Med Clin (Barc). 2014;142(2):73–79
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Revisio´n
Tratamiento de la poliquistosis renal autoso´mica dominante Roser Torra Enfermedades Renales Hereditarias, Fundacio´n Puigvert, Institut d’Investigacio´ Biome`dica Sant Pau, Universidad Auto´noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 27 de mayo de 2013 Aceptado el 12 de septiembre de 2013 On-line el 15 de noviembre de 2013
La poliquistosis renal autoso´mica dominante es la enfermedad renal hereditaria ma´s frecuente. Carece de un tratamiento especı´fico. Su prevalencia es de 1/800 y provoca la necesidad de tratamiento renal sustitutivo en un 8-10% de los pacientes en dia´lisis o trasplante renal. Esta´ causada por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2, que condicionan una serie de alteraciones en la ce´lula poliquı´stica, las cuales se han convertido en dianas terape´uticas. Existen muchas mole´culas que esta´n siendo testadas para contrarrestar las alteraciones de estas dianas. Hay estudios en todas las fases de investigacio´n, desde la fase I a la IV. Algunas de las mole´culas objeto de estudio son el tolvapta´n, los inhibidores de mTOR y los ana´logos de la somatostatina, entre muchos otros. De acuerdo con la experiencia acumulada, el objetivo primario de los ensayos es el enlentecimiento del aumento del volumen renal. Pero se hacen necesarios otros objetivos tales como funcio´n renal, hipertensio´n, etc. ˜ os podamos disponer de fa´rmacos especı´ficos, bien tolerados, Es de prever que en los pro´ximos an eficaces y de un coste asumible para el tratamiento de esta enfermedad. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Poliquistosis renal autoso´mica dominante Tratamiento Patoge´nesis Poliquistosis renal autoso´mica dominante
Treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease A B S T R A C T
Keywords: Autosomal dominant polycystic kidney disease Treatment Pathogenesis Autosomal dominant polycystic kidney disease
Autosomal dominant polycystic kidney disease is the most frequent hereditary kidney disease. However it lacks a specific treatment. Its prevalence is 1/800 and causes the need for renal replacement therapy in 8-10% of patients on dialysis or kidney transplant. It is caused by mutations in the PKD1 and PKD2 genes, which cause a series of alterations in the polycystic cells, which have become therapeutic targets. There are many molecules that are being tested to counteract the alterations of these therapeutic targets. There are studies in all phases of research, from phase I to phase IV. Some of the molecules being tested are tolvaptan, mTOR inhibitors and, among many other, somatostatin analogues. These drugs are extensively reviewed in this article. Based on the accumulated experience the primary objective of the trials is the slowing of the increase in renal volume. Yet other renal end points such as renal function and hypertension are necessary. It is expected that in the coming years we can have specific, well tolerated, effective and affordable drugs for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
Introduccio´n La poliquistosis renal autoso´mica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria ma´s frecuente. Su prevalencia estimada es de un caso por cada 800-1.000 habitantes1, no pudiendo considerarse, por lo tanto, en te´rminos de prevalencia, como una enfermedad rara o minoritaria. Esta´ causada por mutaciones en uno de estos 2 genes: PKD1, en el 85% de los casos, y PKD2, en el 15% restante2, que codifican la poliquistina 1 y la
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poliquistina 2, respectivamente. La alteracio´n de estas proteı´nas da lugar a la formacio´n y al crecimiento de quistes renales que pueden llegar a condicionar una enfermedad renal cro´nica (ERC) terminal. La PQRAD es la responsable del 7 al 10% de los pacientes en tratamiento renal sustitutivo (TRS)3. Adema´s, se asocia con hipertensio´n en el 75-90% de los casos, y con otras alteraciones siste´micas: quistes hepa´ticos, quistes pancrea´ticos, quistes en vı´as seminales, aneurismas cerebrales, anomalı´as valvulares y divertı´culos de colon4. La progresio´n de la ERC en la PQRAD depende de factores gene´ticos y, en menor grado, de factores ambientales5,6. Es bien conocido que la ERC es ma´s precoz en los casos de mutacio´n en el
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.018
1800 Volumen renal (cc)
1600 1400 1200 1000
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Filtrado glomerular estimado (ml/min)
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Edad (años) Figura 1. Gra´fico representativo de la relacio´n inversa entre el volumen renal y el filtrado glomerular estimado.
˜ os de media gen PKD1, iniciando los pacientes TRS con 53-56 an ˜ os en casos con mutaciones en el gen PKD22,7,8. frente a los 74 an Patoge´nicamente la PQRAD se caracteriza por el progresivo ˜ ones secundario desarrollo de quistes y el crecimiento de los rin a este hecho. El crecimiento de los quistes remplaza progresivamente el pare´nquima normal y distorsiona la arquitectura renal. A pesar de la presencia de incontables quistes, la tasa de filtracio´n glomerular se mantiene preservada generalmente hasta la cuarta o quinta de´cada de la vida. La funcio´n renal generalmente sufre un relativamente ra´pido declive entre los 40 ˜ os, de manera que el 50% de los pacientes esta´n en y los 70 an ˜ os (fig. 1). TRS a los 70 an Alteraciones fenotı´picas de la ce´lula epitelial poliquı´stica que constituyen dianas terape´uticas ˜ os que se identifico´ el gen PKD1, y poco Hace ya ma´s de 20 an despue´s el gen PKD29,10. Sin embargo, au´n no se conoce bien la funcio´n de las poliquistinas, proteı´nas para las que codifican estos genes. Las poliquistinas 1 y 2 (PQ1, PQ2) se han localizado, entre otros lugares, en los cilios primarios11. Se ha indicado que estos cilios actu´an como quimiosensores o mecanosensores en el tu´bulo renal, y como respuesta al flujo, provocan una entrada de calcio a la ce´lula mediada por la PQ2, la cual actu´a como un canal catio´nico. Una PQ2 ano´mala (o una PQ1 ano´mala, debido a la interaccio´n entre ambas) darı´a lugar a una reduccio´n del calcio intracelular. La PQ1 se une a proteı´nas G, las cuales normalmente actu´an sobre receptores unidos a proteı´nas que tienen como funcio´n inhibir el cyclic adenosine monophosphate (AMPc, «monofosfato cı´clico de adenosina»)12. Por lo tanto, un de´ficit de PQ1 o una PQ1 ano´mala condiciona un aumento del AMPc. El calcio bajo intracelular puede causar una respuesta proliferativa a los niveles elevados de AMPc, el cual se comporta como antiproliferativo en una ce´lula epitelial normal. Tambie´n se ha demostrado que el AMPc elevado tiene un papel importante en la secrecio´n de fluido13. Este AMPc, seguramente a trave´s de un defecto en la despolimerizacio´n de la actina F, facilita la migracio´n de acuaporina 2 a la membrana apical, aumentando la permeabilidad osmo´tica de la membrana (fig. 2). Tambie´n la activacio´n del canal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, «regulador de la conductabilidad
transmembrana de la fibrosis quı´stica») favorece la expansio´n quı´stica en esta enfermedad14. Wang et al. han demostrado el papel delete´reo de la vasopresina ˜ ones poliquı´sticos. Utilizando ratas knock-out para el en los rin gen de la vasopresina y cruza´ndolas con ratas poliquı´sticas han demostrado que estas u´ltimas sin vasopresina no desarrollan pra´cticamente la enfermedad, mientras que si se les administra vasopresina exo´gena desarrollan poliquistosis15. Esta observacio´n apoya el papel clave de la vasopresina en la quistoge´nesis. La tuberina es la proteı´na codificada por el gen TSC2, causante de una de las 2 formas de esclerosis tuberosa. La PQ1 regula la mammalian target of rapamycin (mTOR, «diana de rapamicina en ce´lulas de mamı´fero») a trave´s de la MAP y Ser cinasas16. mTOR estimula el crecimiento y proliferacio´n celular y, por otra parte, la inhibicio´n de mTOR favorece la apoptosis. El complejo tuberinahamartina (proteı´na codificada por el gen TSC1) mantiene inhibida mTOR. Existen evidencias que demuestran que la PQ1 interactu´a con la tuberina, pero tambie´n con mTOR directamente (fig. 2). De esta manera, la disfuncio´n de la PQ1 darı´a lugar a una activacio´n de mTOR. Las ce´lulas epiteliales renales muestran una elevada