Hot Topics Z Rheumatol 2014 DOI 10.1007/s00393-013-1324-5 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

M. Aringer1 · M. Schneider2 1 Bereich Rheumatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum

Carl Gustav Carus Technischen Universität Dresden 2 Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Kochrezepte Systemischer Lupus erythematodes Systemische Autoimmunerkrankungen zeigen eine ungewöhnlich hohe Komplexität in ihrer Pathogenese und eine Vielfalt an Krankheitserscheinungen. Das führt zu einer gewissen Unsicherheit und verstellt bisweilen den Blick auf gerade notwendige Maßnahmen. Dabei folgen die meisten ärztlichen Entscheidungen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) letztlich einem einfachen und geradlinigen Schema. Diese klaren Standards herauszuarbeiten, sie in ärztliche Kochrezepte umzuformulieren, ist die Idee hinter diesem Beitrag. Ein paar Bereiche bleiben dabei zunächst ausgespart, nämlich F die lebensbedrohlichen akuten Komplikationen der Erkrankung, F das Rezidiv der Lupusnephritis und F die Schwangerschaft. Diese Situationen kann können sehr kritisch und bisweilen sehr komplex werden. Das Management solcher Patienten sollte vornehmlich erfahrenen Zentren überlassen werden.

Diagnose SLE Für die Diagnose SLE benötigt man positive ANA (mindestens 1:80), eine Organmanifestation und zumindest noch einen anderen typischen Autoantikörper. Bekanntermaßen sind die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) Klassifikationskriterien [1]. Sie für die Diagnose zu nehmen, ist streng genommen eine missbräuchliche Verwendung. Eine Sensitivität von 83% und eine Spezifität von 93% [2] sind nicht schlecht, aber auch nicht für jede Situation gut ge-

nug. Die ACR-Kriterien stehen aber dafür, dass der SLE typischerweise zu mehreren Autoantikörpern und antikörpermediierten Organmanifestationen führt. Zudem geben sie einen guten Überblick über häufige Organbeteiligungsmuster. Ein ANA-negativer SLE ist eine sehr fragwürdige Angelegenheit. Wenn die antinukleären Antikörper (ANA) in der indirekten Immunfluoreszenz nie positiv (mindestens 1:80) waren, ist die Wahrscheinlichkeit eines SLE extrem gering. Auf Enzyme-linked-immunosorbent-assay(ELISA)-Tests kann man sich aber nicht in gleichem Ausmaß verlassen, da es mehr Fehlermöglichkeiten gibt. Positive ANA und mehrere typische SLE-Manifestationen in offensichtlicher Ausprägung ergeben meist eine klare Diagnose. Schwieriger kann es sein, wenn eine einzelne Manifestation im Vordergrund steht. Bei einer ANA-positiven, Anti-CCP-Antikörper-negativen frischen (oder nichterosiven) Polyarthritis würden positive Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) zur Diagnose SLE führen – wenn der Test spezifisch genug ist (d. h. Farr-Radioimmunoassay ja, Crithidien-Test ja, ELISA in der Regel nein). ELISA-positive Anti-dsDNA-Antikörper passen zu der Idee SLE, beweisen sie aber nicht. Anti-Sm-Antikörper dagegen sind ein klares Indiz. Anti-U1RNP-Antikörper würden nur isoliert zur „mixed connective tissue disease“ (MCTD) passen und weisen sonst meist auf SLE hin. Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörper lassen auch an Sjögren-Syndrom und eventuell systemische Sklerose denken. Die Kombination aus ANA, Polyarthritis und einem anderen klaren Symptom wie (gesicher-

ter) Hautlupus oder Thrombopenie/Leukopenie ergibt fast immer eine klare Diagnose (98 bzw. 96% Spezifität). Klassische Fallen sind F Virusinfekte (ANA möglich, Arthralgien häufig, Arthritis und Blutbildveränderungen kommen vor), F das primäre Anti-Phospholipid-Syndrom (APS), das häufig mit ANA und einer (eher leichten) Thrombopenie assoziiert ist, und F die Hashimoto-Thyreoiditis (ANA und Arthralgien häufig).

