G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique
Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature Small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: Report of six cases and a review of the literature S. Bellefqih ∗ , J. Khalil , I. Mezouri , T. Kebdani , N. Benjaafar Service de radiothérapie, Institut national d’oncologie, avenue Allal-El Fassi, 10100 Rabat, Maroc
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 12 octobre 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 16 janvier 2014 Accepté le 30 janvier 2014 Mots clés : Carcinome à petites cellules Neuroendocrine Col utérin Radiothérapie Chimiothérapie Chirurgie
r é s u m é Le carcinome neuroendocrine est une tumeur maligne peu fréquente et agressive, se développant principalement aux dépens de l’arbre bronchique et du tractus digestif. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules gynécologiques sont inhabituels, et ils ne représentent que 2 % des tumeurs du col utérin. Compte tenu de leur rareté et de l’absence d’essais randomisés, la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces tumeurs est difficile et est essentiellement calquée sur celle des tumeurs neuroendocrines pulmonaires. À l’instar de ces dernières, et malgré un traitement multimodal, leur pronostic reste défavorable. À travers cette série rétrospective, nous rapportons notre expérience dans la prise en charge de ces tumeurs particulières tout en comparant nos données à celles de la littérature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Small cell carcinoma Neuroendocrine Uterine cervix Radiotherapy Chemotherapy Surgery
Neuroendocrine carcinoma is a rare and aggressive malignant tumour, mainly developing at the expense of the respiratory and of the digestive tract. Gynecological neuroendocrine tumours are rare and small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix represent 2% of cervical cancer. Given their rarity and the lack of randomized trials, the diagnostic and therapeutic management of these tumors is difficult and essentially based on that of pulmonary neuroendocrine tumours. Like the latter, and despite multimodality regimens, the prognosis of these tumours remains poor. Through this series, we report our experience in the management of these particular tumours while comparing our data with those of the literature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
mais également des caractéristiques propres aux carcinomes neuroendocrines à petites cellules, à savoir une perte d’hétérozygotie, un envahissement ganglionnaire précoce, une invasion vasculaire importante, une chimiosensibilité initiale et un taux élevé de récidives précoces [2,5,6]. Ces tumeurs sont également de pronostic très défavorable, et à stade égal, la survie par rapport aux carcinomes épidermoïdes du col utérin est de loin inférieure [4]. Du fait de leur rareté, il n’existe pas d’étude randomisée évaluant leur traitement, qui repose en grande partie sur l’expérience acquise aussi bien des tumeurs du col utérin que des tumeurs pulmonaires. Il est apparu rapidement qu’un traitement local seul (chirurgie ou radiothérapie) était associé à un taux de récidive important, notamment
Décrits pour la première fois en 1957 [1], les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin sont des tumeurs rares, représentant moins de 3 % des tumeurs cervicales [2–4]. Ils présentent des caractéristiques communes aux carcinomes épidermoïdes du col utérin, notamment une agressivité locale marquée et l’association à l’infection aux papillomavirus humains (HPV),
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Bellefqih).
1278-3218/$ – see front matter © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model
ARTICLE IN PRESS
CANRAD-3093; No. of Pages 7
S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
2
hématogène, conduisant la majorité des auteurs à lui associer un traitement systémique [3,7–11]. Malgré ce traitement multimodal, le pronostic des carcinomes neuroendocrines n’en demeure pas moins défavorable [4]. Par ailleurs, si pour les tumeurs évoluées l’association de chimiothérapie et de radiothérapie semble acquise, en cas de tumeur localisée, certaines interrogations demeurent, notamment la place de la radiothérapie : peut-elle se substituer à la chirurgie ou doit-elle être proposée en situation adjuvante ? Enfin, si le rôle de la chimiothérapie semble établi, le schéma optimal demeure quant à lui moins certain. À travers cette série rétrospective, nous rapportons notre expérience dans la prise en charge des carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin tout en comparant nos données à celles de la littérature. 2. Patientes et méthodes Au cours d’une période de 11 ans, neuf patientes atteintes d’un carcinome neuroendocrine du col utérin ont été traitées à l’Institut national d’oncologie du Maroc, dont trois patientes en situation métastatique. De ce fait, notre étude n’a concerné que six patientes qui ont été traitées pour un carcinome neuroendocrine à petites cellules, à visée curative. Le diagnostic était histologique, et un immunomarquage positif pour au moins un des trois marqueurs suivants : chromogranine A, synaptophysine et neuron-specific enolase (NSE) était requis pour porter le diagnostic de tumeur neuroendocrine. La tumeur était classée selon la classification de la Fédération internationale de gynécologie-obstétrique (Figo). Le bilan radiologique comportait une tomodensitométrie thoracoabdominopelvienne ; la scintigraphie osseuse et la scanographie cérébrale n’étaient réalisées qu’en cas de signes d’appel. Le traitement était multimodal associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. La chirurgie a été réalisée chez deux patientes et consistait en une colpohystérectomie élargie associée à un curage ganglionnaire pelvien. La radiothérapie externe a été délivrée par quatre faisceaux de photons X de 18 à 25 MV selon la technique dite « en boîte », de manière isocentrique. La limite supérieure du volume irradié était située sur l’interligne L4–L5, elle était portée à l’interligne D12-L1 en cas de nécessité d’irradier les aires ganglionnaires lombo-aortiques. La limite inférieure
dépendait de l’extension tumorale. Pour les faisceaux latéraux, la limite antérieure se situait à mi-symphyse pubienne, la limite postérieure au niveau du bord postérieur du sacrum. La radiothérapie était bidimensionnelle (quatre patientes) ou conformationnelle (deux patientes). La dose totale délivrée à l’isocentre était de 46 Gy en 23 fractions de 2 Gy. En cas d’envahissement ganglionnaire pelvien, un complément d’irradiation a été délivré jusqu’à une dose totale de 60 Gy dans les ganglions initialement envahis, ce complément était de 10 Gy en cas d’envahissement paramétrial. La radiothérapie externe a été suivie d’une curiethérapie utérovaginale de bas débit de dose, par applicateur de Delouche chargé par des sources d’iridium 192, de 24 Gy. La distribution de la dose a été calculée dans un plan oblique frontal et un plan oblique sagittal, et était fondée sur les paramètres anatomiques, cliniques et d’implantation. La valeur de l’isodose de référence a été choisie en fonction du volume tumoral cervical initial et de la dose aux points de référence vésical et rectal maximum, selon les recommandations du rapport 38 de l’International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU). Les dimensions (hauteur, largeur, épaisseur), exprimées en millimètres, de l’isodose de référence 60 Gy ont été rapportées conformément à ces mêmes recommandations. Le débit de dose moyen sur l’isodose de référence était de 0,57 Gy/h (0,5–0,86). Toutes les patientes ont rec¸u une chimiothérapie à base de cisplatine (100 mg/m2 , j1) et d’étoposide (100 mg/m2 , j1–3). 3. Résultats Les caractéristiques des six patientes incluses durant la période d’étude sont résumées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 41 ans (38–60). Le tableau clinique était dominé par les métrorragies, présentes chez toutes les patientes, les leucorrhées (67 %) et les douleurs pelviennes (50 %). Aucune patiente ne souffrait de symptômes en rapport avec un syndrome paranéoplasique. Cinq tumeurs étaient localement évoluées au moment diagnostique, soit de stade Ib2-III, la taille tumorale médiane était de 4,75 cm (2–6). Une lésion (ID #6) localisée, de stade Ib1, a été traitée par une colpohystérectomie élargie suivie d’une radiothérapie. Du fait du délai entre la chirurgie et le début de la radiothérapie, deux cures de chimiothérapie ont été administrées dans l’intervalle. Une lésion (ID #5) a été traitée par chirurgie suivie
Tableau 1 Caractéristiques des patientes atteintes de carcinome neuroendocrine du col utérin et résultats des traitements. Characteristics of patients with small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix in our series and treatment outcome. Patiente (ID#)
Âge (ans)
Stade (Figo)
Taille tumorale (cm)
Adénopathies/métastases Traitement initial
Rechute (mois)
Traitement de rattrapage
État (mois)
1
42
IIIB
5
0/0
Décès (9)
40
IIIB
6
Chimiothérapie
Décès (6)
3
48
IIB
5
Pelviennes bilatérales (iliaque externe, iliaque primitive) lomboaortique/0 0/0
Second cancer : pancréas (7) Pelvienne, lomboartique et pulmonaire (3)
Chimiothérapie
2
Chimioradiothérapie (3 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie Chimioradiothérapie (3 cycles étoposide/cisplatine) et 2 cycles étoposide/cisplatine Chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie
Pelvienne et pulmonaire (11)
Chimiothérapie
Décès (14)
4
60
IIB
NA
NA
32
5
38
IIB
4
0/0
Chimiothérapie : 2 cycles étoposide/cisplatine Chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie Chirurgie, chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie
Soins de support
Décès (11)
6
39
IB1
2
0/0
Pulmonaire, hépatique, osseuse, cutané, adénopathies cervicales (10) NA
NA
28
4,5
0/0
Chirurgie, chimiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine), radiothérapie et curiethérapie
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique ; NA : non applicable.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
d’une chimioradiothérapie concomitante. Pour les quatre autres, une chimioradiothérapie a précédé une curiethérapie dans trois cas. Une patiente (ID #4) a eu deux cures de chimiothérapie néoadjuvante dans l’attente du début de la radiothérapie. Pour une patiente (ID #2) atteinte d’une tumeur de 6 cm avec une atteinte paramétriale bilatérale, un envahissement vaginal atteignant le tiers inférieur et des adénopathies multiples pelviennes et lomboaortiques, l’indication de la curiethérapie n’a pas été retenue, et une radiothérapie à la dose de 70 Gy a été délivrée. Une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie était systématique. Pour les patientes atteintes de tumeur de taille supérieure à 4 cm ou en cas d’adénopathies pelviennes, une chimiothérapie (adjuvante ou néoadjuvante) était indiquée. Elle a été refusée par une patiente (ID #1) et n’a pas été réalisée dans un cas du fait de la mauvaise tolérance de la chimioradiothérapie (ID #5). Toutes les patientes ont eu au moins deux cures de cisplatine et d’étoposide. L’évolution a été marquée par le décès de quatre patientes. Une patiente (ID #1) a été atteinte d’un adénocarcinome pancréatique métastatique sept mois après la fin du traitement. Une chimiothérapie palliative a été indiquée, et le décès est survenu deux mois après le début de celle-ci. Les autres patientes ont toutes été atteintes d’une récidive métastatique, associée à une récidive locale dans 67 % des cas et ganglionnaire dans 33 % des cas. Le poumon était le site métastatique le plus fréquent. Deux patientes ont rec¸u une chimiothérapie palliative (ID #2 et 3). Une patiente (ID #5) atteinte de métastases disséminées et avec un indice de performance de 3 n’a eu que des soins de support. Deux patientes (ID #4 et 6) étaient en situation de rémission après 32 et 28 mois de suivi.
