ARCPED-3727; No of Pages 8
Rec¸u le : 14 mai 2014 Accepte´ le : 19 juin 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point § Practical management of neonatal sepsis risk in term or near-term infants D. Astruc*, C. Zores, L. Dillenseger, C. Scheib, P. Kuhn Service de ne´onatologie et re´animation ne´onatale, hoˆpital Hautepierre, 1, avenue Molie`re,
Prise en charge du risque infectieux ne´onatal chez l’enfant a` terme ou proche du terme
67098 Strasbourg cedex, France
Summary
Re´sume´
Incidence of neonatal early-onset sepsis has dramatically declined in France from 0.65 to 0.23% live births in 10 years since national guidelines to detect and treat intrapartum women with group B streptococcus colonization have been adopted. However, neonatal early-onset sepsis continues to be a common healthcare burden. Group B streptococcus (GBS) remains the leading cause of bacterial infection in term or near-term infants. As a result of prevention strategies, approximately 30% of pregnant women and more than 2% of newborns are treated with systemic antibiotics. Concerns have been expressed about the safety of wide use of antibiotics such as antibiotic resistance, emergence of Escherichia coli infections, and long-term side effects due to gut microbiota modifications. New recommendations from the Centers of Disease Control in the United States and from European countries aim at improving GBS detection methods, updating algorithms for GBS intrapartum chemoprophylaxis in pregnant women, defining high-risk newborns more efficiently, and limiting biological evaluation in low-risk newborns. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Bien que la pre´valence de l’infection ne´onatale pre´coce ait nettement diminue´ en France, passant de 0,65 a` 0,23/1000 en dix ans pour les formes invasives, depuis que des recommandations nationales ont e´te´ e´mises, elle reste un proble`me de sante´ publique d’actualite´. Le streptocoque du groupe B (SGB) est toujours la cause principale des infections de l’enfant a` terme ou proche du terme. Du fait des strate´gies de pre´vention environ 30 % des femmes enceintes et plus de 2 % des nouveau-ne´s sont traite´s par antibiotiques. Des interrogations ont e´te´ souleve´es sur l’innocuite´ d’une utilisation aussi large des antibiotiques, notamment quant aux risques de de´veloppement de re´sistances, d’e´mergence d’infections a` Escherichia coli ou d’effets inde´sirables a` long terme dus aux modifications du microbiote intestinal. Les nouvelles recommandations e´mises par le Centers for Disease Control and Prevention aux E´tats-Unis et par d’autres pays europe´ens ont pour but d’ame´liorer les me´thodes de de´pistage du SGB et les algorithmes d’antibioprophylaxie intrapartum chez la femme enceinte, de mieux identifier les nouveau-ne´s a` haut risque et de limiter les e´valuations biologiques chez les nouveau-ne´s a` bas risque. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction Streptococcus agalactiae ou streptocoque du groupe B (SGB) a e´te´ identifie´ comme la premie`re cause des infections du nouveau-ne´ dans les anne´es 1970. Le taux de mortalite´ e´tait alors proche de 50 % [1]. En l’absence de mesures pre´ventives §
Travail pre´sente´ aux Journe´es nationales de ne´onatalogie 2014 (JNN 2014), Paris 27–28 mars 2014. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (D. Astruc).
50 % des nouveau-ne´s de me`res porteuses de SGB sont colonise´s a` la naissance et 1 a` 2 % de´veloppent une infection ne´onatale pre´coce (INP) [1]. Dans les anne´es 1980 des e´tudes cliniques ont de´montre´ l’efficacite´ de l’antibioprophylaxie intrapartum (AIP) par pe´nicilline ou ampicilline pour diminuer le risque d’INP [1]. Afin d’identifier les me`res devant en be´ne´ficier, des strate´gies reposant sur le de´pistage syste´matique du portage de SGB ou de facteurs de risque ont e´te´ de´veloppe´es et diffuse´es sous forme de recommandations de pratique clinique a` partir du milieu des anne´es 1990 [2]. Le taux d’attaque des INP prouve´es a ainsi diminue´ en trois
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.06.013 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-8 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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de´cennies de plus de 1,5/1000 naissances vivantes a` 0,25– 0,50/1000 dans les pays de´veloppe´s [3–5]. L’e´valuation de ces recommandations au cours des 15 dernie`res anne´es a permis d’analyser les causes des e´checs de la pre´vention, d’e´tudier les risques potentiels lie´s a` une large utilisation des antibiotiques chez la me`re et le nouveau-ne´ et de formuler des recommandations re´vise´es [6–9].
