BIOCHIMIE, 1976, 58, 971-980.

Quelques aspects du m6tabolisme des lipoprotdines. J. POLONOVSKI. Laboratoire de Chimie Biologique, CHU Saint-Antoine, 27 rue Chaligny, 75012 Paris.

Les l i p o p r o l 6 i n e s p l a s m a t i q u e s r e p r 6 s e n t e n t des a r r a n g e m e n t s p l u r i m o l 6 e u l a i r e s (e6napses) e n t r e des l i p i d e s et des c h a i n e s p e p t i d i q u e s sp6cifiques [58, 2 :a 6, 10, 42, 43, '53']. L e u r c o m p o s i t i o n n'est pas e o n s t a n t e dans le t e m p s et ce fait pose des p r o bl6mes p o u r l'6tude de leur biosynth~se dans l ' o r g a n i s m e ainsi que p o u r leur dur6e de vie. En effet, la dur6e de vie de e h a e u n des c o n s t i t u a n t s peut Ore t o t a l e m e n t diff6rente selon les 6changes d o n t ils sont l'objet, selon l e u r e a p l a t i o n p a r les cellules et selon le p r o e e s s u s qui p r 6 s i d e h leur formation. I. ECHANGES DES CONSTITUANTS DES I.IPOPROTEINES.

Deux m o d e s d ' 6 c h a n g e sont envisageables e n t r e des s t r u c t u r e s l i p o p r o t 6 i n i q u e s , qu'il s'agisse des l i p o p r o t 6 i n e s p l a s m a t i q u e s ou c e l l u l a i r e s : 6change entre d e u x mol6cules i d e n t i q u e s , c o m m e p 3 r e x e m p l e une mol6cule de cholest6rol c o n t r e une autre, ou 6change e n t r e d e u x mol6cules diff6r e n t e s c o m m e p a r e x e m p l e l'6change de t r i g l y c6rides co ntre des esters de cholest6rol ou c o m m e l ' 6 c h a n g e de sous-unit6s d ' u n e l i p o p r o t 6 i n e avec une autre. Le p r e m i e r t y p e d ' 6 c h a n g e a ~t6 d6montr6 e n t r e diff6rentes esp6ces de lipoprot6,ines ou e n t r e lipop r o t 6 i n e s et m e m b r a n e s c e l l u l a i r e s p o u r ]e cholest6rol non est6rifi6 [19t, p o u r les p h o s p h o l i p i d e s [21, 49, 52, 82, etc.] et p o u r c e r t a i n e s c h a i n e s p e p t i diques ( a p o l i p o p r o t 6 i n e s C) [47, 24, 82]. I1 s e m b l e que l'6change co.ncerne donc e s s e n t i e l l e m e n t les c o n s t i t u a n t s superficiels des 6difices l i p o p r o t6iniques. Des e x p 6 r i e n c e s prolong6es p e r m e t t e n t d ' a t t e i n d r e l ' 6 q u i l i b r e entre les s t r u c t u r e s en pr6sence. Mais, dans les t e m p s r e l a t i v e m e n t courts, ils sont sans doute m o i n s i m p o r t a n t s que les 6changes-transferts suivants [47, 52, 823. Le s e c o n d t y p e d ' 6 c h a n g e a 6t6 observ6 dans c e r t a i n s cas p a r t i c u l i e r s : p a r exemple, l ' i n c u b a tion de l i p o p r o t 6 i n e s de haute densit6 (HDL) avec des l i p o p r o t 6 i n e s de tr6s basse densit6 (VLDL) peut c o n d u i r e h u n t r a n s f e r t de t r i g l y c 6 r i d e s des

VLDL vers les HDL t a n d i s qu'un t r a n s f e r t i n v e r s e d ' e s t e r s de cholest6rol est observ6 [321. On p o u r r a i t i m a g i n e r deux t y p e s d ' e x p l i c a t i o n h ce ph6nom6ne : ou bien il s ' a g i r a i t d ' u n e c o m m u n i c a tion e n t r e les p h a s e s h y d r o p h o b e s i n t e r n e s des 6difices p e r m e t t a n t c e r t a i n s 6changes, ou b i e n il s ' a g i r a i t d ' u n t r a n s f e r t de subunit6s enti6res constitu6es de l i p i d e s neutres, de p h o s p h o l i p i d e s et d ' a p o C e n t r e les c6napses VLDL et HDL, celles des VLDL 6tant en p r i n c i p e p l u s r i c h e s en t r i g l y c6rides et celles des HDL plus r i c h e s en cholest6rol est6rifi6. C'est cette s e c o n d e h y p o t h b s e qui a p p a r a l t la plus v r a i s e m b l a b l e h la l u m i b r e des t r a v a u x plus r6cents sur les t r a n s f e r t s d ' a p o l i p o p r o t 6 i n e s C, D et E et de p h o s p h o l i p i d e s des ¥ L D L vers les H D L ['24, 26, 28, 82, 57, 43, 47, 48]. II. CAPTATION DES CONSTITUANTS DES LIPOPROTEINES PAR LES CEI,LULES.

1) Les Triglycdrides. Les c o n s t i t u a n t s des l i p o p r o t 6 i n e s qui sont les plus r a p i d e m e n t capt6s sont les triglycdrides. Les t r i g l y c 6 r i d e s c i r c u l a n t s sont p r i n c i p a l e m e n t utilis6s p a r les tissus m u s c u l a i r e s et c a r d i a q u e , mais lors de leur s u r a b o n d a n c e d a n s le p l a s m a apr6s un r e p a s gras p a r e x e m p l e , . i l s sont s u r t o u t capt6s p a r les a d i p o c y t e s [63, 123 qui sont capables d ' a m a s s e r des r6serves p r e s q u e illimit6es de triglyc6rides. Les l i p o p r o t 6 i n e s - l i p a s e s pr6sentes d a n s les tissus a d i p e u x et d a n s les tissus m u s c u l a i r e s et c a r d i a q u e h y d r o l y s e n t les t r i g l y c 6 r i d e s et p e r m e t t e u t la c a p t a t i o n des a c i d e s gras, h p a r t i r des c h y l o m i c r o n s et des VLDL [75, 40, 41, 903. Elles sont m o b i l i s a b l e s p a r l ' h 6 p a r i n e . Elles ont besoin, p o u r 6tre actives, d ' u n p e p t i d e ( a p o l i p o p r o t6ine CH ou apo-Glu) pr6sent dans !es ¥ L D L et les c h y l o m i c r o n s . Elles sont, au c o n t r a i r e , i n h i b6es p a r d ' a u t r e s p e p t i d e s des l i p o p r o t 6 i n e s , l ' a p o l i p o p r o t 6 i n e C I (apo-Ser) et l ' a p o l i p o p r o t 6 i n e E (riche en a r g i n i n e ) [29].