actividad de mTOR en el desarrollo posnatal, mientras que este esta´ pra´cticamente inactivo en la edad adulta, estando solo activado en casos de «reparacio´n» renal (por ejemplo, hipertrofia renal compensadora, obstruccio´n renal, etc.). La activacio´n de ˜ ones poliquı´sticos hace pensar que se trata de un mTOR en rin mecanismo continuo de reparacio´n «inu´til», favoreciendo el depo´sito de matriz extracelular, la proliferacio´n y la fibrosis17. En la ce´lula poliquı´stica hay muchas otras alteraciones: mole´culas sobreexpresadas o infraexpresadas que se han convertido en dianas terape´uticas para esta enfermedad (fig. 2). Evaluacio´n de la progresio´n de la enfermedad Para la mayorı´a de las enfermedades renales la tasa de deterioro del filtrado glomerular es el patro´n oro para determinar la progresio´n de la misma. Pero debido a la enorme capacidad que tienen las nefronas intactas de compensar la pe´rdida de pare´nquima funcionante, el mantenimiento de un filtrado glomerular normal no es sino´nimo de un pare´nquima renal sano. Dalgaard hizo su tesis doctoral sobre PQRAD y publico´ en 1957 su experiencia en 284 individuos con PQRAD y sus familias18. Ya en aquel momento destaco´ que los individuos jo´venes con PQRAD y funcio´n renal normal tenı´an a menudo grandes masas renales ˜ o de los rin ˜ ones palpables, concluyendo que el aumento del taman precede a la insuficiencia renal. Actualmente sabemos bien que el ˜ os al deterioro aumento del volumen renal precede en muchos an del filtrado glomerular y es un paso previo e imprescindible para la aparicio´n de insuficiencia renal19 (fig. 1). Teniendo en cuenta la gran distorsio´n del pare´nquima renal en el momento de la aparicio´n de la insuficiencia renal, es lo´gico pensar que la funcio´n renal no sera´ un objetivo terape´utico adecuado, pues ˜o renal en ese momento parece imposible. El la reversibilidad del dan estudio Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease ha demostrado que el aumento del volumen renal es relativamente constante en el tiempo y que se correlaciona bien con el prono´stico renal. Ası´ pues, volu´menes renales globales superiores a 750 cc tienen un mal prono´stico y se espera evolucionen relativamente ra´pido a insuficiencia renal cro´nica terminal20. En dicho estudio demostraron que el volumen renal aumenta una ˜o. media (DE) de 5,3 (3,9) % por an En base a estas evidencias, se ha estimado que el volumen renal deberı´a ser el mejor objetivo cara a un ensayo clı´nico en la PQRAD21. A pesar de la lo´gica de esta asuncio´n, las agencias reguladoras del medicamento se muestran algo reacias a aceptar el volumen renal como objetivo de tratamiento y desean otros ma´s cla´sicos, como una reduccio´n en un 50% de la funcio´n renal o una
R. Torra / Med Clin (Barc). 2014;142(2):73–79 Moléculas sobreexpresadas
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Cilio primario
Moléculas infra expresadas EGFR VEGF IGF1
PQ2
ITK
PQ1
InhRaf Sorafenib PIP2
TNF-a
AMP
B-raf MEK
Ras
TSC1 TSC2
PQ1
AMPK
V2
en
il c
icl
as
a
AMPc
VI
ERK
CFTR Secreción de fluido mediada por cloro Ca2+
Triptolide
Proliferación celular
RE
Núcleo
Rheb p70S6K
Metformina
PKA Myc Jun Phos Ciclina D
mTOR
Inh CFTR
Gi
Ca2+
S6
Membrana celular
FKBP
Metformina
Inh Renina
Inh mTOR
IECA
ARAII
Renina
AT1R hígado
Somatostatina
Src
PIP3 Akt
Gs Ad
PDE
InhSrc Bosutinib
Antagonistas V2R
R
cafeína
Inh MEK antagonista TNF
H2O Vasopresina
R
Fármacos con ensayos clínicos en pacientes con PQRAD
SS T
Moléculas estudiadas en modelos murinos de PQR
IIR AT
ansiotensinógeno AGTI
AGTII
Disminución perfusión
˜ ales presentes en la ce´lula tubular poliquı´stica y propuestas terape´uticas. Figura 2. Modelo esquema´tico de las anomalı´as en diversas cascadas de sen AGTI: angiotensina I; AGTII: angiotensina II;AMPc: cyclic adenosine monophosphate («monofosfato cı´clico de adenosina»); AMPK: adenosin monophosphate-activated protein kinase («cinasa activada por monofosfato de adenina»); ARAII: antagonista del receptor de la angiotensina II;Ca2+: calcio intracelular; CDK: cyclin dependant kinase («cinasa dependiente de la ciclina»); CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator («regulador de la conductabilidadtransmembrana de la fibrosis quı´stica»); EGF: ˜ al»); FKBP: FK506 binding protein epidermal growth factor («factor de crecimiento epide´rmico»); ERK: extracelular signal-regulated kinase («cinasa extracelualr regulada por sen («proteı´na de unio´n a K506»); Gi, Gs: proteı´nas G; IGF: insulin-like growth factor («factor de crecimiento tipo insulina»); IECA: inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina; ITK: inhibidores de la tirosina cinasa; MEK: MAP/ERK kinase («cinasa MAP/ERK»); mTOR: mamalian target of rapamycin («diana de la rapamicina en ce´lulas de mamı´fero»); PIP2: fosfatidil inositol bifosfato; PIP3: fosfatidil inositol trifosfato; PIK3: phosphoinositide 3-kinase («fosofoinositida 3-cinasa»); PQR: poliquistosis renal; PQRAD: poliquistosis renal autoso´mica dominante; PQ1: poliquistina 1; PQ2: poliquistina 2; PKA: protein kinase A («proteı´na cinasa A»); RE: retı´culo endopla´smico; Rheb: Ras homolog enriched in brain («homo´logo de Ras enriquecido en el cerebro»); Src: sarcoma; SSTR: somatostatin receptor («receptor de la somatostatina»); TKI: tyrosine kinase inhibitor («inhibidor de la tirosina cinasa»); TNF: tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»); TSC1: hamartina; TSC2: tuberina; VEGF: vascular endothelial growth factor («factor de crecimiento endotelial vascular»); V2R: vasopresin V2 receptor («receptor tipo V2 de la vasopresina»).
mejora significativa en la calidad de vida, es decir, un beneficio clı´nico directo para el paciente. Tratamientos en desarrollo En la actualidad no hay un tratamiento especı´fico para la PQRAD, por lo que se deben hacer unas recomendaciones estrictas de vida saludable, especialmente desde el punto de vida cardiovascular, ası´ como un correcto tratamiento sintoma´tico y un estricto control de la presio´n arterial. Sin embargo, existen numerosas mole´culas en estudio que han sido o van a ser testadas en la PQRAD con objetivo de enlentecer el desarrollo de la insuficiencia renal, idealmente de manera que esta no llegue a ocurrir (fig. 2). Antagonistas del receptor de la vasopresina Los receptores V2 esta´n situados en la membrana basolateral de las ce´lulas principales de la parte final del tu´bulo distal y a lo largo del tu´bulo colector. Estos receptores esta´n unidos a una proteı´na G que estimula la produccio´n de AMPc. El efecto de la vasopresina, a trave´s de los receptores V2, sobre los niveles de AMPc de las ce´lulas epiteliales provenientes de la nefrona distal y tu´bulos colectores, junto al efecto quistoge´nico del AMPc, propicio´ la idea de utilizar los antagonistas del receptor de la vasopresina para la PQRAD.
Dada la ausencia de los receptores V2 en el hı´gado, no existe ningu´n efecto sobre la poliquistosis hepa´tica. Inicialmente se utilizo´ el antagonista V2 OPC-31260 en modelos animales de poliquistosis dominante, recesiva y de nefronoptisis, con resultados alentadores22. Posteriormente se utilizo´ el antagonista OPC-41061 (tolvapta´n), por ser el de mayor afinidad con los receptores V2 humanos, en ratas PCK. Se demostro´ su gran eficacia para reducir los niveles de AMPc, el peso renal, el volumen quı´stico, la fibrosis y los ı´ndices apopto´tico y mito´tico23. El tolvapta´n ha sido aprobado para el tratamiento de la hiponatremia en EE. UU., mientras que en Europa esta´ aprobado para el sı´ndrome de secrecio´n inadecuada de vasopresina. Su uso en la PQRAD ha sido analizado mediante el estudio TEMPO III/IV, que ha sido el mayor ensayo realizado en pacientes poliquı´sticos hasta la actualidad. Se trata de un ensayo en fase 3, multice´ntrico, doble ciego, controlado ˜ os de duracio´n, que finalizo´ a principios de con placebo, de 3 an 201224. La aleatorizacio´n fue 2/1 (tolvapta´n/placebo) y se incluyeron 1.445 pacientes. Los criterios de inclusio´n exigı´an ˜ os, filtrado glomerular calculado superior a tener entre 18 y 50 an 60 ml/min y un volumen renal conjunto superior a 750 cc. La dosis administrada fue incrementa´ndose segu´n tolerancia desde 45/15 hasta 90/30 mg/dı´a. El objetivo primario fue la tasa anual de aumento de volumen renal, mientras que los secundarios incluı´an el empeoramiento de la funcio´n renal, hipertensio´n, dolor renal y albuminuria.