4. Discussion Le carcinome neuroendocrine est une tumeur maligne rare et agressive, se développant principalement aux dépens de l’arbre bronchique et du tractus digestif. Il ne représente que 1 à 3 % des tumeurs du col utérin qui sont majoritairement des carcinomes épidermoïdes [2–4]. Identifié en 1957 pour la première fois, son incidence réelle est probablement sous-estimée car décrit sous différentes terminologies telles que tumeur carcinoïde, carcinome à cellules argyrophile, apudome, carcinome à cellules en « grain d’avoine », carcinome neuroendocrine, carcinoïde atypique, carcinome à petites cellules indifférenciées ou carcinome à cellules intermédiaires [1,2,4]. En 1997 et dans un souci d’homogénéisation, Albores-Saavedra et al. ont proposé une classification des tumeurs neuroendocrines en quatre sous-types, à savoir les carcinomes neuroendocrines à petites cellules, les plus fréquents caractérisés par une activité mitotique élevée, une nécrose extensive, une invasion vasculaire et qui sont fréquemment associées aux papillomavirus humains. Les autres sous-types sont les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules et les tumeurs neuroendocrines différenciées que sont les tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques [2]. Durant les deux dernières décennies, et contrairement aux carcinomes épidermoïdes du col utérin, une augmentation de l’incidence des carcinomes neuroendocrines à petites cellules a pu être observée reflétant l’utilisation de cette terminologie commune, ce qui a par ailleurs permis, grâce à la publication de séries rétrospectives, de mettre en évidence plusieurs caractéristiques qui leurs sont propres [4,12]. Ces tumeurs surviennent à un âge médian de 42 ans (20–87), [4,11], ce qui semble plus jeune que pour les carcinomes épidermoïdes du col utérin. La symptomatologie clinique est non spécifique, et les signes les plus fréquemment retrouvés sont les saignements vaginaux et les leucorrhées. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules étant le plus souvent indifférenciés, les syndromes paranéoplasiques (syndrome de Cushing, syndrome
3
carcinoïde, hypoglycémie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique, hypercalcémie) sont exceptionnels [13–16]. À l’instar des carcinomes épidermoïdes du col utérin, ces tumeurs sont classées selon la classification de la Figo. Elles sont souvent diagnostiquées plus tardivement que les carcinomes épidermoïdes du col utérin [4], car contrairement à ces derniers, qui voient leur incidence et le nombre de tumeurs évoluées au moment du diagnostic diminuer grâce au frottis cervicovaginal, ce dernier est inefficace pour le dépistage des carcinomes neuroendocrines à petites cellules [14,17]. Le diagnostic repose sur l’examen histologique et plus particulièrement sur l’étude immunohistochimique. La biopsie cervicale retrouve souvent une tumeur de type indifférencié, et c’est la présence d’au moins un marqueur neuroendocrine (synaptophysine, chromogranine A, énolase neurone spécifique) qui permet le diagnostic [10,18]. Du fait de la forte propension à une dissémination régionale et métastatique, le bilan initial doit comprendre une imagerie abdominopelvienne, préférentiellement une imagerie par résonance magnétique [10]. Dans une analyse des données du programme du Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) couvrant une période de 15 ans (1983 à 1998), McCusker et al. ont retrouvé un taux d’envahissement ganglionnaire de 57 % pour les carcinomes neuroendocrines à petites cellules contre 18 % pour les carcinomes épidermoïdes [4]. Pour ces derniers, les techniques récentes d’imagerie ont permis d’améliorer le staging ganglionnaire, notamment avec la tomographie par émission de positons (TEP), qui a montré sa supériorité dans cette indication tant au niveau pelvien (67 % contre 20 %) que lombo-aortique (21 % contre 7 %). La TEP–scanographie est considérée comme un examen standard dans le bilan d’extension des carcinomes épidermoïdes du col utérin de stade supérieur au IB2, et pour certains auteurs pour les tumeurs moins évoluées [19]. Pour les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin, la TEP–scanographie pourrait également trouver des indications en cas de tumeur localisée : 20 % des tumeurs de stade IB1 atteignent les ganglions pelviens, et ce taux est de plus de 50 % si le stade est supérieur au IB2 [4,9]. Par ailleurs, les métastases extrapelviennes sont présentes au moment du diagnostic dans près de 25 % des cas et sont essentiellement pulmonaires, osseuses et sus-claviculaires, et cela même en l’absence d’adénopathie pelvienne [4,8,10,20]. À notre connaissance, il n’existe qu’une seule série rétrospective évaluant l’intérêt de la TEP–scanographie en cas de carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin. Celle-ci comportait cinq patientes, et la TEP–scanographie a permis la mise en évidence de métastases chez deux patientes, modifiant ainsi la prise en charge thérapeutique [21]. Par conséquent, cet examen pourrait trouver tout son intérêt dans le bilan préthérapeutique des carcinomes neuroendocrines à petites cellules. Dans les recommandations de Gardner et al., la TEP–scanographie peut être proposée du fait du taux élevé de métastases. Une imagerie cérébrale n’est nécessaire qu’en cas de signes d’appel ou de métastases pulmonaires [10,19,22]. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin étant rares, il n’existe pas d’étude randomisée évaluant leur traitement. Les deux seules séries prospectives totalisent 33 patientes et ne permettent pas de porter de conclusion définitive [23,24]. Aussi, leur traitement est calqué sur celui des autres tumeurs du col utérin, tout en prenant en compte les caractéristiques et l’expérience acquise des tumeurs neuroendocrines pulmonaires. En cas de tumeur localisée (de stade I-IIA), il est apparu très tôt que malgré un traitement local de la tumeur primitive, la majorité des patientes voyaient se développer des métastases, principale cause de décès dans les trois ans. Deux auteurs ont rapporté les résultats décevants d’un traitement local seul (chirurgie avec ou sans radiothérapie) en cas de tumeur localisée. Sheets et al., les
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model
ARTICLE IN PRESS
CANRAD-3093; No. of Pages 7
S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
4
Tableau 2 Résultats des séries rétrospectives sur les traitements de carcinomes neuroendocrines du col utérin comportant un traitement local seul. Outcome in the literature retrospective series, using no chemotherapy as part of the initial treatment of neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix. Série
n
Séries avec un traitement local seul 14 Sheets et al. [7] Sevin et al. [3]
12
Stade (Figo)
Traitement
Suivi médian(mois)
Résultats
IB–IIA
Chirurgie avec ou sans radiothérapie
44
Survie globale à 3 ans : 16 % Survie sans progression à 5 ans : 0 %
IB–IIA
Chirurgie avec ou sans radiothérapie
73
Survie sans progression à 5 ans : 36 %
21
Survie globale à 3 ans : 20 % Survie sans progression à 3 ans : 0 % Survie globale à 3 ans : 83 % Survie sans progression à 3 ans : 67 %
59
Survie globale à 4 ans : 29 % Survie sans progression à 4 ans : 14 % Survie globale à 4 ans : 65 % Survie sans progression à 4 ans : 65 %
Séries comparant traitement local seul à un traitement systémique Chirurgie ou radiothérapie (5) 11 IA2–IB2 Zivanovic et al. [8] Chirurgie et chimiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante (6) 28
Kuji et al. [9]
IB–IIB
Chirurgie avec ou sans radiothérapie (7) Chirurgie et chimiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante (21)
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique.