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J. P o l o n o v s k i .

Le t a u x et l'activit6 des l i p o p r o t 6 i n e - l i p a s e s t i s s u l a i r e s jouent don c u n r61e i m p o r t a n t dans la dur6e de vie des t r i g l y c 6 r i d e s p l a s m a t i q u e s et darts la p a t h o g 6 n i e des h y p e r l i p i d 6 m i e s .

d a n s un systbme de p e r f u s i o n de cceur [48~. Le c a t a b o l i s m e p r o g r e s s i f des t r i g l y c 6 r i d e s t r a n s f o r me les c h y l o r o i c r o n s ou les VLDL en p a r t i c u l e s p l u s denses, de m o i n s en m o i n s r i c h e s en l i p i d e s , les p a r t i c u l e s r6siduelles ou conform 6 m e n t aux r6sultats de R e d g r a v e [73] de t t a v e l et al [47] et de Shore [89]. La vitesse d ' h y d r o l y s e des t r i g l y c 6 r i d e s d 6 c r o i t au fur et ~ m e s u r e que la p a r t i c n l e c o n t i e n t m o i n s de t r i g l y c 6 r i d e s [45, 48]. N6anmoins, il existe une c o m p S t i t i o n e n t r e ces d i v e r s 6difices au n i v e a u des lipases m e m b r a naires. On p e u t r e m a r q u e r que les l i p o p r o t 6 i n e s r6siduelles ont des c o m p o s i t i o n s un p e u diff6r e n t e s selon qu'elles p r o v i e n n e n t de VLDL ou de c h y l o m i c r o n s . Dans les VLDL r6siduelles, le r a p p o r t c h o ] e s t 6 r o l / p h o s p h o l i p i d e s est plus 61ev6. Les p o s s i b i l i t 6 s d ' a c c r o c h a g e des l i p o p r o t 6 i n e s l i p a s e s d o i v e n t do~ac 6tre d i f f 6 r e n t e s

L ' a b s e n c e ccrng6nitale de l i p o p r o t 6 i n e - l i p a s e c o n d u i t h une h y p e r t r i g l y c 6 r i d 6 m i e p a r h y p e r c h y l o m i c r o n 6 m i e ( h y p e r l i p i d 6 m i e de t y p e I) m a i s n ' e n t r a i n e pas d ' a c c u m u l a t i o n de VLDL. Ceci p e u t s ' e x p l i q u e r p a r F e x i s t e n c e d ' u n e autre l i p a s e pr6sente d a n s les p a r o i s cellulaires, e s s e n t i e l l e m e n t au n i v e a u du foie, la t r i g l y c 6 r i d e - l i p a s e 6galement m o b i l i s a b l e p a r l ' h 6 p a r i n e qui n ' a g i t que s u r les VLDL ou s u r les p a r t i c u l e s des chyl o m i c r o n s [54]. Des i n h i b i t e u r s des l i p o p r o t 6 i n e lipases, c o m m e le T r i t o n W R 1339 ou c o m m e les g l y c o p r o t 6 i n e s s6riques et u r i n a i r e s c a r a c t 6 r i s t i ques d u stress ( T a y e a u [102]) p e u v e n t p a r injection i n t r a v e i n e u s e , p r o d u i r e une h y p e r t r i g l y c 6 r i d6mie dans les h e u r e s qui suivent.

In vivo, l ' 6 t u d e d u c a t a b o l i s m e des VLDL m a r qu6es [14, 24 h 28, 55] a m o n t r 6 que les a p o l i p o p r o t 6 i n e s B aiusi q u ' u n e g r a n d e p a r t i e d u cholest6rol se r e t r o u v a i e n t en d6finitive d a n s la fraction LDL. Les LDL a p p a r a i s s e n t d o n c e o m m e le t e r m e u l t i m e du c a t a b o l i s m e des VLDL (et des c h y l o m i c r o n s ) d a n s le p l a s m a sanguin [25, 47]. Mais la c o m p o s i t i o n des LDL i n d i q u e que la d 6 g r a d a t i o n des VLD,L e o m p o r t e d ' a u t r e s p r o c e s sus que l ' h y d r o l y s e et le d b p a r t de t r i g l y c 6 r i d e s : les a p o l i p o p r o t 6 i n e s C et D sont dissoci6es et elles sont transf6r6es s u r les HDL [24, 27], les p h o s p h o l i p i d e s sont l ' o b j e t d ' h y d r o l y s e p a r t i e l l e et d'6changes, le cholest6rol est6rifi6 au c o n t r a i r e se r e t r o u v e en p r o p o r t i o n p l u s 61ev6e dans les LDL. Le r a p p o r t cholest6rol e s t 6 r i f i ~ / a p o l i p o p r o t 6 i n c s B

Le jefme e n t r a i n e une d i m i n u t i o n du t a u x de la l i p o p r o t 6 i n e - l i p a s e dans les tissus de r6serve~ m a i s au c~n~traire une a u g m e n t a t i o n au n i v e a u des tissus m u s c u l a i r e s et c a r d i a q u e . L ' a l i m e n t a t i o n g l u c i d i q u e et l ' i n s u l i n e f a v o r i s e n t au c o n t r a i r e la b i o s y n t h 6 s e de l ' e n z y m e du tissu a d i p e u x . L ' a c t i vit6 de l ' e n z y m e p a r a i t plus 61ev6e dans Ie tissu a d i p e u x lors de la d6ficience en a c i d e s gras essentiels [70]. La l o c a l i s a t i o n de ces l i p o p r o t 6 i n e - l i p a s e s pose e n c o r e quelques p r o b l 6 m e s : sfirement pr6sentes au n i v e a u des m e m b r a n e s p l a s m i q u e s des cel!ules endoth6liales, elles existent aussi d a n s les m e m b r a n e s des a d i p o c y t e s . Comme nous l ' a v o n s aussi m o n t r 6 avec C. W o l f et A. V a n h o v e [115],

TABLEAU I. Composition des VLDL de rat et des ¢ r e m n a n t s >> obtenus par action de la lipoprot~ine-lipase (106 daltons/particuIe). (Selon Eisenberg et R a e h m i l e w i t z [27]). LP

Apo B hpo E

VLDL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.