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El volumen renal aumento´ en ambos grupos, pero en el tratado con tolvapta´n fue de 2,8%, mientras que en el grupo control fue de ˜ o. Este aumento en el grupo control es menor al descrito 5,5% por an en cohortes histo´ricas. Esto se cree que es debido a que se insistio´ a todos los participantes en que bebieran lı´quidos en abundancia. Se ha establecido la hipo´tesis de que la inhibicio´n de la vasopresina, gracias a la elevada ingesta hı´drica, actuarı´a inhibiendo tambie´n el AMPc25. No hubo diferencias significativas en cuanto a la hipertensio´n y la albuminuria, aunque sı´ las hubo en lo que se refiere al dolor y al deterioro de la funcio´n real. Un 8,3% de los pacientes abandono´ el tratamiento por sus efectos acuare´ticos. Otros efectos secundarios atribuidos al tolvapta´n fueron la elevacio´n de enzimas hepa´ticas (4,4% en el grupo tratado frente a 1% en el grupo placebo), existiendo 2 casos en el estudio TEMPO y otro en el estudio en fase abierta que cumplieron la ley de Hy26, hipernatremia e hiperuricemia. Los pacientes del grupo control presentaron ma´s efectos adversos relacionados con la enfermedad. Este es el primer estudio que muestra un efecto beneficioso de un fa´rmaco en la PQRAD. En septiembre de 2013 la Food and Drug Administration ha dado respuesta a la solicitud de aprobacio´n del fa´rmaco aduciendo que no lo pueden aprobar con los resultados presentados y requiriendo ma´s informacio´n. Incremento de la ingesta de lı´quidos En modelos animales, el incremento en la ingesta de agua disminuye los valores de vasopresina en plasma y reduce el AMPc ˜ ones, enlenteciendo el aumento de volumen quı´stico en los rin renal27. Estos estudios evidencian que, en humanos, puede ser una estrategia terape´utica efectiva25. Se realizo´ un estudio piloto para evaluar la eficacia de la prescripcio´n de agua en la PQRAD28. Este trabajo demostro´ que con una dieta corriente el volumen de lı´quidos necesario para mantener una osmolaridad urinaria de 300 mOsm/l es de 3 l. En cualquier caso, el efecto a largo plazo de la ingesta forzada de agua sobre la progresio´n de la PQRAD es desconocido. Actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico para probar el efecto de la ingesta forzada de agua en la progresio´n de la enfermedad. Mientras no haya resultados valorables, parece razonable aconsejar a los pacientes beber un mı´nimo de 2.000 cc/dı´a. Ana´logos de la somatostatina La somatostatina, un factor inhibidor de la liberacio´n de somatotropina, media sus efectos inhibitorios a trave´s de la unio´n a al menos 5 receptores G de membrana (SSTR1-5). Es bien conocida su capacidad de inhibicio´n de todas las hormonas del tracto gastrointestinal mediante la reduccio´n de la concentracio´n de AMPc intracelular. Los ana´logos de la somatostatina de accio´n prolongada tienen un uso clı´nico rutinario en el tratamiento de la acromegalia y tumores neuroendocrinos gastroenteropancrea´ticos. La evidencia de que la somatostatina disminuye el AMPc, junto ˜ o renal de un paciente a la observacio´n de la disminucio´n del taman poliquı´stico con un adenoma de hipo´fisis que recibı´a somatostatina, evidencio´ su posible utilidad en la PQRAD29. Existen varios ensayos que muestran eficacia de los ana´logos de la somatostatina en la reduccio´n del volumen hepa´tico y renal30–32. En el ensayo ˜ os de duracio´n con octreo´tido se realizado por Hogan et al. de 2 an observo´ una disminucio´n media del volumen hepa´tico del 7,66 ˜ o, sostenido en el segundo an ˜ o. Sin embargo, (9,69) % el primer an no hubo ma´s disminucio´n del volumen hepa´tico o renal despue´s de ˜ o31. La tasa de disminucio´n de filtrado glomerular se mantuvo un an sin cambios por el tratamiento con octreo´tido en este estudio, y ˜ ones aumentaron de volumen, pero algo menos que los los rin controles. En general, parece que estos fa´rmacos tienen un mayor efecto hepa´tico que renal, y son bien tolerados.
Recientemente se ha publicado un estudio con tratamiento combinado de octreo´tido y everolimus, sin que se haya apreciado un efecto aditivo de la accio´n del everolimus sobre el octreo´tido33. El pasireo´tido, un ana´logo de la somatostatina ma´s potente, es ma´s eficaz que el octreo´tido en la reduccio´n del crecimiento de hı´gado y quistes renales en modelos murinos, y actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico en enfermos con PQRAD34. Inhibidores de la diana de rapamicina en ce´lulas de mamı´fero Debido a la evidencia de la activacio´n de mTOR en las ce´lulas poliquı´sticas, los inhibidores de esta mole´cula se han convertido en una atractiva opcio´n terape´utica para la PQRAD16,35. El sirolimus es una lactona macrocı´clica aislada del Streptomyces hygroscopicus, desarrollada como agente inmunodepresor para la profilaxis del rechazo de o´rganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo inmunolo´gico que reciben un trasplante renal. El everolimus es un antibio´tico macro´lido que se une a la proteı´na intracelular FKBP inhibiendo mTOR. Es un derivado oral activo del sirolimus, con una vida media ma´s corta y una mayor biodisponibilidad. Tanto sirolimus como everolimus inhiben el crecimiento y la proliferacio´n celular, a la vez que potencian la apoptosis inhibiendo ˜ ales mediada por mTOR. Estos fa´rmacos, la cascada de sen utilizados inicialmente en la prevencio´n del rechazo, se esta´n introduciendo en el tratamiento de algunas glomerulonefritis, tumores, uveı´tis refractaria y como recubrimiento de stents para evitar la reestenosis coronaria. En modelos animales de poliquistosis, la inhibicio´n de mTOR disminuyo´ la proliferacio´n del epitelio tubular, tanto quı´stico como no quı´stico, evitando el crecimiento ˜ ones16. Se han realizado diversos ensayos con rapamicina de los rin y con everolimus36–38 (NCT00286156), con resultados desalentadores. En un metaana´lisis reciente se concluye que los inhibidores de mTOR parece que ralentizan el aumento del volumen renal39, pero ningu´n estudio ha mostrado eficacia en el enlentecimiento del deterioro de la funcio´n renal. Una explicacio´n para esta falta de eficacia es que el grado de inhibicio´n de mTOR que se alcanza no es adecuado, pero dosis ma´s altas tienen, en general, mala tolerancia. Por otra parte, las concentraciones sanguı´neas del fa´rmaco no tienen por que´ reflejar las concentraciones reales existentes en el ˜ o´n. Quiza´s el estudio de nuevos inhibidores de mTOR en rin distintos estadios de la enfermedad y a dosis altas podrı´a mostrar eficacia. Inhibicio´n del sistema renina-angiotensina La hipertensio´n arterial (HTA) es una de las complicaciones ma´s frecuentes de la PQRAD y contribuye a su morbilidad cardiovascular, a la vez que potencia la progresio´n de la insuficiencia renal40. La activacio´n del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ˜ a un papel fundamental en la patoge´nesis de la HTA en desempen estos pacientes y puede estar implicada en la misma progresio´n de la enfermedad41. En estos momentos, el tratamiento ma´s efectivo para la PQRAD es la inhibicio´n del SRAA42–44. Pero, a diferencia de otras causas de ERC, no ha sido adecuadamente probado el efecto beneficioso de la inhibicio´n del SRAA en la progresio´n de la PQRAD. El estudio HALT (NCT00283686) elucidara´ si un control riguroso de la presio´n arterial ( 110/75 mmHg) frente a uno esta´ndar ( 130/ 80 mmHg) con lisinopril y telmisarta´n o con lisinopril en monoterapia redunda en una mayor supervivencia renal tanto en fases precoces como ma´s tardı´as de la enfermedad. Se trata de una cohorte amplia de pacientes con 548 y 470 sujetos en cada uno de los grupos45. Algunos investigadores pensaron que la combinacio´n de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina de tipo II con aliskiren podrı´a ser beneficiosa en estos pacientes, pero a la vista del estudio
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ALTITUDE, con un mal perfil de seguridad en pacientes con diabetes mellitus (DM) o ERC, resulta desaconsejable46.
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Calcimime´ticos
En estudios recientes de ha demostrado que la metformina podrı´a disminuir la secrecio´n de fluido en los quistes renales. Esto lo harı´a activando cinasas mediadas por el AMP e inhibiendo el canal CFTR y mTOR (fig. 1)47–49. Recientemente se ha descrito que los pacientes con DM tipo 2 y PQRAD tienen un mejor prono´stico, en cuanto a la supervivencia renal, que los no diabe´ticos47. El problema con la metformina es que se han usado en los modelos animales dosis 15 veces superiores a las usadas en DM tipo 2 en humanos, y tambie´n existe la posibilidad de causar acidosis la´ctica en estadios avanzados de ERC. De momento no se esta´ realizando ningu´n ensayo clı´nico.
Los calcimime´ticos son moduladores del receptor sensor de calcio, desarrollados para tratar fundamentalmente el hiperparatiroidismo secundario en pacientes en dia´lisis. Estos receptores se expresan en todos los segmentos de la nefrona, menos en el glome´rulo. Se expresan preferentemente en la membrana apical a la altura del tu´bulo proximal, mientras que en el asa de Henle y el tu´bulo distal lo hacen en la membrana basolateral60. En un modelo murino de poliquistosis (ratas Cy/+) el calcimime´tico R-568 freno´ la progresio´n quı´stica en fases avanzadas61, siendo ma´s efectivo que la administracio´n de calcio exo´geno. Pero este calcimime´tico no tuvo efecto en otros 2 modelos de poliquistosis como son el rato´n PkdWS25 y la rata PCK62. Son precisas ma´s evidencias para recomendar el uso de calcimime´ticos en la PQRAD ma´s alla´ de su efecto sobre el hiperparatiroidimso secundario.