premiers, ont retrouvé un taux de survie globale à trois ans de 16 % et un taux de survie sans progression à cinq ans de 0 % [7]. Pour Sevin et al., ce dernier était de 36 % (Tableau 2) [3]. Des rechutes principalement hématogènes (67 à 90 % des cas) et ganglionnaires (34 % des cas), une incidence élevée d’adénopathies au diagnostic (40–60 %), et une invasion vasculaire fréquente, sont autant de facteurs qui ont incité la majorité des auteurs à associer un traitement systémique au traitement local [9,23–28]. Trois études ont comparé rétrospectivement un traitement local seul (chirurgie) et un traitement local associé à une chimiothérapie adjuvante. Ainsi, Zivanovic et al. ont retrouvé un taux de survie sans récidive à trois ans de 83 % pour les patientes ayant rec¸u une chimiothérapie à base de cisplatine et d’étoposide contre 0 % en cas de traitement local seul [8]. L’analyse d’une série japonaise plus large, de 52 patientes, montrait également le bénéfice de la chimiothérapie aussi bien sur le taux de la survie sans progression que sur celui de la survie globale (Tableau 2) [9]. Enfin, dans la série de Cohen et al., il y avait certes un
bénéfice de survie en cas de chimiothérapie adjuvante (47,8 % contre 38,7 %), mais cette différence n’atteignait pas le seuil de signification [11]. Du fait du taux de dissémination métastatique précoce, certains auteurs ont préféré utiliser une chimiothérapie néoadjuvante. Morris et al. ont rapporté leur expérience concernant la prise en charge de dix tumeurs de stade IB–IIB par chirurgie ou radiothérapie précédée d’une chimiothérapie. Le taux de réponse obtenu était de 57 % avec une durée médiane de survie de 28 mois [23]. Bermudez et al. ont retrouvé une réponse partielle dans 69,4 % des cas, et complète dans 15,3 %. Par ailleurs, la présence d’un résidu tumoral supérieur à 2 cm après la chimiothérapie était prédictive du taux de survie globale, qui était de 58 % si celui-ci était inférieur à 2 cm, et de 21 % dans le cas contraire [29]. Lee et al., les seuls, ont retrouvé un effet délétère de la chimiothérapie néoadjuvante par rapport à la chimiothérapie adjuvante (Tableau 3) [27]. Ainsi, si le rôle de la chimiothérapie paraît établi, la séquence et le type de chimiothérapie quant à eux le sont moins. Les
Tableau 3 Résultats des principales sériesa sur le traitement du carcinome neuroendocrine du col utérin associant un traitement local et un traitement systémique. Treatment of neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix and outcome in the literature series using chemotherapy as part of the initial treatment. Auteurs
n
Stade
Séries associant traitement local et traitement systémique 13 IB2–IVA (Figo) Bermudez et al. [29]
Traitement
Suivi médian(mois)
Résultats
Chimiothérapie et chirurgie avec ou sans radiothérapie
60
Survie globale à 5 ans (Ib2-II) : 25 % ; Survie globale à 5 ans (IIIB–IVA) : 16 %
Chirurgie et chimiothérapie Chirurgie et chimioradiothérapie concomitante Chirurgie et chimiothérapie Chirurgie et chimioradiothérapie concomitante Chimioradiothérapie concomitante et chimiothérapie
44
Survie globale à 5 ans : 53 % Survie globale à 5 ans : 46 %
Lee et al. [27]
48
IB–IIA (Figo)
Lang-Fang et al. [25]
28
IB–IIA (Figo)
Hoskins et al. [20]
16
IA–IIB (radiologique)
Chang et al. [24]b
23
Ib–II (Figo)
Chirurgie ou radiothérapie, et chimiothérapie
Traitement multimodal Chan et al. [30]
27
I-II (Figo)
McCann et al. [31]
11
I (Figo)
Chirurgie et radiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante ou chimiothérapie Chimiothérapie et chirurgie avec ou sans radiothérapie ou chirurgie et chimiothérapie avec ou sans radiothérapie
Survie globale à 3 ans : 57 % Survie globale à 3 ans : 56 % 18
Survie sans progression à 3 ans : 80 % Survie globale à 3 ans (tous stades) : 60 %
41
10 décès
Survie globale à 5 ans : 32 % ;
27
Survie globale (IA2–IB1) : 77 %
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique. a Séries de plus de 10 patientes. b Série prospective.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
5
Fig. 1. Algorithme décisionnel devant un carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin. * Chimiothérapie à base de cisplatine et d’étoposide. EP : étoposide/cisplatine. Therapeutic algorithm for the management of small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix.
différents schémas utilisés dans les études rétrospectives sont très hétérogènes, et extrapolés à partir de séries sur le cancer du poumon. La combinaison d’étoposide et de cisplatine ayant prouvé sa supériorité dans les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, elle est désormais préférée aux autres chimiothérapies. En cas de tumeur localisée, le traitement local privilégié est la chirurgie, associée ou non à une radiothérapie. Seul Hoskins et al. lui ont préféré la radiothérapie et obtenu des résultats très encourageants. Dans cette série, deux protocoles ont été utilisés. Le premier (de 1988 à 1995) associait une chimiothérapie première suivie d’une chimioradiothérapie à base de cisplatine/étoposide. Le second (de 1996 à 2002) comportait une chimiothérapie néoadjuvante à base paclitaxel/carboplatine, suivie d’une chimioradiothérapie puis d’une chimiothérapie adjuvante. L’irradiation cérébrale prophylactique était optionnelle durant les premières années puis abandonnée dès 1998. Les résultats obtenus étaient très prometteurs, avec un taux de survie sans progression à trois ans de 80 %, et de survie globale et sans récidive respectifs de 60 et 57 %. Il est à noter que le stade utilisé était radiologique rendant ainsi difficile la comparaison avec les autres séries (Tableau 3) [20]. En l’absence d’essais comparant radiothérapie et chirurgie, certains auteurs ont préféré les intégrer dans le cadre d’un traitement multimodal. En associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, Chan et al. ont réussi à obtenir un taux de survie à cinq ans de 32 %, ce qui est nettement supérieur à ceux rapportés dans les différentes séries. Les patientes survivantes à long terme étaient celles atteintes de tumeur de moins de 2 cm et ayant bénéficié d’une chirurgie radicale [30]. Plus récemment, McCann et al. ont obtenu
la guérison de toutes les tumeurs de stade I en associant chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie suivie d’un traitement adjuvant (chimiothérapie ou majoritairement chimioradiothérapie). Dans le groupe de patientes traitées de première intention par chirurgie, et à l’exclusion d’une patiente atteinte d’une maladie initialement non résécable, une seule tumeur a récidivé (en l’absence de chimiothérapie adjuvante). Par ailleurs, ils ont recommandé en cas de tumeur volumineuse une chimiothérapie néoadjuvante, celle-ci leur ayant permis d’obtenir des réponses complètes chez quatre de leurs six patientes atteintes d’une tumeur de plus de 2 cm (dont trois de 8 à 11 cm) [31]. Dans la série de Hoskins et al. sus-citée, et selon les auteurs mêmes, deux des quatre récidives pelviennes auraient pu être évitées par la chirurgie [20]. L’analyse d’une seule série de 34 patientes ne retrouvait pas de bénéfice à la radiothérapie adjuvante. Il est à noter qu’il n’était pas précisé si les patientes avaient eu une chimiothérapie concomitante [27]. Dans notre série, une seule tumeur avait été détectée précocement, et était en rémission après 28 mois suite à un traitement multimodal. Pour les tumeurs localement évoluées (stades IIb–IV) et pour les patientes inopérables, une association de radiothérapie et de chimiothérapie est préconisée, selon le protocole d’Hoskins et al. [10,20]. À ces stades, une chimiothérapie comportant au moins cinq cures de cisplatine et d’étoposide est associée à une meilleure probabilité de survie sans récidive et spécifique [32]. En cas de maladie métastatique ou de récidive, une chimiothérapie, comportant soit du cisplatine et de l’étoposide seuls, soit en alternance avec une chimiothérapie de type VAC (vincristine, adriamycine et cyclophosphamide) est indiquée [10].