"remnant".

.

...............

.

ApoC / TG '1 PL

f

0,70

0,73

1,80 ~14,10

.

.

I

I 0,73

I 0,44

[ 0,12 | 3,10r

FC

EC

1,48

1,04

1 , 3 6 / 0,55

0,71

i

3,28

elles se t r o u v e n t en quantit6 i m p o v l a n t e d a n s le r 6 t i e u l u m e n d o p l a s m i q u e des a d i p o c y t e s qui constitue sans doute une f o r m e de r6serve a v a n t l e u r t r a n s f e r t dans les m e m b r a n e s .

est, chez l ' h o m m e , de 0,8 d a n s les VIX)L et de 1,2 dans les LDL. L ' a p o l i p o p r o t 6 i n e E, r i c h e en argin i n e (VS-2 chez le rat) est l ' a p o l i p o p r o t 6 i n e la d e r n i 6 r e h se d 6 t a c h e r de l ' a p o l i p o p r o t 6 i n e B.

Higgins et F i e l d i n g ont 6tudi6 F a c t i o n des ]ipop r o t 6 i n e - l i p a s e s sur les c h y l o m i c r o n s et les VLDL

Le t a b l e a u I d o n n e la c o m p o s i t i o n de > obtenus p a r l ' a c t i o n in vitro de la lipo-

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Quelques aspects du mdtabolisme des lipoprot~ines. prot6ine-lipase [27] sur des VLDL, dans le s6rum de rat. 2) Les phospholipides. Les pbospholipides des l i p o p r o t 6 i n e s sont aussi l'objet de t r a n s f o r m a t i o n s m6taboliques darts la circulation. Les p h o s p h a t i d y l c h o l i n e s sont t r a n s form6es en l y s o p h o s p h a t i d e s p a r deux ou trois enzymes distincts : p h o s p h o l i p a s e A~, LCAT (16cithine-cholest6rol-acyltransf6rase) et peut-6tre p h o s p h o l i p a s e A2. Les lysod6riv6s obtenus (1- et 2 - a c y l g l y c 6 r y l p h o s p h o r y l c h o l i n e ) se t r o u v e n t en quantit6 r e l a t i v e m e n t faible dans le plasma, surtout associ6s ~ la s 6 r u m a l b u m i n e et ont une dur6e de vie courte car ils sont r a p i d e m e n t capt6s p a r le foie. Cette h y d r o l y s e des p h o s p h o l i p i d e s constirue v r a i s e m b l a b l e m e n t u n c o m p l 6 m e n t utile /~ F a c t i o n d~e la lipoprot6ine-lipase en d 6 m a s q u a n t les lipides n e u t r e s et en f a c i l i l a n t !'attaque des [35, 363. Les phospholipases A~ existent darts les memb r a n e s cellulaires (Waite [107]), localis6es sur la face externe [20] et elles p e u v e n t 6tre mobilis6es artificiellement comme les lipoprot6ine-lipases p a r l ' i n j e c t i o n d ' h 6 p a r i n e (Waite, Colard). La LCAT, qui d6tache I'acide gras en position 2 des 16cithines, est u n systbme e n z y m a t i q u e circulant, n6cessitant des peptides activateurs pr6sents darts les HDL (apo A~ ou apo D, Kostner). La d6gradation des 16cithines suivie de la captation des lysol6cithines p a r le foie, mo,difie donc la composition des l i p o p r o t 6 i n e s circulantes. D ' a u t r e part, le choiest6rol libre 6rant t r a n s f o r m 6 en cholest6rol est6rifi6, il quitte la surface de la l i p o p r o t 6 i n e p o u r se loger clans la phase apolaire centrale, modifiant la structure de l'6difice l i p o p r o t 6 i n i q u e . Secondairemen~, il peut 6tre 6chang6 avec des triglyc6rides d'urm VLDL. On discute encore p o u r savoir quel est ou quels sont les substrats de la LCAT. P o u r d,e n o m b r e u x auteurs, les tIDL sont consid6r6es comme les seuls substrats de l'activit6 enzymatiqu~e, le cholest6rol libre et les 16cithines 6tant transf6r6es des VLDL ou des LDL (voire des m e m b r a n e s cellulaires) vers les HDL, puts le cho.lest6rol est6rifi6 6tant i n v e r s e m e n t transf6r6 des HDL vers les VLDL o.u les LDL [1]. I1 est d ' a i l l e u r s d6montr6 que le cholest6rol fix6 sur les globules rouges est plus r a p i d e m e n t est6rift6 p a r la LCAT en pr6sence de p l a s m a que le cholest6rol des l i p o p r o t 6 i n e s c i r c u l a n t e s ou le cholest6rol 6mulsionn6 avec des 16cithines. I1 n'est c e p e n d a n t pas exclu que LDL ou VLDL s'associent avec des HDL ou des apo HI)L p o u r p e r m e t t r e u n e action directe de la LCAT au niveau des lipoprot6ines 16gbres. Les quelques cas

