PHARMACOLOGIE

Thérapie 2014 Mars-Avril; 69 (2): 129–141 DOI: 10.2515/therapie/2013069

CLINIQUE

© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

La doxycycline ou comment faire du neuf avec du vieux ? Nathalie Shehwaro, Anne-Lyse Langlois, Victor Gueutin, Marion Gauthier, Maud Casenave et Hassane Izzedine Service de Néphrologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, France Texte reçu le 31 mai 2013 ; accepté le 26 septembre 2013

Mots clés : doxycycline ; parodontite chronique ; métalloprotéinases ; angiogénèse

Résumé – Les tétracyclines sont des antibiotiques à large spectre interférant avec la synthèse des protéines. Ils ont d’abord été largement prescrits par les dermatologues au début des années 1950 dans le traitement de l’acné. Plus récemment, les actions biologiques sur l’inflammation, la protéolyse, l’angiogenèse, l’apoptose, la chélation des métaux, ionophorèse, et le métabolisme osseux ont été étudiés. Les métalloprotéinases matricielles (MMP) représentent une famille d’enzymes protéolytiques qui dégradent les différents composants de la matrice extracellulaire (MEC). Les MMPs ont des effets directs ou indirects de MMP sur l’endothélium vasculaire et sur le système de contraction-relaxation vasculaire. Les effets thérapeutiques des tétracyclines et analogues ont été étudiés au cours de la rosacée, les dermatoses bulleuses, les maladies neutrophiles, la pyoderma gangrenosum, la sarcoïdose, les anévrismes de l’aorte, les métastases de cancer, la parodontite et les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et la sclérodermie. De plus, la régulation négative de MMP utilisant la doxycycline pourrait être bénéfique dans la réduction de la dysfonction vasculaire médiée par les MMPs et les dommages progressifs de la paroi vasculaire. Nous passons en revue les propriétés non-antibiotiques de la doxycycline et ses applications cliniques potentielles.

Keywords: doxycycline; chronic periodontitis; metalloproteinases; angiogenesis

Abstract – Doxycycline or How to Create New with the Old? Tetracyclines are broad-spectrum antibiotics that interfere with protein synthesis. They were first widely prescribed by dermatologists in the early 1950s in the treatment of acne. More recently, their biological actions on inflammation, proteolysis, angiogenesis, apoptosis, metal chelation, ionophoresis, and bone metabolism were studied. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of proteolytic enzymes that degrade components of the extracellular matrix (ECM). MMPs have direct or indirect effects on the vascular endothelium and the vascular relaxation/contraction system. The therapeutic effects of tetracyclines and analogues were studied in rosacea, bullous dermatoses, neutrophilic diseases, pyoderma gangrenosum, sarcoidosis, aortic aneurysms, cancer metastasis, periodontitis and autoimmune diseases autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and scleroderma. In addition, downregulation of MMP using doxycycline could be beneficial in reducing vascular dysfunction mediated by MMPs and progressive damage of the vascular wall. We review the nonantibiotic properties of doxycycline and its potential clinical applications.

Abréviations : voir en fin d’article.

1. Introduction Notre époque est inconstestablement celle des découvertes et ce, dans tous les domaines scientifiques, allant des applications des nanotechnologies aux nouveaux traitements des cancers. Toutefois, nous continuons à découvrir de nouvelles propriétés pharmaceutiques appartenant à certaines molécules parmi les plus anciennes dont nous disposons. Les tétracyclines ont été découvertes en 1948 comme les produits de fermentation naturelle d’une bactérie tellurique, Streptomyces aureofaciens. Il existe actuellement trois groupes de tétracyclines : les tétracyclines naturelles, les tétracyclines

semi-synthétiques, et les tétracyclines chimiquement modifiées (TCMs). Elles sont toutes bactériostatiques par un mécanisme d’inhibition de la synthèse protéique bactérienne. Les bactéries à gram positif et négatif sont toutes les deux sensibles aux tétracyclines. Les effets pharmacologiques des tétracyclines modifiées comme la doxycycline passent aussi par l’inhibition des métalloprotéinases matricielles (MMPs) et leurs propriétés d’anticollagénases.[1] Les bénéfices potentiels de la doxycycline ont été rapportés dans un certain nombre de maladies. Cet article de revue analyse les nouvelles propriétés pharmacologiques non-antibiotiques de la doxycycline ainsi que leurs applications cliniques potentielles.

Article publié par EDP Sciences

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Shehwaro et al.

2. Pharmacologie 2.1. Mécanisme d’action 2.1.1. Action antibiotique

Les tétracyclines ont une structure chimique de base constituée d’un noyau tétracyclique naphtacène-carboxamide associé à un groupe diméthylamine sur le carbone 4 (C4) du cycle A. Les tétracyclines traversent la membrane plasmique bactérienne et s’accumulent dans l’espace intracellulaire par une réaction spécifique mettant en jeu des transporteurs membranaires sélectifs et actifs (nécessitant de l’énergie). Une fois à l’intérieur de la bactérie, la tétracycline peut être à nouveau transportée à l’extérieur en étant liée à des composants cellulaires, ou être chimiquement modifiée, empêchant ainsi cette réaction d’efflux. Si le médicament reste à l’intérieur de la bactérie, il va se lier aux ribosomes 30s, empêchant la liaison de l’acide ribonucléique (ARN) de transfert (ARNt) à l’ARN messager (ARNm) et inhibant ainsi la croissance du pathogène. Tout comme les autres tétracyclines, la doxycycline est active contre un très grand nombre de micro-organismes tels que Staphylococcus aureus, E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, de nombreux anaérobies, Haemophilus influenzae, Brucella, Vibrio cholerae, et aussi différentes espèces de chlamydia, mycoplasme, rickettsie, tréponème, borellia, amibe, et partiellement à Plasmodium falciparum. À forte dose, elles peuvent aussi altérer la synthèse protéique dans les cellules humaines. 2.1.2. Effets non-antibiotiques

Les actions non-antibiotiques englobent l’inflammation, la protéolyse, l’angiogénèse, l’apoptose et le métabolisme osseux par l’inhibition des dérivés des MMPs.[2] Les MMPs sont une famille d’enzymes protéolytiques contenant du zinc et qui dégradent les différents composants de la matrice extracellulaire (MEC) et des protéines du tissu conjonctif. Actuellement, 26 membres de la famille des MMPs ont été identifiés chez les vertébrés, 23 d’entre eux ont été retrouvés chez l’homme. Les membres de la famille des MMPs incluent les collagénases (MMP 1, 8, 13,18), les gélatinases (MMP 2, 9), les stromélysines (MMP 3, 10,11), les matrilysines (MMP 7), les MMPs de type membranaire (MMP 14, 15, 16,17) et d’autres MMPs (MMP-11, -12, -19, -20, -22, -23, et -28). Des données récentes suggèrent des effets directs ou indirects des MMPs sur les canaux ioniques contenus dans l’endothélium et les cellules musculaires lisses vasculaires ainsi que sur d’autres mécanismes de relaxation/contraction vasculaire. Les inhibiteurs tissulaires endogènes des métalloprotéinases (TIMPs) régulent la dégradation protéolytique excessive de la MEC induite par des MMPs. L’équilibre entre l’action des MMPs et celles des TIMPs joue un rôle majeur dans le remodelage vasculaire, l’angiogénèse et dans la vasodilatation systémique. Tout déséquilibre du rapport d’activité MMP/ TIMP peut participer à la pathogénèse de maladies vasculaires