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
6
Dans notre série, cinq patientes étaient atteintes de tumeur évoluée au moment du diagnostic (stade IB2-III). Une seule patiente était toujours sans signe de maladie à 32 mois du diagnostic. Le traitement avait été une chimiothérapie puis une chimioradiothérapie et une curiethérapie. Les autres patientes ont été atteintes d’une récidive locale et métastatique (à l’exclusion de la patiente ayant été atteinte d’un adénocarcinome pancréatique). Pour les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, l’irradiation cérébrale prophylactique en cas de réponse est la règle. Weed et al. ont retrouvé dans leur série une incidence élevée de métastases cérébrales (25 %) et donc proposé une irradiation prophylactique chez les patientes atteintes d’un carcinome neuroendocrine du col utérin [33]. Au contraire, Hoskins, et al., en 14 ans n’ont pas retrouvé de métastases cérébrales synchrones ou en l’absence de métastases pulmonaires, les conduisant à modifier leur attitude : l’irradiation prophylactique qui était optionnelle dans le protocole le plus ancien, a de ce fait, était abandonnée dans le plus récent [20]. Il n’existe pas à ce jour de preuve suffisante pour recommander une irradiation prophylactique en cas de tumeur neuroendocrine du col utérin [10,34]. Récemment, la Société d’oncologie gynécologique a émis des recommandations afin de faciliter la prise en charge de ces tumeurs particulières. Une proposition d’algorithme décisionnel est présentée sur la Fig. 1, établie à partir des recommandations de Gardner et al. et des constatations de Wang et al. [10,32]. Le pronostic de ces tumeurs reste défavorable, avec un taux de survie globale à cinq ans de 36,8 % aux stades I-IIA et de 8,9 % aux stades IIb–IV, ce qui est nettement inférieur à ce qui est observé avec les carcinomes épidermoïdes du col utérin [11]. Plusieurs auteurs ont essayé de déterminer les facteurs pronostiques associés à la survie en cas de carcinome neuroendocrine du col utérin. Le stade tumoral est retrouvé dans les trois plus grandes séries publiées. Les autres facteurs qui ressortent de ces mêmes séries sont l’âge, la race, la présence d’adénopathies pelviennes, une chirurgie première en cas de tumeur localisée, et une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie adjuvante en cas de tumeur évoluée [11,20,32,35]. Pour Wang et al., un minimum de cinq cycles de platine et d’étoposide semble nécessaire. Enfin, d’autres auteurs ont retrouvé comme facteurs pronostiques la taille tumorale, le tabagisme, le type histologique, et l’invasion stromale en profondeur, toutefois il s’agit de séries de faible effectif ne permettant donc pas de porter de conclusion définitive [24,25,27,30]. Ainsi, les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin sont des tumeurs rares, de pronostic défavorable, mais, grâce au traitement multimodal, il a été montré dans les dernières séries des résultats encourageants en cas de tumeur détectée précocement, même si le meilleur schéma thérapeutique reste à définir. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Reagan Jw, Hamonic Mj, Wentz Wb. Analytical study of the cells in cervical squamous-cell cancer. Lab Invest 1957;6:241. [2] Albores-Saavedra J, Gersell D, Gilks CB, Gilks CB, Henson DE, Lindberg G, et al. Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute. Arch Pathol Lab Med 1997;121:34. [3] Sevin BU, Method MW, Nadji M, Lu Y, Averette HA. Efficacy of radical hysterectomy as treatment for patients with small cell carcinoma of the cervix. Cancer 1996;77:1489–93. [4] McCusker ME, Coté TR, Clegg LX, Tavassoli FJ. Endocrine tumors of the uterine cervix: incidence, demographics, and survival with comparison to squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2003;88:333–9.
[5] Mannion C, Park WS, Man YG, Zhuang Z, Albores-Saavedra J, Tavassoli FA. Endocrine tumors of the cervix. Morphologic assessment, expression of human papillomavirus and evaluation for loss of heterozygosity on 1p, 3p, 11q, ans 17p. Cancer 1998;83:1391–400. [6] Wistuba II, Thomas B, Behrens C, Onuki N, Lindberg G, Albores-Saavedra J, et al. Molecular abdonormalities associated with endocrine tumors of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1999;72:3–9. [7] Sheets EE, Berman ML, Hrountas CK, Liao SY, DiSaia PJ. Surgically treated, early stage, neuroendocrine small-cell cervical carcinoma. Obstet Gynecol 1988;71:10–4. [8] Zivanovic O, Leitao Jr MM, Park KJ, Zhao H, Diaz JP, Konner J, et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: analysis of outcome, recurrence pattern and the impact of platinum-based combination chemotherapy. Gynecol Oncol 2009;112:590–3. [9] Kuji S, Hirashima Y, Nakayama H, Nishio S, Otsuki T, Nagamitsu Y, et al. Diagnosis, clinicopathologic features, treatment, and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix; Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan. Gynecol Oncol 2013;129:522–7. [10] Gardner GJ, Reidy-Lagunes D, Gehrig PA. Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical document. Gynecol Oncol 2011;122:190–8. [11] Cohen JG, Kapp DS, Shin JY, Urban R, Sherman AE, Chen LM, et al. Small cell carcinoma of the cervix: treatment and survival outcomes of 188 patients. Am J Obstet Gynecol 2010;203:347.e1–6. [12] Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063–72. [13] Delaloge S, Pautier P, Kerbrat P, Castaigne D, Haie-Meder C, Duvillard P, et al. Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix: what disease? What treatment? Report of ten cases and a review of the literature. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12:357–62. [14] Wang PH, Liu YC, Lai CR, Chao HT, Yuan CC, Yu KJ. Small cell carcinoma of the cervix: analysis of clinical and pathological findings. Eur J Gynaecol Oncol 1998;19:189–92. [15] Ishibashi-Ueda H, Imakita M, Yutani C, Ohmichi M, Chiba Y, Kubo T, et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Mod Pathol 1996;9:397–400. [16] Kothe MJ, Prins JM, de Wit R, Velden KV, Schellekens PT. Small cell carcinoma of the cervix with inappropriate antidiuretic hormone secretion. Case report. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:647–8. [17] Zhou C, Hayes MM, Clement PB, Thomson TA. Small cell carcinoma of the uterine cervix: cytologic findings in 13 cases. Cancer 1998;84:281–8. [18] Van Nagell Jr JR, Powell DE, Gallion HH, Elliott DG, Donaldson ES, Carpenter AE, et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1988;62:1586–93. [19] Bonardel G, Chargari C, Gontier E, Bauduceau O, Soret M, Dechaud C, et al. Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus. Cancer Radiother 2009;13:490–8. [20] Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Lim P, Aquino-Parsons C, Wong F, et al. Small-cell carcinoma of the cervix: fourteen years of experience at a single institution using a combined-modality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy. J Clin Oncol 2003;21: 3495–501. [21] Lin Y, Lin WY, Liang JA, Lu YY, Wang HY, Tsai SC, et al. Opportunities for 2-[(18)F] fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT in cervical-vaginal neuroendocrine carcinoma: case series and literature review. Korean J Radiol 2012;13: 760–70. [22] Viswanathan AN, Deavers MT, Jhingran A, Ramirez PT, Levenback C, Eifel PJ. Small. cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: outcome and patterns of recurrence. Gynecol Oncol 2004;93:27–33. [23] Morris M, Gershenson DM, Eifel P, Silva EG, Mitchell MF, Burke TW, et al. Treatment of small cell carcinoma of the cervix with cisplatin, doxorubicin, and etoposide. Gynecol Oncol 1992;47:62–5. [24] Chang TC, Lai CH, Tseng CJ, Hsueh S, Huang KG, Chou HH. Prognostic factors in surgically treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy. Cancer 1998;83:712–8. [25] Lan-Fang L, Hai-Yan S, Zuo-Ming Y, Jian-Qing Z, Ya-Qing C. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: analysis of the prognosis and role of radiation therapy for 43 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2012;33:68–73. [26] Boruta II DM, Schorge JO, Duska LA, Crum CP, Castrillon DH, Sheets EE. Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2001;81:82–7. [27] Lee JM, Lee KB, Nam JH, Ryu SY, Bae DS, Park JT, et al. Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically: results of a multi-center retrospective Korean study. Ann Oncol 2008;19:321–6. [28] Lewandowski GS, Copeland LJ. A potential role for intensive chemotherapy in the treatment of small cell neuroendocrine tumors of the cervix. Gynecol Oncol 1993;48:127–31. [29] Bermúdez A, Vighi S, García A, Sardi J. Neuroendocrine cervical carcinoma: a diagnostic and therapeutic challenge. Gynecol Oncol 2001;82:32–9. [30] Chan JK, Loizzi V, Burger RA, Rutgers J, Monk BJ. Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma: a multivariate analysis. Cancer 2003;97:568–74. [31] McCann GA, Boutsicaris CE, Preston MM, Backes FJ, Eisenhauer EL, Fowler JM, et al. Neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: the role of multimodality therapy in early-stage disease. Gynecol Oncol 2013;129:135–9.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
[32] Wang KL, Chang TC, Jung SM, Chen CH, Cheng YM, Wu HH, et al. Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study. Eur J Cancer 2012;48:1484–94. [33] Weed Jr JC, Graff AT, Shoup B, Tawfik O. Small cell undifferentiated (neuroendocrine) carcinoma of the uterine cervix. J Am Coll Surg 2003;197:44–51.
