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Therapierefraktäre Beckenvenenthrombose in der Schwangerschaft als Folge eines Protein S-Mangels H. Rabl Vniv.-Klinik f Chirurg ie Gr az {Univ.-Pro f. DDr. J. Kra ft-Kinz}. Dept . f. Gefäßchi rurgie (V niv.-Pro f. Dr. G. Koch)

Protein S (PS) ist ein Plasmaprotein, weiches als Kofaktor des aktivi erten Protein C dient und für den antikoagulatorischen Effekt verantwortli ch ist. Protein S-Mangel, angeboren oder erw orben, führt zu spontanen, rezidivierend en, thrombembolischen Komplikationen . Wahrend der Einnahm e oraler Kontrazeptiva, Schw angerschaft und Wochenbett kommt es zu ein em signifikanten Abfall des funktionellen und quantitativen PS, der Anlaß zu thrombembolischen Komplikationen sein kann. Wir berichten über unsere Erfahrung mit einer 26jährigen, graviden Patientln . die in der 39. Schwangers chaftswoche eine des zendi erende Beckenvenenthrombos e entwickelte und einer venösen Thrombektomie unterzogen wurde . Nach Geburt eine s reifen Mädchens kam es zur Rethrombos e. Es erfolgte eine neuerliche venöse Thrombektomie , die nach 10 Tagen wiederum zum Revers chluß geführt hatte. Auch mit der na chfolgenden Lysetherapie war es nicht mehr möglich, die Rekanalisation der Bein-Beckenstrombahn zu erre ichen . Als einz ig patho logischer Parameter der Gerinnungsfaktorenanalyse war PS in seiner funktionellen Aktivität auf 34 % erniedrigt (IL-Instrumentation Laboratory Protein S-Test, Normalwe rt 60-140 %). Aus der Fami lienanamnese geht her vor, daß die Mutter der Patientin seit übe r 20 Jahren wegen rezidivierend er, spon tane r Beinv enenthrombosen mit Pulmona lemboli en dauerantikoaguliert ist, so daß es sich wahrscheinlich um einen angeboren en, heterozygoten Prot ein S-Mangel handelt.

Einleitung 1984 be schri eben Comp. Esmon (6,7) und Schwarz et al. (30) Angehöri ge von Famili en mit reduzi ertem Protein S(PS)-Gehalt in Verbindung mit schwere n, rezidivierend en, thromb emb olisch en Komplikationen. In der Zwischenze it wurd en viele Bericht e über Familien mit vermindertem PS und gehäuften venösen Thrombosen verö ffentlicht (4,25 ,29, 34). Wahrend für AT III und Protein C nur venöse Thrombosen typisch sind , kommt es bei PS-Mangel au ch zu arteriellen Thrombosen (24). Das typi-

Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (l 992) 177 -179 © Geo rg Thieme Verlag Stuttgart . New York

The rapy-Resistant lIiofemoral Veno us Thrombosis Durin g Pregn a ncy Due to Protein S Defi ciency Protein S (PS) serves as a cofac tor for activated Protein C, which has anticoagulative activity. PS deficiency (inherited or acquired) leads to sponta ne ous, recurrent thromb oembo lic complications in adulthood. PS level is significantly reduced during pregnancy and puerperium and during use of oral contraceptives. We report on our ex perience with a 26 year old pregnant woman , who developed a descending iliofemoral venous thrombosis in the 39th week of gestation. She underwent veno us thrombe ctomy with a temporary arteriovenous fistula. Recurrent thrombosis occurred a few days after parturition. Redothrombectomy was perfonned success fully, but 2nd recurrent thrombo sis occurred 10 days later. Further, lysis therapy did not reop en th e venous system . Functional PS activity of 34 % UL- Instrumentation Laboratory Protein 5-test, normal range 60 140 %) was markedly reduced, whi ch wa s th e on ly pa tho logical finding of coagulation analysis . For 20 years, the patient's mother has been undergoing coumarin therapy because of recurrent thrombo emboli c complications . We can therefore assurne an inherited PS deficien cy in the young moth er.