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telles que l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA), l’hypertension artérielle ou la pré-éclampsie. L’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques de synthèse tels que l’hyclate de doxycycline, pour exercer un rétrocontrôle négatif sur des MMPs, pourrait jouer un rôle bénéfique sur le dysfonctionnement vasculaire induit par les MMPs et sur l’apparition des lésions pariétales vasculaires associées aux pathologies vasculaires.[3] En outre, lors du processus inflammatoire, les macrophages sécrètent des cytokines (telles que l’interleukine-1, le tumor necrosis factor [TNF]-α) et des prostaglandines qui stimulent la production des MMPs. Ces cytokines inhibent également la formation de l’os alvéolaire et augmentent la résorption osseuse.[4] L’utilisation de la doxycycline à des doses sub-antimicrobiennes (DSAD) s’est avérée efficace pour inhiber les MMPs associées à la progression de la maladie parodontale. Ce médicament est approuvé par la Food and drug administration (FDA) en odontologie comme traitement adjuvant au détartrage et au surfaçage radiculaire (nettoyage en profondeur des poches gingivales) dans la parodontite chronique. Il est commercialisé sous le nom de Periostat® (comprimés de 20 mg d’hyclate de doxycycline ; CollaGenex Pharmaceuticals, Inc). 2.2. Pharmacologie clinique Quatre-vingt-quinze pour cent à 100 % de l’absorption de la doxycycline se produit au niveau de l’estomac et du premier duodénum à jeûn, engendrant ainsi moins de dommages gastro-intestinaux par rapport à la tétracycline HCl. L’administration de 20 mg de doxycycline associée à un régime alimentaire hyperlipidique et hyperprotidique entraîne une diminution de la vitesse et du degré de son absorption et un retard pour le pic de concentration. Actuellement, il est donc recommandé que le médicament soit administré au moins une heure avant ou deux heures après les repas. La doxycycline a une fraction liée aux protéines de 80 à 90 %. Son volume apparent de distribution se situe entre 52,6 et 134 L. La doxycycline est éliminée sous forme inchangée par excrétion rénale et fécale avec une demi-vie d’environ 18 h. Il a été diversement rapporté qu’entre 29 % à 55,4 % de la dose administrée peut être excrétée dans les urines sous forme inchangée dans les 72 heures. Aucun métabolite actif de la doxycycline n’a été identifié. Les inducteurs enzymatiques tels que les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne diminuent sa demi-vie.

3. Utilisation clinique La doxycycline se révèle comme étant un inhibiteur non spécifique des MMPs avec plusieurs applications cliniques. L’utilisation de la doxycycline est large et rapportée dans des essais randomisés et contrôlés, des études observationnelles non contrôlées, des études de séries de cas ou extrapolés à partir de traitements expérimentaux.

Thérapie 2014 Mars-Avril; 69 (2)

Doxycycline et applications cliniques potentielles

Les résultats des essais randomisés, pour les indications médicales et odontologiques, sont résumés dans les tableaux I et II. Des recommandations ont été publiées, les grades et les niveaux de preuve sont détaillés dans le tableau III. 3.1. Indication approuvée par la FDA pour l’utilisation de dose sub-antimicrobienne d’hyclate de doxycycline : la parodontite La parodontite est causée par une réaction inflammatoire/immunitaire de l’hôte en réponse à des antigènes bactériens. C’est une cause fréquente de perte d’attache irréversible. L’analyse des données d’efficacité a démontré que l’administration de la DSAD 20 mg deux fois par jour pendant neuf mois, en complément au traitement par détartrage et surfaçage radiculaire aboutissait à : (1) une augmentation des niveaux d’attache clinique ; (2) une diminution de la profondeur mesurée des poches ; et (3) une réduction des saignements évalués sur des patients adultes avec parodontite.[5-9] Ceci a été obtenu sans modification de la sensibilité aux antibiotiques ou apparition de profils de résistance au niveau de la flore microbienne fécale ou vaginale,[8-10] y compris dans les groupes à haut risque tels que les fumeurs,[11] les patients avec antécédents de chirurgie parodontale,[12] les patients âgés[13] ou les patients diabétiques, [14,15] avec un bon contrôle glycémique.[15,16] Le tableau I résume les principaux essais cliniques en double-aveugle, randomisés et contrôlés contre placebo et menés sur des périodes de 8 semaines à 2 ans.[6,8,11, 17-33] Les résultats de ces essais indiquent que l’utilisation d’un traitement adjuvant par 20 mg de DSAD deux fois par jour s’avère être un traitement efficace et bien toléré pouvant améliorer de façon significative plusieurs indicateurs de santé parodontale.[34] Cette efficacité clinique pourrait provenir de l’inhibition des enzymes protéolytiques telles que la collagénase et la gélatinase dans le tissu gingival, indépendamment de ses propriétés antimicrobiennes.[2,35] L’hyclate de doxycycline administrée per os à la dose de 20 mg deux fois par jour est validée par la FDA dans le traitement de la parodontite chronique (grade 1A). 3.2. Utilisation de la DSAD non validée par la FDA : leçons tirées d’essais randomisés contrôlés Le tableau II résume les essais randomisés contrôlés effectués au cours des maladies autres que la parodontite chronique.[12, 36-55] 3.3. L’aphtose buccale ulcérée récidivante La prévalence de l’aphtose buccale ulcérée récidivante est de 5 à 25 % dans la population générale. Dans leur étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée sur 3 mois, Preshaw et al.