7
[34] Naidoo J, Teo MY, Deady S, Comber H, Calvert P. Should patients with extrapulmonary small-cell carcinoma receive prophylactic cranial irradiation? J Thorac Oncol 2013;8:1215–21. [35] Chen J, Macdonald K, Gaffney DK. Incidence, mortality, and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 2008;111:1394–402.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique
Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature Small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: Report of six cases and a review of the literature S. Bellefqih ∗ , J. Khalil , I. Mezouri , T. Kebdani , N. Benjaafar Service de radiothérapie, Institut national d’oncologie, avenue Allal-El Fassi, 10100 Rabat, Maroc
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 12 octobre 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 16 janvier 2014 Accepté le 30 janvier 2014 Mots clés : Carcinome à petites cellules Neuroendocrine Col utérin Radiothérapie Chimiothérapie Chirurgie
r é s u m é Le carcinome neuroendocrine est une tumeur maligne peu fréquente et agressive, se développant principalement aux dépens de l’arbre bronchique et du tractus digestif. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules gynécologiques sont inhabituels, et ils ne représentent que 2 % des tumeurs du col utérin. Compte tenu de leur rareté et de l’absence d’essais randomisés, la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces tumeurs est difficile et est essentiellement calquée sur celle des tumeurs neuroendocrines pulmonaires. À l’instar de ces dernières, et malgré un traitement multimodal, leur pronostic reste défavorable. À travers cette série rétrospective, nous rapportons notre expérience dans la prise en charge de ces tumeurs particulières tout en comparant nos données à celles de la littérature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Small cell carcinoma Neuroendocrine Uterine cervix Radiotherapy Chemotherapy Surgery
Neuroendocrine carcinoma is a rare and aggressive malignant tumour, mainly developing at the expense of the respiratory and of the digestive tract. Gynecological neuroendocrine tumours are rare and small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix represent 2% of cervical cancer. Given their rarity and the lack of randomized trials, the diagnostic and therapeutic management of these tumors is difficult and essentially based on that of pulmonary neuroendocrine tumours. Like the latter, and despite multimodality regimens, the prognosis of these tumours remains poor. Through this series, we report our experience in the management of these particular tumours while comparing our data with those of the literature. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
mais également des caractéristiques propres aux carcinomes neuroendocrines à petites cellules, à savoir une perte d’hétérozygotie, un envahissement ganglionnaire précoce, une invasion vasculaire importante, une chimiosensibilité initiale et un taux élevé de récidives précoces [2,5,6]. Ces tumeurs sont également de pronostic très défavorable, et à stade égal, la survie par rapport aux carcinomes épidermoïdes du col utérin est de loin inférieure [4]. Du fait de leur rareté, il n’existe pas d’étude randomisée évaluant leur traitement, qui repose en grande partie sur l’expérience acquise aussi bien des tumeurs du col utérin que des tumeurs pulmonaires. Il est apparu rapidement qu’un traitement local seul (chirurgie ou radiothérapie) était associé à un taux de récidive important, notamment
Décrits pour la première fois en 1957 [1], les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin sont des tumeurs rares, représentant moins de 3 % des tumeurs cervicales [2–4]. Ils présentent des caractéristiques communes aux carcinomes épidermoïdes du col utérin, notamment une agressivité locale marquée et l’association à l’infection aux papillomavirus humains (HPV),
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Bellefqih).
1278-3218/$ – see front matter © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model
ARTICLE IN PRESS
CANRAD-3093; No. of Pages 7
S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
2
hématogène, conduisant la majorité des auteurs à lui associer un traitement systémique [3,7–11]. Malgré ce traitement multimodal, le pronostic des carcinomes neuroendocrines n’en demeure pas moins défavorable [4]. Par ailleurs, si pour les tumeurs évoluées l’association de chimiothérapie et de radiothérapie semble acquise, en cas de tumeur localisée, certaines interrogations demeurent, notamment la place de la radiothérapie : peut-elle se substituer à la chirurgie ou doit-elle être proposée en situation adjuvante ? Enfin, si le rôle de la chimiothérapie semble établi, le schéma optimal demeure quant à lui moins certain. À travers cette série rétrospective, nous rapportons notre expérience dans la prise en charge des carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin tout en comparant nos données à celles de la littérature. 2. Patientes et méthodes Au cours d’une période de 11 ans, neuf patientes atteintes d’un carcinome neuroendocrine du col utérin ont été traitées à l’Institut national d’oncologie du Maroc, dont trois patientes en situation métastatique. De ce fait, notre étude n’a concerné que six patientes qui ont été traitées pour un carcinome neuroendocrine à petites cellules, à visée curative. Le diagnostic était histologique, et un immunomarquage positif pour au moins un des trois marqueurs suivants : chromogranine A, synaptophysine et neuron-specific enolase (NSE) était requis pour porter le diagnostic de tumeur neuroendocrine. La tumeur était classée selon la classification de la Fédération internationale de gynécologie-obstétrique (Figo). Le bilan radiologique comportait une tomodensitométrie thoracoabdominopelvienne ; la scintigraphie osseuse et la scanographie cérébrale n’étaient réalisées qu’en cas de signes d’appel. Le traitement était multimodal associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. La chirurgie a été réalisée chez deux patientes et consistait en une colpohystérectomie élargie associée à un curage ganglionnaire pelvien. La radiothérapie externe a été délivrée par quatre faisceaux de photons X de 18 à 25 MV selon la technique dite « en boîte », de manière isocentrique. La limite supérieure du volume irradié était située sur l’interligne L4–L5, elle était portée à l’interligne D12-L1 en cas de nécessité d’irradier les aires ganglionnaires lombo-aortiques. La limite inférieure
dépendait de l’extension tumorale. Pour les faisceaux latéraux, la limite antérieure se situait à mi-symphyse pubienne, la limite postérieure au niveau du bord postérieur du sacrum. La radiothérapie était bidimensionnelle (quatre patientes) ou conformationnelle (deux patientes). La dose totale délivrée à l’isocentre était de 46 Gy en 23 fractions de 2 Gy. En cas d’envahissement ganglionnaire pelvien, un complément d’irradiation a été délivré jusqu’à une dose totale de 60 Gy dans les ganglions initialement envahis, ce complément était de 10 Gy en cas d’envahissement paramétrial. La radiothérapie externe a été suivie d’une curiethérapie utérovaginale de bas débit de dose, par applicateur de Delouche chargé par des sources d’iridium 192, de 24 Gy. La distribution de la dose a été calculée dans un plan oblique frontal et un plan oblique sagittal, et était fondée sur les paramètres anatomiques, cliniques et d’implantation. La valeur de l’isodose de référence a été choisie en fonction du volume tumoral cervical initial et de la dose aux points de référence vésical et rectal maximum, selon les recommandations du rapport 38 de l’International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU). Les dimensions (hauteur, largeur, épaisseur), exprimées en millimètres, de l’isodose de référence 60 Gy ont été rapportées conformément à ces mêmes recommandations. Le débit de dose moyen sur l’isodose de référence était de 0,57 Gy/h (0,5–0,86). Toutes les patientes ont rec¸u une chimiothérapie à base de cisplatine (100 mg/m2 , j1) et d’étoposide (100 mg/m2 , j1–3). 3. Résultats Les caractéristiques des six patientes incluses durant la période d’étude sont résumées dans le Tableau 1. L’âge médian était de 41 ans (38–60). Le tableau clinique était dominé par les métrorragies, présentes chez toutes les patientes, les leucorrhées (67 %) et les douleurs pelviennes (50 %). Aucune patiente ne souffrait de symptômes en rapport avec un syndrome paranéoplasique. Cinq tumeurs étaient localement évoluées au moment diagnostique, soit de stade Ib2-III, la taille tumorale médiane était de 4,75 cm (2–6). Une lésion (ID #6) localisée, de stade Ib1, a été traitée par une colpohystérectomie élargie suivie d’une radiothérapie. Du fait du délai entre la chirurgie et le début de la radiothérapie, deux cures de chimiothérapie ont été administrées dans l’intervalle. Une lésion (ID #5) a été traitée par chirurgie suivie
Tableau 1 Caractéristiques des patientes atteintes de carcinome neuroendocrine du col utérin et résultats des traitements. Characteristics of patients with small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix in our series and treatment outcome. Patiente (ID#)
Âge (ans)
Stade (Figo)
Taille tumorale (cm)
Adénopathies/métastases Traitement initial
Rechute (mois)
Traitement de rattrapage
État (mois)
1
42
IIIB
5
0/0
Décès (9)
40
IIIB
6
Chimiothérapie
Décès (6)
3
48
IIB
5
Pelviennes bilatérales (iliaque externe, iliaque primitive) lomboaortique/0 0/0
Second cancer : pancréas (7) Pelvienne, lomboartique et pulmonaire (3)
Chimiothérapie
2
Chimioradiothérapie (3 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie Chimioradiothérapie (3 cycles étoposide/cisplatine) et 2 cycles étoposide/cisplatine Chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie
Pelvienne et pulmonaire (11)
Chimiothérapie
Décès (14)
4
60
IIB
NA
NA
32
5
38
IIB
4
0/0
Chimiothérapie : 2 cycles étoposide/cisplatine Chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie Chirurgie, chimioradiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine) et curiethérapie
Soins de support
Décès (11)
6
39
IB1
2
0/0
Pulmonaire, hépatique, osseuse, cutané, adénopathies cervicales (10) NA
NA
28
4,5
0/0
Chirurgie, chimiothérapie (2 cycles étoposide/cisplatine), radiothérapie et curiethérapie
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique ; NA : non applicable.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
d’une chimioradiothérapie concomitante. Pour les quatre autres, une chimioradiothérapie a précédé une curiethérapie dans trois cas. Une patiente (ID #4) a eu deux cures de chimiothérapie néoadjuvante dans l’attente du début de la radiothérapie. Pour une patiente (ID #2) atteinte d’une tumeur de 6 cm avec une atteinte paramétriale bilatérale, un envahissement vaginal atteignant le tiers inférieur et des adénopathies multiples pelviennes et lomboaortiques, l’indication de la curiethérapie n’a pas été retenue, et une radiothérapie à la dose de 70 Gy a été délivrée. Une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie était systématique. Pour les patientes atteintes de tumeur de taille supérieure à 4 cm ou en cas d’adénopathies pelviennes, une chimiothérapie (adjuvante ou néoadjuvante) était indiquée. Elle a été refusée par une patiente (ID #1) et n’a pas été réalisée dans un cas du fait de la mauvaise tolérance de la chimioradiothérapie (ID #5). Toutes les patientes ont eu au moins deux cures de cisplatine et d’étoposide. L’évolution a été marquée par le décès de quatre patientes. Une patiente (ID #1) a été atteinte d’un adénocarcinome pancréatique métastatique sept mois après la fin du traitement. Une chimiothérapie palliative a été indiquée, et le décès est survenu deux mois après le début de celle-ci. Les autres patientes ont toutes été atteintes d’une récidive métastatique, associée à une récidive locale dans 67 % des cas et ganglionnaire dans 33 % des cas. Le poumon était le site métastatique le plus fréquent. Deux patientes ont rec¸u une chimiothérapie palliative (ID #2 et 3). Une patiente (ID #5) atteinte de métastases disséminées et avec un indice de performance de 3 n’a eu que des soins de support. Deux patientes (ID #4 et 6) étaient en situation de rémission après 32 et 28 mois de suivi.
