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La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
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Mouvement thérapeutique
Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires Statins in primary prevention of cardiovascular disease S. Adham a,∗ , S. Miranda b , J. Doucet c , H. Lévesque b,d , Y. Benhamou b,d a Centre de référence des maladies vasculaires rares, service de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20–40, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Département de médecine interne, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France c Service de médecine interne, gériatrie et thérapeutique, hôpital de Saint-Julien, CHU de Rouen, rue Guillaume-Lecointe, 76140 Le Petit-Quevilly, France d Unité inserm U1096, UFR de médecine et de pharmacie de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76000 Rouen, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Prévention primaire Maladies cardiovasculaires Risque cardiovasculaire Statines
r é s u m é Les événements cardiovasculaires sont la deuxième cause de décès en France. L’évaluation du risque cardiovasculaire global à l’aide d’une évaluation personnalisée avec pondération des facteurs de risque, permet de prédire le risque d’événements cardiovasculaires à dix ans. Les traitements validés visant à réduire la mortalité cardiovasculaire en prévention primaire sont peu nombreux. Le recours aux statines en prévention primaire est discuté. Nous rapportons dans cette mise au point les données actualisées des recommandations et des essais cliniques en matière de traitement par statines en prévention primaire. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2017 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Primary prevention Cardiovascular disease Cardiovascular risk Statins
Cardiovascular events are the second leading cause of death in France. The assessment of overall cardiovascular risk using a personalized assessment with weighting risk factors can predict the risk of cardiovascular events in ten years. The validated treatments to reduce cardiovascular mortality in primary prevention are few. The use of statins in primary prevention is discussed. We report in this review the updated conclusions from clinical trials regarding the treatment with statins in primary prevention. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2017 Societ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès dans le monde et la seconde cause de mortalité en France à l’origine de 10 % des hospitalisations et de 30 % des affections longue durée prises en charge par la Caisse nationale d’assurance maladie [1–3]. Elles sont imputées à l’athérosclérose de la paroi artérielle, dont le mécanisme initial est l’accumulation de lipides issus du LDL-cholestérol (LDL-c). L’association de facteurs de risque (FDR), parmi lesquels l’hypercholestérolémie, initie et entretient le phénomène d’athérosclérose. L’hypercholestérolémie bénéficie d’une prise en charge mixte, par des règles hygiénodiététiques
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Adham).
(RHD) et des thérapeutiques médicamenteuses variées : acide nicotinique, ézétimibe, fibrates, oméga 3, colestyramine et statines. La consommation des statines devient préoccupante car elles constituent aujourd’hui la principale classe thérapeutique prescrite en France et il est nécessaire de s’interroger sur le rationnel de leur prescription, en prévention primaire des événements cardiovasculaires.
2. Évaluation du risque cardiovasculaire global Le risque cardiovasculaire (RCV) est la probabilité d’un sujet de développer une MCV athéroscléreuse dans un laps de temps défini. Les pays industrialisés subissent un processus de vieillissement de leurs populations, ce qui augmente leur RCV moyen. En effet la pathologie cardiovasculaire affecte principalement les sujets âgés de plus de 55 ans [3]. L’estimation du RCV est essentielle lors de
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2017 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
Pour citer cet article : Adham S, et al. Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002
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la prise de décision pour introduire un traitement préventif dont l’objectif sera le contrôle des différents FDR cardiovasculaires. Il y a encore peu de temps, l’évaluation du RCV global était basée sur la sommation de l’ensemble des FDR d’un patient donné, sur un mode binaire (oui/non) : le risque global était proportionnel au nombre de FDR. Pourtant selon un rapport de l’ANAES datant de juin 2004, l’estimation du RCV global par une méthode de sommation des FDR n’est pas précise car tous les facteurs pris en compte ont le même « poids » malgré leur hétérogénéité. Les objectifs thérapeutiques de LDL-c recommandés par l’AFSSAPS en mars 2005 reposaient d’ailleurs uniquement sur un consensus professionnel de faible niveau de preuve, basé sur le nombre de FDR [4]. Désormais, le calcul du RCV global doit reposer sur une équation de risque. Il existe de nombreuses échelles de risque dont le score de Framingham et la table SCORE qui a été retenue en Europe. Historiquement, le score de Framingham a été le premier score développé et validé à partir du suivi d’une population NordAméricaine. Il permet d’estimer le risque absolu d’événement coronarien mortel ou non, induit par les FDR traditionnels. Un score de risque coronarien à dix ans est obtenu par le total des points de chaque facteur [5]. Ce score est valable pour les sujets adultes âgés de 20 à 79 ans non diabétiques et sans pathologie cardiaque clinique. Il définit trois niveaux de risque à dix ans, complétés par la notion des FDR : • faible : risque inférieur à 10 % ou absence de FDR cardiovasculaire ; • intermédiaire : risque entre 10 et 20 % ou présence d’au moins un FDR cardiovasculaire traditionnel ; • élevé : risque supérieur ou égal à 20 % ou présence d’au moins un FDR cardiovasculaire majeur. Pour l’AFSSAPS, il doit être corrigé par division d’un facteur 2 ou 1,5 (score modifié de Laurier) pour tenir compte du risque qui est moins élevé en France par rapport aux États-Unis. Le calcul du score de Laurier reste toutefois imprécis. Enfin le score de Framingham ignore certains FDR comme les antécédents familiaux, l’obésité et l’alcool en cas de consommation excessive. La table SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) publiée en 2003 est un modèle européen construit sur douze cohortes de plus de 200 000 patients européens suivis pendant dix ans et appartenant à onze pays dont la France [6]. SCORE calcule le risque absolu de décès à dix ans par cause cardiovasculaire des individus européens en prenant en compte l’âge, le sexe, le tabagisme, la pression artérielle systolique et le cholestérol total. C’est l’équation recommandée par la Société européenne de cardiologie (ESC), car elle est calibrée pour les pays européens et distingue deux zones : RCV élevé ou faible. La France appartient à la zone de faible risque, malgré un gradient national nord-sud pouvant modifier cette appartenance. SCORE définit un risque faible s’il est inférieur à 1 % de risque de décès par cause cardiovasculaire à dix ans, un risque modéré entre 1 et 5 %, élevé entre 5 et 9 % et très élevé s’il est supérieur à 10 % à dix ans. SCORE est simple d’utilisation, avec une version électronique disponible en ligne [7]. Toutefois SCORE surestime le risque du diabète, immédiatement placé à haut risque. Il néglige la morbidité et ne tient pas compte du poids : le surpoids est pourtant un FDR majoré en cas d’obésité. Il ne tient pas compte non plus de la précarité socio-économique, du syndrome métabolique, des antécédents familiaux de MCV précoce et des patients asymptomatiques avec athérosclérose préclinique documentée (plaques d’athérome carotidiennes, augmentation de l’épaisseur intimamédia de la carotide). Enfin, il n’estime le risque que dans une tranche d’âge de 35 à 65 ans.