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ont démontré que les patients traités par DSAD ont eu plus de jours sans nouvelle ulcération sur la période de 90 jours, et plus de jours sans douleur par rapport au groupe placebo.[36] D’autres études sont nécessaires pour confirmer le rôle du traitement par doxycycline (grade 2C) dans cette pathologie douloureuse. 3.4. Maladies cutanées La rosacée est caractérisée par un érythème persistant ou une rougeur de la peau qui s’accentue par une alimentation épicée ou la prise d’alcool. La doxycycline a été testée au cours de 4 essais[3740] avec des doses allant de 40 à 100 mg par jour. Une seule de ces études a été menée contre placebo. Dans les trois autres essais, la doxycycline a été comparée au métronidazole ou à l’azithromycine. La durée du traitement variait entre 16 et 20 semaines. Les comprimés de 20 mg d’hyclate de doxycycline administrés deux fois par jour pendant douze semaines en association au métronidazole ont abouti à une réduction de 59 % des lésions contre 34 % dans le groupe placebo (p < 0,05). En outre, les patients maintenus sous 20 mg d’hyclate de doxycycline seule pendant quatre semaines supplémentaires ont conservé l’amélioration constatée à douze semaines, alors que les patients du groupe placebo avaient commencé à se détériorer.[56] De plus, la DSAD a entraîné chez ces patients, une disparition de 80 à 100 % des lésions inflammatoires, une diminution de 50 % de l’érythème et une réduction de la taille et du diamètre des télangiectasies. L’hyclate de doxycycline administrée en comprimés de 20 mg deux fois par jour pourrait avoir un rôle bénéfique dans le traitement de la rosacée (grade 1B). L’acné est caractérisée par des lésions inflammatoires de type papules, pustules et nodules. Les lésions non inflammatoires comprennent les microcomédons et les comédons. La doxycycline a été administrée per os dans seulement deux petits essais, (comparée à un placebo[12] ou à l’azithromycine)[41] avec des doses allant de 40 mg à 100 mg par jour. La durée du traitement variait de 3 à 6 mois. Chez les patients présentant de l’acné faciale modérée, la DSAD a entraîné une réduction significative du nombre de lésions inflammatoires et non inflammatoires sans jouer de rôle antimicrobien ni favoriser l’émergence de micro-organismes résistants de la flore cutanée. Ceci suggère l’utilisation de cette dose de doxycycline comme traitement d’entretien de l’acné (grade 2B). L’hypomélanose maculeuse progressive du tronc est une pathologie d’étiologie indéterminée communément retrouvée chez les femmes à l’adolescence jusqu’à la vingtaine, qui passe souvent inaperçue. Elle se caractérise par des macules hypopigmentées non squameuses, situées au niveau du dos et de l’abdomen. Elle est souvent asymptomatique, toutefois, les patients peuvent être gênés par l’allure inesthétique et l’évolution progressive de la maladie. Aucun traitement n’existe actuellement. Perman et al. ont rapporté une amélioration à l’exposition solaire et la doxycycline dans un cas rapporté (grade 2C).[42]

Thérapie 2014 Mars-Avril; 69 (2)

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Placebo (74 pts) Placebo (93 pts) Placebo (12 pts) Placebo (8 pts) Placebo (7 pts) Placebo (19 pts) Placebo Placebo (10 pts) DSR Sous-gingival placebo gel + DSR (11 pts) Placebo + DSR (10 pts) Placebo + access flap surgery (12 pts)

20 mg x 2 (72 pts)

20 mg x 2 (90 pts)

20 mg x 2 (12 pts)

100 mg (8 pts)

100 mg (7 pts)

100 mg (29 pts)

20 mg x 2 + (75 pts)

20 mg x 2 (10 pts)

Gel sous-gingival 15 % gel + DSR

Gel sous-gingival 10 % gel + DSR (11 pts)

20 mg x 2 + DSR (10 pts)

20 mg x 2 + access flap surgery (12 pts)

Modèle (n patients) Doxycycline dose journalière Groupe Contrôle

6 mois/ 12 mois

3 mois/ 12 mois

4 sem/ 12 mois

3 mois/ 6 mois

DSAD améliore le résultat du traitement chirurgical dans la diminution de la PS et diminue la résorption locale de l’os parodontal

Le traitement adjuvant par DSAD en association au DSR peut améliorer les paramètres parodontaux cliniques

L’application sous-gingivale de doxycycline entraîne un effet clinique favorable dans la thérapie parodontale chez les patients DT1

L’application sous-gingivale de gel de doxycycline à 15 % a été sans danger et avec plus de bénéfice sur le NAC et la PPS que le DSR seul

Le débridement supra et sous-gingival + DSAD réduit le nombre de poches et prévient davantage l’augmentation des PS que le placebo

La DSAD diminue l’augmentation de l’activité collagénase dans les PPS et améliore les mesures de NAC

6 mois/ 9 mois 6 mois/ 9 mois

Diminution significative du risque de parodontite récurrente sous traitement par doxycycline des patients ayant une maladie active

Amélioration de l’état parodontal dans les deux groupes

Pas d’efficacité clinique retrouvée à court terme après traitement systémique par doxycycline

DSAD + DSR procure un bénéfice significatif chez les patients âgés ayant une parodontite chronique par rapport à DSR seul

Le traitement adjuvant par DSAD en association au DSR est plus efficace que le DSR seul

La DSAD en association au DSR entraîne une diminution significative des PPS et améliore les NAC par rapport au placebo + DRS

Commentaires

3 sem/ 12 mois

2 sem/ 20 mois

8 sem/ 8 sem

3 mois/ 9 mois

9 mois/ 9 mois

9 mois/ 12 mois

Traitement durée/suivi

Preshaw et al. 20 mg x 2 + DSR Placebo + DSR 9 mois/ DSAD améliore SDR résultant en un gain significatif du NAC et de PS au-delà de ceux (107 pts) (102 pts) 9 mois obtenus par SRD + placebo 2004[26] Lee et al. 20 mg x 2 Placebo 9 mois/ Le traitement adjuvant par DSAD + DSR pourrait être efficace et sans danger dans la gestion (24 pts) (17 pts) 9 mois au long cours de la parodontite chronique 2004[27] Gürkan et al. 20 mg x 2 Placebo 3 mois/ DSAD + traitement non chirurgical améliore les paramètres cliniques de la maladie (13 pts) (13 pts) 6 mois parodontale avec une diminution de la prévalence des poches résiduelles 2005[28] Needleman et al. DSAD Placebo 3 mois/ Pas la preuve de bénéfice de DSAD comme traitement adjuvant des thérapies parodontales (16 pts) (18 pts) 6 mois non chirurgicales chez les fumeurs 2007[29] Payne et al. 20 mg x 2 Placebo 2 ans/ DSAD + un traitement d’entretien parodontal bénéfique dans les 5 ans suivant la ménopause (64 pts) (64 pts) 2 ans chez les patientes qui sont non fumeuses et pour les sites avec une PS profonde 2007[30] Reinhardt et al. 20 mg x 2 Placebo 2 ans/ DSAD pourrait avoir un bénéfice dans la diminution de la perte d’attache progressive chez (64 pts) (64 pts) 2 ans les femmes en post-ménopause 2007[31] Tüter et al. 20 mg x 2 + Placebo + DSR 6 sem/ DSR + DSAD entraînent une amélioration plus forte en DS et IG, des taux sériques d’ApoDSR (18 pts) (18 pts) 6 sem A et HDL cholestérol que le DSR + placebo 2007[32] Preshaw et al. 40 mg + DSR Placebo + 9 mois/ DSAD + DSR ont été associés à un bénéfice clinique significativement plus important que (133 pts) DSR (133 pts) 9 mois le DSR seul dans le traitement des parodontites 2008[33] DSAD : dose sub-antimicrobienne de la doxycycline ; DSR : détartrage et surfaçage radicalaire ; EMOLG : évaluation des marqueurs osseux du liquide gingival ; IG : index gingival ; LCG : liquide dans les crevasses gingivales ; NAC : niveau d’attache clinique ; PPS : profondeur de poche au sondage ; PS : profondeur de sondage ; SS : saignement lors du sondage