Einschub Anti-Phospholipid-Antikörper Antikörper gegen Phospholipide, insbesondere Lupus-Antikoagulans und IgGund IgM-Antikörper gegen Cardiolipin und β2-Glykoprotein I, können eine diagnostische Rolle spielen, wenn sie kombiniert mit anderen spezifischen Antikörpern oder mit nicht zu einem APS passenden Symptomen auftreten. Noch bedeutender sind sie, wenn sie thrombotische Ereignisse induzieren, also ein APS vorliegt. Wichtig ist, dass nur das sehr seltene katastrophale APS mit Multiorganversagen auch immunsuppressiv behandelt wird. Sonst ist nach venösen Ereignissen die Dauerantikoagulation und nach arteriellen Ereignissen die Dauertherapie mit Plättchenaggregationshemmern und/oder Antikoagulanzien prophylaktisch notwendig. Bei positiven Antikörpern ohne Ereignis verwenden die Autoren in der Regel niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS), um zumindest arterielle Ereignisse zu verhindern. Zeitschrift für Rheumatologie 2014 

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Hot Topics Tab. 1  SASKIA-Basismaßnahmen SLE Antimalariamittel Sonnenschutz Knochen

Konkrete Maßnahme Hydroxychloroquin (200 mg täglich) Lichtschutzfaktor 50, Kleidung Vitamin D (20.000 IU/Woche)

Impfungen Arteriosklerose

Standard und Influenza, Pneumokokken Risikofaktoren suchen und modifizieren

Für wen? Alle ohne Kontraindikation Alle mit UV-Empfindlichkeit Alle (mit nicht normalem 25(OH)Vitamin-D-Wert) Alle Alle

Basismaßnahmen bei SLE

Organcheck

Eine gute Basis jeder SLE-Therapie besteht aus 200 mg Hydroxychloroquin täglich, einer großen Tube Sonnenschutz Lichtschutzfaktor 50, 20.000 IU Vitamin D wöchentlichs sowie einem gut gefüllten Impfpass und wird durch die Kontrolle der Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (KHK) verfeinert.

Zu jeder SLE-Kontrolle gehören Differenzialblutbild und Urinstreifen, BSG, CRP und C3. Während die meisten anderen Organmanifestationen in Anamnese und klinisch-physikalischer Untersuchung auffallen, gilt das für Blutbildveränderungen und Nephritis bekanntermaßen oft nicht. Daher gehören sowohl zur Erst- als auch zur Kontrolluntersuchung F Blutbild (möglichst mit Differenzialblutbild wegen der Lymphopenie) und F Harnstreifen.

SASKIA-Basismaßnahmen.  Ist die Diagnose SLE plausibel, geht es an den Check der SASKIA-Basismaßnahmen (. Tab. 1): Antimalariamittel sind Standard, wenn nicht kontraindiziert, und Hydroxychloroquin macht bis 6,5 mg/kg ideales Körpergewicht (als Funktion der Körpergröße) täglich auch praktisch keine Augenprobleme (kumulative Toxizität ist als Idee weitgehend verlassen). Sonnenschutz (Lichtschutzfaktor 50) ist bei allen UV-empfindlichen Patienten, unter anderem allen mit entsprechenden Exanthemen, unbedingt erforderlich. Um den Knochen zu schützen, muss Vitamin D (25-Hydroxy-Vitamin D) im Normbereich sein oder substituiert werden. Kontrollieren Sie bitte auch den Impfpass Ihrer SLE-Patienten: Standard ist Pflicht, Influenza und Pneumokokken sind wegen des erhöhten Infektionsrisikos sinnvoll. Und schließlich müssen wegen des hohen vaskulären Risikos die Risikofaktoren der Arteriosklerose (Nikotin, Familienanamnese, Diabetes, Blutdruck, Cholesterin) erhoben und wenn nötig angegangen werden. Hingegen spielen Antikonzeption und etwaige Hormongaben nur bei zusätzlicher Thromboseproblematik (APS) eine relevante negative Rolle.

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Jede Proteinurie muss in der Folge quantifiziert, jeder Erythro- oder Leukozyturie mittels Sediment nachgegangen werden. Bei deutlicher Proteinurie (>0,5 g/ Tag) oder Zylindern im Sediment ist in der Regel die Nierenbiopsie angeraten. Die Bestimmung der Werte von Serumkreatinin, Transaminasen, Kreatinkinase (CK) und Laktatdehydrogenase (LDH) auf der Organseite haben sich ebenso bewährt wie Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Komplement (meist C3c) auf der Aktivitätsseite. C-reaktives Protein (CRP) ist v. a. ein Marker für Infektionen, weil es beim SLE (außer bei Serositis oder Arthritis) meist nicht relevant erhöht ist.