Bosutinib
Otras mole´culas en estudio
El bosutinib (SKI-606) parece tener un papel en la progresio´n de la PQRAD al inhibir la tirosincinasa SRC/ABL. Se ha demostrado su eficacia en modelos animales inhibiendo el receptor del factor de crecimiento epide´rmico y tambie´n la cascada b-Raf/ERK50 (fig. 2). Tambie´n ha demostrado una reduccio´n de la proliferacio´n celular y de la produccio´n de matriz extracelular in vitro51. Actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico en fase 2 (NCT01233869) en pacientes poliquı´sticos.
Se ha establecido la hipo´tesis de que la activacio´n de los receptores purine´rgicos a trave´s del ATP podrı´a modular la secrecio´n de fluido, la proliferacio´n celular, la disfuncio´n ciliar y la apoptosis en la PQRAD63. El bloqueo de estos receptores ha mostrado una reduccio´n en la formacio´n de quistes en el pez cebra Pkd264. ˜ al y activadoLa cascada de janus cinasas/transductores de sen ˜ a un importante papel en el res de la transcripcio´n desempen desarrollo renal e influye en la regeneracio´n tubular tras la necrosis de estas ce´lulas en el contexto de una isquemia renal. La inhibicio´n de STAT3 mediante primetamina o un inhibidor especı´fico de STAT3 (S31-201) ha mostrado resultados beneficiosos en ratones Pkd165,66. Tambie´n la inhibicio´n de STAT6 con leflunomida redujo la quistoge´nesis y preservo´ la funcio´n renal en un estudio con ratones Bpk67. Las alteraciones en el metabolismo de los glucoesfingolı´pidos pueden potenciar el crecimiento de los quistes. Se ha observado que una mole´cula inhibidora de la glucosilceramida sintetasa, Genz-123346, bloquea la progresio´n del ciclo celular y la proliferacio´n a trave´s de la inhibicio´n de la cascada de Akt-mTOR en modelos animales de PQRAD y nefronoptisis68. La curcumina (diferuloilmetano) es una especie amarilla derivada de las raı´ces de la planta Curcuma longa. Se trata de un ˜ ales polifenol natural que modula diversas cascadas de sen implicadas en la quistoge´nesis como mTOR, WNT y STAT3. Ha mostrado efectividad tanto in vivo, como en ratones Pkd1, ası´ como in vitro en ce´lulas MDCK69,70. Los agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptor gamma («receptor gamma activado por proliferadores del peroxisoma») han mostrado tener una modesta accio´n antiquistoge´nica71. Pero su eficacia no ha sido testada en pacientes poliquı´sticos y, adema´s, sus efectos secundarios seguramente impedirı´an alcanzar un perfil de seguridad aceptable72.
Metformina
Triptolide Se trata de un hierba utilizada con frecuencia en la medicina china: Trypterigium wilfordii. Ha sido usada en el lupus eritematoso siste´mico y la artritis reumatoide debido a sus efectos antiinflamatorios. Se ha visto que actu´a como agonista de la PQ2, favoreciendo la liberacio´n de calcio citoso´lico52. Su eficacia ha sido probada en modelos animales poliquı´sticos53. Sorafenib ˜ a mole´cula que inhibe de forma no El sorafenib es una pequen selectiva Raf, disminuyendo ası´ la actividad de ERK, e inhibe la proliferacio´n en varias lı´neas celulares neopla´sicas. Esta mole´cula podrı´a tener un papel importante en la PQRAD, ya que B-Raf ˜ a un papel clave en la activacio´n de ERK vı´a AMPc (fig. 2). desempen A pesar de su potencial utilidad, los resultados preliminares en modelos animales son contradictorios54,55. Roscovitina La R-roscovitina es una cinasa dependiente de ciclina que inhibe la progresio´n del ciclo celular, la proliferacio´n y la apoptosis en modelos murinos de PQRAD56. Otra mole´cula ana´loga de la roscovitina, la S-CR8, es 80 veces ma´s potente y ha mostrado su eficacia tambie´n en un modelo murino de PQRAD57. Inhibidores del regulador de la conductabilidad transmembrana de la fibrosis quı´stica ˜ a un papel clave en la Se cree que el canal CFTR desempen secrecio´n de fluido hacia el interior del quiste renal14 (fig. 1). Ası´, se ha descrito una menor gravedad de la enfermedad en pacientes poliquı´sticos portadores de mutaciones en el gen CFTR58. Existen ˜ as mole´culas que actu´an inhibiendo algu´n dominio muchas pequen de CFTR. Un par de ellas han mostrado su efectividad en modelos murinos de poliquistosis59. La eficacia de la inhibicio´n de CFTR requerira´ ensayos clı´nicos que demuestren seguridad y eficacia.
Dificultades halladas en los ensayos clı´nicos La aparente discordancia entre la disminucio´n del volumen renal y hepa´tico con la ausencia de efecto sobre la funcio´n renal en los estudios con inhibidores de mTOR podrı´a cuestionar el uso del volumen renal como marcador sustituto de la enfermedad, aunque desde el punto de vista de la pra´ctica clı´nica el volumen renal es un excelente marcador prono´stico. Por otra parte, tal como el grupo de Remuzzi demuestra, y la fisiopatologı´a de la enfermedad corrobora, el tejido renal interquı´stico dista de ser normal73. Se observa una extensa fibrosis que debe colaborar, en gran parte, en el deterioro de la funcio´n renal. Esta fibrosis es difı´cil de medir en la pra´ctica clı´nica habitual, pero tambie´n resulta compleja y no consensuada para analizar en ensayos clı´nicos.
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Otro de los graves problemas de los que adolecen la mayorı´a de los ensayos para la PQRAD es del insuficiente nu´mero de pacientes incluidos. De los 24 ensayos para PQRAD listados actualmente en ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term= adpkd&Search=Search), la media de pacientes incluidos es de 85. Esto hace que la mayorı´a de los estudios no tengan la potencia suficiente para obtener resultados significativos respecto a objetivos clı´nicamente relevantes. Los estudios TEMPO III/IV y HALT son la excepcio´n. Existe una clara necesidad de que los futuros ensayos en PQRAD tengan una n adecuada para demostrar eficacia ante objetivos clı´nicamente relevantes. Por ejemplo, demostrar diferencias en la funcio´n renal o en su velocidad de deterioro, aunque, como hemos comentado inicialmente, el deterioro de la funcio´n renal es un estadio ya muy avanzado de la enfermedad. Lo ideal serı´a contar con marcadores subrogados tempranos que mostrasen eficacia de fa´rmaco en estadios precoces de la enfermedad, impidiendo ası´ alcanzar la insuficiencia renal. Conclusiones y expectativas de futuro A pesar del impulso que la identificacio´n de los genes de la PQRAD y las proteı´nas para las que codifican han dado a la investigacio´n del tratamiento para la PQRAD, actualmente no hay ningu´n medicamento aprobado con esta indicacio´n. Por lo tanto, los pacientes precisan dia´lisis o trasplante renal. En la actualidad, el tratamiento deseable de estos pacientes pasa por un estricto control de la presio´n arterial, con una introduccio´n precoz de los bloqueantes del SRAA, ası´ como la evidente recomendacio´n de llevar un estilo de vida sano y beber abundante agua. La cantidad de mole´culas en observacio´n, algunas de ellas en fase de estudio avanzado, permiten vislumbrar un futuro esperanzador para esta enfermedad. Es previsible que no sea un solo fa´rmaco, sino una combinacio´n personalizada de ellos, lo que conduzca a un enlentecimiento de la progresio´n de la enfermedad. Una vez dispongamos de tratamientos aprobados para esta indicacio´n sera´ preciso estratificar a los pacientes segu´n caracterı´sticas, como volumen renal, afectacio´n hepa´tica grave, hipertensio´n, pero tambie´n en funcio´n de biomarcadores sustitutos que nos permitan predecir la accio´n de los fa´rmacos en un subgrupo determinado de pacientes. Dado que estamos hablando de una enfermedad gene´tica y, por lo tanto, cro´nica, junto al hecho de que gran parte de los pacientes esta´n asintoma´ticos, sera´ precisa una terapia con un excelente perfil de seguridad y tolerancia, ası´ como un coste aceptable para un tratamiento de por vida. Conflicto de intereses La autora declara no tener ningu´n conflicto de intereses. Agradecimientos RT pertenece a un grupo consolidado de investigacio´n de la Age`ncia de Gestio´ d’Ajuts Universitaris i de Recerca 2009/SGR˜ ola de Investigacio´n en Nefrologı´a 16/06, 1116, y a Red Espan RETICS, Instituto de Investigacio´n Carlos III. RT tiene una beca de ˜ ol (programa intensificacio´n del Ministerio de Sanidad Espan I3SNS) y una beca del Ministerio de Sanidad (FIS 12/01523). RT es miembro del IDMC del estudio TEMPO III/IV. Bibliografı´a 1. Iglesias CG, Torres VE, Offord KP, Holley KE, Beard CM, Kurland LT. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. Am J Kidney Dis. 1983;2:630–9.