3. Traitements hypolipémiants Les dyslipidémies doivent être recherchées chez les hommes âgés de 40 ans ou plus et chez les femmes âgées de 50 ans ou plus ou en post-ménopause, tout particulièrement en présence d’un ou plusieurs autres FDR. Tous les sujets diabétiques ou dont la preuve d’athérosclérose vasculaire est faite, quel que soit leur âge, doivent bénéficier d’un bilan lipidique. Les sujets avec une histoire familiale de MCV prématurée, hypertendus, obèses, sont aussi éligibles à un dépistage précoce. Le bilan de première intention consiste en l’exploration d’une anomalie lipidique comportant la détermination des concentrations de cholestérol total (CT), de triglycérides (TG) et de HDL-c, et permet le calcul du LDL-c par la formule de Friedewald si les TG sont inférieurs à 4 g/L. En prévention primaire, l’instauration d’un traitement hypolipémiant ne s’effectue habituellement que si le taux-cible de LDL-c n’est pas atteint après trois mois de régime adapté et bien conduit. La poursuite des RHD est indispensable, même après introduction d’un hypocholestérolémiant. Les premiers traitements utilisés pour faire diminuer le taux de LDL-c ont été les fibrates, commercialisés à partir de 1975 pour le ® fénofibrate (Lipanthyl ) et encore prescrits aujourd’hui. Les statines sont plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les fibrates, et leur découverte a valu à Brown et Goldstein le prix Nobel de Médecine en 1985. Elles sont devenues la principale classe d’hypolipémiants, la plus efficace pour diminuer le taux de LDLc. Les statines inhibent de fac¸on réversible le fonctionnement de la 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, qui contrôle la synthèse hépatique du cholestérol en transformant l’hydroxy-méthyl-coenzyme A en acide mévalonique, précurseur des stérols. La réduction de synthèse hépatique de cholestérol par les statines entraîne une augmentation des récepteurs membranaires aux LDL à haute affinité. Ceci contribue à l’augmentation d’extraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants. L’utilisation des statines entraîne donc une baisse des LDL et VLDL plasmatiques. Les statines peuvent diminuer de 20 à 50 % la concentration de cholestérol total, de 25 à 60 % la concentration du LDL-c et de 15 à 30 % la concentration des TG. En réalité, avec les doses habituellement recommandées, la réduction pour le taux de LDLc varie de 20 à 30 %, et peut atteindre 50 % avec de fortes doses d’atorvastatine [8]. Elles peuvent augmenter de 5 à 12 % la concentration de HDL-c. Outre les effets hypolipémiants, divers effets pléiotropes ont été attribués aux statines, dont l’amélioration de la fonction endothéliale, un effet anti-inflammatoire et une diminution du stress oxydant. Ces effets participent à la stabilisation de la plaque athéromateuse [9].
4. Prévention primaire et secondaire La prévention primaire en pathologie cardiovasculaire concerne les sujets qui ont des FDR identifiés sans MCV déclarée sur le plan clinique. Notre revue s’intéresse à l’impact des statines, mais il faut rappeler l’importance du sevrage tabagique, des modifications du comportement alimentaire, de l’activité physique, de la maîtrise du poids, de la réduction de la consommation d’alcool et éventuellement des autres thérapeutiques médicamenteuses comme : les antihypertenseurs, les hypoglycémiants et les antiagrégants plaquettaires. Les recommandations de prescription des statines en prévention primaire concernent surtout les patients à RCV élevé. Pourtant, on remarque au travers des études épidémiologiques une sur-prescription des statines notamment chez les patients à faible risque, justifiée par des études qui montrent une corrélation négative entre le taux de LDL-c et la survenue
Pour citer cet article : Adham S, et al. Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002
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Tableau 1 Stratégie thérapeutique selon le risque cardiovasculaire et le taux de LDL-c ; recommandations européennes 2016 [10]. SCORE
40 %) de réduction du taux de LDL-c. Un doublement de la dose de statine conduit à une diminution supplémentaire du taux de LDL-c de 4 à 6 %. En prévention primaire, la pravastatine permet une baisse moyenne du taux de LDL-c de 0,23 à 0,43 g/L. Certains auteurs affirment que l’efficacité préventive primaire est démontrée uniquement pour cette molécule et n’est valable que chez les hommes de moins de 73 ans avec un taux de LDL-c supérieur à 1,7 g/L [19–23]. Le bénéfice d’une thérapie par pravastatine semble
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réel si le taux de LDL-c est supérieur à 1,7 g/L et incertain avec des taux plus bas. Jusqu’à la fin des années 1990, l’efficacité d’un traitement par statine reposait sur la baisse obtenue du taux de LDL-c, sans analyse de l’aptitude à protéger le système cardiovasculaire. Les résultats des premiers essais d’intervention thérapeutique concluant à un bénéfice clinique en termes de réduction de la mortalité et des MCV évitées ont été publiés plus tardivement. Toutefois la diminution du taux de LDL-c demeure aujourd’hui encore l’objectif thérapeutique principal et le critère décisionnel biologique le mieux validé pour instaurer un traitement par statine. Or le rapport bénéfice-risque des statines dépend non seulement du taux de LDL-c, mais aussi de l’importance du risque spontané. Le taux de LDL-c doit être considéré comme un facteur de risque progressif et les valeurs limites pour l’instauration d’un traitement hypolipémiant ne doivent pas être considérées comme des seuils absolus. De ce fait, la prescription doit privilégier des molécules pour lesquelles des données d’efficacité cliniques et biologiques sont disponibles Ainsi, lorsqu’un traitement hypolipémiant est justifié en prévention primaire, la pravastatine et la simvastatine sont les molécules les mieux évaluées en termes de décès et d’accidents cardiovasculaires avec un meilleur profil de tolérance [32].