4. Discussion Le carcinome neuroendocrine est une tumeur maligne rare et agressive, se développant principalement aux dépens de l’arbre bronchique et du tractus digestif. Il ne représente que 1 à 3 % des tumeurs du col utérin qui sont majoritairement des carcinomes épidermoïdes [2–4]. Identifié en 1957 pour la première fois, son incidence réelle est probablement sous-estimée car décrit sous différentes terminologies telles que tumeur carcinoïde, carcinome à cellules argyrophile, apudome, carcinome à cellules en « grain d’avoine », carcinome neuroendocrine, carcinoïde atypique, carcinome à petites cellules indifférenciées ou carcinome à cellules intermédiaires [1,2,4]. En 1997 et dans un souci d’homogénéisation, Albores-Saavedra et al. ont proposé une classification des tumeurs neuroendocrines en quatre sous-types, à savoir les carcinomes neuroendocrines à petites cellules, les plus fréquents caractérisés par une activité mitotique élevée, une nécrose extensive, une invasion vasculaire et qui sont fréquemment associées aux papillomavirus humains. Les autres sous-types sont les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules et les tumeurs neuroendocrines différenciées que sont les tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques [2]. Durant les deux dernières décennies, et contrairement aux carcinomes épidermoïdes du col utérin, une augmentation de l’incidence des carcinomes neuroendocrines à petites cellules a pu être observée reflétant l’utilisation de cette terminologie commune, ce qui a par ailleurs permis, grâce à la publication de séries rétrospectives, de mettre en évidence plusieurs caractéristiques qui leurs sont propres [4,12]. Ces tumeurs surviennent à un âge médian de 42 ans (20–87), [4,11], ce qui semble plus jeune que pour les carcinomes épidermoïdes du col utérin. La symptomatologie clinique est non spécifique, et les signes les plus fréquemment retrouvés sont les saignements vaginaux et les leucorrhées. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules étant le plus souvent indifférenciés, les syndromes paranéoplasiques (syndrome de Cushing, syndrome
3
carcinoïde, hypoglycémie, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique, hypercalcémie) sont exceptionnels [13–16]. À l’instar des carcinomes épidermoïdes du col utérin, ces tumeurs sont classées selon la classification de la Figo. Elles sont souvent diagnostiquées plus tardivement que les carcinomes épidermoïdes du col utérin [4], car contrairement à ces derniers, qui voient leur incidence et le nombre de tumeurs évoluées au moment du diagnostic diminuer grâce au frottis cervicovaginal, ce dernier est inefficace pour le dépistage des carcinomes neuroendocrines à petites cellules [14,17]. Le diagnostic repose sur l’examen histologique et plus particulièrement sur l’étude immunohistochimique. La biopsie cervicale retrouve souvent une tumeur de type indifférencié, et c’est la présence d’au moins un marqueur neuroendocrine (synaptophysine, chromogranine A, énolase neurone spécifique) qui permet le diagnostic [10,18]. Du fait de la forte propension à une dissémination régionale et métastatique, le bilan initial doit comprendre une imagerie abdominopelvienne, préférentiellement une imagerie par résonance magnétique [10]. Dans une analyse des données du programme du Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) couvrant une période de 15 ans (1983 à 1998), McCusker et al. ont retrouvé un taux d’envahissement ganglionnaire de 57 % pour les carcinomes neuroendocrines à petites cellules contre 18 % pour les carcinomes épidermoïdes [4]. Pour ces derniers, les techniques récentes d’imagerie ont permis d’améliorer le staging ganglionnaire, notamment avec la tomographie par émission de positons (TEP), qui a montré sa supériorité dans cette indication tant au niveau pelvien (67 % contre 20 %) que lombo-aortique (21 % contre 7 %). La TEP–scanographie est considérée comme un examen standard dans le bilan d’extension des carcinomes épidermoïdes du col utérin de stade supérieur au IB2, et pour certains auteurs pour les tumeurs moins évoluées [19]. Pour les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin, la TEP–scanographie pourrait également trouver des indications en cas de tumeur localisée : 20 % des tumeurs de stade IB1 atteignent les ganglions pelviens, et ce taux est de plus de 50 % si le stade est supérieur au IB2 [4,9]. Par ailleurs, les métastases extrapelviennes sont présentes au moment du diagnostic dans près de 25 % des cas et sont essentiellement pulmonaires, osseuses et sus-claviculaires, et cela même en l’absence d’adénopathie pelvienne [4,8,10,20]. À notre connaissance, il n’existe qu’une seule série rétrospective évaluant l’intérêt de la TEP–scanographie en cas de carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin. Celle-ci comportait cinq patientes, et la TEP–scanographie a permis la mise en évidence de métastases chez deux patientes, modifiant ainsi la prise en charge thérapeutique [21]. Par conséquent, cet examen pourrait trouver tout son intérêt dans le bilan préthérapeutique des carcinomes neuroendocrines à petites cellules. Dans les recommandations de Gardner et al., la TEP–scanographie peut être proposée du fait du taux élevé de métastases. Une imagerie cérébrale n’est nécessaire qu’en cas de signes d’appel ou de métastases pulmonaires [10,19,22]. Les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin étant rares, il n’existe pas d’étude randomisée évaluant leur traitement. Les deux seules séries prospectives totalisent 33 patientes et ne permettent pas de porter de conclusion définitive [23,24]. Aussi, leur traitement est calqué sur celui des autres tumeurs du col utérin, tout en prenant en compte les caractéristiques et l’expérience acquise des tumeurs neuroendocrines pulmonaires. En cas de tumeur localisée (de stade I-IIA), il est apparu très tôt que malgré un traitement local de la tumeur primitive, la majorité des patientes voyaient se développer des métastases, principale cause de décès dans les trois ans. Deux auteurs ont rapporté les résultats décevants d’un traitement local seul (chirurgie avec ou sans radiothérapie) en cas de tumeur localisée. Sheets et al., les
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model
ARTICLE IN PRESS
CANRAD-3093; No. of Pages 7
S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
4
Tableau 2 Résultats des séries rétrospectives sur les traitements de carcinomes neuroendocrines du col utérin comportant un traitement local seul. Outcome in the literature retrospective series, using no chemotherapy as part of the initial treatment of neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix. Série
n
Séries avec un traitement local seul 14 Sheets et al. [7] Sevin et al. [3]
12
Stade (Figo)
Traitement
Suivi médian(mois)
Résultats
IB–IIA
Chirurgie avec ou sans radiothérapie
44
Survie globale à 3 ans : 16 % Survie sans progression à 5 ans : 0 %
IB–IIA
Chirurgie avec ou sans radiothérapie
73
Survie sans progression à 5 ans : 36 %
21
Survie globale à 3 ans : 20 % Survie sans progression à 3 ans : 0 % Survie globale à 3 ans : 83 % Survie sans progression à 3 ans : 67 %
59
Survie globale à 4 ans : 29 % Survie sans progression à 4 ans : 14 % Survie globale à 4 ans : 65 % Survie sans progression à 4 ans : 65 %
Séries comparant traitement local seul à un traitement systémique Chirurgie ou radiothérapie (5) 11 IA2–IB2 Zivanovic et al. [8] Chirurgie et chimiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante (6) 28
Kuji et al. [9]
IB–IIB
Chirurgie avec ou sans radiothérapie (7) Chirurgie et chimiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante (21)
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique.