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Revisio´n
Tratamiento de la poliquistosis renal autoso´mica dominante Roser Torra Enfermedades Renales Hereditarias, Fundacio´n Puigvert, Institut d’Investigacio´ Biome`dica Sant Pau, Universidad Auto´noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 27 de mayo de 2013 Aceptado el 12 de septiembre de 2013 On-line el 15 de noviembre de 2013
La poliquistosis renal autoso´mica dominante es la enfermedad renal hereditaria ma´s frecuente. Carece de un tratamiento especı´fico. Su prevalencia es de 1/800 y provoca la necesidad de tratamiento renal sustitutivo en un 8-10% de los pacientes en dia´lisis o trasplante renal. Esta´ causada por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2, que condicionan una serie de alteraciones en la ce´lula poliquı´stica, las cuales se han convertido en dianas terape´uticas. Existen muchas mole´culas que esta´n siendo testadas para contrarrestar las alteraciones de estas dianas. Hay estudios en todas las fases de investigacio´n, desde la fase I a la IV. Algunas de las mole´culas objeto de estudio son el tolvapta´n, los inhibidores de mTOR y los ana´logos de la somatostatina, entre muchos otros. De acuerdo con la experiencia acumulada, el objetivo primario de los ensayos es el enlentecimiento del aumento del volumen renal. Pero se hacen necesarios otros objetivos tales como funcio´n renal, hipertensio´n, etc. ˜ os podamos disponer de fa´rmacos especı´ficos, bien tolerados, Es de prever que en los pro´ximos an eficaces y de un coste asumible para el tratamiento de esta enfermedad. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Poliquistosis renal autoso´mica dominante Tratamiento Patoge´nesis Poliquistosis renal autoso´mica dominante
Treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease A B S T R A C T
Keywords: Autosomal dominant polycystic kidney disease Treatment Pathogenesis Autosomal dominant polycystic kidney disease
Autosomal dominant polycystic kidney disease is the most frequent hereditary kidney disease. However it lacks a specific treatment. Its prevalence is 1/800 and causes the need for renal replacement therapy in 8-10% of patients on dialysis or kidney transplant. It is caused by mutations in the PKD1 and PKD2 genes, which cause a series of alterations in the polycystic cells, which have become therapeutic targets. There are many molecules that are being tested to counteract the alterations of these therapeutic targets. There are studies in all phases of research, from phase I to phase IV. Some of the molecules being tested are tolvaptan, mTOR inhibitors and, among many other, somatostatin analogues. These drugs are extensively reviewed in this article. Based on the accumulated experience the primary objective of the trials is the slowing of the increase in renal volume. Yet other renal end points such as renal function and hypertension are necessary. It is expected that in the coming years we can have specific, well tolerated, effective and affordable drugs for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
Introduccio´n La poliquistosis renal autoso´mica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria ma´s frecuente. Su prevalencia estimada es de un caso por cada 800-1.000 habitantes1, no pudiendo considerarse, por lo tanto, en te´rminos de prevalencia, como una enfermedad rara o minoritaria. Esta´ causada por mutaciones en uno de estos 2 genes: PKD1, en el 85% de los casos, y PKD2, en el 15% restante2, que codifican la poliquistina 1 y la
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poliquistina 2, respectivamente. La alteracio´n de estas proteı´nas da lugar a la formacio´n y al crecimiento de quistes renales que pueden llegar a condicionar una enfermedad renal cro´nica (ERC) terminal. La PQRAD es la responsable del 7 al 10% de los pacientes en tratamiento renal sustitutivo (TRS)3. Adema´s, se asocia con hipertensio´n en el 75-90% de los casos, y con otras alteraciones siste´micas: quistes hepa´ticos, quistes pancrea´ticos, quistes en vı´as seminales, aneurismas cerebrales, anomalı´as valvulares y divertı´culos de colon4. La progresio´n de la ERC en la PQRAD depende de factores gene´ticos y, en menor grado, de factores ambientales5,6. Es bien conocido que la ERC es ma´s precoz en los casos de mutacio´n en el
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.018
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Filtrado glomerular estimado (ml/min)
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Edad (años) Figura 1. Gra´fico representativo de la relacio´n inversa entre el volumen renal y el filtrado glomerular estimado.
˜ os de media gen PKD1, iniciando los pacientes TRS con 53-56 an ˜ os en casos con mutaciones en el gen PKD22,7,8. frente a los 74 an Patoge´nicamente la PQRAD se caracteriza por el progresivo ˜ ones secundario desarrollo de quistes y el crecimiento de los rin a este hecho. El crecimiento de los quistes remplaza progresivamente el pare´nquima normal y distorsiona la arquitectura renal. A pesar de la presencia de incontables quistes, la tasa de filtracio´n glomerular se mantiene preservada generalmente hasta la cuarta o quinta de´cada de la vida. La funcio´n renal generalmente sufre un relativamente ra´pido declive entre los 40 ˜ os, de manera que el 50% de los pacientes esta´n en y los 70 an ˜ os (fig. 1). TRS a los 70 an Alteraciones fenotı´picas de la ce´lula epitelial poliquı´stica que constituyen dianas terape´uticas ˜ os que se identifico´ el gen PKD1, y poco Hace ya ma´s de 20 an despue´s el gen PKD29,10. Sin embargo, au´n no se conoce bien la funcio´n de las poliquistinas, proteı´nas para las que codifican estos genes. Las poliquistinas 1 y 2 (PQ1, PQ2) se han localizado, entre otros lugares, en los cilios primarios11. Se ha indicado que estos cilios actu´an como quimiosensores o mecanosensores en el tu´bulo renal, y como respuesta al flujo, provocan una entrada de calcio a la ce´lula mediada por la PQ2, la cual actu´a como un canal catio´nico. Una PQ2 ano´mala (o una PQ1 ano´mala, debido a la interaccio´n entre ambas) darı´a lugar a una reduccio´n del calcio intracelular. La PQ1 se une a proteı´nas G, las cuales normalmente actu´an sobre receptores unidos a proteı´nas que tienen como funcio´n inhibir el cyclic adenosine monophosphate (AMPc, «monofosfato cı´clico de adenosina»)12. Por lo tanto, un de´ficit de PQ1 o una PQ1 ano´mala condiciona un aumento del AMPc. El calcio bajo intracelular puede causar una respuesta proliferativa a los niveles elevados de AMPc, el cual se comporta como antiproliferativo en una ce´lula epitelial normal. Tambie´n se ha demostrado que el AMPc elevado tiene un papel importante en la secrecio´n de fluido13. Este AMPc, seguramente a trave´s de un defecto en la despolimerizacio´n de la actina F, facilita la migracio´n de acuaporina 2 a la membrana apical, aumentando la permeabilidad osmo´tica de la membrana (fig. 2). Tambie´n la activacio´n del canal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, «regulador de la conductabilidad
transmembrana de la fibrosis quı´stica») favorece la expansio´n quı´stica en esta enfermedad14. Wang et al. han demostrado el papel delete´reo de la vasopresina ˜ ones poliquı´sticos. Utilizando ratas knock-out para el en los rin gen de la vasopresina y cruza´ndolas con ratas poliquı´sticas han demostrado que estas u´ltimas sin vasopresina no desarrollan pra´cticamente la enfermedad, mientras que si se les administra vasopresina exo´gena desarrollan poliquistosis15. Esta observacio´n apoya el papel clave de la vasopresina en la quistoge´nesis. La tuberina es la proteı´na codificada por el gen TSC2, causante de una de las 2 formas de esclerosis tuberosa. La PQ1 regula la mammalian target of rapamycin (mTOR, «diana de rapamicina en ce´lulas de mamı´fero») a trave´s de la MAP y Ser cinasas16. mTOR estimula el crecimiento y proliferacio´n celular y, por otra parte, la inhibicio´n de mTOR favorece la apoptosis. El complejo tuberinahamartina (proteı´na codificada por el gen TSC1) mantiene inhibida mTOR. Existen evidencias que demuestran que la PQ1 interactu´a con la tuberina, pero tambie´n con mTOR directamente (fig. 2). De esta manera, la disfuncio´n de la PQ1 darı´a lugar a una activacio´n de mTOR. Las ce´lulas epiteliales renales muestran una elevada actividad