8. Tolérance Les statines diffèrent dans leur absorption, leur biodisponibilité, leur liaison aux protéines plasmatiques, leur excrétion et leur solubilité. La lovastatine et la simvastatine sont des précurseurs, alors que les autres statines disponibles sont des formes actives. Le taux d’absorption varie de 20 à 98 %. Les statines sont généralement bien tolérées et les effets secondaires graves semblent rares. Plus de 129 000 patients ont été étudiés dans des essais contrôlés statine vs placebo. Des facteurs comme un âge avancé, une petite taille, le sexe féminin, une insuffisance rénale ou hépatique, une hypothyroïdie, un abus d’alcool ou des pathologies de système augmentent le risque d’effet secondaire des statines [33]. L’effet indésirable le plus sévère associé à un traitement par statine est la myopathie, dont l’évolution vers la rhabdomyolyse peut conduire à une défaillance rénale aiguë et au décès. La myopathie concerne moins d’un patient sur 1000 sous statine. L’élévation de la créatinine phosphokinase (CPK) est devenue le premier marqueur de souffrance musculaire. Elle est acceptée jusqu’à cinq fois la normale, contrôlée à deux reprises. Dans les études observationnelles, des myalgies sans élévation de la CPK surviennent chez 5 à 10 % des patients sous statine. Il n’y a pas de contre-indication à la poursuite du traitement, sauf si les symptômes deviennent invalidants. Les statines entraînent une augmentation dose-dépendante des transaminases chez 0,5 à 2 % des patients. Les cas d’insuffisance hépatique imputables à un traitement par statine semblent également très peu fréquents. L’incidence de l’hépatotoxicité induite par les statines reste mal connue, avec de rares cas apparus dans des essais randomisés à grande échelle [34]. Il est recommandé de prescrire un bilan hépatique de référence avant l’instauration d’une statine, à contrôler huit semaines après son introduction ou après toute modification posologique et à prescrire annuellement si les enzymes hépatiques sont inférieures à trois fois la normale. De nouvelles données montrent une légère augmentation de l’incidence du diabète de type 2 chez les personnes traitées par statine, estimée à quatre patients pour 1000 traités pendant quatre ans [19]. Chez certains patients à risque élevé de survenue de diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie ou une augmentation de l’HbA1c nécessitant parfois l’introduction d’un traitement antidiabétique. La survenue d’un diabète au cours d’un traitement par statine est favorisée par des FDR préexistants comme une glycémie à jeun élevée, l’obésité, l’hypertriglycéridémie et l’HTA.
Pour citer cet article : Adham S, et al. Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002
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Néanmoins, la réduction du RCV obtenu avec les statines chez les patients à haut risque pourrait contrebalancer cet effet indésirable et serait en faveur de leur maintien [35]. L’insuffisance rénale n’est pas une contre-indication à la prescription des statines, sauf pour la rosuvastatine. La posologie doit être adaptée en fonction du débit de filtration glomérulaire [36]. Quelques études suggèrent l’existence d’autres effets indésirables comme la sclérose en plaques, des cancers, la maladie d’Alzheimer ou des syndromes confusionnels et des pathologies pulmonaires [16,37]. L’étude HPS et l’étude PROSPER, respectivement menées chez des sujets âgés de 40 à 80 ans et de 72 à 80 ans, ne notent pas d’augmentation des troubles cognitifs chez les patients recevant une statine comparativement à ceux recevant un placebo [15,38]. L’étude WOSCOPS ne relève pas non plus d’augmentation d’incidence des cancers chez les patients traités par statine après un suivi de vingt ans [20]. Ces données doivent être confirmées par des essais randomisés contrôlés et plaident en faveur du maintien au long terme des mesures de pharmacovigilance.