2. Historique de l’e´laboration des premie`res recommandations 2.1. Aux E´tats-Unis En 1996 aux E´tats-Unis le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a publie´ les premie`res recommandations reposant sur deux strate´gies conside´re´es alors comme e´quivalentes pour identifier les me`res a` risque de donner naissance a` un enfant infecte´ et chez qui une AIP devait eˆtre propose´e (tableau I) [2]. En 2002 une vaste e´tude de cohorte re´trospective portant sur 600 000 naissances vivantes a montre´ que la strate´gie de de´pistage syste´matique du SGB e´tait au moins 50 % plus efficace que celle base´e sur les facteurs de risque [10]. Sur ces arguments, le CDC a modifie´ ses recommandations la meˆme anne´e et a pre´conise´ le de´pistage universel du SGB en fin de grossesse et l’utilisation d’une approche base´e sur les facteurs de risque lorsque la colonisation a` SGB e´tait inconnue [11].
2.2. En France En 2001 l’Agence nationale d’accre´ditation et d’e´valuation de la sante´ (Anaes) a recommande´ le de´pistage syste´matique du SGB entre 34 et 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA) a` partir d’un pre´le`vement vaginal. Les indications d’AIP e´taient proches de celles du CDC de 2002 en dehors du fait que le seuil de dure´e de la rupture prolonge´e de la poche des eaux (RPPDE) e´tait fixe´ a` 12 h [12]. Tableau I Strate´gies d’antibioprophylaxie intrapartum. De´pistage universel SGB
Facteurs de risque
Frottis vaginal et rectal a` 35–37 SA positif Pre´maturite´ < 37 SA et absence de culture
Fie`vre 38 8C RPPDE 18 h Pre´maturite´ < 37 SA
Bacte´riurie a` SGB pendant la grossesse Ante´ce´dent enfant avec INP a` SGB Pe´nicilline G ou ampicilline Si allergie pe´nicilline : clindamycine ou e´rythromycine AIP ade´quate si > 4 h avant la naissance D’apre`s [2]. AIP : antibioprophylaxie intrapartum ; INP : infection ne´onatale pre´coce ; RPPDE : rupture prolonge´e de la poche des eaux ; SGB : streptocoque du groupe B ; SA : semaines d’ame´norrhe´e.
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En septembre 2002 l’Anaes a e´mis des recommandations sur la prise en charge ne´onatale [13]. Les particularite´s par rapport a` celles e´mises par le CDC portaient sur : la de ´ finition de l’INP en infection certaine, probable et possible ; la de ´ finition standardise´e de la chorio-amniotite : fie`vre 38 8C, tachycardie fœtale > 160/min, syndrome inflammatoire maternel ou pre´sence de germes dans le liquide amniotique ; la reconnaissance du ro ˆ le diagnostique des marqueurs de l’inflammation repre´sente´s par la prote´ine C re´active (CRP) et l’interleukine 6 et l’inte´reˆt modeste de la nume´ration formule sanguine (NFS) ; la pratique de pre ´ le`vements de liquide gastrique, de pre´le`vements pe´riphe´riques (oreille + un autre au choix) et du frottis placentaire pour le diagnostic bacte´riologique ; l’association du ce ´ fotaxime a` l’amoxicilline et a` un aminoside en cas d’infection se´ve`re.
