor RRR 40–60%

gleichbarem Ergebnis. Verglichen mit DES der älteren Generation Verglichen mit anderen Stents Nach derzeitig gültigen Leitlinien sind Paclitaxel-abgebende Stents Sirolimus-abgebende Stents RRR 30–40%



RRRa (Herzinfarkt) von 30–40% n. e.

≈ n. e.

perkutane Revaskularisationen eine gute Alternative zur koronaren Bypasschirur≈ Zotarolimus-abgebende Resolugie (Klasse-IIaB-Empfehlung). te-Stents n. e. Antithrombotische Therapie ≈ Everolimus-abgebende Stents

Die duale Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y 12-InhiRRR 40–50% ≈ ≈ Zotarolimus-abgebende Resolubitor reduziert das Risiko ischämischer te-Stents Ereignisse nach Stentimplantation, erhöht das Blutungsrisiko. Die Dauer ≈ Gesteigertes relatives Risiko vonabern. e. 30–50% der antithrombotischen Therapie ist um– Resolute n. e. n. e. n. e. stritten. ≈ Everolimus-abgebende Stents Stentthrombose Clopidogrel und ASS für mindestens 12 Monate≈ Zotarolimus-abgebende konnten das Risiko Resolufür Tod, Everolimus-abgebende RRRa 50–60% RRR 60–70% RRRa 50–60% Stents te-Stentsund Schlaganfall vergliMyokardinfarkt Zotarolimus-abgebende Stents chen mit der alleinigen Gabe von ASS bei – Endeavor ≈ RRRa 30−40% RRRa 20−30% Patientenn. e. mit akutem Koronarsyndrom – Resolute n. e. n. e. n. e. ≈ Everolimus-abgebende Stents (ACS) senken. Prasugrel und Ticagrelor a Aufgrund der Ergebnisse einer Metaanalyse.≈ Vergleichbares Risiko; BMS „bare metal stent“; DES „drug-eluting stent“; n. e. kein direkter Vergleich vorhanden; RRR relative sind Clopidogrel bei Patienten mit ACS Risikoreduktion. überlegen. Nach derzeitigen Leitlinien ist eine Tab. 2  Effektivität und Sicherheit in Abhängigkeit von klinischen Indikationen 12-monatige duale Plättchenhemmung Outcome und Stabile KHK Akuter Myo- Diabetes Mehrgefäß- Linke Hauptfür Patienten mit DES indiziert (KlasseIntervention kardinfarkt mellitus erkrankung stammstenose IB-Empfehlung). Restenose Die Auswertung zweier Studien (REBMS + + + + + AL-LATE und ZEST-LATE) lässt vermuDES, alte Ge++ ++ ++ ++ ++ ten, dass eine mehr als 12-monatige antineration thrombotische Therapie das Risiko eines DES, neue +++ +++ ++ ++(+) ++(+) Myokardinfarkts verglichen mit alleiniGeneration ger ASS-Therapie nicht senkt. Die PROKoronarby+++ − +++ +++ +++ DIGY-Studie konnte bei einem Vergleich pass zwischen 24-monatiger und 6-monatiger Kardial bedingter Tod, Herzinfarkt, Stentthrombose dualer Plättchenhemmung nach 24 MoBMS + + + + + naten eine Gleichwertigkeit hinsichtDES, alte Ge+ +/− + + + lich des kombinierten Endpunkts (Tod, neration Myo­kardinfarkt, Schlaganfall) zeigen, bei DES, neue +(+) +(+) + +(+) ++(+) einem deutlich reduzierten BlutungsrisiGeneration ko der 6-monatigen Therapiegruppe. Die Koronarby+ − ++ ++ ++ pass optimale antithrombotische Therapie ist + Erfolg; − Misserfolg, wobei die Anzahl der Zeichen den Grad des (Miss)erfolgs widerspiegelt; (+) potenzieller noch nicht geklärt, große Therapiestudien Erfolg. BMS „bare metal stent“; DES „drug-eluting stent“. laufen derzeit noch. Nach derzeitig gültigen Leitlinien sollte die koronare Bypasschirurgie die Therapie der Wahl bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankung sein, wobei ein multidisziplinäres Team zur Indikationsstellung wünschenswert ist (Klasse-IC-Empfehlung).