Tableau 4 Prise en charge des dyslipidémies de l’adulte entre 40 et 65 ans en consultation, selon les recommandations européennes 2016 [10]. Estimation du risque
Utilisation de la table Score pour la France : http://www.heartscore.org/fr FR/access
Bilan biologique
Bilan lipidique à jeun (cholestérol total, triglycérides, LDL-c, HDL-c), contrôle à 12 semaines sauf si nécessité de traitement immédiat Si LDL-c > 1,9 g/L et triglycérides normaux : rechercher une hypercholestérolémie familiale
Règles hygiénodiététiques
Prévention primaire : selon le taux de LDL-c et le niveau de risque SCORE Prévention secondaire : systématiques
Recommandations thérapeutiques
LDL-c ≥ 1,9 g/L malgré règles hygiénodiététiques bien conduites et SCORE < 1 % : Objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par exemple : fluvastatine 20–40 mg ; pravastatine 10–40 mg ; simvastatine 10 mg LDL-c ≥1,3 g/L et SCORE 1–5 % : tenir compte de l’athérome infra-clinique, des antécédents familiaux précoces de maladie cardiovasculaire au 1er degré et de l’existence de comorbidités à sur-risque cardiovasculaire ; objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par exemple : simvastatine 20–40 mg ; atorvastatine 10 mg LDL-c ≥1 g/L et SCORE 5–10 % : objectif LDL-c < 1 g/L ou réduction d’au moins 50 % du LDL-c si > 1 et 0,7 et < 1,35 g/L. Par exemple : atorvastatine 40–80 mg ; simvastatine 80 mg Recommandations générales : objectifs identiques pour les hommes et les femmes ; pas de statines pendant la grossesse et l’allaitement. Prescription de la statine à posologie maximale recommandée ou tolérée pour atteindre l’objectif, selon le taux initial de LDL-c et le taux de réduction à obtenir ; titration chez les sujets âgés. Si objectifs non atteints à dose maximale tolérée de statine : envisager une association thérapeutique statine/ézétimibe. Si intolérance aux statines : utiliser l’ézétimibe ou un séquestrant de l’acide biliaire
Suivi biologique
Bilan lipidique à 8 ± 4 semaines après le début du traitement et après les changements de posologie, puis annuel si objectif atteint Bilan hépatique avant initiation de la statine et à 8–12 semaines après le début du traitement ou après modification de posologie ; pas de contre-indication aux statines si augmentation des enzymes hépatiques < 3 fois la normale Dosage des CPK selon le contexte clinique ; interruption de la statine si CPK > 5 fois la normale
9. Aspects économiques Le rapport coût-efficacité de la prescription des statines en prévention primaire est débattu car il ne dépend pas seulement du prix de la molécule, mais également du RCV global des patients qui en bénéficient. Même à l’ère des génériques à bas prix, ce rapport coût-efficacité pourrait ne pas être intéressant dans toutes les populations de patients. En 2001, les recommandations du NCEPIII (National Cholesterol Education Program) ne retrouvaient pas de bénéfice économique à un traitement par statine chez les sujets dont le risque d’événement cardiovasculaire était estimé à moins de 10 % à dix ans [39]. Pourtant selon une étude de la CNAMTS en 2006, la France est en tête des dépenses et des volumes consommés de médicaments anti-cholestérol. Concernant les statines, notre pays se situe au second rang européen. La consommation moyenne de statines est de vingt-cinq comprimés par an et par habitant alors qu’en Allemagne elle est de quinze comprimés. L’assurance maladie note que « 40 % des patients nouvellement traités par statines [sont] des patients en prévention primaire à faible risque cardiovasculaire », représentant presque 1 milliard d’euros en montant remboursé pour l’année 2008. Enfin, rappelons que l’étude HOPE-3 ® [26–28] a été financée par ASTRA-ZENECA, qui produit le Crestor (rosuvastatine), et que l’industrie pharmaceutique semble avoir un intérêt direct à la prescription la plus large possible de ces molécules. La prescription de statine en prévention primaire semble finalement avoir un effet bénéfique relativement modeste et une acceptabilité économique difficilement justifiable dans ces temps de rigueur budgétaire. 10. Synthèse des recommandations Les dernières recommandations européennes [10] définissent quatre catégories de RCV global selon les tables SCORE, et le niveau de LDL-c reste la cible principale. La cible thérapeutique dépend de la catégorie de risque du patient (Tableau 4). Chez les patients à très haut RCV (prévention secondaire, diabète avec atteinte d’organe cible, risque SCORE à dix ans > 10 %), la cible de LDL-c est < 0,7 g/L ou une réduction d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est entre 0,7 et 1,35 g/L. Pour les patients à haut RCV (risque SCORE à dix ans 5–10 %), la cible de LDL-c est < 1 g/L ou une réduction d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est entre 1 et 2 g/L. Ces objectifs seront atteints par la prescription d’une statine à la dose maximale recommandée ou tolérée. Pour les patients à risque CV
modéré (risque SCORE à dix ans 1–5 %), il faut considérer un taux de LDL-c < 1,15 g/L et introduire une statine en cas d’échec des mesures non médicamenteuses. Au contraire, les recommandations américaines de l’ACC/AHA [40] ne se basent plus sur les seuils cibles de LDL-c mais sur un pourcentage de réduction du taux basal qui définit la puissance (forte ou moyenne) de la statine à prescrire. En prévention secondaire, une statine de forte puissance est recommandée pour obtenir une réduction de 50 % du taux basal. En cas de diabète sans maladie athéromateuse mais avec LDL-c entre 0,7 et 1,9 g/L, une statine de forte puissance est recommandée pour diminuer de 50 % le taux de LDL-c en cas de haut RCV et une statine de puissance moyenne pour diminuer de 30 à 50 % le taux de LDL-c en cas de risque bas. En cas d’élévation du LDL-c > 1,9 g/L, il est recommandé de prescrire une statine de forte puissance pour obtenir une réduction du taux de LDL-c de 50 %. Enfin, il faut prescrire soit une statine de forte puissance si le risque à 10 ans est estimé à plus de 7,5 % selon le calculateur ACC/AHA, soit une statine de moyenne puissance si le risque est entre 5 et 7,5 %.
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Si les recommandations américaines ne remettent pas en cause la nécessité de diminuer le taux de LDL-c, elles posent néanmoins la question de la fac¸on dont nous traitons l’hypercholestérolémie et nous rappellent ce que ces seuils ont de consensuel et d’arbitraire.
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11. Conclusion Le recours aux statines en prévention primaire réduit la survenue d’événements cardiovasculaires. Toutefois, leur bénéfice n’est démontré qu’en présence d’un RCV élevé, incitant les praticiens européens à calculer le niveau de risque à l’aide des tables SCORE [6,7]. Un traitement par statine chez les patients pour qui les tables SCORE d’évaluation du RCV indiquent un risque de MCV inférieur à 5 % n’est pas recommandé [10]. Ces conclusions sont étayées par la méta-analyse Cochrane de 2011 [18]. Les mesures non médicamenteuses comme le sevrage tabagique, une alimentation adaptée et l’exercice physique représentent la base de toute prévention cardiovasculaire, quel que soit le niveau de risque [41]. Enfin, les recommandations américaines nous incitent à la réflexion et nous rappellent que la prescription de statines en prévention primaire ne doit plus s’appuyer sur la valeur isolée du LDL-c [40].