2.3. E´valuation de l’application des recommandations Van Dyke et al. a` partir d’une cohorte re´trospective de plus de 800 000 patientes suivies en 2003–2004 ont observe´ un taux de de´pistage de SGB de 85 % et d’AIP ade´quate chez 73,8 % des femmes la ne´cessitant [14]. En France en 2005–2007 a` Caen 88,3 % des patientes avaient be´ne´ficie´ d’un de´pistage ante´natal et 90 % de celles ayant un re´sultat positif avaient eu une antibiothe´rapie [15]. Au sein du re´seau Aurore a` Lyon 91,1 % des patientes avaient eu un de´pistage ante´natal [16]. L’observance de l’aspect ne´onatal a e´te´ moins e´value´e. Une e´tude base´e sur les pratiques des pe´diatres de la me´tropole lilloise a mis en e´vidence un exce`s de prescription d’examens comple´mentaires puisque 71 % en prescrivaient chez un nouveau-ne´ asymptomatique de me`re colonise´e par SGB et ayant eu une AIP ade´quate [17]. Une triple antibiothe´rapie (ce´fotaximeamoxicilline-aminoside) e´tait prescrite d’emble´e pour 41 % des pe´diatres sans tenir compte du tableau clinique. La dure´e de l’antibiothe´rapie e´tait supe´rieure a` 8 jours dans 56 % des re´ponses. Dans une e´tude observationnelle en re´gion Bourgogne, Labenne et al. ont note´ une antibiothe´rapie a` trop large spectre dans 23,5 % des cas d’INP et une dure´e de traitement excessive dans 28 % des cas [18].
3. Donne´es e´pide´miologiques actuelles 3.1. Difficulte´s de la mesure de l’ensemble des INP La majorite´ des e´tudes e´pide´miologiques et cliniques portent sur les INP prouve´es par une he´moculture ou une culture de liquide ce´phalo-rachidien (LCR) positives [4–6,19,20]. Dans une vaste e´tude prospective re´alise´e en 2004–2005 en Espagne en utilisant la CRP et les frottis d’oreille et de pharynx, CarbonellEstrany et al. ont estime´ les taux d’INP prouve´e et probable
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Risque infectieux du nouveau-ne´ a` terme
respectivement a` 0,39 et 0,47/1000 [21]. A` Londres en 2001, Luck et al. en utilisant la CRP et le frottis d’oreille ont observe´ des taux d’INP prouve´e et probable de 1,1 et 2,5/1000 [22]. En France des taux d’INP varient de 3 a` 7/1000 du fait de l’inclusion des infections possibles [13].
3.2. E´volution du taux d’attaque et de la mortalite´ de l’INP invasive En France le taux d’INP a` SGB a diminue´ lentement de 1997 a` 2002, passant de 0,65 a` 0,46/1000 puis de fac¸on plus nette pour atteindre 0,23/1000 en 2006 [4]. Aux E´tats-Unis ce taux a diminue´ de 1,7/1000 au de´but des anne´es 1990 a` 0,24/1000 en 2012 [3]. Le Royaume-Uni qui a une strate´gie base´e sur les facteurs de risque a un taux d’attaque a` 0,50/1000 [5]. Le taux d’attaque global d’INP invasive, tous germes confondus, au cours de la pe´riode 2006–2009 e´tait de 0,9/1000 aux E´tatsUnis (0,56/1000 en cas de poids > 2500 g) et au Royaume-Uni [5,20]. La mortalite´ des INP invasives a` SGB est faible chez les nouveau-ne´s a` terme, de 0 a` 2 % aux E´tats-Unis sur une pe´riode de 2005–2009, mais de 22 a` 30 % chez le pre´mature´ [19,20]. En France, le re´seau Epibac a recense´, en 2006, 5 de´ce`s, soit environ 4 % des cas, pre´mature´s inclus [4].
4. Interrogations souleve´es par la ge´ne´ralisation des programmes de de´pistage syste´matique ou d’AIP La large implantation des programmes de pre´vention de l’infection a` SGB depuis le de´but des anne´es 2000 a permis d’en analyser l’efficacite´ et d’identifier les risques d’une antibiothe´rapie prescrite a` pre`s de 30 % des femmes enceintes et de 2 a` 10 % des nouveau-ne´s [14,18,23]. Ces re´flexions ont conduit a` des modifications des recommandations a` partir des anne´es 2010.
4.1. Quelles sont les raisons des e´checs de la pre´vention ? Van Dyke et al. en ont e´voque´ trois : les faux-ne ´ gatifs, estime´s de 4 a` 8 %, dus aux limites de la technique de la culture de de´pistage ; l’insuffisance de de ´ pistage chez les patientes qui accouchent d’un pre´mature´ ; une AIP inade ´ quate en cas d’allergie a` la pe´nicilline. Parmi les me`res accouchant de pre´mature´s, 50,4 % n’ont pas eu de de´pistage ante´natal et seulement 63,4 % de celles avec colonisation inconnue be´ne´ficient d’une AIP [14]. Actuellement, 61 a` 82 % des INP a` SGB surviennent dans un contexte de de´pistage du SGB ne´gatif [14,23].