Gapski et al. 2004[25]

Caton et al. 2001[6] Caton et al. 2000[8] Mohammad et al. 2005[11] Asikainen et al. 1990[17] Saxen et al. 1990[18] McCulloch et al. 1990[19] Golub et al. 2001[20] Novak et al. 2002[21] Eickholz et al. 2002[22] Martorelli de Lima et al. 2004[23] Emingil et al. 2004[24]

Études

Tableau I. Efficacité de la dose sub-antimicrobienne de la doxycycline (DSAD) au cours de la parodontite chronique : leçons à tirer des études randomisées.

132 Shehwaro et al.

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Maladies

Étude

Modèle (n pts) Dose journalière Contrôle de doxycycline Preshaw et al. 20 mg x 2 Placebo UBAR 2007[36] (25 pts) (25 pts) Placebo + 20 mg x 2 + Sanchez et al. métronidazole métronidazole Rosacée 2005[37] (20 pts) (20 pts) Del Rosso et al. 20 mg x 2 Placebo 2007[38] (269 pts) (268 pts) Placebo + gel 20 mg x 2 +gel Fowler et al. de métronidazole 1 % de métronidazole 1 % [39] 2007 (36 pts) (36 pts) Akhyani et al. 100 mg Azithromycine* 2008[40] (30 pts) (37 pts) Skidmore et al. 20 mg x 2 Placebo 2003[12] (40 pts) (11 pts) Acné Kus et al. 100 mg* Azithromycine** 2005[41] (26 pts) (25 pts) Mosorin et al. 150 mg Placebo 2001[43] (17 pts) (15 pts) AAA Ding et al. 100 mg Placebo 2005[44] (24 pts) (32 pts) Plaques Axisa et al. 200 mg Placebo carotidiennes 2002[45] (50 pts) (50 pts) Sreekanth et al. 100 mg x 2 MTX 7,5 mg/sem 2000[46] (15 pts) (14 pts) St.Clair et al. IV 200 mg Placebo 2001[47] (10 pts) (10 pts) Van der Laan et al. 50 mg x 2 Placebo 2001[48] (66 pts) (34 pts) Polyarthrite rhumatoïde Pillemer et al. IV 300 mg Placebo 2003[49] (10 pts) (13 pts) O’Dell et al. 40 mg (18 pts) ou Placebo + MTX 7,52006[50] 200 mg (24 pts) + MTX 17,5 mg/sem (24 pts) Seitsalo et al. 20 mg x 2 Placebo 2007[51] (11 pts) (11 pts) Brandt et al. 100 mg x 2 Placebo Arthrose 2005[52] (218 pts) (218 pts) Infarctus Brown et al. 20 mg x 2 Placebo du myocarde 2004[53] (26 pts) (24 pts) Le traitement adjuvant par DSAD a réduit significativement les signes cliniques de rosacée par rapport au métronidazole seul

16 sem/ 16 sem Réduction des lésions inflammatoires non atteinte durant la période de 16 sem dans les 2 groupes Un traitement combiné a significativement diminué la charge lésion16 sem/ nelle inflammatoire par rapport au traitement topique par gel de mé16 sem tronidazole 1 % en monothérapie 3 mois/ L’azithromycine est au moins aussi efficace que la doxycycline dans 5 mois le traitement de la rosacée 6 mois/ Le traitement par DSAD a significativement diminué le nombre de 6 mois lésions inflammatoires et non inflammatoires 3 mois/ L’azithromycine est au moins aussi efficace que la doxycycline dans 5 mois le traitement de l’acné 3 mois/ Un traitement à base de doxycycline n’est pas justifié (petite taille de 18 mois l’étude et facteurs confondants) 1 mois avant la La DFD n’a pas modifié la paroi anévrysmale, l’expression ou l’actichirurgie vité des MMPs ou de leurs inhibiteurs, les TIMP-1 2 à 8 sem avant La doxycycline a pénétré dans les plaques d’athérosclérose aboutisla chirurgie sant à une diminution des concentrations en MMP1 6 mois/ La doxycycline est un DMARD sans danger et efficace comme le 6 mois MTX sur une période de 6 mois 12 sem/ Le traitement par doxycycline IV n’a pas réduit l’activité de la maladie 12 sem 36 sem/ Un traitement par 50 mg de doxycycline 2 fois par jour n’a pas montré 40 sem de bénéfice thérapeutique pour les patients ayant une PR 12 sem/ Il parait peu probable que par la voie IV, l’efficacité de la doxycycline 12 sem IV l’emporte sur les effets secondaires potentiels 2 ans/ La MTX + doxycycline étaient supérieurs au MTX seul. Les faibles 2 ans et hautes doses de doxycycline étaient similaires 10 sem/ La DSAD pourrait ne pas avoir d’utilité quant à l’amélioration du syn6 mois drome de Sjögren primitif 30 mois/ Le traitement par doxycycline était associé à un taux de pincement 30 mois articulaire significativement plus faible par rapport au placebo 6 mois/ La DSAD semble exercer des effets bénéfiques sur l’inflammation et 6 mois pourrait favoriser la stabilité des plaques

Il y avait significativement plus de jours sans nouvel ulcère, sans douleur dans le groupe DSAD que dans le groupe placebo

3 mois/ 3 mois

16 sem/ 16 sem

Conclusions

Durée du traitement/suivi

Tableau II. Efficacité du dose sub-antimicrobienne de la doxycycline dans diverses pathologies à l’exception des parodontites chroniques : leçons à tirer d’essais randomisés contrôlés.