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Mouvement thérapeutique
Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires Statins in primary prevention of cardiovascular disease S. Adham a,∗ , S. Miranda b , J. Doucet c , H. Lévesque b,d , Y. Benhamou b,d a Centre de référence des maladies vasculaires rares, service de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20–40, rue Leblanc, 75015 Paris, France b Département de médecine interne, CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France c Service de médecine interne, gériatrie et thérapeutique, hôpital de Saint-Julien, CHU de Rouen, rue Guillaume-Lecointe, 76140 Le Petit-Quevilly, France d Unité inserm U1096, UFR de médecine et de pharmacie de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76000 Rouen, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Prévention primaire Maladies cardiovasculaires Risque cardiovasculaire Statines
r é s u m é Les événements cardiovasculaires sont la deuxième cause de décès en France. L’évaluation du risque cardiovasculaire global à l’aide d’une évaluation personnalisée avec pondération des facteurs de risque, permet de prédire le risque d’événements cardiovasculaires à dix ans. Les traitements validés visant à réduire la mortalité cardiovasculaire en prévention primaire sont peu nombreux. Le recours aux statines en prévention primaire est discuté. Nous rapportons dans cette mise au point les données actualisées des recommandations et des essais cliniques en matière de traitement par statines en prévention primaire. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2017 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Primary prevention Cardiovascular disease Cardiovascular risk Statins
Cardiovascular events are the second leading cause of death in France. The assessment of overall cardiovascular risk using a personalized assessment with weighting risk factors can predict the risk of cardiovascular events in ten years. The validated treatments to reduce cardiovascular mortality in primary prevention are few. The use of statins in primary prevention is discussed. We report in this review the updated conclusions from clinical trials regarding the treatment with statins in primary prevention. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2017 Societ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès dans le monde et la seconde cause de mortalité en France à l’origine de 10 % des hospitalisations et de 30 % des affections longue durée prises en charge par la Caisse nationale d’assurance maladie [1–3]. Elles sont imputées à l’athérosclérose de la paroi artérielle, dont le mécanisme initial est l’accumulation de lipides issus du LDL-cholestérol (LDL-c). L’association de facteurs de risque (FDR), parmi lesquels l’hypercholestérolémie, initie et entretient le phénomène d’athérosclérose. L’hypercholestérolémie bénéficie d’une prise en charge mixte, par des règles hygiénodiététiques
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Adham).
(RHD) et des thérapeutiques médicamenteuses variées : acide nicotinique, ézétimibe, fibrates, oméga 3, colestyramine et statines. La consommation des statines devient préoccupante car elles constituent aujourd’hui la principale classe thérapeutique prescrite en France et il est nécessaire de s’interroger sur le rationnel de leur prescription, en prévention primaire des événements cardiovasculaires.
2. Évaluation du risque cardiovasculaire global Le risque cardiovasculaire (RCV) est la probabilité d’un sujet de développer une MCV athéroscléreuse dans un laps de temps défini. Les pays industrialisés subissent un processus de vieillissement de leurs populations, ce qui augmente leur RCV moyen. En effet la pathologie cardiovasculaire affecte principalement les sujets âgés de plus de 55 ans [3]. L’estimation du RCV est essentielle lors de
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la prise de décision pour introduire un traitement préventif dont l’objectif sera le contrôle des différents FDR cardiovasculaires. Il y a encore peu de temps, l’évaluation du RCV global était basée sur la sommation de l’ensemble des FDR d’un patient donné, sur un mode binaire (oui/non) : le risque global était proportionnel au nombre de FDR. Pourtant selon un rapport de l’ANAES datant de juin 2004, l’estimation du RCV global par une méthode de sommation des FDR n’est pas précise car tous les facteurs pris en compte ont le même « poids » malgré leur hétérogénéité. Les objectifs thérapeutiques de LDL-c recommandés par l’AFSSAPS en mars 2005 reposaient d’ailleurs uniquement sur un consensus professionnel de faible niveau de preuve, basé sur le nombre de FDR [4]. Désormais, le calcul du RCV global doit reposer sur une équation de risque. Il existe de nombreuses échelles de risque dont le score de Framingham et la table SCORE qui a été retenue en Europe. Historiquement, le score de Framingham a été le premier score développé et validé à partir du suivi d’une population NordAméricaine. Il permet d’estimer le risque absolu d’événement coronarien mortel ou non, induit par les FDR traditionnels. Un score de risque coronarien à dix ans est obtenu par le total des points de chaque facteur [5]. Ce score est valable pour les sujets adultes âgés de 20 à 79 ans non diabétiques et sans pathologie cardiaque clinique. Il définit trois niveaux de risque à dix ans, complétés par la notion des FDR : • faible : risque inférieur à 10 % ou absence de FDR cardiovasculaire ; • intermédiaire : risque entre 10 et 20 % ou présence d’au moins un FDR cardiovasculaire traditionnel ; • élevé : risque supérieur ou égal à 20 % ou présence d’au moins un FDR cardiovasculaire majeur. Pour l’AFSSAPS, il doit être corrigé par division d’un facteur 2 ou 1,5 (score modifié de Laurier) pour tenir compte du risque qui est moins élevé en France par rapport aux États-Unis. Le calcul du score de Laurier reste toutefois imprécis. Enfin le score de Framingham ignore certains FDR comme les antécédents familiaux, l’obésité et l’alcool en cas de consommation excessive. La table SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) publiée en 2003 est un modèle européen construit sur douze cohortes de plus de 200 000 patients européens suivis pendant dix ans et appartenant à onze pays dont la France [6]. SCORE calcule le risque absolu de décès à dix ans par cause cardiovasculaire des individus européens en prenant en compte l’âge, le sexe, le tabagisme, la pression artérielle systolique et le cholestérol total. C’est l’équation recommandée par la Société européenne de cardiologie (ESC), car elle est calibrée pour les pays européens et distingue deux zones : RCV élevé ou faible. La France appartient à la zone de faible risque, malgré un gradient national nord-sud pouvant modifier cette appartenance. SCORE définit un risque faible s’il est inférieur à 1 % de risque de décès par cause cardiovasculaire à dix ans, un risque modéré entre 1 et 5 %, élevé entre 5 et 9 % et très élevé s’il est supérieur à 10 % à dix ans. SCORE est simple d’utilisation, avec une version électronique disponible en ligne [7]. Toutefois SCORE surestime le risque du diabète, immédiatement placé à haut risque. Il néglige la morbidité et ne tient pas compte du poids : le surpoids est pourtant un FDR majoré en cas d’obésité. Il ne tient pas compte non plus de la précarité socio-économique, du syndrome métabolique, des antécédents familiaux de MCV précoce et des patients asymptomatiques avec athérosclérose préclinique documentée (plaques d’athérome carotidiennes, augmentation de l’épaisseur intimamédia de la carotide). Enfin, il n’estime le risque que dans une tranche d’âge de 35 à 65 ans.