4.2. Existe-t-il une modification de l’expression clinique de l’INP ? Des craintes avaient e´te´ e´mises concernant l’impact de l’AIP sur la pre´sentation clinique de l’INP dans la mesure ou` elle
pourrait masquer les signes cliniques d’infection ou retarder leur apparition apre`s la sortie de la maternite´ [6]. Dans une large e´tude re´trospective portant sur pre`s de 300 000 naissances Bromberger et al. ont identifie´ 319 enfants avec une INP prouve´e. Que les me`res aient eu ou non une AIP le de´but des signes cliniques chez les enfants a` terme avait eu lieu dans 95 % des cas avant 24 heures de vie et dans 2 cas seulement apre`s 24 heures de vie [24]. D’apre`s une e´tude prospective se´quentielle sur deux pe´riodes de un an incluant plus de 15 000 nouveau-ne´s, la surveillance par examen physique standardise´e serait aussi efficace que l’association a` la NFS et a` la CRP dans l’e´valuation des nouveau-ne´s a` terme a` bas risque [25]. Elle permettrait de plus une diminution de l’antibiothe´rapie (0,5 % versus 1,2 % ; p < 0,001).
4.3. Observe-t-on l’e´mergence d’INP autres qu’a` SGB, une augmentation de la re´sistance aux antibiotiques et un risque d’infection ne´onatale tardive (INT) ? Dans une cohorte prospective de 400 000 naissances vivantes, Stoll et al. ont rapporte´ un taux d’attaque stable a` 0,07/ 1000 d’INP a` Escherichia coli (E. coli) chez les nouveau-ne´s de plus de 2500 g [20]. Cependant une augmentation significative e´tait constate´e chez le tre`s grand pre´mature´ (< 1500 g) entre la pe´riode 1991–1993 et 1997–2000 passant de 3,2 a` 6,8/ 1000 suivie d’une stabilisation a` 5,09/1000 sur la pe´riode 2006–2009. Le SGB reste constamment sensible a` la pe´nicilline G. En revanche des taux de re´sistance croissant de 30 a` 50 % pour l’e´rythromycine et de 25 a` 35 % pour la clindamycine ont e´te´ rapporte´s en Ame´rique du Nord et en Europe [6,26,27]. Bizzarro et al. en e´tudiant les INP a` E. coli au cours de la pe´riode 1979–2006 ont identifie´ une proportion d’infection a` E. coli re´sistant a` l’ampicilline chez les moins de 1500 g avec une association significative a` l’AIP [28]. Ils soulignaient cependant la surestimation probable de ce lien puisque l’AIP e´vite les INP a` E. coli sensibles a` l’ampicilline. En France Kuhn et al. ont note´ 50 % d’INP a` E. coli re´sistants a` l’ampicilline en lien significatif uniquement avec une antibiothe´rapie maternelle prescrite pendant une dure´e de 8 jours pour rupture pre´mature´e des membranes (RPM) [29]. Dans l’e´tude re´alise´e en Bourgogne, une dure´e excessive d’antibiothe´rapie pour INP e´tait un facteur inde´pendant de de´veloppement d’une INT aussi bien chez le pre´mature´ que chez l’enfant a` terme [18]. Cette association a e´galement e´te´ observe´e en Alsace dans une e´tude re´trospective re´gionale de l’ensemble des INT sur une anne´e [30]. Enfin, dans deux unite´s de re´animation ne´onatale, De Man et al. ont de´montre´ que l’association ce´fotaxime-amoxicilline par rapport a` pe´nicilline-tobramycine multipliait par 18 le risque relatif de colonisation avec une souche re´sistante a` cette association (intervalle de confiance [IC] : 5,6–58,0) [31].
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4.4. L’utilisation large des antibiotiques induit-elle des effets de´le´te`res a` long terme ? Une me´ta-analyse portant sur l’association entre une antibiothe´rapie ante´natale ou au cours de la premie`re anne´e de vie et l’asthme a constate´ une association significative (OR : 1,52 ; IC : 1,30–1,77) [32]. Les modifications durables du microbiote intestinal induites par l’antibiothe´rapie pre´coce pourraient eˆtre associe´es a` l’augmentation du risque d’obe´site´ dans l’enfance et d’apparition d’une intole´rance au gluten [33,34].