sehe klinische Ersch einungsbild des PS-Mangels äußert sich bevorzugt in venöse n Thrombo sen der oberflächlichen und tiefen Beinvenen, Beckenven en, Mes enterialvenen, Axillarven en und Pfortaderthrombose (12 ,29). Wäh rend der homozygote PS-Man gel postpartal zu schwe rs ten thrombembolischen Komplikati onen unter dem Bild der Purpura fulminans führt, die ohne adä quate Therapie kaum mit dem Leben vereinbar sind, mani fest iert sich der hetero zygote PS-Mangel in eine r abg eschwächten Form. In etwa 60 % der heter zygoten Merkmalsträger kommt es um das 25.- 30 . Lebensjahr zu spontanen, rezidivierenden thrombembolischen Komplikationen, die restlich en 40 % entwickeln ihre Thrombo sen in der Schwangerschaft (8), im Wochenb ett, na ch Schnittenthindungen, unter oraler Kontrazeption (2,17,23) und nach Operatione n,

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Zusammenfassung

Geburts h. u. Frauen heilk. 52 (1992) Erwo rbene r PS-Ma ngel tritt auf bei Lebererkrankungen (9) bei DIC (9) und bei akuten thrombemb olischen Erkrankungen sowie unter L-asparaginase-Therapie (27). PS ist genauso wie Protein C ein Vitamin-Kvabh ängiges Protein mit eine m Molekulargewicht von 69 000 Dalton s (10.11. 19). PS wird in den Leberzellen (14) und Endothelialzellen (13. 32) produziert und in den alpha -Granula der Thrombozyten (31) gelagert. um nach Stimulieru ng freige setzt zu werden . Unter normalen Bedin gungen sind

60 % des Protein S an die Kompl ementfrakti on C4b gebunden und inak tiv. Nur die verbleibenden . nicht gebundenen 40 % sind funktionell aktiv und komplexieren mit Protein C (6). PS lagert sich an den aktivierten Protein-CThrombomodu lin-Komplex an und verstärkt somit die gerinnungs he mmende Wirkung von Prote in C beträcht-

lich. ind em die Faktor en V un d VIII in ihrer Aktivität ver mindert und die Fibrinolyse durch Hemmung des Plasmin ogenaktivator Inhibitor 1 gesteigert wird (16. 36. 37). Die durchs chnittlich e Konzentration des gesamte n PS-Ge-

haltes beträgt 23 ~g / ml (25). Der hetero zygote PS-Man gel kann als quantitativer (Typ I) oder als qualitati ver (Typ Il) Defekt (18) vorliegen. Die Inziden z des heterozygoten PSMange ls wird auf 5 % geschätzt (18). Wir ber ichten über eine Ers tgebä re nde mit eine m PS-Mangel - Typ Il und rezidivierenden Bein-Beckenvenenthrombosen. Fallbe ric ht Eine 26j ährige Primipara wird in der 39. Schwa ngerschaftswoc he mit den typisch klinischen Zeichen der Beckenvenenthrombose links zur therapeutischen Intervention vorgestellt. Die klinische Diagnose wird mittels farbkodierter Duplexsonographi e bestä tigt. Aufgrund unserer guten Erfahrungen mit de r ve nös en Thrombektomie und simultaner Anlage einer arteriovenöse n Fistel wird die Patientin diesem Verfahren er folgreich unterzogen. 1 Woche später kommt es zur problemlose n Geburt eines reifen Mädchens. 4 Tage danach neuerliche. massive Zeichen der deszendierenden Beckenvene nthrombose links. wes halb eine erneute venöse Thrombektomie ausgeführt wird. Postoperativ wird die Pattentin sofort mobilis iert und einer therapeutischen Hepar inisieru ng auf das 2fache der Throm binzeit zugeführt. 1 Woche nach Entlassung neuerliche Hezidivthrombosc . Nunmehr Entscheidung zur Lysetherapie. die aber nur kurzzeitig zur Wiedereröffnung der Bein- und Beckenstrombahn ge führt hatte und nach we nigen Tagen mit der 3. Rezidivthrombose mißglückte. Nunmehr Einleiten einer Antikoagul a ntienthe ra pie vom Dikoumaroltyp. Als einzig pathologischer Parameter der Gerinnungsfaktorena nalyse . die vor Einleitung der Antikoagulantientherapie e rfolgte . stellte sich ein auf 34 % verm inderter Protein S-Mange l (Typ II) heraus (IL - Instrumentation Laboratory Protein S-Test). Aus der Familienanamnese geh t he rvor. daß die Mutter der Patientin se it über 20 Jahren wegen rezidivierender thromb emb olischer Komplikationen dauerantikoaguliert ist. so daß bei uns erer Patientin ein hereditärer PS-Mangel angenom men we rden kann.