premiers, ont retrouvé un taux de survie globale à trois ans de 16 % et un taux de survie sans progression à cinq ans de 0 % [7]. Pour Sevin et al., ce dernier était de 36 % (Tableau 2) [3]. Des rechutes principalement hématogènes (67 à 90 % des cas) et ganglionnaires (34 % des cas), une incidence élevée d’adénopathies au diagnostic (40–60 %), et une invasion vasculaire fréquente, sont autant de facteurs qui ont incité la majorité des auteurs à associer un traitement systémique au traitement local [9,23–28]. Trois études ont comparé rétrospectivement un traitement local seul (chirurgie) et un traitement local associé à une chimiothérapie adjuvante. Ainsi, Zivanovic et al. ont retrouvé un taux de survie sans récidive à trois ans de 83 % pour les patientes ayant rec¸u une chimiothérapie à base de cisplatine et d’étoposide contre 0 % en cas de traitement local seul [8]. L’analyse d’une série japonaise plus large, de 52 patientes, montrait également le bénéfice de la chimiothérapie aussi bien sur le taux de la survie sans progression que sur celui de la survie globale (Tableau 2) [9]. Enfin, dans la série de Cohen et al., il y avait certes un
bénéfice de survie en cas de chimiothérapie adjuvante (47,8 % contre 38,7 %), mais cette différence n’atteignait pas le seuil de signification [11]. Du fait du taux de dissémination métastatique précoce, certains auteurs ont préféré utiliser une chimiothérapie néoadjuvante. Morris et al. ont rapporté leur expérience concernant la prise en charge de dix tumeurs de stade IB–IIB par chirurgie ou radiothérapie précédée d’une chimiothérapie. Le taux de réponse obtenu était de 57 % avec une durée médiane de survie de 28 mois [23]. Bermudez et al. ont retrouvé une réponse partielle dans 69,4 % des cas, et complète dans 15,3 %. Par ailleurs, la présence d’un résidu tumoral supérieur à 2 cm après la chimiothérapie était prédictive du taux de survie globale, qui était de 58 % si celui-ci était inférieur à 2 cm, et de 21 % dans le cas contraire [29]. Lee et al., les seuls, ont retrouvé un effet délétère de la chimiothérapie néoadjuvante par rapport à la chimiothérapie adjuvante (Tableau 3) [27]. Ainsi, si le rôle de la chimiothérapie paraît établi, la séquence et le type de chimiothérapie quant à eux le sont moins. Les
Tableau 3 Résultats des principales sériesa sur le traitement du carcinome neuroendocrine du col utérin associant un traitement local et un traitement systémique. Treatment of neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix and outcome in the literature series using chemotherapy as part of the initial treatment. Auteurs
n
Stade
Séries associant traitement local et traitement systémique 13 IB2–IVA (Figo) Bermudez et al. [29]
Traitement
Suivi médian(mois)
Résultats
Chimiothérapie et chirurgie avec ou sans radiothérapie
60
Survie globale à 5 ans (Ib2-II) : 25 % ; Survie globale à 5 ans (IIIB–IVA) : 16 %
Chirurgie et chimiothérapie Chirurgie et chimioradiothérapie concomitante Chirurgie et chimiothérapie Chirurgie et chimioradiothérapie concomitante Chimioradiothérapie concomitante et chimiothérapie
44
Survie globale à 5 ans : 53 % Survie globale à 5 ans : 46 %
Lee et al. [27]
48
IB–IIA (Figo)
Lang-Fang et al. [25]
28
IB–IIA (Figo)
Hoskins et al. [20]
16
IA–IIB (radiologique)
Chang et al. [24]b
23
Ib–II (Figo)
Chirurgie ou radiothérapie, et chimiothérapie
Traitement multimodal Chan et al. [30]
27
I-II (Figo)
McCann et al. [31]
11
I (Figo)
Chirurgie et radiothérapie ou chimioradiothérapie concomitante ou chimiothérapie Chimiothérapie et chirurgie avec ou sans radiothérapie ou chirurgie et chimiothérapie avec ou sans radiothérapie
Survie globale à 3 ans : 57 % Survie globale à 3 ans : 56 % 18
Survie sans progression à 3 ans : 80 % Survie globale à 3 ans (tous stades) : 60 %
41
10 décès
Survie globale à 5 ans : 32 % ;
27
Survie globale (IA2–IB1) : 77 %
Figo : Fédération internationale de gynécologie-obstétrique. a Séries de plus de 10 patientes. b Série prospective.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
5
Fig. 1. Algorithme décisionnel devant un carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin. * Chimiothérapie à base de cisplatine et d’étoposide. EP : étoposide/cisplatine. Therapeutic algorithm for the management of small cell neuroendocrine tumours of the uterine cervix.
différents schémas utilisés dans les études rétrospectives sont très hétérogènes, et extrapolés à partir de séries sur le cancer du poumon. La combinaison d’étoposide et de cisplatine ayant prouvé sa supériorité dans les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, elle est désormais préférée aux autres chimiothérapies. En cas de tumeur localisée, le traitement local privilégié est la chirurgie, associée ou non à une radiothérapie. Seul Hoskins et al. lui ont préféré la radiothérapie et obtenu des résultats très encourageants. Dans cette série, deux protocoles ont été utilisés. Le premier (de 1988 à 1995) associait une chimiothérapie première suivie d’une chimioradiothérapie à base de cisplatine/étoposide. Le second (de 1996 à 2002) comportait une chimiothérapie néoadjuvante à base paclitaxel/carboplatine, suivie d’une chimioradiothérapie puis d’une chimiothérapie adjuvante. L’irradiation cérébrale prophylactique était optionnelle durant les premières années puis abandonnée dès 1998. Les résultats obtenus étaient très prometteurs, avec un taux de survie sans progression à trois ans de 80 %, et de survie globale et sans récidive respectifs de 60 et 57 %. Il est à noter que le stade utilisé était radiologique rendant ainsi difficile la comparaison avec les autres séries (Tableau 3) [20]. En l’absence d’essais comparant radiothérapie et chirurgie, certains auteurs ont préféré les intégrer dans le cadre d’un traitement multimodal. En associant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, Chan et al. ont réussi à obtenir un taux de survie à cinq ans de 32 %, ce qui est nettement supérieur à ceux rapportés dans les différentes séries. Les patientes survivantes à long terme étaient celles atteintes de tumeur de moins de 2 cm et ayant bénéficié d’une chirurgie radicale [30]. Plus récemment, McCann et al. ont obtenu
la guérison de toutes les tumeurs de stade I en associant chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie suivie d’un traitement adjuvant (chimiothérapie ou majoritairement chimioradiothérapie). Dans le groupe de patientes traitées de première intention par chirurgie, et à l’exclusion d’une patiente atteinte d’une maladie initialement non résécable, une seule tumeur a récidivé (en l’absence de chimiothérapie adjuvante). Par ailleurs, ils ont recommandé en cas de tumeur volumineuse une chimiothérapie néoadjuvante, celle-ci leur ayant permis d’obtenir des réponses complètes chez quatre de leurs six patientes atteintes d’une tumeur de plus de 2 cm (dont trois de 8 à 11 cm) [31]. Dans la série de Hoskins et al. sus-citée, et selon les auteurs mêmes, deux des quatre récidives pelviennes auraient pu être évitées par la chirurgie [20]. L’analyse d’une seule série de 34 patientes ne retrouvait pas de bénéfice à la radiothérapie adjuvante. Il est à noter qu’il n’était pas précisé si les patientes avaient eu une chimiothérapie concomitante [27]. Dans notre série, une seule tumeur avait été détectée précocement, et était en rémission après 28 mois suite à un traitement multimodal. Pour les tumeurs localement évoluées (stades IIb–IV) et pour les patientes inopérables, une association de radiothérapie et de chimiothérapie est préconisée, selon le protocole d’Hoskins et al. [10,20]. À ces stades, une chimiothérapie comportant au moins cinq cures de cisplatine et d’étoposide est associée à une meilleure probabilité de survie sans récidive et spécifique [32]. En cas de maladie métastatique ou de récidive, une chimiothérapie, comportant soit du cisplatine et de l’étoposide seuls, soit en alternance avec une chimiothérapie de type VAC (vincristine, adriamycine et cyclophosphamide) est indiquée [10].