4.5. A-t-on trouve´ un marqueur biologique consensuel et performant ? La NFS et la CRP sont les seuls tests indique´s dans les recommandations internationales. La NFS associe´e au rapport leucocytes immatures sur leucocytes totaux (I:T) et au taux de plaquettes est l’examen biologique de re´fe´rence aux E´tatsUnis bien que peu sensible [35]. Newman et al. ont montre´, en e´tudiant ces parame`tres par courbe ROC (receiver operating characteristic) et en calculant les rapports de vraisemblance, que la discrimination e´tait meilleure si le pre´le`vement e´tait re´alise´ apre`s 4 heures de vie [36]. La CRP est un marqueur spe´cifique mais tardif de l’INP. Sa sensibilite´ augmente si la premie`re de´termination est faite 6 a` 12 heures apre`s la naissance [37]. Son inte´reˆt pour la de´cision d’arreˆt d’une antibiothe´rapie a e´te´ de´montre´ par Benitz et al. dans une e´tude prospective comportant 1002 enfants suspects d’INP et 134 suspects d’INT [38]. Deux dosages de CRP a` 24 h d’intervalle entre 8 et 48 h apre`s le de´but de la suspicion ont en effet permis d’e´carter le diagnostic d’infection (VPN : 99,7 % ; rapport de vraisemblance ne´gatif : 0,03). Pour Lacaze-Masmonteil et al. un seul dosage a` H18 chez des nouveau-ne´s de plus de 34 SA asymptomatiques serait suffisant (VPN : 93 %) [39]. Dans une e´tude monocentrique franc¸aise, le dosage a` la naissance de la procalcitonine (PCT) sur sang du cordon ombilical a e´te´ inte´gre´ a` l’algorithme de l’Anaes chez 1267 nouveau-ne´s suspects d’INP [40]. La valeur diagnostique du nouvel algorithme e´tait similaire a` celle de l’algorithme de l’Anaes. Son application pourrait permettre de diminuer les bilans biologiques de 42,2 a` 13,1 %.
5. Re´visions des recommandations aux E´tats-Unis en 2010–2013 5.1. Recommandations du CDC, de l’American Academy of Pediatrics (AAP) et du Committee on Fetus and Newborn (COFN) En 2010, le CDC a publie´ des recommandations re´vise´es approuve´es par l’AAP et le COFN en 2011 [6,41]. En 2012 le COFN en a publie´ sur la prise en charge du nouveau-ne´ atteint d’INP suspecte´e ou prouve´e qui pre´cisaient les indications d’e´valuation biologique et les dure´es de l’antibiothe´rapie [42].
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Polin, le premier auteur de ce texte, a clarifie´ en 2013 la position du COFN du fait de discordances dans les algorithmes de prise en charge entre les recommandations du CDC de 2010 et celles du COFN de 2012 [43]. Concernant la pre´vention primaire chez la femme enceinte les principales modifications portaient sur : la description des milieux de culture se ´ lectifs supple´mente´s en antibiotiques ou de milieux chromoge`nes a` utiliser pour la recherche ante´natale de SGB afin d’en augmenter la sensibilite´ ; la possibilite ´ d’utiliser des tests rapides de de´pistage de SGB par re´action par polyme´risation en chaıˆne (PCR) en intrapartum en les re´servant aux situations ou` la colonisation a` SGB n’est pas connue a` terme ; la pre ´ cision de l’algorithme d’indications d’AIP en cas de menace d’accouchement pre´mature´ et de RPM avant terme ; l’antibiothe ´ rapie chez les patientes allergiques a` la pe´nicilline : ce´fazoline en cas de risque anaphylactique faible, clindamycine ou vancomycine en cas de risque anaphylactique e´leve´ selon l’antibiogramme ; l’AIP ade ´ quate qui est de´finie comme e´tant au moins 4 heures de pe´nicilline, ampicilline ou ce´fazoline ; l’algorithme du CDC qui est pre ´ sente´ sur la fig. 1. Le COFN a sugge´re´ quelques variantes a` cet algorithme : les indications de la ponction lombaire (PL) ont e ´ te´ pre´cise´es. Si l’histoire obste´tricale n’identifie pas de facteurs de risque de sepsis, une pe´riode de 4 a` 6 heures d’observation est licite. La PL reste indique´e si l’he´moculture est positive, si les donne´es biologiques sont e´vocatrices d’infection bacte´rienne et chez les nouveau-ne´s qui ne re´pondent pas a` une antibiothe´rapie conventionnelle ; en cas d’AIP inade ´ quate chez un enfant asymptomatique (hors chorio-amniotite) : RPPDE < 18 h : la surveillance clinique a e ´ te´ e´tendue aux 35–36 SA, RPPDE 18 h et > 37 SA : une surveillance clinique a e ´ te´ pre´conise´e, pre ´ maturite´ < 37 SA : he´moculture non ne´cessaire (sauf si de´cision d’antibiothe´rapie), CRP a` 6–12 h possible. Le CDC a de´veloppe´ une application web pour aider au quotidien les cliniciens a` consulter l’algorithme [3].