Doxycycline et applications cliniques potentielles

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Thérapie 2014 Mars-Avril; 69 (2)

© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

Debrah et al. 2006[55]

Angiogenèse

Modèle (n pts) Durée du Conclusions Dose journalière traitement/suivi Contrôle de doxycycline DOX 200 mg + Placebo 3 sem/ La doxycycline + rifampicine peuvent avoir un rôle thérapeutique rifampicine 300mg (50 pts) 12 sem dans le traitement de la maladie d’Alzheimer légère à modérée (51 pts) Le traitement anti-filarien + doxyxycline a montré une dilatation des Placebo + 150– 200 mg + 150– vaisseaux lymphatiques supratesticulaires et une amélioration de la 6 sem/ 200 µg/kg d’ivermectine 200 µg/kg d’ivermectine filariose lymphatique en corrélation avec une diminution des taux 12 sem et 400 mg d’albendazole et 400 mg d’albendazole plasmatiques de VEGF-C/sVEGFR-3 (37 pts) (39 pts)

+ étude de phase III, contrôlée contre placebo, en double aveugle, en groupes parallèles : les patients étaient stratifiés à plusieurs reprises selon des niveaux pathologiques d’attachement parodontal et l’activité collagénase du liquide dans les crevasses gingivales à différents moments avant la baseline. Les patients bénéficiaient d’un détartrage et polissage puis 1 des 5 traitements pour 12 semaines (phase I), suivie par une période de 12 semaines sans traitement (phase II), un second détartrage et polissage, et 12 semaines supplémentaires de traitement (phase III). Les critères de jugement primaires étaient la réduction de l’activité collagénase du FG et les modifications des degrés relatifs d’attache parodontale. *Azithromycine 500 mg trois fois par semaine pendant le premier mois, 250 mg 3 fois par semaine pendant le 2e mois et 250 mg 2 fois par semaine pendant le 3e mois. **DOX : 100 mg deux fois par jour pendant le premier mois, puis une fois par jour pendant les 2 mois suivants ; azithromycine comme suit : premier mois, 3 fois par semaine, 2e mois deux fois par semaine, 3e mois une fois par semaine. Pendant le premier et le 2 e mois, le traitement a été pris sur des jours consécutifs. AAA : anévrisme de l’aorte abdominale ; DFD : doxycycline à faible dose ; DMARD : médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie dans la polyarthrite rhumatoïde ; DOX : doxycycline ; DSAD : doxycycline à des doses sub-antimicrobiennes ; IV : intraveineuse ; MMP : métalloprotéinases matricielles ; MTX : méthotrexate ; sem : semaine ; TIMP-1 : inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 1 ; UBAR : ulcération buccale aphteuse récurrente ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; sVEGFR-3 : soluble vascular endothelial growth factor receptor 3.

Loeb et al. 2004[54]

Étude

Maladie d’Alzheimer

Maladies

Tableau II. Suite.

134 Shehwaro et al.

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Doxycycline et applications cliniques potentielles

135

Tableau III. Grades des recommandations et niveaux de preuve.

Grades de recommandation 1 : recommandation forte 2 : recommandation faible

Les bénéfices sont supérieurs aux risques et contraintes (ou vice versa), pour la majorité, voire pour tous les patients La balance bénéfices/risques est équilibrée ou incertaine

Niveaux de preuve A Preuve scientifique établie : preuves puissantes issues d’essais randomisés ou autres preuves incontestables d’une autre forme B Présomption scientifique : preuves issues d’études randomisées ayant d’importantes limites ou autres preuves très fortes d’une autre forme C Faible niveau de preuve : preuves issues d’études observationnelles, d’observations cliniques, ou d’essais randomisés avec importantes lacunes

3.5. Maladies rhumatologiques La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique touchant deux millions d’Américains. Six essais randomisés et contrôlés utilisant la doxycycline à faible dose ont été menés. La doxycycline a été administrée par voie intraveineuse (IV) avec une dose de 200 mg par jour du premier au 21e jour et 200 mg IV une fois par semaine de la quatrième à la onzième semaine dans l’une des études. La doxycycline a été administrée par voie orale dans cinq autres essais[46-49, 51] avec des doses variant de 40 mg à 300 mg par jour. À part une étude[46] où la doxycycline était comparée au méthotrexate (MTX), ces études ont comparé l’antibiotique à un placebo. La durée du traitement était de courte durée, de dix à vingt-quatre semaines, sauf dans l’étude de O’Dell et al.[50] où la durée du traitement était de deux ans. L’association de la doxycycline au MTX était supérieure (en terme de réponse ACR50) au traitement par MTX seul et placebo.[50] Cependant, la doxycycline IV ou orale seule n’a pas montré de bénéfice thérapeutique chez les patients atteints de PR, et les réponses thérapeutiques étaient similaires lors de l’utilisation de faibles ou de fortes doses de doxycyline.[49, 50] Notons l’absence d’augmentation du risque absolu d’effets indésirables dans le groupe traitement par rapport au groupe témoin. D’autres essais randomisés et contrôlés sont nécessaires pour évaluer les effets additifs de l’utilisation de la doxycycline en association à d’autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de cette maladie. L’arthrose : Brandt et al.[52] ont étudié l’effet de la doxycycline sur la progression de l’arthrose unilatérale du genou chez 431 femmes obèses (indice de masse corporelle [IMC] moyen de 36,7 kg/m2), randomisées pour recevoir soit de la doxycycline (n = 218, 100 mg deux fois par jour), soit un placebo (n = 218) pendant 30 mois. Les scores de douleurs étaient initialement faibles avec un score de douleur moyen de 10,8 à l’échelle du Western Ontario and Mc Master university osteo-arthritis index (WOMAC) [échelle allant de 5 à 25]. Le traitement oral quotidien par doxycycline a été associé à une diminution significative du pincement articulaire au niveau du genou atteint, par rapport au placebo, mais sans effet sur l’épaisseur de l’interligne articulaire controlatérale. L’effet était notable après seize mois de traitement, et il a persisté pendant au