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Linke Hauptstammstenose

In der PRECOMBAT-Studie konnte eine Nichtunterlegenheit eines Sirolimus-abgebenden Stents verglichen mit koronarer Bypasschirurgie gezeigt werden; Gleiches gilt für eine Subgruppenanalyse der SYNTAX-Studie mit Paclitaxel-abgebenden Stents. In der EXEL-Studie wurden Everolimus-abgebende Stents mit koro-

Kosteneffektivität Durch Implantation von BMS anstelle von DES lassen sich bei Patienten mit geringem Restenoserisiko Kosten einsparen. Durch eine Veränderung der antithrombotischen Therapiedauer könnten die Kosten des DES reduziert werden – dies ist derzeit Gegenstand der Debatte. Die Kosten des Everolimus-abgebenden

Stents sind geringer als die der Paclitaxelabgebenden.

Ausblick F Sicherheit neuer DES vs. BMS: Da die Durchführung groß angelegter Studien extrem kostenintensiv ist, bleibt fragwürdig, ob bei dem geringen Risiko von Stentthrombosen derartige Studien gerechtfertigt sind. F Biodegradierbare Polymerstents: Die Sicherheit dieser Stents konnte in mehreren Studien verglichen mit BMS gezeigt werden. Hier sind weiter Studien notwendig. F Bioresorbierbare Trägersubstanzen: Diese werden demnächst für den klinischen Gebrauch zur Verfügung stehen. Auf die Ergebnisse darf man gespannt sein.

Kommentar Dr. T. Zeus, Prof. Dr. M. Kelm Universitätsklinikum Düsseldorf

Giulio Stefanini aus Bern (Schweiz) und David R. Holmes aus Rochester (USA) haben den aktuellen Kenntnisstand zu DES 2013 in einer hervorragenden Übersichtsarbeit dargestellt. Hervorzuheben ist zunächst die Tatsache, dass es sich bei einem DES um ein komplexes Multikomponentensystem, bestehend aus 3 Anteilen, handelt: F Die metallische Stentplattform, welche aktuell überwiegend aus KobaltChrom- oder Platin-Chrom-Legierungen besteht F Die Polymerbeschichtung, die das Medikament trägt und eine kontrollierte Freisetzungskinetik gewährleistet F Das antiproliferative Medikament, das in der Gefäßwand entweder immunsuppressiv („Limus“-Analoga) oder antiproliferativ (Paclitaxel) auf die glatten Gefäßmuskelzellen einwirkt Zahlreiche Studien haben sowohl einzelne Komponenten als auch die komplette Plattform im klinischen Einsatz untersucht. Sie sind die Grundlage der aktuellen Zulassungen und Leitlinienempfehlungen. Da die europäische Zulassung