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6tudi6s de malades d6ficients en LCAT ont p e r m i s de m o n t r e r le r61e n6cessaire de la LCAT p o u r le catabolisme n o r m a l des lipoprot6ines [ 3 6 ] : les lipoprot6ines de ces malades sont a n o r m a l e m e n t riches en choIest6ro~ Iibre et en 16cithines ; leur aspect au m i c r o s c o p e 61ectronique est discoidal et n o n sph6rique [31] : les LPA et les LPB sont en quantit6s plus faibles [35, 56, 85, 871 ; au contraire, les l i p o p r o t 6 i n e s ¢ r e m n a n t >> sont a n o r m a l e m e n t a b o n d a n t e s sons forme de LPX (analogues aux l i p o p r o t 6 i n e s de cholestase), de [.PC et LPD, et m6me de VLDL encore riches en triglyc6rides. L ' i n j e c t i o n d ' h 6 p a r i n e qui mobilise la lipoprot6ine-lipase p e r m e t d'acc616rer la d6gradation des triglyc6rides e t l a dissociation des VLDL. On peut d o n c c o n c l u r e que l'absence de t r a n s f o r m a t i o n du cholest6rol libre et des ]6cithines qui c o n s t i t u e n t la surface m e m b r a n a i r e des lipoprot6ines freine l ' h y d r o l y s e des triglyc6rides situ6s h l ' i n t 6 r i e u r de l'6difice. Le r61e des diff6rentes lipoprot6ines des HDL dans le m6tabolisme des VLDL est donc i m p o r t a n t h p l u s i e u r s titres : accepteurs p o u r les chalnes apo C, acceptenrs p o u r le chol~est6rol libre, substrats de la LCAT, activateurs de la LCAT. Leur d6ficience dans les stades avanc6s de la cholestase p a r t i c i p e aux troubles o bserv6s du catabolisme des VLDL et h la f o r m a t i o n des LPX, p a r t i c u liers A ce s y n d r o m e . T a y e a u a aussi sugg6r6 u n r51e des sels biliaires dans l ' i n h i b i t i o n de la d6g r a d a t i o n des lipoprot6ines [130]. Enfin, l'existence de phospho,lipases A2 dans les membran'es pose le p r o b l b m e de leur r61e 6ventuel dans le catabolisme des lipoprot6ines fix6es sur les m e m b r a n e s p a r a l l b l e m e n t aux phospholipases A1. Cependant, leur localisation i n t r a m e m b r a n a i r e [20] ne p e r m e t gubre que la d 6 g r a d a t i o n des p h o s p h o l i p i d e s d6jh ddtach6s des 6difices lipoprot6iniques. Nous avons n 6 a n m o i n s abserv6 l ' a c t i v a t i o n d ' u n e p h o s p h o l i p a s e A2 dans le p l a s m a chez le rat, sous rinflu,ence d ' u n facteur p l a q u e t t a i r e qui se lib6re lors de la coagulation. U n tel p h 6 n o m 6 n e p o u r r a i t do n c 6tre d6clench6 dans les zones pari6tales des artbres off s ' a g g l u t i n e n t des plaquettes. 3) Le cholestdrol et les prot$ines. La captation d u cholest6rol p a r a i t possible dans de n o m b r e u s e s cellules mats elle est p r o b a b l e m e n t le plus s o u v e n t c o n c o m i t a n t e de la captation des autres c o n s t i t u a n t s des lipoprot6ines. Le prob16me p a r t i c u l i e r des glandes h s6cr6tion i n t e r n e d ' h o r m o n e s st6roldes, qui p e u v e n t a c c u m u l e r du cholest6rol est6rifi6 h p a r t i r du plasma, n'est pas encore r6solu.

J. Polonovski.

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Le passage de lipopro~t6ines dans ]e foie c o n d u i t h u n e captation de ces l i p o p r o t 6 i n e s et tous les c o n s t i t u a n t s l i p i d i q u e s et p r o t 6 i n i q u e s sont capt~s. II semble que certains des e o n s t i t u a n t s (triglyc~rides, p h o s p h o l i p i d e s , apolipoprot~ines) soient d6grad~s r a p i d e m e n t p a r des enzymes m e m b r a n a i r e s ou lysosomaux. Mais il n'est pas exclu que certains de ees c o n s t i t u a n t s p u i s s e n t ~chappe.r h la d~gradation e t servent h la b i o s y n th~se de no~velles lipoprot~ines. C'est le cas du cholesterol est~rifi~ p a r exemple qui sera partiell e m e n t hydrolys~ [3!9] et p a r f i e l l e m e n t dSgrad5 mats do,nt une petite quantit~ sera retrouv~e dans les VLDL et les HDL n6oform~es [71]. C'est prob a b l e m e n t aussi le cas de certaines a p o l i p o p r o t~ines C ou E [2~, 23, 76, 80]. Le m a r q u a g e des lipoprot~ines, soit dans leur p a r t i e p r o t ~ i n i q u e p a r l'iode ~5I, soit dans leu~: p a r t i e l i p i d i q u e p a r les lipides [~4C1 ou [aHJ, a p e r m i s de constater que c'est le foie qui joue le r61e p r i n c i p a l dans le catabolisme dies lipoprot~ines p l a s m a t i q u e s [12, 33, 81]. Le foie est d'ai]leurs le seul organe capable de d~grader le cholesterol. LDL et HDL a p p o r t e n t ce cholesterol au foie et les HDC a p p a r a i s s e n t comme u n transp o r t e u r privil&gi~ p o u r le cholesterol p r o v e n a n t des autres tissus : l ' a b s e n c e cong6nilale de HDL (maladie de Tangier) c o n d u i t h u n e a c c u m u l a t i o n de cholesterol dans les tissus rdticulo-endoth~liaux. La d~gra:datio,n des HDL ~25I se fair s u r t o u t au n i v e a u du foie (Roheim, Steinberg). La d~grad a t i o n des LDL se fait peut-Stre aussi dans le foie, mats d'apr~s les experiences de Steinberg [94, 101]

Plase Chylo

=

°'~

ChyloR1

Le rSle des m a c r o p h a g e s dans la c a p t a t i o n et la d~gradation des lipoprot~ines p a r a l t limit~ h

TGase PLo,~ ~- C h y l o R 2 -

Glucides~.

AG

L D L : les autres tissus j o u e r a i e n t donc u n r61e dans la d6gradation des LDL. La c a p t a t i 0 n des lipoprot6ines peut Ore d6montr6e dans quatre autres types de cellules : macrophages, leucocytes, fibroblastes et cellule m u s c u l a i r e lisse. Goldstein e t B r o w n [1,6] ont d6montr6 q u e . l e s fibroblastes captaient les LDL grhce h des sites m e m b r a n a i r e s sp6cifiques et que l ' a b s e n c e cong6ifitale de ces sites se traduisai[ p a r u n e h y p e r c h o l e s t 6 r o l 6 m i e essentielle (hyper-~-lip0prot6in6mie). I1 ne semble pas que les co n s t i t u a n t s p r o t 6 i n i q u e s et phosphol i p i d i q u e s p u i s s e n t 6tre r6utilis6s p o u r c o n s t i t u e r de nouvelles lipoprot6ines circulantes. Leur d6g r a d a t i o n met en jeu des prot6ases et des phospholipases dont l'aclivit~ serait d6clench6e p a r la captation lysosomale des lipoprot~ines [38, 39]. Le cholesterol n'est pas d~gradable dans les fibroblastes : il peut ~tre r6~mis dans la c i r c u l a t i o n h l'~tat de cholesterol n o n est~rifi~ h la c o n d i t i o n que le milieu c o n t i e n n e des HDL dont le p o u v o i r m o b i l i s a t e u r p o u r le cholesterol a 5t6 b i e n 5tudi~ p a r Stein et ses co]laborateurs [99]. Sa transform a t i o n s e c o n d a i r e en cholesterol est6~ifi5 p a r la LCAT (]~cithine-cholest6rol-acyl-transf6rase) jouerait u n r61e fav o r i s a n t la m o b i l i s a t i o n . Si la m o b i l i s a t i o n est m o i n s i m p o r t a n t e que la captation au n i v e a u des cellules fibroblasfiques, le cholest6rol peut s'accumulev sous forme est6rifi6e gr5ce h u n e acylation dont l'activit~ d~pend, elle aussi, de ]a captaiio,n lysosomale des lipoprot~ines [37, 321.