Gefahr durch Infektionen und Arteriosklerose Gefäßereignisse und schwere, v. a. bakterielle Infektionen sind heute die wesentlichen Todesursachen bei SLE-Patienten. Das vaskuläre Risiko bedeutet zunächst einmal die regelmäßige Kontrolle von Risikofaktoren der Arteriosklerose. Aber auch junge SLE-Patientinnen können ohne sonstige offensichtliche Risikofaktoren

Myokardinfarkte erleiden. Deshalb sind Infarktsymptome wie belastungsabhängiger Thoraxschmerz unbedingt ernst zu nehmen. Wenn nicht klar ist, ob die neuen Symptome vom SLE oder einer Infektion stammen, muss anfangs immer vom Vorliegen einer Infektion ausgegangen werden. Ein deutlich erhöhter CRPWert kann den entscheidenden Hinweis auf das Vorliegen einer bakteriellen Infektion geben. Aber auch Virusinfektionen (Herpes zoster, Zytomegalievirus) und sogar Tuberkulose kommen immer wieder vor.

Glukokortikoide Prednisolon ist der schnellste Weg zur Besserung nicht renaler Organsymptome. Man nehme für den Schub täglich 0,5 mg/ kg Körpergewicht und reduziere die Dosis mittelfristig auf 7,5 mg täglich. Prednisolon ist immer noch der schnellste Weg, SLE-Manifestationen kurzfristig zu kontrollieren. Glukokortikoide sind aber auch ein entscheidender Risikofaktor für F Infektionen, F Arteriosklerose, F Osteoporose und F Katarakt. Daher darf die Erhaltungsdosis nicht höher als 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich liegen – eine Dosis von 5 mg oder weniger ist noch besser. Kurzfristig reichen für allgemeine Schübe (ohne Organbeteiligung) fast immer 1 mg/kg, meist auch noch die Hälfte aus und eine rasche Reduktion ist oft möglich. Die Autoren empfehlen für den Schub täglich 0,5 mg/kg Körpergewicht und eine Reduktion der Dosis mittelfristig auf 7,5 mg täglich. Für die reine Lupusnephritis legen neue Daten nahe, dass eine Glukokortikoidgabe vielleicht gar nicht notwendig ist.

Aktivitätsabschätzung im Verlauf Man nehme die Zutaten wenigstens eines etablierten SLE-Scores und lasse sich nicht von Fibromyalgie und Infektionen täuschen.

Tab. 2  Konkret abzufragende Symptome und ihre Einschätzung Symptome Fatigue Fieber (>38°C) Haarausfall Schleimhautulzera Raynaud-Syndrom Gelenkschmerzen Muskelschmerzen Muskelschwäche Pleuritische Schmerzen Atemnot Depression Krampfanfälle Sehstörung Kopfschmerzen

Aktivität Gut möglich Möglich Gut möglich Gut möglich Möglich Gut möglich Gut möglich Möglich (selten) Möglich Möglich (selten) Möglich (selten) Möglich Möglich (selten) Möglich (selten)

SLE-Schaden Möglich   Möglich     Möglich Möglich Möglich (Folgezustand)   Möglich Möglich Möglich Möglich  

Andere Ursachen FMS, Depression Häufiger Infektionen UAW, Schilddrüse Virusinfektionen Dauerzustand FMS, (Infektionen) FMS, (Infektionen) Neurologisch TVT, vertebragen Kardial, Infektionen MDK, UAW Insult, Infektion, Tu Insult, MS, Tu, Tbc Alle möglichen

FMS Fibromyalgiesyndrom, MDK manisch-depressive Krankheit, MS Multiple Sklerose, Tbc Tuberkulose, Tu Tumor, TVT tiefe Venenthrombose, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung.