de mTOR en el desarrollo posnatal, mientras que este esta´ pra´cticamente inactivo en la edad adulta, estando solo activado en casos de «reparacio´n» renal (por ejemplo, hipertrofia renal compensadora, obstruccio´n renal, etc.). La activacio´n de ˜ ones poliquı´sticos hace pensar que se trata de un mTOR en rin mecanismo continuo de reparacio´n «inu´til», favoreciendo el depo´sito de matriz extracelular, la proliferacio´n y la fibrosis17. En la ce´lula poliquı´stica hay muchas otras alteraciones: mole´culas sobreexpresadas o infraexpresadas que se han convertido en dianas terape´uticas para esta enfermedad (fig. 2). Evaluacio´n de la progresio´n de la enfermedad Para la mayorı´a de las enfermedades renales la tasa de deterioro del filtrado glomerular es el patro´n oro para determinar la progresio´n de la misma. Pero debido a la enorme capacidad que tienen las nefronas intactas de compensar la pe´rdida de pare´nquima funcionante, el mantenimiento de un filtrado glomerular normal no es sino´nimo de un pare´nquima renal sano. Dalgaard hizo su tesis doctoral sobre PQRAD y publico´ en 1957 su experiencia en 284 individuos con PQRAD y sus familias18. Ya en aquel momento destaco´ que los individuos jo´venes con PQRAD y funcio´n renal normal tenı´an a menudo grandes masas renales ˜ o de los rin ˜ ones palpables, concluyendo que el aumento del taman precede a la insuficiencia renal. Actualmente sabemos bien que el ˜ os al deterioro aumento del volumen renal precede en muchos an del filtrado glomerular y es un paso previo e imprescindible para la aparicio´n de insuficiencia renal19 (fig. 1). Teniendo en cuenta la gran distorsio´n del pare´nquima renal en el momento de la aparicio´n de la insuficiencia renal, es lo´gico pensar que la funcio´n renal no sera´ un objetivo terape´utico adecuado, pues ˜o renal en ese momento parece imposible. El la reversibilidad del dan estudio Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease ha demostrado que el aumento del volumen renal es relativamente constante en el tiempo y que se correlaciona bien con el prono´stico renal. Ası´ pues, volu´menes renales globales superiores a 750 cc tienen un mal prono´stico y se espera evolucionen relativamente ra´pido a insuficiencia renal cro´nica terminal20. En dicho estudio demostraron que el volumen renal aumenta una ˜o. media (DE) de 5,3 (3,9) % por an En base a estas evidencias, se ha estimado que el volumen renal deberı´a ser el mejor objetivo cara a un ensayo clı´nico en la PQRAD21. A pesar de la lo´gica de esta asuncio´n, las agencias reguladoras del medicamento se muestran algo reacias a aceptar el volumen renal como objetivo de tratamiento y desean otros ma´s cla´sicos, como una reduccio´n en un 50% de la funcio´n renal o una
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Cilio primario
Moléculas infra expresadas EGFR VEGF IGF1
PQ2
ITK
PQ1
InhRaf Sorafenib PIP2
TNF-a
AMP
B-raf MEK
Ras
TSC1 TSC2
PQ1
AMPK
V2
en
il c
icl
as
a
AMPc
VI
ERK
CFTR Secreción de fluido mediada por cloro Ca2+
Triptolide
Proliferación celular
RE
Núcleo
Rheb p70S6K
Metformina
PKA Myc Jun Phos Ciclina D
mTOR
Inh CFTR
Gi
Ca2+
S6
Membrana celular
FKBP
Metformina
Inh Renina
Inh mTOR
IECA
ARAII
Renina
AT1R hígado
Somatostatina
Src
PIP3 Akt
Gs Ad
PDE
InhSrc Bosutinib
Antagonistas V2R
R
cafeína
Inh MEK antagonista TNF
H2O Vasopresina
R
Fármacos con ensayos clínicos en pacientes con PQRAD
SS T
Moléculas estudiadas en modelos murinos de PQR
IIR AT
ansiotensinógeno AGTI
AGTII
Disminución perfusión
˜ ales presentes en la ce´lula tubular poliquı´stica y propuestas terape´uticas. Figura 2. Modelo esquema´tico de las anomalı´as en diversas cascadas de sen AGTI: angiotensina I; AGTII: angiotensina II;AMPc: cyclic adenosine monophosphate («monofosfato cı´clico de adenosina»); AMPK: adenosin monophosphate-activated protein kinase («cinasa activada por monofosfato de adenina»); ARAII: antagonista del receptor de la angiotensina II;Ca2+: calcio intracelular; CDK: cyclin dependant kinase («cinasa dependiente de la ciclina»); CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator («regulador de la conductabilidadtransmembrana de la fibrosis quı´stica»); EGF: ˜ al»); FKBP: FK506 binding protein epidermal growth factor («factor de crecimiento epide´rmico»); ERK: extracelular signal-regulated kinase («cinasa extracelualr regulada por sen («proteı´na de unio´n a K506»); Gi, Gs: proteı´nas G; IGF: insulin-like growth factor («factor de crecimiento tipo insulina»); IECA: inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina; ITK: inhibidores de la tirosina cinasa; MEK: MAP/ERK kinase («cinasa MAP/ERK»); mTOR: mamalian target of rapamycin («diana de la rapamicina en ce´lulas de mamı´fero»); PIP2: fosfatidil inositol bifosfato; PIP3: fosfatidil inositol trifosfato; PIK3: phosphoinositide 3-kinase («fosofoinositida 3-cinasa»); PQR: poliquistosis renal; PQRAD: poliquistosis renal autoso´mica dominante; PQ1: poliquistina 1; PQ2: poliquistina 2; PKA: protein kinase A («proteı´na cinasa A»); RE: retı´culo endopla´smico; Rheb: Ras homolog enriched in brain («homo´logo de Ras enriquecido en el cerebro»); Src: sarcoma; SSTR: somatostatin receptor («receptor de la somatostatina»); TKI: tyrosine kinase inhibitor («inhibidor de la tirosina cinasa»); TNF: tumor necrosis factor («factor de necrosis tumoral»); TSC1: hamartina; TSC2: tuberina; VEGF: vascular endothelial growth factor («factor de crecimiento endotelial vascular»); V2R: vasopresin V2 receptor («receptor tipo V2 de la vasopresina»).
mejora significativa en la calidad de vida, es decir, un beneficio clı´nico directo para el paciente. Tratamientos en desarrollo En la actualidad no hay un tratamiento especı´fico para la PQRAD, por lo que se deben hacer unas recomendaciones estrictas de vida saludable, especialmente desde el punto de vida cardiovascular, ası´ como un correcto tratamiento sintoma´tico y un estricto control de la presio´n arterial. Sin embargo, existen numerosas mole´culas en estudio que han sido o van a ser testadas en la PQRAD con objetivo de enlentecer el desarrollo de la insuficiencia renal, idealmente de manera que esta no llegue a ocurrir (fig. 2). Antagonistas del receptor de la vasopresina Los receptores V2 esta´n situados en la membrana basolateral de las ce´lulas principales de la parte final del tu´bulo distal y a lo largo del tu´bulo colector. Estos receptores esta´n unidos a una proteı´na G que estimula la produccio´n de AMPc. El efecto de la vasopresina, a trave´s de los receptores V2, sobre los niveles de AMPc de las ce´lulas epiteliales provenientes de la nefrona distal y tu´bulos colectores, junto al efecto quistoge´nico del AMPc, propicio´ la idea de utilizar los antagonistas del receptor de la vasopresina para la PQRAD.
Dada la ausencia de los receptores V2 en el hı´gado, no existe ningu´n efecto sobre la poliquistosis hepa´tica. Inicialmente se utilizo´ el antagonista V2 OPC-31260 en modelos animales de poliquistosis dominante, recesiva y de nefronoptisis, con resultados alentadores22. Posteriormente se utilizo´ el antagonista OPC-41061 (tolvapta´n), por ser el de mayor afinidad con los receptores V2 humanos, en ratas PCK. Se demostro´ su gran eficacia para reducir los niveles de AMPc, el peso renal, el volumen quı´stico, la fibrosis y los ı´ndices apopto´tico y mito´tico23. El tolvapta´n ha sido aprobado para el tratamiento de la hiponatremia en EE. UU., mientras que en Europa esta´ aprobado para el sı´ndrome de secrecio´n inadecuada de vasopresina. Su uso en la PQRAD ha sido analizado mediante el estudio TEMPO III/IV, que ha sido el mayor ensayo realizado en pacientes poliquı´sticos hasta la actualidad. Se trata de un ensayo en fase 3, multice´ntrico, doble ciego, controlado ˜ os de duracio´n, que finalizo´ a principios de con placebo, de 3 an 201224. La aleatorizacio´n fue 2/1 (tolvapta´n/placebo) y se incluyeron 1.445 pacientes. Los criterios de inclusio´n exigı´an ˜ os, filtrado glomerular calculado superior a tener entre 18 y 50 an 60 ml/min y un volumen renal conjunto superior a 750 cc. La dosis administrada fue incrementa´ndose segu´n tolerancia desde 45/15 hasta 90/30 mg/dı´a. El objetivo primario fue la tasa anual de aumento de volumen renal, mientras que los secundarios incluı´an el empeoramiento de la funcio´n renal, hipertensio´n, dolor renal y albuminuria.