1 HDL

AG

Foie

i

~CM ( FC

AG ~, VLDL

[

$ HDL

VLDL G

LPLo~e ~ VLDL R1 -. aose~ VLDL R2 ,

/ HDL apoO?

" /

LDL

tCAT ~" IIDL+ EC

sur le catabolisme des LDL chez l ' a n i m a l h6patectomis6, il semble que l'h6patectomie conduise plut6t "h une vitesse accrue du catabolisme des

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SCHEMA I. - - T r a n s f o r m a t i o n s subies par les chylomicrons et les VLDL d'origine inte~tinale et d'originc h6patique dans la circulation et au niveau des tissus (M : Muscle, TA : Tissu adipeux). AG : Acides gras, PL : Phospholipides, EC ---- Cholesterol est~rifi6, LPC : Lipoprot6ines C, FC : Cholesterol fibre, VLDL~ ---- Lipoprotdines de tr~s basse densit5 dans l'appareil de Golgi, LPLase : Lipoprot~ine-lipase, Plase : Phospholipase, TGase : Triglyc6ride-lipase.

ceriaines c i r c o n s t a n c e s physiologiques ou pathologiques dans lesquelles les lipoprot~ines se trouvent alt~r6es ou associ~es h des molecules ~tran-

Quelques aspects du mdtabolisme des lipoproldines. g6res : on salt, p a r exemple, que les l i p o p r o t 6 i n e s de basse densit6 qui p a s s e n t h t r a v e r s l ' i n t i m a des art~res sont p h a g o e y t 6 e s et d6grad~es p a r des cellules m a c r o p h a g i q u e s ; les p r o t 6 i n e s et les glyc 4 r o l i p i d e s son;t catabolisms t a n d i s que les stSrols (et les sphingomy61ines) s ' a c c u m u l e n t . La p a t h o g6nie des x a n t h o m e s met en jeu des m 6 c a n i s m e s analogues. Alors que les LDL natives ne sont p a s phagocyt~es, les LDL d6natur6es ou leurs associations avec des p r o t 6 o g l y e a n e s , c o n s t i t u e n t des substrats p h a g o c y t a b l e s . Le seh6ma 1 d o n n e une i d l e des t r a n s f o r m a tions e a t a b o l i q n e s des l i p o p r o t 6 i n e s . Les c h y l o m i c r o n s pe.rdent p r o g r e s s i v e m e n t des t r i g l y c 6 r i d e s et des p h o s p h o l i p i d e s se t r a n s f o r m a n t en i n t e r m 6 d i a i r e s au n i v e a u des tissus p6rip h 6 r i q u e s puts au niveau du foie qui capte ces i n t e r m 6 d i a i r e s . Le foie utilise les t r i g l y c b r i d e s et une p a r t i e des esters de cholest6rol p o u r la form a t i o n de YLDL [:71, 98]. Les VLDL d ' o r i g i n e i n t e s t i n a l e suivent un p r o c e s s u s parall61e. Les in,term~diaires des VLDL ont une c o m p o s i t i o n un p e a diff6rente des i n t e r m b d i a i r e s p r o v e n a n t des c h y l o m i c r o n s . Les VLDL d ' o r i g i n e h ~ p a t i q u e n ' o n t p a s la m6m.e c o m p o s i t i o n que les VLDL i n t e s t i n a l e s p u i s q n e ces d e r n i b r e s c o n t i e n n e n t du c h o l e s t & o l est~rifi6 alors que les p r e m i b r e s n ' e n c o n t i e n n e n t que de faibles quantit6s. Les c h a i n e s p e p t i d i q u e s p e u v e n t aussi hire diff6rentes et l ' a n a l y s e des V.LDL a montr6 une g r a n d e d i v e r s i t 6 de c o m p o s i t i o n ~901. A p a r t i r des i n t e r m 6 d i a i r e s , des t r a n s f e r l s de cholest6rol, d;e p h o s p h o ] i p i d e s et d ' a p o l i p o p r o t6ines C et D p e r m e t t e n i de p o u r s u i v r e l ' h y d r o l y s e des t r i g l y c 6 r i d e s et d ' a b o u t i r fi un 6difice m i n i mum, la lipopro~t6ine B, p r i n c i p a l c o n s t i t u a n t des LDL. Les a p o l i p o p r o t 6 i n e s C sont, soit transf6r~es sur les l i p o p r o t 6 i n e s A des HDL, soit dStaeh~es sous f o r m e de l i p o p r o t 6 i n e s C i n d ~ p e n d a n t e s . Cette 5ventualit6 e x p l i q u e l ' e x i s t e n e e d'interm.6d i a i r e s de densit~ v a r i a n t de 1,05 h 1,20 et conten a n t des a p o l i p o p r o t 6 i n e s C, i n t e r m 6 d i a i r e s qu'on ne d~c61e en quantit~ n o t a b l e que dans c e r t a i n s cas p a t h o l o g i q u e s (absence de LCAT, cholestase). Les a p o l i p o p r o t 6 i n e s D sont s u r t o u t d6tach6es avec des l i p i d e s p o u r c o n s t i t u e r des lipop,rot6ines D de densit6 s u p ~ r i e u r e h 1,125. Le r61e des h o r m o n e s t h y r o i d i e n n e s dans la d~grad a t i o n des l i p o p r o t 6 i n e s n'est p a s e n c o r e b i e n e o n n u : dans l ' h y p o t h y r o i d i e , on constate l'existence de l i p o p r o t 6 i n e s 16gbres i n t e r m 6 d i a i r e s entre VLDL et LDL, de c o m p o s i t i o n voisine des LDL mats p l u s r i c h e s en t r i g l y c 6 r i d e s et en apolip o p r o t ~ i n e s E, r i c h e en a r ~ n i n e [91, 92]. Ces m6mes l i p o p r o t 6 i n e s (8-VI,DL) se t r o u v e n t aussi