Zusätzlich zur Routine jeder rheumatologischen Untersuchung bedarf das Management von SLE-Patienten F bestimmter gezielter Fragen (z. B. Fatigue? Fieber? Myalgien? Arthralgien? Schleimhautulzera? Raynaud?), F der Blutdruckmessung und F der bereits oben angesprochenen Laboruntersuchungen. Symptome sind nach Möglichkeit zu objektivieren, z. B. F geschwollene und druckschmerzhafte Gelenke bei Gelenkschmerzen oder F vorbekannter Arthritis, F visuelle Analogskala (VAS) oder F Fatigue-Scores bei Fatigue. Insgesamt bedeutet das, zumindest die Einzelkomponenten eines oder mehrerer SLE-Scores zu erheben [3]. Das empfehlen auch EULAR (European League against Rheumatism, [4]) und DGRh (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, http://dgrh.de/qualitaetsmanual5510. html) – und das gezielte Abfragen ist auch in der Routine zeiteffizient. Sowohl in der klinischen Realität als auch für die Scores muss die SLE-Aktivität gegen sowohl Schaden wie auch andere Ursachen für die Symptome abgegrenzt werden. Narben nach diskoidem LE sind zweifellos ein Schaden, aber sonst sollte mit der Idee einer irreversiblen Veränderung sehr behutsam umgegangen wer-

den. Fatigue, Proteinurie, sogar RaynaudSyndrom können unter Therapie plötzlich verschwinden. Klassiker für die alternative Genese von Fatigue, Myalgien und Arthralgien ist das Fibromyalgiesyndrom, das bei SLE-Patienten im Langzeitverlauf gehäuft vorkommt und nicht auf eine Immunsuppression reagieren wird, wenn es sich auch auf Glukokortikoide oft kurzfristig scheinbar bessert. Die anderen wesentlichen Fallen sind F unerwünschte Medikamentenwirkungen (Blutbild unter Azathioprin), F Infektionen und F selten Malignome (Erythrozyturie bei Blasenkarzinom). Manche der Autoantikörpertests (AntidsDNA, Anti-Histon, Anti-Nukleosomen/Chromatin) können auch im Verlauf in Abständen sinnvoll sein. Sie begründen aber per se keine Therapieveränderung. Jede entzündliche Organaktivität, jede höhergradige Verminderung von Blutzellen und jede Anämie, die nicht durch Eisenmangel bedingt ist, sind hingegen Gründe zur Therapieeskalation. Auch fraglich entzündliche Symptome in Kombination mit steigenden Antikörpern oder sinkendem C3-Wert sprechen für eine SLE-Aktivität.

Therapie leichter und mittelschwerer Organmanifestationen (ohne Niere) Genügt Hydroychychloroquin nicht, nehme man 2 mg/kg Azathioprin täglich oder 20 mg Methotrexat einmal in der Woche. Reicht das bei 3- bis 6-monatiger Anwendung nicht, prüfe man die Aktivität und greife zur Belimumabinfusion. Sind SLE-Manifestationen mit 5 mg Prednisolon und Hydroxychloroquin annehmbar (oder bereits bewiesen) nicht ausreichend kontrolliert, kommen entweder F Azathioprin (meist 2 mg/kg Körpergewicht täglich) oder F das in Deutschland formal für den SLE nicht zugelassene Methotrexat (15–25 mg/Woche oral oder s.c.) zum Einsatz [5]. Hydroxychloroquin sollte, wie bei allen anderen SLE-Medikamenten, als Kombinationspartner weiter gegeben werden. Methotrexat wirkt besonders bei entzündlichen Organmanifestationen (Arthritis, Haut, Myositis, periphere Vaskulitis) gut, ist aber bei Nierenfunktionseinschränkung und Schwangerschaft(swunsch) absolut kontraindiziert. Bei Azathioprin sind v. a. in den ersten Wochen der Therapie sehr engmaschig Blutbild und Transaminasen zu kontrollieren. Ist innerhalb von 3 Monaten keine Wirkung zu sehen, ist es Zeit für einen Wechsel. Hat Azathioprin (und/oder Methotrexat) nicht ausreichend gewirkt und liegt keine aktive Nephritis oder schwere Beteiligung des Zentralnervensystems vor, ist die Biologikatherapie mit Belimumab der nächste zugelassene Schritt [6]. Vor dem Start der Belimumabtherapie sollte nochmals überprüft werden, ob die Symptome tatsächlich durch den SLE bedingt sind. Ohne Antikörpernachweis und Komplementverbrauch ist Belimumab weniger gut wirksam. Der Wirkeintritt von Belimumab ist meist eher langsam, sollte aber innerhalb von 3 bis 6 Monaten klar erkennbar sein. Wichtig ist, dass bei den ersten Infusionen offenbar auch nach Stunden Infusionsreaktionen auftreten können.