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moins trente mois. Ces données permettent de soulever quelques points importants : pourquoi la doxycycline n’aurait-elle pas d’effet sur le genou controlatéral chez les patients ayant un pincement articulaire bilatéral ? Pourquoi est-il probablement nécessaire d’avoir un seuil d’activité de la maladie au-delà duquel la doxycycline devient active ? La durée optimale du traitement par doxycycline reste à établir (grade 2C). 3.6. Système vasculaire L’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) est une maladie fréquente, liée à l’âge et souvent fatale. La prévalence de l’AAA asymptomatique est de 4 % à 8 % et 0,5 % à 1,5 % respectivement chez les hommes et les femmes de plus de soixante ans.[57] Quatrevingt-dix pourcent de ces anévrismes ne relèvent pas d’une intervention chirurgicale (diamètre de l’anévrisme inférieur à 5 à 5,5 cm) et sont traités médicalement. L’intérêt de la doxycycline dans ce contexte a été évalué par Mosorin et al.[43] Les auteurs ont montré que l’augmentation globale de l’anévrisme sur dix-huit mois, lors de surveillance échographique, était plus importante dans le groupe placebo (3,0 mm) que dans le groupe doxycycline (1,5 mm). Cependant, dans le groupe doxycycline, le diamètre initial moyen de l’AAA était de 3,1 cm, alors qu’il était de 3,5 cm dans le groupe placebo. Bien que ces différences ne soient pas statistiquement significatives, seuls 18 % des patients du groupe doxycycline étaient fumeurs non sevrés, contre 53 % dans le groupe placebo. Baxter et al.[58] n’ont pas observé de différence significative de la taille moyenne de l’AAA entre les mesures de base et celles après six mois de traitement. Le taux moyen d’augmentation de l’AAA était similaire à celui retrouvé dans des études antérieures de patients non traités. L’American college of cardiology/American heart association, dans ses recommandations de pratique clinique, propose une surveillance simple des anévrismes jusqu’à une taille de 5,5 cm (grade A) et l’usage de la doxycycline dans la diminution du taux d’expansion de l’anévrisme (grade 2B).[57] De nouvelles études sont nécessaires pour appuyer ces propositions. D’autre part, dans un modèle murin de syndrome de Marfan, la doxycycline améliore l’intégrité des fibres élastiques, normalise la rigidité de l’aorte, prévient la

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fragilisation des vaisseaux et améliore la vasoconstriction et la relaxation endothélium-dépendante, en diminuant l’activation du TGF-β, à la fois chez les patients traités par aténolol et dans le groupe contrôle non traité.[59] De plus, la doxycycline retarde de façon significative la rupture de l’AAA en inhibant l’expression tissulaire de MMP-2 et MMP-9. En conclusion, la doxycycline peut potentiellement ralentir la progression de cette maladie.[60] Plaques carotidiennes : le seul essai traitant des patients ayant une endartériectomie carotidienne traité par doxycycline ou placebo pendant deux à huit semaines avant la chirurgie a été réalisé par Axisa et al.[45] Le critère de jugement était l’expression carotidienne des MMPs. La doxycycline ne réduisait significativement que MMP-1 qui est connue pour intervenir dans les phénomènes de rupture de plaque.[45] Ischémie/reperfusion myocardique : l’ischémie/reperfusion (I/ R) myocardique est associée à l’activation des MMPs et des sérines protéases. Griffin et al.[61] ont montré le plasminogène appliqué sur des cultures de myocytes ventriculaires de rats nouveau-nés (MVRNs) entraînait l’augmentation de l’activité de la plasmine, avec la perte de la β1-integrine, le détachement des MVRNs et leur apoptose. L’ajout de doxycycline inhibait l’activité de la plasmine et préservait l’attachement des MVRNs, alors que l’ajout de GM6001, un inhibiteur connu des MMP, n’avait aucun effet. De plus, l’ajout de MMP-9 n’affectait pas la viabilité des myocytes. Ces résultats indiquent que la plasmine entraîne, in vitro, la perturbation de l’attachement myocytaire et leur viabilité indépendamment de l’activation des MMP et que l’inhibition de la plasmine par la doxycycline pourrait réduire in vivo l’ischémie/reperfusion induite par la mort des myocytes. La dose subantimicrobienne de la doxycycline (DSAD) semble exercer des effets bénéfiques sur l’inflammation et pourrait de ce fait augmenter la stabilité des plaques (grade 2C). Hypertrophie cardiaque : la cardiopathie hypertrophique (CH) apparaît à la suite d’un stress biomécanique tel que l’hypertension artérielle prolongée ou une valvulopathie, et expose à l’insuffisance cardiaque, la cardiopathie ischémique et la mort subite. Malgré la disponibilité de traitements généralement bien reconnus comme les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les βbloquants, la CH reste une maladie en progression. Les MMPs sont au cœur de ce processus, en tant que médiateurs centraux du remodelage cardiaque en réponse à une atteinte ou un stress de la paroi cardiaque. Errami et al.[62] ont montré que la doxycycline diminuait significativement la CH dans deux modèles murins, entraînant une réduction importante de l’hypertrophie et un plus faible ratio poids du cœur/poids du corps. Par ailleurs, la doxycycline empêche l’augmentation de l’activité de MMP-2 et 9 induite par l’isoproterenol (agoniste adrénergique). Ces résultats suggèrent que la doxycycline pourrait être un traitement potentiel de la CH. Cependant, d’autres études ont montré que la doxycycline accélérait la survenue de l’hypertrophie cardiaque et la progression vers l’insuffisance cardiaque chronique via une constriction aortique chez les souris (grade 2C).[63]

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Shehwaro et al.

3.7. Morbidités neurologiques Malformations artério-veineuses cérébrales : des données préliminaires suggèrent que la doxycycline peut réduire le taux de MMP dans les tissus des malformations artério-veineuses cérébrales (MAVC),[64] une pathologie relativement rare mais source d’une grave morbidité neurologique.[65] La prévention de l’hémorragie intracérébrale est le principal but du traitement des MAVCs. La prise en charge optimale des MAVCs n’est pas bien définie, et le risque d’un traitement chirurgical invasif est important. Il existe un sousgroupe de MAVCs qui est considéré comme inopérable du fait de la localisation et de la taille des lésions.[66] L’administration de doxycycline per os (100 mg par jour) pendant seulement une semaine chez les patients atteints de MAVC aurait tendance à entraîner une diminution de MMP-9 dans le tissu-cible – le nid de la malformation artério-veineuse.[64] Amylose et pathologies neurodégénératives : l’amylose désigne un groupe de maladies en rapport avec le dépôt anormal de protéines.[67,68] À ce jour, plus de vingt-cinq maladies amyloïdes ont été identifiées[69] et ont été rapportées dans plusieurs maladies graves, comme la maladie d’Alzheimer, le diabète de type II, la neuropathie amyloïde familiale, et les maladies à prions.[67,70] Les tétracyclines et la 4’-deoxy-4’-iododoxorubicin (I-DOX) ont été testées et ont montré non seulement une inhibition de l’autoagrégation Aβ, mais aussi une destruction des agrégats d’Aβ amyloïdes préformés.[71] Dans un modèle murin de neuropathie familiale amyloïde, la doxycycline désagrège les dépôts de fibrilles de transthyrétine (TTR) extracellulaires.[72] Les résultats de Cardoso et al. suggèrent le rôle de la doxycycline dans la rupture des fibrilles amyloïdes de TTR et non dans l’inhibition de la formation des fibrilles ; contrairement à l’inhibition provoquée dans l’agrégation Aβ et ce qui en fait un bon candidat pour le traitement des neuropathies familiales amyloïdes. Les encéphalopathies spongiformes transmissibles sont des maladies neurodégénératives fatales qui entraînent une très grande perte de neurones cérébraux, avec formation de vacuoles donnant aux tissus une apparence « d’éponge ».[73] La tétracycline agit également sur les propriétés d’agrégation des protéines du prion (PrP) en détruisant les fibrilles, elle supprime la résistance aux protéases des PrP Sc liées à la maladie de Creutzfeld-Jakob.[74] Pour étudier l’efficacité de ces médicaments comme agents anti-prions, on a inoculé en intramusculaire ou en sous-cutané à des hamsters syriens une souche de tremblante du mouton à une dilution de 1/1 024. Des injections de tétracyclines intramusculaires ou intra péritonéales ont prolongé la survie de ces hamsters. De Luigi et al. ont montré qu’une seule injection de 25 mg de doxycycline liposomale par voie intracérébroventriculaire augmentait la survie médiane de 8,1 %. Ces données suggèrent que les tétracyclines pourraient avoir un potentiel thérapeutique chez l’homme (grade 2C).[73] Il a été montré que la minocycline, un autre dérivé des tétracyclines capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, exerçait un effet neuroprotecteur dans les modèles transgéniques de la