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b i e n d a n s les h y p e r l i p i d 6 m i e s de t y p e I I I (xanthom a t o s e tub6ro-6ruptive). On p e u t i m a g i n e r que le t r o u b l e p o r t e s u r l ' h y d r o l y s e des t r i g l y e 6 r i d e s de ees i n t e r m b d i a i r e s [12] : il s e r a i t i n t 6 r e s s a n t d'exp i o r e r la c l e a r a n c e h 6 p a t i q u e de ces interm6d i a i r e s et l'activit6 de la t r i g l y c 6 r i d e - l i p a s e posth 6 p a r i n e d ' o r i g i n e h 6 p a t i q u e ainsi que le r61e de l ' a p o l i p o p r o t 6 i n e E r i e h e en a r g i n i n e qui s'accumule aussi dans ees LDL 16gbres. L ' h y p e r t h y ro~die s ' a e c o m p a g n e au c o n t r a i r e de la f o r m a t i o n de l i p o p r o t 6 i n e s B plus denses que les LDL. On r e i r o u v e les a p o l i p o p r o t 6 i n e s B~ associ6es fi des a p o l i p o p r o t 6 i n e s H 1 I901, dans la f r a c t i o n de densit6 c o m p r i s e entre 1,063 et 1,100.

III. BIOSYNTHESE DES LIPOPROTEINES. Deux organes au m o i n s sont A l ' o r i g i n e des lipop r o t 6 i n e s c i r c u l a n t e s : l ' i a t e s t i n et le foie. 1) Origine intestinale. Sous l'influence des l i p i d e s a l i m e n t a i r e s , on observe une s6cr6tion de l i p o p r o t 6 i n e s dans la l y m p h e : c h y l o m i c r o n s et VLDL [65, 78, 105~ ]12]. Une 6tude r6cente de ~Tu et al. [116_1 p o r t a n t sur la vitesse de synth6se des c h y l o m i c r o n s dans les d i v e r s segments de l ' i n t e s t i n a montr~ que la p a r t i e distale est p r o b a b l e m e n t m o i n s efficace que la p r o x i m a l e . La p r o p o r t i o n des deux t y p e s de m a e r o m o l ~ c u l e s , c h y l o m i c r o n s et VLDL, d~pend de la qnalit6 des a e i d e s gras absorb6s [65, 66J : plus la p r o p o r t i o n d ' a c i d e s gras insatur~,s est 61ev6e, plus les ~difices sont v o l u m i n e u x [66]. Les t r i g l y e ~ r i d e s se t r o u v e n t enrob~s, avec du cholest6rol l i b r e et est~rifi6, p a r des p h o s p h o l i p i d e s et des prot6ines. L ' i n c o r p o r a t i o n d ' a c i d e s amin6s m a r q u i s [46, 78, t10, 112, 114] a p e r m i s de m o n t r e r que la p l u p a r t des c h a i n e s p e p t i d i q u e s d ' a p o l i p o p r o t 6 i n e s B et A 6taient s y n t h ~ t i s a b l e s dans Fintestin alors que les c h a i n e s d ' a p o p r o t 6 i n e s C sont p l u s p r o b a b l e m e n t d ' o r i g i n e h 6 p a t i q u e et int~gr6es s e c o n d a i r e m e n t dans Ies c h y l o m i c r o n s et les VLDL. L ' i n t e s t i n s~cr~te des VLDL et des H D L : c o n t r a i r e m e n t aux VLDL, les HDL p e u v e n t a p p a r a i t r e aussi b i e n dans la veine que dans les votes chylif~res. I1 est p o s s i b l e que les a p o l i p o p r o t6ines C qui s ' a s s o c i e n t h ces 6difices soient a p p o r t~es fi la cellule i n t e s t i n a l e p a r les HDL ou les VLDL d ' o r i g i n e h~patique. L ' a p o l i p o p r o t 6 i n e E r i c h e en a r g i n i n e , qui est un c o n s t i t u a n t i m p o r tant et v a r i a b l e des VLDL, p a r a i t s y n t h ~ t i s a b l e d a n s l ' i n t e s t i n [110]. Son a u g m e n t a t i o n de synth6se chez le l a p i n n o u r r i avec un r6gime r i c h e en cholest6rol fair p e n s e r h une a d a p t a t i o n l ' a p p o r t a l i m e n t a i r e de cette a p o l i p o p r o t ~ i n e [32,

59, 93]. 66

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J. P o l o n o v s k i .