Diskussi on

Wahrend AT 1lI- und Protein C-Mangelzustände im klinischen Alltag groß e Bedeutung er langt haben . wur de dem PS-Man gel bish er kaum Bedeutung beige me sse n. Dies w urde auch durch den Umstand begün-

stigt. daß es bis vor kurzem kein e für den täglichen Alltag brauchbare Bestimmungsm eth ode gab. die für den Routinebe trieb zu r Verfügung sta nd. Die Tatsache aber. daß die Inzidenz des het erozygoten PS-Mangels etwa 5 % beträgt

11. Hab1

(18) und Merkrnalsträger ohne adäquat e Ther api e a n rezidivierenden, spontane n. thromb emb olischen Komplikationen laborieren . läßt die Aktualität dieses Defektes in einem anderen Licht ersc he inen. Die Inzidenz de r tiefen Rein -Beckenv enenth rombo se in der Schwa nge rscha ft und

im Wochenb ett beträgt etwa 1 /1000 (21). Die Ursache n hierfür stellen signifikante Erhöhungen von Faktor VIII. IX und X sowie Fibrinogen (3. 26. 33) dar. Die fibri nolytisehe Aktivität hin gegen ist verm indert (32). Verände ru ngen dieser Parameter, zusammen mit einer venösen Ab-

flußbehinderung vor allem der linken Ven en str omb ahn (20). begün stigen das Auftreten venöse r Thrombosen . Gravide mit angeborenem oder erworbenem PS-Mangel stellen Hochri sikopatienten in bezug auf thromb emb oli· sehe Komplikati onen dar. Während de r Schw anger scha ft

kommt es zu eine m signifikanten Abfall des PS. der gelegentlich Werte eines an gebor enen PS-Man gels (8) erreichen kann . Aus diesem Grunde ist der Nac hwe is eines ange borene n PS-Mangels in der Schwa ngerschaft nicht imm er einfach und nur nach Überprüfung der Familie n-

angehörigen bzw. wiederholter Kontrollen nach dem Wochen bett möglich. Auch der Geb rau ch oral er Kontrazepti va ist mit eine r erhöhten venö sen Thromboserate verge-

sellschaftet (28). Boerger et al. (2) konnten in einer Stud ie nachw eis en . daß Frauen, welch e orale Kontrazeptiva einnahm en. einen um 18 % signifikant niedrigeren Gesa mtPS-Spiegel aufw iesen. als Frauen ohne Kontrazeptiva.

was vielleicht eine Erkläru ng für die gesteigerte Thromboserate sein könnt e. vor allem wenn zusätzlich begünstigende Faktoren vorliege n.

Für den Nachwe is des PS-Mangels stehe n für Typ I-Mangel immunologische Methoden. wie Laurell's Rocket Immunelektroph or ese (8.9). RIA (14.1 5) oder EUSA (6.1 2) zur Verfügung. die entweder das totale oder freie PS bestimm en . Für den Typ li-Man gel werden funk tionelle Tests (1.16 .22) verwe ndet . die sich PS-Man gelplasm en mit angereiche rtem. aktivie rtem pe bedi enen. Patientinn en mit Protein S-Mangel stellen Hochrisi -

kopati ent en in bezug a uf thrombembolische Komplikationen dar und sind als so lche zu therap ieren . Für die perioperati ve Phase stehen einerse its spez ifische Fakto-

renkonzentrat e zur Verfügung (351. andere rse its ist Protein S auch im Fres h-Froz en -Plas ma . in Prothrombin -

Komplex-Präparaten und im Frischblut entha lten. Soweit kein e Kontraindikationen best eh en . ist für die postop erative Phase die therapeutisch e Heparinisierung auf das 2

bis 3fache der Thrombinzeit bzw. simultane Einleitung mit kleinen Koumarindos en bis zum therapeutischen Bereic h e rforderlich. Gab es zu eine m früheren Zeitpunkt bereits thrombemb olische Komplikat ionen . so ist die Dau-

era nti koag ulation zeitlebens fortzufüh ren (6). Bei bekanntem Pro tein S-Mange l ist während der gesamten Dauer der Gravidität Heparinschutz erforderlich.

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Therapi erefraktäre Beck env enenthrombose in der S chwangerschaf t

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Literatur

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