bzw. CE-Zertifizierung über die ausgewiesenen „Notified Bodies“ deutlich liberaler als die Zulassung durch das USamerikanische Pendant, die Food and Drug Administration (FDA), gehandhabt wird, sind in Europa derzeit >20 DES erhältlich. Die vorliegende Zusammenfassung konzentriert sich allerdings nur auf die DES mit FDA-Zulassung. Anzumerken ist darüber hinaus, dass der TaxusElement-Stent fehlt, der sich durch seine metallische Plattform aus Platin und Chrom von den Vorgängern unterscheidet und in den USA unter dem Namen Ion® vertrieben wird. In der Übersichtsarbeit diskutiert werden in erster Linie die Landmark-Studien mit randomisiertem, kontrolliertem Ansatz und harten klinischen Endpunkten. Einige spannende Aspekte sollen im Folgenden hervorgehoben werden. Das Risiko insbesondere der späten (>1 Monat bis ≤1 Jahr nach Implantation) und sehr späten (>1 Jahr nach Implantation) Stentthrombose scheint u. a. mit der Polymerbeschichtung zusammenzuhängen. Durch Weiterentwicklungen auf diesem Gebiet ist bei der aktuellen DES-Generation unter einer konsequenten dualen Plättchenhemmung über 12 Monate kein erhöhtes Risiko im Vergleich zum BMS zu erwarten. Möglicherweise sind diesbezüglich Everolimus-freisetzende DES sogar den BMS überlegen. Aufgrund der niedrigen Stentthromboseraten sind randomisierte, auf einen Überlegenheitsnachweis angelegte Studien, die Everolimus-DES mit BMS im Langzeitverlauf untersuchen, sehr aufwendig und teuer, sodass mit einer abschließenden Antwort zunächst nicht gerechnet werden kann. Der entscheidende Vorteil der DES im Vergleich zu BMS liegt in der Verhinderung der Restenose mit Notwendigkeit einer erneuten Koronarintervention. Bereits mit der ersten DES-Generation waren hier hervorragende Number-neededto-treat-Ergebnisse bei stabiler KHK erreicht worden: 7 für Sirolimus und 8 für Paclitaxel. Wenn man hingegen die harten klinischen Endpunkte Myokardinfarkt und Tod analysiert, zeigt sich insbesondere bei Einsatz von kurzen Stents mit einem Durchmesser >3 mm keine signifikante Überlegenheit der DES [3]. Dieser Aspekt wird häufig in einer Late-lumen-

loss-geprägten Diskussion zu wenig berücksichtigt. Ein ähnliches Bild ergibt die Analyse der Daten bei akutem Myokardinfarkt. Um eine Restenose zu verhindern, müssen hier 15 Patienten mit einem DES statt mit einem BMS versorgt werden. Wird ein kombinierter Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und jedweder erneuter Koronarintervention zugrunde gelegt, ergibt sich keine Überlegenheit der DES im Vergleich zu BMS. Die interventionelle Strategie bei koronarer Mehrgefäßerkrankung ist ebenfalls Gegenstand der Übersichtsarbeit. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass bei bestimmten Subgruppen wie komplexer Hauptstammstenose und Diabetes die Bypasschirurgie bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankung gegenüber der perkutanen Koronarintervention langfristig stabilere Ergebnisse hervorbringen kann. Ob die Ergebnisse mit DES der dritten Generation insgesamt oder bei Subgruppen sich doch zugunsten der Intervention verschieben, bleibt abzuwarten und ist Gegenstand aktueller Studien. Grundsätzlich hervorzuheben ist die Tatsache, dass auch die Intervention gute Ergebnisse bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankungen zeigt. Folglich sollte ein individualisierter Ansatz mit fairer Aufklärung und Darstellung der Verfahren gegenüber dem Patienten gewählt werden. Dieser Ansatz stellt die Grundlage für eine fundierte Therapieempfehlung und Patientenentscheidung dar. Das vielbemühte Herzteam kann selbstverständlich nicht nach jeder Herzkatheteruntersuchung mit Stenosenachweis in mehr als einem Gefäß zusammenkommen. Eine institutionalisierte, wöchentliche Herzteamkonferenz mit zusätzlicher gemeinsamer Diskussion am Bett in besonderen klinischen Situationen trägt dennoch zweifelsohne zur Verbesserung der Behandlungsqualität bei, da so beide Disziplinen voneinander lernen und sich weiterentwickeln. Dieser Aspekt wird auch von Stefanini u. Holmes betont. Die fehlende Evidenz (Klasse I, Level C) sollte uns nicht abschrecken [4]. Das Thema Thrombozytenaggregationshemmung wird auf der Basis der Leitlinienempfehlung und unter Berücksichtigung neuerer Studienergebnisse dargestellt. Ergänzt werden muss in diesem Zusammenhang, dass es bislang keine Der Internist 1 · 2014 