2) Origine h~palique. Le foie est h l ' o r i g i n e des l i p o p r o t 6 i n e s [100, 60, 62], mats il joue aussi u n r61e dan~s la t r a n s f o r m a t i o n des l i p o p r o t 6 i n e s form6es duns l'intestin. Dans ee Gas, les e o n s t i t u a n t s des c h y l o m i e r o n s et des VLDL intesfinales p e u v e n t 6tre i n e o r p o r 6 s duns les VLDL h6patiques : les exp6rienees de Eder et al. ont m o n t r 6 que la p l u p a r t des a p o l i p o p r o t 6 i n e s qui q u i t t e n t le foie 6taient synth6tis6es p a r cet organe et q n ' u n n o m b r e trbs limit6 d ' a p o l i p o p r o t 6 i n e s c i r e u l a n t e s p o u v a i e n t 6tre r6utilis6es p o u r u n e synthbse de lipoprot6ines dans le foie. N 6 a n m o i n s , il existe des a r g u m e n t s s6rieux p o u r p e n s e r que les apolip~prot6ines B et eertaines C p e u v e n t 6tre recyel6es duns le foie (Steinberg [101], R o h e i m et al. [76]). Les techniques de foie isol~ perfus~ ont 6t~ tr6s utiles p o u r pr6ciser les faeteurs de la biosynth~se [61, 64, 23, 88, 110, I1.13']. La biosynth6se a aussi ~t6 6tt~di~e avec des partie.ules subcellulaires (Raisonn i e r [72]) ( C h a p m a n [17]) et la eyto-autoradiographie assoei6e A la m i e r o s e o p i e 61eetronique (Stein [%, 96]) a fair b e a u c o u p progxesser nos e o n n a i s s a n e e s sur la loealisation des diff6rentes ~tapes. Les t r a v a u x de Y. Stein et O. s t e i n ont ~clair6 les 6tapes de la biosynth~se des lipoprot~ines duns l'h6patoeyte. Ce,tte biosynth~se c o m m e n c e le long des m i c r o c a n a u x du rSticulum endoplasm i q u e et des r~servoirs de Golgi. Au n i v e a u des ribosomes, les c h a i n e s p e p t i d i q u e s se t r o u v e n t tr~s rapidem:ent en.rob~es par les p h o s p h o l i p i d e s et le cholest6rol dont la synth~se est localis~e sur le r 6 t i e n l u m (lisse et rug~leux) [18, 34]. Les triglyc~rides synth~tis6s h p a r t i r du glyc6rol ou d'aeides gras nmrqu6s a p p a r a i s s e n t ~galement tr~s r a p i d e m e n t au n i v e a u du r 6 t i e u l u m lisse et rugueux. Les fragments glucidiques sont aeeroeh~s st;r les prot6ines, du d~but ~ la fin de lem" transport duns le r~ticulum : la N-ae~tylglucosamine se trouve d&j~ li~e au n i v e a u des polysomes, le m a n n o s e s'attache dans le r&ticutum lisse, le galactose au n i v e a u de l ' a p p a r e i l de Golgi [15, 55, 74, 106, 1,118~, g l u c o s a m i n e et acide siulique sont 6galeraent aeeroch6s tr~s t a r d i v e m e n t . Contrairem e n t h la s ~ r n m a l b m n i n e dont la synth~se s'effecrue directemen,t dans la lumi~re des canalieu]es, les a p o l i p o p r o t ~ i n e s a p p a r a i t r a i e n t d ' a b o r d de l ' a u t r e c6t6 des m e m b r a n e s du r~tieulum et elles f r a n c h i r a i e n t ces m e m b r a n e s s e e o n d a i r e m e n t [74]. Les exp~riertees de W i n d m u e ] I e r et I,~vy ~111) ont m o n t r 6 que sous l'effet de l'aeide orotique, les VLDL ne p e u v e n t plus ~tre s6cr6t6es. C e p e n d a n t l ' a n a l y s e des lipoprot~ines aecumul~es dans les cellnles [,89~ u r~v~16 que toutes ]es prot~ines

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6talent b i e n synth6tis6es "h l ' e x c l u s i o n des radieanx d ' a c i d e sialique qui caract~risent certaines apolipoprot6ines C. La pr6sence de ces prot6ines aeides serait do n~ i n d i s p e n s a b l e h l'6tape terminale du t r a n s f e r t de ces lipoprot6ines vers l'appareiI de Golgi. La s~cr6tion p r o p r e m e n t dite, qui fait passer les VLDL de l ' a p p a r e i l de Golgi l ' e x t 6 r i e u r de la m e m b r a n e cellulaire, met en oeuvre u n pro cessus actif au n i v e a u des microc a n a u x ; ce t r a n s f e r t est i n h i b 6 p a r la colchicine [97]. Jusqu'h present, a u e u n e observation ne p e r m e t de pr6eiser les votes de synth~se et de s6cr~tion des HDL. La r~gulation de la biosynthbse des VLDL est u n ph6nom6n,e physiologique dont l ' i m p o r t a n e e explique le no,mbre d e s r e e h e r c h e s sur ee sujet : m i e u x e o n n a i t r e les proeessus physiologiques p a r a i t i n d i s p e n s a b l e p o u r i n t e r p r e t e r certaines a n o m a l i e s pathoto.giques et p o u r a d a p t e r lu th6r a p e u t i q u e et la p r o p h y l a x i e aux diff~rentes dyslipid6mies. L ' u n des facteurs de cette r6gulation est l ' a p p o r t de lipides au rote. IÂ ne s'agit pas d ' u n effet direct du triglyc~ride qui entre duns la coInpo.sition des VLDL, car on c o n n a i t de n o m b r e u s e s c i r e o n s t a n c e s off l ' a c c u m u l a t i o n de triglyc61-ides duns les cellules h6patiques n ' e n t r a i n e pas d ' a u g m e n t a t i o n parall~le de la s~cr6tion de VLDL [77, 88]. Mats c'est n ~ a n m o i n s u n e observation f o n d a m e n t a l e que la s~er6tion de VLDL p a r le foie suit h a b i t u e l l e m e n t l ' a p p o r t an foie de ehyloln:ierons, de glucides ou d'acides gras Iibres d ' o r i g i n e adipeuse. Les experiences de Roheim, Gidez et Eder ['79], de H a m i l t o n [44] et de R u d e r i n a n et al. [51, 85] ont m o n t r 6 que le foie perfus6 s~.cr~te d ' a u t a n t plus de VLDL que Ie m i l i e u de perfusio,n est plus fiche en acides gras complexes h la s 6 r u m a l b u m i n e . Wilcox el al. [!1'09~ ont mo.ntr6 que la c o m p o s i t i o n des lipides des VLDL synthbtis~es p a r le foie d~pendait de la qnalit6 des acides gras : avee des aeides n o n satur6s, la p r o p o r t i o n de triglye~rides est plus 61ev6e et les VLDL sont plus l~g~res. L ' i n e o r p o r a tion d'aeides a m i n e s marqu6s duns ]es VLDL s~cr~t~es p a r le foie est aetiv6e p a r la pr6sence des aeides gras dans le milieu. Duns notre laborstoire, Infante, A l c i n d o r et R a i s o n n i e r ont apport~ des a r g u m e n t s s~rieux en favenr d ' u n effet d ' i n d u c t i o n sur la biosynih~se des prot~ines des VLDL p a r la p r e s e n c e des aeides gras libres [:8]. L'effet a e t i v a t e u r est en effet i n t e r r o m p u p a r l'aetino.myeine D qui i n h i b e la synth~se de RNA messagers [8, 30]. Sous l'influenee de l ' a p p o r t d'acides gras, il a p p a r a i t une plus grande quantit6 de RNA dans le d o m a i n e des messagers (Raisonnier). On pent mSme o b t e n i r u n aecroissement