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
6
Dans notre série, cinq patientes étaient atteintes de tumeur évoluée au moment du diagnostic (stade IB2-III). Une seule patiente était toujours sans signe de maladie à 32 mois du diagnostic. Le traitement avait été une chimiothérapie puis une chimioradiothérapie et une curiethérapie. Les autres patientes ont été atteintes d’une récidive locale et métastatique (à l’exclusion de la patiente ayant été atteinte d’un adénocarcinome pancréatique). Pour les carcinomes neuroendocrines pulmonaires, l’irradiation cérébrale prophylactique en cas de réponse est la règle. Weed et al. ont retrouvé dans leur série une incidence élevée de métastases cérébrales (25 %) et donc proposé une irradiation prophylactique chez les patientes atteintes d’un carcinome neuroendocrine du col utérin [33]. Au contraire, Hoskins, et al., en 14 ans n’ont pas retrouvé de métastases cérébrales synchrones ou en l’absence de métastases pulmonaires, les conduisant à modifier leur attitude : l’irradiation prophylactique qui était optionnelle dans le protocole le plus ancien, a de ce fait, était abandonnée dans le plus récent [20]. Il n’existe pas à ce jour de preuve suffisante pour recommander une irradiation prophylactique en cas de tumeur neuroendocrine du col utérin [10,34]. Récemment, la Société d’oncologie gynécologique a émis des recommandations afin de faciliter la prise en charge de ces tumeurs particulières. Une proposition d’algorithme décisionnel est présentée sur la Fig. 1, établie à partir des recommandations de Gardner et al. et des constatations de Wang et al. [10,32]. Le pronostic de ces tumeurs reste défavorable, avec un taux de survie globale à cinq ans de 36,8 % aux stades I-IIA et de 8,9 % aux stades IIb–IV, ce qui est nettement inférieur à ce qui est observé avec les carcinomes épidermoïdes du col utérin [11]. Plusieurs auteurs ont essayé de déterminer les facteurs pronostiques associés à la survie en cas de carcinome neuroendocrine du col utérin. Le stade tumoral est retrouvé dans les trois plus grandes séries publiées. Les autres facteurs qui ressortent de ces mêmes séries sont l’âge, la race, la présence d’adénopathies pelviennes, une chirurgie première en cas de tumeur localisée, et une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie adjuvante en cas de tumeur évoluée [11,20,32,35]. Pour Wang et al., un minimum de cinq cycles de platine et d’étoposide semble nécessaire. Enfin, d’autres auteurs ont retrouvé comme facteurs pronostiques la taille tumorale, le tabagisme, le type histologique, et l’invasion stromale en profondeur, toutefois il s’agit de séries de faible effectif ne permettant donc pas de porter de conclusion définitive [24,25,27,30]. Ainsi, les carcinomes neuroendocrines à petites cellules du col utérin sont des tumeurs rares, de pronostic défavorable, mais, grâce au traitement multimodal, il a été montré dans les dernières séries des résultats encourageants en cas de tumeur détectée précocement, même si le meilleur schéma thérapeutique reste à définir. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Reagan Jw, Hamonic Mj, Wentz Wb. Analytical study of the cells in cervical squamous-cell cancer. Lab Invest 1957;6:241. [2] Albores-Saavedra J, Gersell D, Gilks CB, Gilks CB, Henson DE, Lindberg G, et al. Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute. Arch Pathol Lab Med 1997;121:34. [3] Sevin BU, Method MW, Nadji M, Lu Y, Averette HA. Efficacy of radical hysterectomy as treatment for patients with small cell carcinoma of the cervix. Cancer 1996;77:1489–93. [4] McCusker ME, Coté TR, Clegg LX, Tavassoli FJ. Endocrine tumors of the uterine cervix: incidence, demographics, and survival with comparison to squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2003;88:333–9.
[5] Mannion C, Park WS, Man YG, Zhuang Z, Albores-Saavedra J, Tavassoli FA. Endocrine tumors of the cervix. Morphologic assessment, expression of human papillomavirus and evaluation for loss of heterozygosity on 1p, 3p, 11q, ans 17p. Cancer 1998;83:1391–400. [6] Wistuba II, Thomas B, Behrens C, Onuki N, Lindberg G, Albores-Saavedra J, et al. Molecular abdonormalities associated with endocrine tumors of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1999;72:3–9. [7] Sheets EE, Berman ML, Hrountas CK, Liao SY, DiSaia PJ. Surgically treated, early stage, neuroendocrine small-cell cervical carcinoma. Obstet Gynecol 1988;71:10–4. [8] Zivanovic O, Leitao Jr MM, Park KJ, Zhao H, Diaz JP, Konner J, et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: analysis of outcome, recurrence pattern and the impact of platinum-based combination chemotherapy. Gynecol Oncol 2009;112:590–3. [9] Kuji S, Hirashima Y, Nakayama H, Nishio S, Otsuki T, Nagamitsu Y, et al. Diagnosis, clinicopathologic features, treatment, and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix; Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan. Gynecol Oncol 2013;129:522–7. [10] Gardner GJ, Reidy-Lagunes D, Gehrig PA. Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract: a Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical document. Gynecol Oncol 2011;122:190–8. [11] Cohen JG, Kapp DS, Shin JY, Urban R, Sherman AE, Chen LM, et al. Small cell carcinoma of the cervix: treatment and survival outcomes of 188 patients. Am J Obstet Gynecol 2010;203:347.e1–6. [12] Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063–72. [13] Delaloge S, Pautier P, Kerbrat P, Castaigne D, Haie-Meder C, Duvillard P, et al. Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix: what disease? What treatment? Report of ten cases and a review of the literature. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12:357–62. [14] Wang PH, Liu YC, Lai CR, Chao HT, Yuan CC, Yu KJ. Small cell carcinoma of the cervix: analysis of clinical and pathological findings. Eur J Gynaecol Oncol 1998;19:189–92. [15] Ishibashi-Ueda H, Imakita M, Yutani C, Ohmichi M, Chiba Y, Kubo T, et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Mod Pathol 1996;9:397–400. [16] Kothe MJ, Prins JM, de Wit R, Velden KV, Schellekens PT. Small cell carcinoma of the cervix with inappropriate antidiuretic hormone secretion. Case report. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:647–8. [17] Zhou C, Hayes MM, Clement PB, Thomson TA. Small cell carcinoma of the uterine cervix: cytologic findings in 13 cases. Cancer 1998;84:281–8. [18] Van Nagell Jr JR, Powell DE, Gallion HH, Elliott DG, Donaldson ES, Carpenter AE, et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1988;62:1586–93. [19] Bonardel G, Chargari C, Gontier E, Bauduceau O, Soret M, Dechaud C, et al. Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus. Cancer Radiother 2009;13:490–8. [20] Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Lim P, Aquino-Parsons C, Wong F, et al. Small-cell carcinoma of the cervix: fourteen years of experience at a single institution using a combined-modality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy. J Clin Oncol 2003;21: 3495–501. [21] Lin Y, Lin WY, Liang JA, Lu YY, Wang HY, Tsai SC, et al. Opportunities for 2-[(18)F] fluoro-2-deoxy-D-glucose PET/CT in cervical-vaginal neuroendocrine carcinoma: case series and literature review. Korean J Radiol 2012;13: 760–70. [22] Viswanathan AN, Deavers MT, Jhingran A, Ramirez PT, Levenback C, Eifel PJ. Small. cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: outcome and patterns of recurrence. Gynecol Oncol 2004;93:27–33. [23] Morris M, Gershenson DM, Eifel P, Silva EG, Mitchell MF, Burke TW, et al. Treatment of small cell carcinoma of the cervix with cisplatin, doxorubicin, and etoposide. Gynecol Oncol 1992;47:62–5. [24] Chang TC, Lai CH, Tseng CJ, Hsueh S, Huang KG, Chou HH. Prognostic factors in surgically treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy. Cancer 1998;83:712–8. [25] Lan-Fang L, Hai-Yan S, Zuo-Ming Y, Jian-Qing Z, Ya-Qing C. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: analysis of the prognosis and role of radiation therapy for 43 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2012;33:68–73. [26] Boruta II DM, Schorge JO, Duska LA, Crum CP, Castrillon DH, Sheets EE. Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2001;81:82–7. [27] Lee JM, Lee KB, Nam JH, Ryu SY, Bae DS, Park JT, et al. Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically: results of a multi-center retrospective Korean study. Ann Oncol 2008;19:321–6. [28] Lewandowski GS, Copeland LJ. A potential role for intensive chemotherapy in the treatment of small cell neuroendocrine tumors of the cervix. Gynecol Oncol 1993;48:127–31. [29] Bermúdez A, Vighi S, García A, Sardi J. Neuroendocrine cervical carcinoma: a diagnostic and therapeutic challenge. Gynecol Oncol 2001;82:32–9. [30] Chan JK, Loizzi V, Burger RA, Rutgers J, Monk BJ. Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma: a multivariate analysis. Cancer 2003;97:568–74. [31] McCann GA, Boutsicaris CE, Preston MM, Backes FJ, Eisenhauer EL, Fowler JM, et al. Neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: the role of multimodality therapy in early-stage disease. Gynecol Oncol 2013;129:135–9.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
G Model CANRAD-3093; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS S. Bellefqih et al. / Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
[32] Wang KL, Chang TC, Jung SM, Chen CH, Cheng YM, Wu HH, et al. Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study. Eur J Cancer 2012;48:1484–94. [33] Weed Jr JC, Graff AT, Shoup B, Tawfik O. Small cell undifferentiated (neuroendocrine) carcinoma of the uterine cervix. J Am Coll Surg 2003;197:44–51.
7
[34] Naidoo J, Teo MY, Deady S, Comber H, Calvert P. Should patients with extrapulmonary small-cell carcinoma receive prophylactic cranial irradiation? J Thorac Oncol 2013;8:1215–21. [35] Chen J, Macdonald K, Gaffney DK. Incidence, mortality, and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 2008;111:1394–402.
Pour citer cet article : Bellefqih S, et al. Carcinome neuroendocrine à petites cellules du col utérin : à propos de six cas et revue de la littérature. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.01.003