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El volumen renal aumento´ en ambos grupos, pero en el tratado con tolvapta´n fue de 2,8%, mientras que en el grupo control fue de ˜ o. Este aumento en el grupo control es menor al descrito 5,5% por an en cohortes histo´ricas. Esto se cree que es debido a que se insistio´ a todos los participantes en que bebieran lı´quidos en abundancia. Se ha establecido la hipo´tesis de que la inhibicio´n de la vasopresina, gracias a la elevada ingesta hı´drica, actuarı´a inhibiendo tambie´n el AMPc25. No hubo diferencias significativas en cuanto a la hipertensio´n y la albuminuria, aunque sı´ las hubo en lo que se refiere al dolor y al deterioro de la funcio´n real. Un 8,3% de los pacientes abandono´ el tratamiento por sus efectos acuare´ticos. Otros efectos secundarios atribuidos al tolvapta´n fueron la elevacio´n de enzimas hepa´ticas (4,4% en el grupo tratado frente a 1% en el grupo placebo), existiendo 2 casos en el estudio TEMPO y otro en el estudio en fase abierta que cumplieron la ley de Hy26, hipernatremia e hiperuricemia. Los pacientes del grupo control presentaron ma´s efectos adversos relacionados con la enfermedad. Este es el primer estudio que muestra un efecto beneficioso de un fa´rmaco en la PQRAD. En septiembre de 2013 la Food and Drug Administration ha dado respuesta a la solicitud de aprobacio´n del fa´rmaco aduciendo que no lo pueden aprobar con los resultados presentados y requiriendo ma´s informacio´n. Incremento de la ingesta de lı´quidos En modelos animales, el incremento en la ingesta de agua disminuye los valores de vasopresina en plasma y reduce el AMPc ˜ ones, enlenteciendo el aumento de volumen quı´stico en los rin renal27. Estos estudios evidencian que, en humanos, puede ser una estrategia terape´utica efectiva25. Se realizo´ un estudio piloto para evaluar la eficacia de la prescripcio´n de agua en la PQRAD28. Este trabajo demostro´ que con una dieta corriente el volumen de lı´quidos necesario para mantener una osmolaridad urinaria de 300 mOsm/l es de 3 l. En cualquier caso, el efecto a largo plazo de la ingesta forzada de agua sobre la progresio´n de la PQRAD es desconocido. Actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico para probar el efecto de la ingesta forzada de agua en la progresio´n de la enfermedad. Mientras no haya resultados valorables, parece razonable aconsejar a los pacientes beber un mı´nimo de 2.000 cc/dı´a. Ana´logos de la somatostatina La somatostatina, un factor inhibidor de la liberacio´n de somatotropina, media sus efectos inhibitorios a trave´s de la unio´n a al menos 5 receptores G de membrana (SSTR1-5). Es bien conocida su capacidad de inhibicio´n de todas las hormonas del tracto gastrointestinal mediante la reduccio´n de la concentracio´n de AMPc intracelular. Los ana´logos de la somatostatina de accio´n prolongada tienen un uso clı´nico rutinario en el tratamiento de la acromegalia y tumores neuroendocrinos gastroenteropancrea´ticos. La evidencia de que la somatostatina disminuye el AMPc, junto ˜ o renal de un paciente a la observacio´n de la disminucio´n del taman poliquı´stico con un adenoma de hipo´fisis que recibı´a somatostatina, evidencio´ su posible utilidad en la PQRAD29. Existen varios ensayos que muestran eficacia de los ana´logos de la somatostatina en la reduccio´n del volumen hepa´tico y renal30–32. En el ensayo ˜ os de duracio´n con octreo´tido se realizado por Hogan et al. de 2 an observo´ una disminucio´n media del volumen hepa´tico del 7,66 ˜ o, sostenido en el segundo an ˜ o. Sin embargo, (9,69) % el primer an no hubo ma´s disminucio´n del volumen hepa´tico o renal despue´s de ˜ o31. La tasa de disminucio´n de filtrado glomerular se mantuvo un an sin cambios por el tratamiento con octreo´tido en este estudio, y ˜ ones aumentaron de volumen, pero algo menos que los los rin controles. En general, parece que estos fa´rmacos tienen un mayor efecto hepa´tico que renal, y son bien tolerados.
Recientemente se ha publicado un estudio con tratamiento combinado de octreo´tido y everolimus, sin que se haya apreciado un efecto aditivo de la accio´n del everolimus sobre el octreo´tido33. El pasireo´tido, un ana´logo de la somatostatina ma´s potente, es ma´s eficaz que el octreo´tido en la reduccio´n del crecimiento de hı´gado y quistes renales en modelos murinos, y actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico en enfermos con PQRAD34. Inhibidores de la diana de rapamicina en ce´lulas de mamı´fero Debido a la evidencia de la activacio´n de mTOR en las ce´lulas poliquı´sticas, los inhibidores de esta mole´cula se han convertido en una atractiva opcio´n terape´utica para la PQRAD16,35. El sirolimus es una lactona macrocı´clica aislada del Streptomyces hygroscopicus, desarrollada como agente inmunodepresor para la profilaxis del rechazo de o´rganos en pacientes adultos de bajo a moderado riesgo inmunolo´gico que reciben un trasplante renal. El everolimus es un antibio´tico macro´lido que se une a la proteı´na intracelular FKBP inhibiendo mTOR. Es un derivado oral activo del sirolimus, con una vida media ma´s corta y una mayor biodisponibilidad. Tanto sirolimus como everolimus inhiben el crecimiento y la proliferacio´n celular, a la vez que potencian la apoptosis inhibiendo ˜ ales mediada por mTOR. Estos fa´rmacos, la cascada de sen utilizados inicialmente en la prevencio´n del rechazo, se esta´n introduciendo en el tratamiento de algunas glomerulonefritis, tumores, uveı´tis refractaria y como recubrimiento de stents para evitar la reestenosis coronaria. En modelos animales de poliquistosis, la inhibicio´n de mTOR disminuyo´ la proliferacio´n del epitelio tubular, tanto quı´stico como no quı´stico, evitando el crecimiento ˜ ones16. Se han realizado diversos ensayos con rapamicina de los rin y con everolimus36–38 (NCT00286156), con resultados desalentadores. En un metaana´lisis reciente se concluye que los inhibidores de mTOR parece que ralentizan el aumento del volumen renal39, pero ningu´n estudio ha mostrado eficacia en el enlentecimiento del deterioro de la funcio´n renal. Una explicacio´n para esta falta de eficacia es que el grado de inhibicio´n de mTOR que se alcanza no es adecuado, pero dosis ma´s altas tienen, en general, mala tolerancia. Por otra parte, las concentraciones sanguı´neas del fa´rmaco no tienen por que´ reflejar las concentraciones reales existentes en el ˜ o´n. Quiza´s el estudio de nuevos inhibidores de mTOR en rin distintos estadios de la enfermedad y a dosis altas podrı´a mostrar eficacia. Inhibicio´n del sistema renina-angiotensina La hipertensio´n arterial (HTA) es una de las complicaciones ma´s frecuentes de la PQRAD y contribuye a su morbilidad cardiovascular, a la vez que potencia la progresio´n de la insuficiencia renal40. La activacio´n del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ˜ a un papel fundamental en la patoge´nesis de la HTA en desempen estos pacientes y puede estar implicada en la misma progresio´n de la enfermedad41. En estos momentos, el tratamiento ma´s efectivo para la PQRAD es la inhibicio´n del SRAA42–44. Pero, a diferencia de otras causas de ERC, no ha sido adecuadamente probado el efecto beneficioso de la inhibicio´n del SRAA en la progresio´n de la PQRAD. El estudio HALT (NCT00283686) elucidara´ si un control riguroso de la presio´n arterial ( 110/75 mmHg) frente a uno esta´ndar ( 130/ 80 mmHg) con lisinopril y telmisarta´n o con lisinopril en monoterapia redunda en una mayor supervivencia renal tanto en fases precoces como ma´s tardı´as de la enfermedad. Se trata de una cohorte amplia de pacientes con 548 y 470 sujetos en cada uno de los grupos45. Algunos investigadores pensaron que la combinacio´n de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina de tipo II con aliskiren podrı´a ser beneficiosa en estos pacientes, pero a la vista del estudio
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ALTITUDE, con un mal perfil de seguridad en pacientes con diabetes mellitus (DM) o ERC, resulta desaconsejable46.
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Calcimime´ticos
En estudios recientes de ha demostrado que la metformina podrı´a disminuir la secrecio´n de fluido en los quistes renales. Esto lo harı´a activando cinasas mediadas por el AMP e inhibiendo el canal CFTR y mTOR (fig. 1)47–49. Recientemente se ha descrito que los pacientes con DM tipo 2 y PQRAD tienen un mejor prono´stico, en cuanto a la supervivencia renal, que los no diabe´ticos47. El problema con la metformina es que se han usado en los modelos animales dosis 15 veces superiores a las usadas en DM tipo 2 en humanos, y tambie´n existe la posibilidad de causar acidosis la´ctica en estadios avanzados de ERC. De momento no se esta´ realizando ningu´n ensayo clı´nico.
Los calcimime´ticos son moduladores del receptor sensor de calcio, desarrollados para tratar fundamentalmente el hiperparatiroidismo secundario en pacientes en dia´lisis. Estos receptores se expresan en todos los segmentos de la nefrona, menos en el glome´rulo. Se expresan preferentemente en la membrana apical a la altura del tu´bulo proximal, mientras que en el asa de Henle y el tu´bulo distal lo hacen en la membrana basolateral60. En un modelo murino de poliquistosis (ratas Cy/+) el calcimime´tico R-568 freno´ la progresio´n quı´stica en fases avanzadas61, siendo ma´s efectivo que la administracio´n de calcio exo´geno. Pero este calcimime´tico no tuvo efecto en otros 2 modelos de poliquistosis como son el rato´n PkdWS25 y la rata PCK62. Son precisas ma´s evidencias para recomendar el uso de calcimime´ticos en la PQRAD ma´s alla´ de su efecto sobre el hiperparatiroidimso secundario.