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Erratum

Klinische Studien verlässlichen Daten zur Tripeltherapie mit Ticagrelor oder Prasugrel in Kombination mit ASS und einem Vitamin-K-Antagonisten gibt. Hier sollten wir uns zurückhalten, da das Blutungsrisiko bislang nicht abgeschätzt werden kann. Auch der Einsatz neuer oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban sollte nicht in Kombination mit ASS und/ oder Clopidogrel erfolgen, da keine systematischen Untersuchungsergebnisse vorliegen. Durch die Pharmaindustrie aktuell analysiert werden diesbezüglich die Interaktion von Dabigatran und Ticagrelor ­(http://ClinicalTrials.gov; NCT01595854 und NCT01734772) und die Kombination von Rivaroxaban mit Plättchenaggregationshemmern. Letztere wird die Pioneer-AF-Studie bei über 2000 Patienten 3-armig untersuchen [1]: F Rivaroxaban 15 mg 1-mal täglich plus einen P2Y12-Inhibitor (z. B. Clopidogrel 75 mg täglich) F Rivaroxaban 2,5 mg 2-mal täglich, dazu ein P2Y12-Inhibitor (z. B. Clopidogrel 75 mg täglich) und zusätzlich ASS 75−100 mg täglich F Ein dosisangepasster Vitamin-K-An­ tagonist, dazu ein P2Y12-Inhibitor (z. B. Clopidogrel 75 mg täglich) und zusätzlich ASS 75−100 mg täglich Die Ergebnisse der genannten Studien dürfen wir mit Spannung erwarten. Nur gestreift wird in der Übersicht die Problematik der dualen Thrombozytenaggregationshemmung oder der Tripeltherapie bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko. Dieses Kollektiv wächst aufgrund der Alterspyramide und der zunehmenden Komorbiditäten stetig. Hilfestellung geben hier Scoringsysteme wie der HASBLED-Score, die das Blutungsrisiko abschätzen und somit eine individuelle Therapieanpassung ermöglichen [2]. Zusammengefasst sind aktuell DES die richtige Antwort auf fast alle interventionellen Anforderungen, vorausgesetzt es besteht keine Kontraindikation in Bezug auf eine duale Plättchenhemmung. Bei technisch versiertem Einsatz sind die Ergebnisse hervorragend. Die Frage, ob bio­ resorbierbare „scaffolds“ in Zukunft die DES in den Katheterlaboren ersetzen werden oder primär für spezifische Indika-

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Der Internist 1 · 2014

tionen infrage kommen, wird uns in den nächsten Jahren begleiten.

Korrespondenzadresse Dr. T. Zeus Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  T. Zeus, M. Kelm und S. ­Nitschmann geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur 1. Bayer HealthCare (2013) Presse-Information: Neue Studie mit Xarelto (Rivaroxaban) von Bayer bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer perkutanen Koronarintervention mit Stenteinsatz unterziehen. Berlin (08.03.2013) 2. Camm AJ, Kirchhoff P, Lip GYH et al (2012) Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 33:2719–2747 3. Kaiser C, Galatius S, Erne P et al (2010) Drug-eluting versus bare-metal stents in large coronary arteries. N Engl J Med 363:2310–2319 4. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC et al (2011) ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 58:e44–e122

Internist 2014 · 55:106 DOI 10.1007/s00108-013-3431-4 Online publiziert: 15. Januar 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

J. Braun · X. Baraliakos · F. Heldmann · U. Kiltz Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne

Erratum zu: Was ist gesichert in der Therapie der axialen Spondyloarthritis? Der Verlag entschuldigt sich bei den Autoren des Beitrags für einen Fehler bei der Angabe der Autorenschaft. In dem Beitrag wurden fälschlicherweise die Koautoren nicht angegeben. Die Autoren des Beitrags sind: J. Braun, X. Baraliakos, F. Heldmann und U. Kiltz. Wir bitten, die korrekte Nennung zu beachten und den Fehler zu entschuldigen. Die Redaktion

Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Braun Rheumazentrum Ruhrgebiet Landgrafenstr. 15, 44652 Herne [email protected]

Die Online-Version des Originalartikels können Sie unter   http://dx.doi.org/10.1007/s00108-013-3331-7  finden.

[Drug-eluting coronary stents].

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