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Hot Topics Kochrezepte SLE F Für die Diagnose SLE benötigt man posi-

tive ANA (mindestens 1:80), eine Organmanifestation und zumindest noch einen anderen typischen Autoantikörper. F Zu jeder SLE-Kontrolle gehören Differenzialblutbild und Urinstreifen, BSG, CRP und C3. F Eine gute Basis jeder SLE-Therapie besteht aus 200 mg Hydroxychloroquin täglich, einer großen Tube Sonnenschutz Lichtschutzfaktor 50, 20.000 IU Vitamin D wöchentlich sowie einem gut gefüllten Impfpass und wird durch die Kontrolle der Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit (KHK) verfeinert. F Prednisolon ist der schnellste Weg zur Besserung nicht renaler Organsymptome. Man nehme für den Schub täglich 0,5 mg/kg Körpergewicht und reduziere die Dosis mittelfristig auf 7,5 mg täglich. F Man nehme die Zutaten wenigstens eines etablierten SLE-Scores und lasse sich nicht von Fibromyalgie und Infektionen täuschen. F Genügt Hydroychychloroquin nicht, nehme man 2 mg/kg Azathioprin täglich oder 20 mg Methotrexat einmal in der Woche. Reicht das bei 3- bis 6-monatiger Anwendung nicht, prüfe man die Aktivität und greife zur Belimumabinfusion. F Man sichere die Lupusnephritis nach Möglichkeit mittels Biopsie. Nephritiden der ISN/RPS-Klassen III, IV und V werden mittels 6-mal 500 mg Cyclophosphamid i. v. (14-tägig) nach dem Euro-Lupus-Schema und Umstieg auf 2 mg/kg Azathioprin oder (off label) mit MMF (Zieldosis in den ersten 6 Monaten 3 g/Tag, dann 2 g/Tag) behandelt.

Therapie der Lupusnephritis Man sichere die Lupusnephritis nach Möglichkeit mittels Biopsie. Nephritiden der ISN/RPS-Klassen III, IV und V werden mittels 6-mal 500 mg Cyclophosphamid i.v. (14-tägig) nach dem Euro-LupusSchema und Umstieg auf 2 mg/kg Azathioprin oder (off label!) mit MMF (Zieldosis in den ersten 6 Monaten 3 g/Tag, dann 2 g/ Tag) behandelt. Jede neu aufgetretene und persistierende Proteinurie von mehr als 0,5 g/Tag sollte bioptisch abgeklärt werden, besonders bei parallel nachweisbaren dysmorphen Erythrozyten oder Zylindern im Sediment [7].

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Die Klassifikation erfolgt heute nach der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS, [8]). Die aktive Lupusnephritis der Klassen III, IV und V wird entweder mit niedrig dosiertem Cyclophosphamid (sechsmal 500 mg Fixdosis in vierzehntägigen Abständen nach dem Euro-Lupus-Schema [9] und danach Umstieg auf 2 mg/kg Azathioprin) oder, off label, mit Mycophenolat-Mofetil (MMF; Zieldosis anfangs 3 g/Tag, nach 6 Monaten auf 2 g/Tag reduziert) behandelt. Alternativ zu Azathioprin wird in der Erhaltungstherapie nach Cyclophosphamid (off label) MMF empfohlen, wenn Azathioprin nicht möglich oder nicht ausreichend wirksam ist [10]. Bei besonders schlechter Prognose kommt nach wie vor Cyclophosphamid nach dem Protokoll des National Institute of Health (NIH) in Frage. Hingegen ist bei leichten Formen (Klasse II mit deutlicher Proteinurie) Azathioprin ausreichend. Glukokortikoide sind vermutlich für die Nierenbeteiligung nicht notwendig [11]. Neben der immunsuppressiven Therapie ist unbedingt eine exakte Blutdruckeinstellung, in der Regel mit ACEHemmern, erforderlich. Bei persistierendem LDL-Cholesterin >100 mg/dl (2,58 mmol/l) sollten Statine eingesetzt werden. Die Gabe von 100 mg Aspirin ist oft sinnvoll, bei nephrotischem Syndrom und Serumalbumin

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