Ouelques aspects du mdtabolisme des lipoprotdines. de la synthbse des m R N A in vitro en i n c u b a n t des n o y a u x isol~s d ' h ~ p a t o c y t e s p r o v e n a n t de rats ayant p r o b a b l e m e n t regu p a r i n j e c t i o n des acides Eras li~s h la s 6 r u m a l b u m i n e . Des e x p 6 r i e n c e s analogues faites en in cubant les h 6 p a l o c y t e s avec un p r 6 c u r s e u r marqu~ (acide o r o t i q u e [14C] ont confirm~ l ' a u g m e n t a l i o n de la r a d i o a c t i v i t 6 i n c o r p o r 6 e dans les mRNA ( R a i s o n n i e r [72]). Nous i g n o r o n s e n c o r e quel est le v~ritable i n d u e teur de cette synth~se, car il se peut que les acides gras agissent sous f o r m e combin6e ( a c y l c a r n i t i n e ou acyl CoA) ou bien que p a r cette c o m b i n a i s o n ils d i m i n u e n t la c o n c e n t r a t i o n d ' u n r e p r e s s e u r . On peut aussi r e m a r q u e r que l ' a u g m e n t a t i o n de synthbse des VLDL r~sulte in vivo soit d ' u n e m o b i l i s a t i o n des acides gras p r o v e n a n t des r~serves adipeuses, soit d ' u n e biosynth~se h p a r t i r de glucides ~84, 113]. L ' a p p o r t de fructose au foie p a r e x e m p l e c o n d u i t h une a u g m e n t a t i o n i m p o r tante du taux d ' a e y l CoA dans les eellules [104]. I1 serait int~ressant de r e c h e r c h e r si la susceptibilit6 de c e r t a i n s sujets h une h y p e r l i p i d ~ m i e cons~cutive h l ' i n g e s t i o n de fructose et de s a c c h a r o s e n'est pas en r e l a t i o n avec une a n o m a l i e dans l ' a u g m e n t a t i o n de Fun des pools d ' a c i d e s r e s p o n sables de l ' i n c l u s i o n de la biosynthb, se des VLDL. L ' i n j e c t i o n d ' i n s u l i n e est suivie d ' u n e i n h i b i t i o n de l ' i n c o r p o r a t i o n de l e u e i n e - [ ~ C ] dans les VLDL [9] et d ' u n e d i i n i n u t i o n de la s~cr6tion des t r i g l y c 6 r i d e s p a r le foie [7, 67]. Ceci peut t r o u v e r une e x p l i c a t i o n da.ns un effet de l ' i n s u l i n e sur la f o r m a t i o n de triglyc6rides, car un d ~ p l a c e m e n t de l ' ~ q u i l i b r e acides Eras ~ - - ~ " t r i g l y e 6 r i d e s dans le sens de gauche h d r o i t e d i m i n u e le pool a c t i v a t e u r de la biosynth~se des VLDL. Ceci m o n t r e d ' a u t r e p a r t q u ' i l est p e u v r a i s e m b ] a b l e que les t r i g l y c 6 r i d e s eux-mSmes soient les i n d u e teurs de cette biosynth~se. Le glyc6rol a un effet un p e u s i m i l a i r e dans la m e s u r e off l ' a p p o r t du glyc6rol au foie e n t r a i n e une d i m i n u t i o n de l ' i n c o r p o r a t i o n de l e u c i n e dans les VLDL et une a u g m e n t a t i o n de l'est6rification des acides gras endog~nes. Les e x p 6 r i e n c e s en t o u r s e h e r e h e n t h p r ~ c i s e r avee des n o y a u x isol6s quelle peut O r e la f o r m e sous laquelle les acides gras e x e r c e n t leur p o u v o i r a c t i v a t e u r de la biosynth~se des apolipoprot~ines. S'il est c l a i r que la biosynth~se de VLDL peut ~tre i n d u i t e et r~gul6e, on salt b e a u c e u p m o i n s de quoi d~pend la synth~se des HDL ; on ne salt pas non plus si la synth~se des a p o l i p o p r o t 6 i n e s C est c o n c o m i t a n t e de eelle des a p o l i p o p r o t ~ i n e s A.

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Les e x p 6 r i e n c e s de p e r f u s i o n de foie en p ~ r i o d e de r~g~n~ration (aprbs une h ~ p a t e e t o m i e p a r t i e l l e de rat) ont montr~ une a u g m e n t a t i o n assez r e m a r quable de la biosynthbse des HDL : cette biosynthbse peut se t r o u v e r multipli~e p a r 10 tandis que celle des VLDL ne serait que triplSe [50]. Toutes les e x p e r i e n c e s d e s t i n i e s ~ m e s u r e r la dur6e de vie des prot~ines des l i p o p r o t ~ i n e s i n d i q u e n t que les diff6rentes c h a i n e s d ' a p o l i p o p r o t6ines ont des dur~es de vie un p e u diff~rentes. Si on a d m e t que les l i p o p r o t ~ i n e s sont l'objet d ' u n e d~gradatio.n dans les m6mes cellules, des differ e n c e s de duroc de vie laissent p e n s e r que certaines c h a i n e s sont ~ventuellement r~utilis~es p o u r la synthbse d ' a u t r e s lipoprot~ines. R o h e i m et E d e r [76, 793 a v a i e n t mis en 6vidence une utilisation possible d ' a p o l i p o p r o t ~ i n e s m a r q u e e s p o u r Ia synthbse de l i p o p r o t ~ i n e s p a r le foie. L ' u n e d ' e n t r e elles serait p r o b a b l e m e n t l ' a p o l i p o p r o t6ine E r i c h e en a r g i n i n e . D ' a u t r e part, les exper i e n c e s de Bar-On [11] avec le c y c l o h e x i m i d e m o n t r e n t que le pool d i s p o n i b l e des a p o l i p o p r o t6ines n'est pas le m~me p o u r c h a c u n e des c h a l n e s sur les l i e u x de synthbse des VLDL. I1 est probable que les p r o c h a i u e s ann~es v e r r o n t un d~vel o p p e m e n t de ces r e e h e r c h e s qui se t r o u v e n t m a i n t e n a n t plus faciles grhce aux t e c h n i q u e s de s6paration et d ' i d e n t i f i c a t i o n des l i p o p r o t 6 i n e s et de leurs apoprot~ines.

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