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Doxycycline et applications cliniques potentielles

maladie de Huntington[75] et chez les souris atteintes de sclérose latérale amyotrophique.[76] Dans ces maladies, l’inhibition des caspases 1 et 3 a été proposée comme mécanisme potentiel de l’effet de ce médicament. De futurs essais cliniques sont nécessaires pour évaluer les effets des tétracyclines dans ces pathologies.

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De futures études sont nécessaires pour explorer l’effet à longterme, la dose et la durée optimales de cet inhibiteur des MMP potentiellement utile dans le traitement des glomérulonéphrites, de la néphropathie diabétique et pour déterminer le rationnel de son utilisation dans la microangiopathie thrombotique. 3.9. Angiogénèse et cancer

3.8. Maladies rénales Glomérulonéphrites : Ahuja[77] a rapporté un bénéfice possible de la doxycycline dans les glomérulonéphrites à partir du cas d’un patient ayant développé une acné cortico-induite et traité par doxycycline per os au long cours. Pendant cette période, la protéinurie avait diminué de 70 % et avait récidivé à l’arrêt de la doxycycline (grade 2C). Néphropathie diabétique : dans un essai incluant trente-cinq patients avec une néphropathie diabétique manifeste, la doxycycline à la dose de 100 mg per os par jour et pendant deux mois a permis une réduction statistiquement significative de la protéinurie par rapport à la protéinurie de base (grade 2C).[78] Amylose à β2-microglobuline : la β2-microglobuline (β2m) induit une activité collagénolytique par la libération de MMP-1 dans les fibroblastes synoviaux humains, qui pourrait être la clé de la destruction tissulaire observée à côté des dépôts amyloïdes de β2m. Le traitement par doxycycline chez les chiens[79] et par minocycline chez l’homme[80] a prouvé une efficacité dans la réduction des érosions des jointures, et aussi en améliorant les symptômes. Moe et al.[81] a démontré que la doxycycline peut inhiber la synthèse de MMP-1 induite par la β2m, ouvrant des implications cliniques potentielles pour les patients souffrant d’amylose à β2m. Microangiopathie thrombotique : les données concernant un lien possible entre doxycycline et MAT sont contradictoires. Tarantolo et al.[82] ont rapporté une série de cinq patients atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) avec inclusions érythrocytaires Bartonella-like. Tous les cinq ont reçu de la doxycycline ; trois d’entre eux n’ont pas reçu de plasmathérapie et ont été traités de façon efficace avec doxycycline seule ou doxycycline et stéroïdes. Inversement, de nombreux cas de MAT associés à l’utilisation de doxycycline ont été rapportés. Tsai et al.[83] a montré que la doxycycline inhibait l’activité protéolytique du facteur von Willebrand (vWf) plasmatique. Cependant, pendant une période de quarante ans, entre 1963 et 2003, le Committee on safety of medicines (CSM) et le Medicines and healthcare products Regulatory agency of the UK n’ont retenu aucun des cas rapportés de PTT sur les dix cas de suspicion d’effets indésirables hématologiques (incluant quatre thrombopénies) liés à la doxycycline.[84] En outre, l’utilisation de la doxycycline comme traitement d’une infection sévère à Ehrlichia chaffeensis (Ehrlichiosis) chez un transplanté pulmonaire présentant un PTT n’a pas compliqué l’évolution du PTT.[85]

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La doxycycline est considérée comme un antimitotique des cellules musculaires lisses, surtout celles en phase G0.[86] Des données expérimentales utilisant des lignées de cellules carcinomateuses variées et des modèles animaux de carcinogénèse ont montré que la doxycycline pourrait inhiber la croissance tumorale en inhibant les MMPs. De plus, par un effet direct sur la prolifération cellulaire, COL-3, un inhibiteur des MMPs (6-demethyl, 6-deoxy, 4- dedimethylamino-tetracycline) semble stabiliser l’évolution des tumeurs malignes non épithéliales dans un essai de phase I incluant 35 patients avec des tumeurs multi-métastatiques réfractaires, comme la doxycycline dans le mélanome.[87,88] L’inhibition de l’angiogénèse in vivo par la doxycycline a été montrée par la réduction de la croissance vasculaire endothéliale intracérébrale VEGF-induite chez la souris.[55] Afin d’examiner les effets de la doxycycline sur l’expression des protéines liées à l’invasion et sur la prolifération des cellules mélanomateuses, et afin d’évaluer son effet sur la microcirculation dans les mélanomes, Sun et al.[88] ont injecté des cellules murines mélanomateuses B16 dans la région inguinale de souris C57BL/6, divisées au hasard en deux groupes traitement et contrôle. La doxycycline inhibe la croissance du mélanome greffé avec un taux d’inhibition de 35,6 %, en réduisant l’expression de MMP-2, MMP-9 et la formation de vasculogène-mimétiques. Une autre possibilité pour expliquer l’effet de la doxycycline sur l’angiogénèse vient du fait qu’à de faibles concentrations la doxycycline supprime le rétrocontrôle de thrombospondine (TSH) l’inhibiteur angiogénique naturel dans les fibroblastes tumoraux de souris, en supprimant l’expression de H-ras. Cependant, l’induction de TSH et la suppression de H-ras par la doxycycline n’est pas retrouvée dans des conditions d’hypoxie.[89] Cette propriété anti-angiogénique a été largement attribuée à son activité anti-MMP, et un peu moins à un effet direct sur la prolifération des cellules endothéliales. De futurs essais cliniques sont requis pour explorer ces options thérapeutiques variées et séduisantes. 3.10. Maladies pulmonaires Asthme : la doxycycline administrée en aérosols diminue l’inflammation des voies aériennes et l’hyperréactivité bronchique induites par les allergènes, et inhibe le développement du remodelage bronchique dans un modèle murin d’asthme, en modulant la production de cytokines et l’activité MMP (grade 2C).[90]

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Tableau IV. Incidence (%) des effets indésirables sous doxycycline cp de 20 mg contre placebo[52] au cours des essais thérapeutiques.