3. Traitements hypolipémiants Les dyslipidémies doivent être recherchées chez les hommes âgés de 40 ans ou plus et chez les femmes âgées de 50 ans ou plus ou en post-ménopause, tout particulièrement en présence d’un ou plusieurs autres FDR. Tous les sujets diabétiques ou dont la preuve d’athérosclérose vasculaire est faite, quel que soit leur âge, doivent bénéficier d’un bilan lipidique. Les sujets avec une histoire familiale de MCV prématurée, hypertendus, obèses, sont aussi éligibles à un dépistage précoce. Le bilan de première intention consiste en l’exploration d’une anomalie lipidique comportant la détermination des concentrations de cholestérol total (CT), de triglycérides (TG) et de HDL-c, et permet le calcul du LDL-c par la formule de Friedewald si les TG sont inférieurs à 4 g/L. En prévention primaire, l’instauration d’un traitement hypolipémiant ne s’effectue habituellement que si le taux-cible de LDL-c n’est pas atteint après trois mois de régime adapté et bien conduit. La poursuite des RHD est indispensable, même après introduction d’un hypocholestérolémiant. Les premiers traitements utilisés pour faire diminuer le taux de LDL-c ont été les fibrates, commercialisés à partir de 1975 pour le ® fénofibrate (Lipanthyl ) et encore prescrits aujourd’hui. Les statines sont plus puissantes sur la baisse du cholestérol que les fibrates, et leur découverte a valu à Brown et Goldstein le prix Nobel de Médecine en 1985. Elles sont devenues la principale classe d’hypolipémiants, la plus efficace pour diminuer le taux de LDLc. Les statines inhibent de fac¸on réversible le fonctionnement de la 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, qui contrôle la synthèse hépatique du cholestérol en transformant l’hydroxy-méthyl-coenzyme A en acide mévalonique, précurseur des stérols. La réduction de synthèse hépatique de cholestérol par les statines entraîne une augmentation des récepteurs membranaires aux LDL à haute affinité. Ceci contribue à l’augmentation d’extraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants. L’utilisation des statines entraîne donc une baisse des LDL et VLDL plasmatiques. Les statines peuvent diminuer de 20 à 50 % la concentration de cholestérol total, de 25 à 60 % la concentration du LDL-c et de 15 à 30 % la concentration des TG. En réalité, avec les doses habituellement recommandées, la réduction pour le taux de LDLc varie de 20 à 30 %, et peut atteindre 50 % avec de fortes doses d’atorvastatine [8]. Elles peuvent augmenter de 5 à 12 % la concentration de HDL-c. Outre les effets hypolipémiants, divers effets pléiotropes ont été attribués aux statines, dont l’amélioration de la fonction endothéliale, un effet anti-inflammatoire et une diminution du stress oxydant. Ces effets participent à la stabilisation de la plaque athéromateuse [9].
4. Prévention primaire et secondaire La prévention primaire en pathologie cardiovasculaire concerne les sujets qui ont des FDR identifiés sans MCV déclarée sur le plan clinique. Notre revue s’intéresse à l’impact des statines, mais il faut rappeler l’importance du sevrage tabagique, des modifications du comportement alimentaire, de l’activité physique, de la maîtrise du poids, de la réduction de la consommation d’alcool et éventuellement des autres thérapeutiques médicamenteuses comme : les antihypertenseurs, les hypoglycémiants et les antiagrégants plaquettaires. Les recommandations de prescription des statines en prévention primaire concernent surtout les patients à RCV élevé. Pourtant, on remarque au travers des études épidémiologiques une sur-prescription des statines notamment chez les patients à faible risque, justifiée par des études qui montrent une corrélation négative entre le taux de LDL-c et la survenue
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Tableau 1 Stratégie thérapeutique selon le risque cardiovasculaire et le taux de LDL-c ; recommandations européennes 2016 [10]. SCORE
40 %) de réduction du taux de LDL-c. Un doublement de la dose de statine conduit à une diminution supplémentaire du taux de LDL-c de 4 à 6 %. En prévention primaire, la pravastatine permet une baisse moyenne du taux de LDL-c de 0,23 à 0,43 g/L. Certains auteurs affirment que l’efficacité préventive primaire est démontrée uniquement pour cette molécule et n’est valable que chez les hommes de moins de 73 ans avec un taux de LDL-c supérieur à 1,7 g/L [19–23]. Le bénéfice d’une thérapie par pravastatine semble
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réel si le taux de LDL-c est supérieur à 1,7 g/L et incertain avec des taux plus bas. Jusqu’à la fin des années 1990, l’efficacité d’un traitement par statine reposait sur la baisse obtenue du taux de LDL-c, sans analyse de l’aptitude à protéger le système cardiovasculaire. Les résultats des premiers essais d’intervention thérapeutique concluant à un bénéfice clinique en termes de réduction de la mortalité et des MCV évitées ont été publiés plus tardivement. Toutefois la diminution du taux de LDL-c demeure aujourd’hui encore l’objectif thérapeutique principal et le critère décisionnel biologique le mieux validé pour instaurer un traitement par statine. Or le rapport bénéfice-risque des statines dépend non seulement du taux de LDL-c, mais aussi de l’importance du risque spontané. Le taux de LDL-c doit être considéré comme un facteur de risque progressif et les valeurs limites pour l’instauration d’un traitement hypolipémiant ne doivent pas être considérées comme des seuils absolus. De ce fait, la prescription doit privilégier des molécules pour lesquelles des données d’efficacité cliniques et biologiques sont disponibles Ainsi, lorsqu’un traitement hypolipémiant est justifié en prévention primaire, la pravastatine et la simvastatine sont les molécules les mieux évaluées en termes de décès et d’accidents cardiovasculaires avec un meilleur profil de tolérance [32].