Bosutinib
Otras mole´culas en estudio
El bosutinib (SKI-606) parece tener un papel en la progresio´n de la PQRAD al inhibir la tirosincinasa SRC/ABL. Se ha demostrado su eficacia en modelos animales inhibiendo el receptor del factor de crecimiento epide´rmico y tambie´n la cascada b-Raf/ERK50 (fig. 2). Tambie´n ha demostrado una reduccio´n de la proliferacio´n celular y de la produccio´n de matriz extracelular in vitro51. Actualmente se esta´ llevando a cabo un ensayo clı´nico en fase 2 (NCT01233869) en pacientes poliquı´sticos.
Se ha establecido la hipo´tesis de que la activacio´n de los receptores purine´rgicos a trave´s del ATP podrı´a modular la secrecio´n de fluido, la proliferacio´n celular, la disfuncio´n ciliar y la apoptosis en la PQRAD63. El bloqueo de estos receptores ha mostrado una reduccio´n en la formacio´n de quistes en el pez cebra Pkd264. ˜ al y activadoLa cascada de janus cinasas/transductores de sen ˜ a un importante papel en el res de la transcripcio´n desempen desarrollo renal e influye en la regeneracio´n tubular tras la necrosis de estas ce´lulas en el contexto de una isquemia renal. La inhibicio´n de STAT3 mediante primetamina o un inhibidor especı´fico de STAT3 (S31-201) ha mostrado resultados beneficiosos en ratones Pkd165,66. Tambie´n la inhibicio´n de STAT6 con leflunomida redujo la quistoge´nesis y preservo´ la funcio´n renal en un estudio con ratones Bpk67. Las alteraciones en el metabolismo de los glucoesfingolı´pidos pueden potenciar el crecimiento de los quistes. Se ha observado que una mole´cula inhibidora de la glucosilceramida sintetasa, Genz-123346, bloquea la progresio´n del ciclo celular y la proliferacio´n a trave´s de la inhibicio´n de la cascada de Akt-mTOR en modelos animales de PQRAD y nefronoptisis68. La curcumina (diferuloilmetano) es una especie amarilla derivada de las raı´ces de la planta Curcuma longa. Se trata de un ˜ ales polifenol natural que modula diversas cascadas de sen implicadas en la quistoge´nesis como mTOR, WNT y STAT3. Ha mostrado efectividad tanto in vivo, como en ratones Pkd1, ası´ como in vitro en ce´lulas MDCK69,70. Los agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptor gamma («receptor gamma activado por proliferadores del peroxisoma») han mostrado tener una modesta accio´n antiquistoge´nica71. Pero su eficacia no ha sido testada en pacientes poliquı´sticos y, adema´s, sus efectos secundarios seguramente impedirı´an alcanzar un perfil de seguridad aceptable72.
Metformina
Triptolide Se trata de un hierba utilizada con frecuencia en la medicina china: Trypterigium wilfordii. Ha sido usada en el lupus eritematoso siste´mico y la artritis reumatoide debido a sus efectos antiinflamatorios. Se ha visto que actu´a como agonista de la PQ2, favoreciendo la liberacio´n de calcio citoso´lico52. Su eficacia ha sido probada en modelos animales poliquı´sticos53. Sorafenib ˜ a mole´cula que inhibe de forma no El sorafenib es una pequen selectiva Raf, disminuyendo ası´ la actividad de ERK, e inhibe la proliferacio´n en varias lı´neas celulares neopla´sicas. Esta mole´cula podrı´a tener un papel importante en la PQRAD, ya que B-Raf ˜ a un papel clave en la activacio´n de ERK vı´a AMPc (fig. 2). desempen A pesar de su potencial utilidad, los resultados preliminares en modelos animales son contradictorios54,55. Roscovitina La R-roscovitina es una cinasa dependiente de ciclina que inhibe la progresio´n del ciclo celular, la proliferacio´n y la apoptosis en modelos murinos de PQRAD56. Otra mole´cula ana´loga de la roscovitina, la S-CR8, es 80 veces ma´s potente y ha mostrado su eficacia tambie´n en un modelo murino de PQRAD57. Inhibidores del regulador de la conductabilidad transmembrana de la fibrosis quı´stica ˜ a un papel clave en la Se cree que el canal CFTR desempen secrecio´n de fluido hacia el interior del quiste renal14 (fig. 1). Ası´, se ha descrito una menor gravedad de la enfermedad en pacientes poliquı´sticos portadores de mutaciones en el gen CFTR58. Existen ˜ as mole´culas que actu´an inhibiendo algu´n dominio muchas pequen de CFTR. Un par de ellas han mostrado su efectividad en modelos murinos de poliquistosis59. La eficacia de la inhibicio´n de CFTR requerira´ ensayos clı´nicos que demuestren seguridad y eficacia.
Dificultades halladas en los ensayos clı´nicos La aparente discordancia entre la disminucio´n del volumen renal y hepa´tico con la ausencia de efecto sobre la funcio´n renal en los estudios con inhibidores de mTOR podrı´a cuestionar el uso del volumen renal como marcador sustituto de la enfermedad, aunque desde el punto de vista de la pra´ctica clı´nica el volumen renal es un excelente marcador prono´stico. Por otra parte, tal como el grupo de Remuzzi demuestra, y la fisiopatologı´a de la enfermedad corrobora, el tejido renal interquı´stico dista de ser normal73. Se observa una extensa fibrosis que debe colaborar, en gran parte, en el deterioro de la funcio´n renal. Esta fibrosis es difı´cil de medir en la pra´ctica clı´nica habitual, pero tambie´n resulta compleja y no consensuada para analizar en ensayos clı´nicos.
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Otro de los graves problemas de los que adolecen la mayorı´a de los ensayos para la PQRAD es del insuficiente nu´mero de pacientes incluidos. De los 24 ensayos para PQRAD listados actualmente en ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term= adpkd&Search=Search), la media de pacientes incluidos es de 85. Esto hace que la mayorı´a de los estudios no tengan la potencia suficiente para obtener resultados significativos respecto a objetivos clı´nicamente relevantes. Los estudios TEMPO III/IV y HALT son la excepcio´n. Existe una clara necesidad de que los futuros ensayos en PQRAD tengan una n adecuada para demostrar eficacia ante objetivos clı´nicamente relevantes. Por ejemplo, demostrar diferencias en la funcio´n renal o en su velocidad de deterioro, aunque, como hemos comentado inicialmente, el deterioro de la funcio´n renal es un estadio ya muy avanzado de la enfermedad. Lo ideal serı´a contar con marcadores subrogados tempranos que mostrasen eficacia de fa´rmaco en estadios precoces de la enfermedad, impidiendo ası´ alcanzar la insuficiencia renal. Conclusiones y expectativas de futuro A pesar del impulso que la identificacio´n de los genes de la PQRAD y las proteı´nas para las que codifican han dado a la investigacio´n del tratamiento para la PQRAD, actualmente no hay ningu´n medicamento aprobado con esta indicacio´n. Por lo tanto, los pacientes precisan dia´lisis o trasplante renal. En la actualidad, el tratamiento deseable de estos pacientes pasa por un estricto control de la presio´n arterial, con una introduccio´n precoz de los bloqueantes del SRAA, ası´ como la evidente recomendacio´n de llevar un estilo de vida sano y beber abundante agua. La cantidad de mole´culas en observacio´n, algunas de ellas en fase de estudio avanzado, permiten vislumbrar un futuro esperanzador para esta enfermedad. Es previsible que no sea un solo fa´rmaco, sino una combinacio´n personalizada de ellos, lo que conduzca a un enlentecimiento de la progresio´n de la enfermedad. Una vez dispongamos de tratamientos aprobados para esta indicacio´n sera´ preciso estratificar a los pacientes segu´n caracterı´sticas, como volumen renal, afectacio´n hepa´tica grave, hipertensio´n, pero tambie´n en funcio´n de biomarcadores sustitutos que nos permitan predecir la accio´n de los fa´rmacos en un subgrupo determinado de pacientes. Dado que estamos hablando de una enfermedad gene´tica y, por lo tanto, cro´nica, junto al hecho de que gran parte de los pacientes esta´n asintoma´ticos, sera´ precisa una terapia con un excelente perfil de seguridad y tolerancia, ası´ como un coste aceptable para un tratamiento de por vida. Conflicto de intereses La autora declara no tener ningu´n conflicto de intereses. Agradecimientos RT pertenece a un grupo consolidado de investigacio´n de la Age`ncia de Gestio´ d’Ajuts Universitaris i de Recerca 2009/SGR˜ ola de Investigacio´n en Nefrologı´a 16/06, 1116, y a Red Espan RETICS, Instituto de Investigacio´n Carlos III. RT tiene una beca de ˜ ol (programa intensificacio´n del Ministerio de Sanidad Espan I3SNS) y una beca del Ministerio de Sanidad (FIS 12/01523). RT es miembro del IDMC del estudio TEMPO III/IV. Bibliografı´a 1. Iglesias CG, Torres VE, Offord KP, Holley KE, Beard CM, Kurland LT. Epidemiology of adult polycystic kidney disease, Olmsted County, Minnesota: 1935-1980. Am J Kidney Dis. 1983;2:630–9.
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