Effets indésirables Céphalées Rhume Symptômes grippaux Douleurs dentaires Abcès parodontal Troubles dentaires Nausées Sinusite Blessures Dyspepsie Maux de gorge Arthralgies Diarrhée Congestion sinusale Toux Céphalée d’origine sinusienne Rash cutané Mal de dos Dysménorrhée Régurgitations acides Douleurs Infection Douleur gingivale Bronchite Myalgies

Hyclate de doxycycline 20 mg BID (n = 215) 55 (26 %) 47 (22 %) 24 (11%) 14 (7 %) 8 (4 %) 13 (6 %) 17 (8 %) 7 (3 %) 11 (5 %) 13 (6 %) 11 (5 %) 12 (6 %) 12 (6 %) 11 (5 %) 9 (4 %) 8 (4 %) 8 (4 %) 11 (5 %) 9 (4 %) 8 (4 %) 8 (4 %) 4 (2 %) 1 (< 1 %) 7 (3 %) 2 (1 %)

Placebo (n = 213) 56 (26 %) 46 (21 %) 40 (19 %) 28 (13 %) 21 (10 %) 19 (9 %) 12 (6 %) 18 (8 %) 18 (8 %) 5 (2 %) 13 (6 %) 8 (4 %) 8 (4 %) 11 (5 %) 11 (5 %) 8 (4 %) 6 (3 %) 17 (8 %) 5 (2 %) 7 (3 %) 5 (2 %) 6 (3 %) 6 (3 %) 5 (2 %) 6 (3 %)

La lymphangioléiomyomatose est une maladie pulmonaire rare caractérisée par une prolifération anormale de cellules musculaires lisses et une altération progressive de la fonction pulmonaire liée à une destruction du parenchyme pulmonaire. La survie à long terme est mauvaise et aucun traitement n’a prouvé son efficacité, en dehors d’un succès limité avec l’hormonothérapie ou la transplantation pulmonaire. Moses et al. rapportent un résultat prometteur avec la doxycycline (plus de 100 mg par jour) ayant entraîné une amélioration nette de la fonction pulmonaire chez une femme âgée de 66 ans. De plus, l’amélioration pourrait être prédite par la décroissance des taux urinaires de MMPs (grade 2C).[91] 3.11. Effets indésirables Les effets indésirables survenant dans des études mettant en jeu un traitement par une forme bioéquivalente de capsules de doxycycline hyclate ou placebo sont listés dans le tableau IV.[52] Les effets

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indésirables fréquents incluent des troubles gastro-intestinaux comme des nausées, vomissements et diarrhées. Dans une étude multicentrique testant la doxycycline chez des patients porteurs d’un AAA, 61 % des sujets ont rapporté des effets indésirables.[58] Cependant, l’essai de Payne et al. rapporte plutôt une sécurité de l’utilisation de la SDD sur une période de deux ans comparé à un placebo (effets indésirables similaires dans les deux groupes) notamment pour les effets indésirables dermatologiques significativement moins fréquents chez les patients recevant du SDD que chez les sujets recevant le placebo.[12,37] L’utilisation de la doxycycline était aussi associée à un risque plus élevé de maladie gastrointestinale haute par rapport aux autres tétracyclines.[92] À la différence des réactions d’hypersensibilité ou des syndromes lupus-like rapportés avec la minocycline,[93] l’utilisation de la doxycycline était associée à un risque plus faible de thrombopénie, de dysfonction hépatique ou rénale, et de toxicité musculosquelettique, un effet indésirable classique de la classe des inhibiteurs des MMPs.[94] L’administration concomitante d’anti-acide et de sels de calcium, de magnésium et de fer, a un effet chélateur et entraîne de ce fait une absorption réduite de l’antibiotique. La doxycycline peut augmenter l’effet des anticoagulants oraux. De rares cas de saignements graves liés à l’augmentation de l’effet anticoagulant de la warfarine associée à la doxycycline ont été rapportés.[95-97]. La warfarine est liée à 97 % aux protéines. La compétition pour la liaison aux protéines puis l’inhibition du cytochrome P-450 par la doxycycline peut altérer l’activité enzymatique, inhibant le métabolisme hépatique et entrainant de ce fait une augmentation de la concentration plasmatique et du risque de saignement. Les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne diminuent la concentration de doxycycline.[97]

4. Conclusion Jusqu’à présent, le SDD a été approuvé uniquement dans le traitement de la périodontite chronique. Étant donné son faible coût et sa disponibilité dans le monde, de nouvelles recherches sont nécessaires pour définir les effets de la doxycycline sur le remodelage et la fonction vasculaire, sur la protection hépatique, rénale et neurologique, et chez les patients traités pour un cancer.

Conflits d’intérêts. Aucun. Abréviations. β2m : β2-microglobuline ; AAA : anévrisme de l’aorte abdominale ; ARN : acide ribonucléique ; ARNm : ARN messager ; ARNt : ARN transfert ; C4 : carbone 4 ; CH : cardiopathie hypertrophique ; DSAD : doxycycline à des doses sub-antimicrobiennes ; FDA : Food and drug administration ; I-DOX : 4’deoxy-4’-iododoxorubicin ; IMC : indice de masse corporelle ; IV : intraveineuse ; PrP : protéines du prion ; MAT : microangiopathie thrombotique ; MAVC : malformations artério-veineuses

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cérébrales ; MEC : matrice extracellulaire ; MMP : métalloprotéinases matricielles ; MTX : méthotrexate ; MVRNs : myocytes ventriculaires de rats nouveau-nés ; PTT : purpura thrombotique thrombocytopénique ; TCMs : tétracyclines chimiquement modifiées ; TIMPs : inhibiteurs tissulaires endogènes de méalloprotinéases ; TNF-α : tumor necrosis factor-α ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; vWf : facteur von Willebrand : WOMAC : Western Ontario and Mc Master University osteoarthritis index.

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Correspondance et offprints : Hassan Izzedine, Service de Néphrologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université Pierre et Marie Curie, 75013 Paris, France. E-mail : [email protected]

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[Doxycycline or how to create new with the old?].

Tetracyclines are broad-spectrum antibiotics that interfere with protein synthesis. They were first widely prescribed by dermatologists in the early 1...
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