8. Tolérance Les statines diffèrent dans leur absorption, leur biodisponibilité, leur liaison aux protéines plasmatiques, leur excrétion et leur solubilité. La lovastatine et la simvastatine sont des précurseurs, alors que les autres statines disponibles sont des formes actives. Le taux d’absorption varie de 20 à 98 %. Les statines sont généralement bien tolérées et les effets secondaires graves semblent rares. Plus de 129 000 patients ont été étudiés dans des essais contrôlés statine vs placebo. Des facteurs comme un âge avancé, une petite taille, le sexe féminin, une insuffisance rénale ou hépatique, une hypothyroïdie, un abus d’alcool ou des pathologies de système augmentent le risque d’effet secondaire des statines [33]. L’effet indésirable le plus sévère associé à un traitement par statine est la myopathie, dont l’évolution vers la rhabdomyolyse peut conduire à une défaillance rénale aiguë et au décès. La myopathie concerne moins d’un patient sur 1000 sous statine. L’élévation de la créatinine phosphokinase (CPK) est devenue le premier marqueur de souffrance musculaire. Elle est acceptée jusqu’à cinq fois la normale, contrôlée à deux reprises. Dans les études observationnelles, des myalgies sans élévation de la CPK surviennent chez 5 à 10 % des patients sous statine. Il n’y a pas de contre-indication à la poursuite du traitement, sauf si les symptômes deviennent invalidants. Les statines entraînent une augmentation dose-dépendante des transaminases chez 0,5 à 2 % des patients. Les cas d’insuffisance hépatique imputables à un traitement par statine semblent également très peu fréquents. L’incidence de l’hépatotoxicité induite par les statines reste mal connue, avec de rares cas apparus dans des essais randomisés à grande échelle [34]. Il est recommandé de prescrire un bilan hépatique de référence avant l’instauration d’une statine, à contrôler huit semaines après son introduction ou après toute modification posologique et à prescrire annuellement si les enzymes hépatiques sont inférieures à trois fois la normale. De nouvelles données montrent une légère augmentation de l’incidence du diabète de type 2 chez les personnes traitées par statine, estimée à quatre patients pour 1000 traités pendant quatre ans [19]. Chez certains patients à risque élevé de survenue de diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie ou une augmentation de l’HbA1c nécessitant parfois l’introduction d’un traitement antidiabétique. La survenue d’un diabète au cours d’un traitement par statine est favorisée par des FDR préexistants comme une glycémie à jeun élevée, l’obésité, l’hypertriglycéridémie et l’HTA.
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Néanmoins, la réduction du RCV obtenu avec les statines chez les patients à haut risque pourrait contrebalancer cet effet indésirable et serait en faveur de leur maintien [35]. L’insuffisance rénale n’est pas une contre-indication à la prescription des statines, sauf pour la rosuvastatine. La posologie doit être adaptée en fonction du débit de filtration glomérulaire [36]. Quelques études suggèrent l’existence d’autres effets indésirables comme la sclérose en plaques, des cancers, la maladie d’Alzheimer ou des syndromes confusionnels et des pathologies pulmonaires [16,37]. L’étude HPS et l’étude PROSPER, respectivement menées chez des sujets âgés de 40 à 80 ans et de 72 à 80 ans, ne notent pas d’augmentation des troubles cognitifs chez les patients recevant une statine comparativement à ceux recevant un placebo [15,38]. L’étude WOSCOPS ne relève pas non plus d’augmentation d’incidence des cancers chez les patients traités par statine après un suivi de vingt ans [20]. Ces données doivent être confirmées par des essais randomisés contrôlés et plaident en faveur du maintien au long terme des mesures de pharmacovigilance.
Tableau 4 Prise en charge des dyslipidémies de l’adulte entre 40 et 65 ans en consultation, selon les recommandations européennes 2016 [10]. Estimation du risque
Utilisation de la table Score pour la France : http://www.heartscore.org/fr FR/access
Bilan biologique
Bilan lipidique à jeun (cholestérol total, triglycérides, LDL-c, HDL-c), contrôle à 12 semaines sauf si nécessité de traitement immédiat Si LDL-c > 1,9 g/L et triglycérides normaux : rechercher une hypercholestérolémie familiale
Règles hygiénodiététiques
Prévention primaire : selon le taux de LDL-c et le niveau de risque SCORE Prévention secondaire : systématiques
Recommandations thérapeutiques
LDL-c ≥ 1,9 g/L malgré règles hygiénodiététiques bien conduites et SCORE < 1 % : Objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par exemple : fluvastatine 20–40 mg ; pravastatine 10–40 mg ; simvastatine 10 mg LDL-c ≥1,3 g/L et SCORE 1–5 % : tenir compte de l’athérome infra-clinique, des antécédents familiaux précoces de maladie cardiovasculaire au 1er degré et de l’existence de comorbidités à sur-risque cardiovasculaire ; objectif LDL-c < 1,15 g/L. Par exemple : simvastatine 20–40 mg ; atorvastatine 10 mg LDL-c ≥1 g/L et SCORE 5–10 % : objectif LDL-c < 1 g/L ou réduction d’au moins 50 % du LDL-c si > 1 et 0,7 et < 1,35 g/L. Par exemple : atorvastatine 40–80 mg ; simvastatine 80 mg Recommandations générales : objectifs identiques pour les hommes et les femmes ; pas de statines pendant la grossesse et l’allaitement. Prescription de la statine à posologie maximale recommandée ou tolérée pour atteindre l’objectif, selon le taux initial de LDL-c et le taux de réduction à obtenir ; titration chez les sujets âgés. Si objectifs non atteints à dose maximale tolérée de statine : envisager une association thérapeutique statine/ézétimibe. Si intolérance aux statines : utiliser l’ézétimibe ou un séquestrant de l’acide biliaire
Suivi biologique
Bilan lipidique à 8 ± 4 semaines après le début du traitement et après les changements de posologie, puis annuel si objectif atteint Bilan hépatique avant initiation de la statine et à 8–12 semaines après le début du traitement ou après modification de posologie ; pas de contre-indication aux statines si augmentation des enzymes hépatiques < 3 fois la normale Dosage des CPK selon le contexte clinique ; interruption de la statine si CPK > 5 fois la normale
9. Aspects économiques Le rapport coût-efficacité de la prescription des statines en prévention primaire est débattu car il ne dépend pas seulement du prix de la molécule, mais également du RCV global des patients qui en bénéficient. Même à l’ère des génériques à bas prix, ce rapport coût-efficacité pourrait ne pas être intéressant dans toutes les populations de patients. En 2001, les recommandations du NCEPIII (National Cholesterol Education Program) ne retrouvaient pas de bénéfice économique à un traitement par statine chez les sujets dont le risque d’événement cardiovasculaire était estimé à moins de 10 % à dix ans [39]. Pourtant selon une étude de la CNAMTS en 2006, la France est en tête des dépenses et des volumes consommés de médicaments anti-cholestérol. Concernant les statines, notre pays se situe au second rang européen. La consommation moyenne de statines est de vingt-cinq comprimés par an et par habitant alors qu’en Allemagne elle est de quinze comprimés. L’assurance maladie note que « 40 % des patients nouvellement traités par statines [sont] des patients en prévention primaire à faible risque cardiovasculaire », représentant presque 1 milliard d’euros en montant remboursé pour l’année 2008. Enfin, rappelons que l’étude HOPE-3 ® [26–28] a été financée par ASTRA-ZENECA, qui produit le Crestor (rosuvastatine), et que l’industrie pharmaceutique semble avoir un intérêt direct à la prescription la plus large possible de ces molécules. La prescription de statine en prévention primaire semble finalement avoir un effet bénéfique relativement modeste et une acceptabilité économique difficilement justifiable dans ces temps de rigueur budgétaire. 10. Synthèse des recommandations Les dernières recommandations européennes [10] définissent quatre catégories de RCV global selon les tables SCORE, et le niveau de LDL-c reste la cible principale. La cible thérapeutique dépend de la catégorie de risque du patient (Tableau 4). Chez les patients à très haut RCV (prévention secondaire, diabète avec atteinte d’organe cible, risque SCORE à dix ans > 10 %), la cible de LDL-c est < 0,7 g/L ou une réduction d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est entre 0,7 et 1,35 g/L. Pour les patients à haut RCV (risque SCORE à dix ans 5–10 %), la cible de LDL-c est < 1 g/L ou une réduction d’au moins 50 %, si le taux basal de LDL-c est entre 1 et 2 g/L. Ces objectifs seront atteints par la prescription d’une statine à la dose maximale recommandée ou tolérée. Pour les patients à risque CV
modéré (risque SCORE à dix ans 1–5 %), il faut considérer un taux de LDL-c < 1,15 g/L et introduire une statine en cas d’échec des mesures non médicamenteuses. Au contraire, les recommandations américaines de l’ACC/AHA [40] ne se basent plus sur les seuils cibles de LDL-c mais sur un pourcentage de réduction du taux basal qui définit la puissance (forte ou moyenne) de la statine à prescrire. En prévention secondaire, une statine de forte puissance est recommandée pour obtenir une réduction de 50 % du taux basal. En cas de diabète sans maladie athéromateuse mais avec LDL-c entre 0,7 et 1,9 g/L, une statine de forte puissance est recommandée pour diminuer de 50 % le taux de LDL-c en cas de haut RCV et une statine de puissance moyenne pour diminuer de 30 à 50 % le taux de LDL-c en cas de risque bas. En cas d’élévation du LDL-c > 1,9 g/L, il est recommandé de prescrire une statine de forte puissance pour obtenir une réduction du taux de LDL-c de 50 %. Enfin, il faut prescrire soit une statine de forte puissance si le risque à 10 ans est estimé à plus de 7,5 % selon le calculateur ACC/AHA, soit une statine de moyenne puissance si le risque est entre 5 et 7,5 %.
Pour citer cet article : Adham S, et al. Statines en prévention primaire des événements cardiovasculaires. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.002
G Model REVMED-5408; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS S. Adham et al. / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Si les recommandations américaines ne remettent pas en cause la nécessité de diminuer le taux de LDL-c, elles posent néanmoins la question de la fac¸on dont nous traitons l’hypercholestérolémie et nous rappellent ce que ces seuils ont de consensuel et d’arbitraire.
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11. Conclusion Le recours aux statines en prévention primaire réduit la survenue d’événements cardiovasculaires. Toutefois, leur bénéfice n’est démontré qu’en présence d’un RCV élevé, incitant les praticiens européens à calculer le niveau de risque à l’aide des tables SCORE [6,7]. Un traitement par statine chez les patients pour qui les tables SCORE d’évaluation du RCV indiquent un risque de MCV inférieur à 5 % n’est pas recommandé [10]. Ces conclusions sont étayées par la méta-analyse Cochrane de 2011 [18]. Les mesures non médicamenteuses comme le sevrage tabagique, une alimentation adaptée et l’exercice physique représentent la base de toute prévention cardiovasculaire, quel que soit le niveau de risque [41]. Enfin, les recommandations américaines nous incitent à la réflexion et nous rappellent que la prescription de statines en prévention primaire ne doit plus s’appuyer sur la valeur isolée du LDL-c [40].
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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