5.2. Commentaires et approches alternatives Les critiques formule´es aux E´tats-Unis sur ces recommandations ont porte´ sur le traitement antibiotique syste´matique des nouveau-ne´s en contexte de chorio-amniotite (dont la de´finition standardise´e n’a pas e´te´ fournie), l’absence de normes des examens comple´mentaires et les impre´cisions sur la dure´e de l’antibiothe´rapie [44–46]. Pour le CDC, la chorio-amniotite, qui survient chez 1 a` 3,8 % des parturientes, entraıˆne un risque majeur d’INP qui peut mettre en e´chec l’AIP et a e´te´ reconnue responsable de 88 % des cas ou` une INP survenait malgre´ une AIP [47].
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[(Figure_1)TD$IG]
Risque infectieux du nouveau-ne´ a` terme
Signes sepsis néonatal
•NFS, Radiographie thorax, hémoculture, PL •Anbiothérapie
Chorioamniote
•Disussion avec obstétricien •Hémoculture, NFS 6-12 h, anbiothérapie
Anbioprophylaxie non indiquée Anbioprophylaxie indiquée et adéquate
•Soins cliniques habituels
•Observaon ≥ 48 h
Anbioprophylaxiee inadéquate •Observaon ≥ 48 h ≥ 37 SA et RPPDE < 18 h Anbioprophylaxie inadéquate < 37 SA ou RPPDE ≥ 18 h
•Hémoculture, NFS 6-12 h •Observaon ≥ 48 h
Figure 1. Algorithme de prise en charge du nouveau-ne´. NFS : nume´ration formule sanguine ; PL : ponction lombaire ; RPPDE : rupture prolonge´e de la poche des eaux ; SA : semaines d’ame´norrhe´e. D’apre`s [6].
Dans une e´tude re´trospective portant sur des nouveau-ne´s 35 SA asymptomatiques en 2008–2009 et pris en charge selon les recommandations du CDC de 2002, Mukhopadhyay et al. a` Boston ont montre´ que 14,7 % avaient eu une e´valuation biologique pour INP et que la moitie´ d’entre eux avaient e´te´ traite´s par antibiotiques. L’application des recommandations de 2010 aurait permis de diminuer de 23 % le nombre d’e´valuations biologiques, dont 70 % des restantes avaient e´te´ faites pour fie`vre maternelle et avaient conduit a` une antibiothe´rapie dans 80 % des cas [48]. En 2011 les ne´onatologistes des hoˆpitaux du programme Kaiser ont de´veloppe´ un mode`le multivarie´ pre´dictif du risque de sepsis chez les nouveau-ne´s a` terme ou proche du terme. Ils ont retenu l’AG, la dure´e de RPPDE et la tempe´rature maternelle en tant que variables continues plutoˆt que dichotomiques et l’AIP et le portage de SGB comme variables de cate´gorie. Ce mode`le multivarie´ donne au clinicien un moyen rapide d’estimer une probabilite´ d’INP de`s la naissance. Selon les auteurs ce mode`le permettrait d’identifier autant d’enfants a` haut risque que le mode`le dichotomique du CDC tout en diminuant de moitie´ le nombre d’e´valuations biologiques. Un calculateur du risque est disponible en ligne [49]. Ces meˆmes auteurs ont comple´te´ leur approche en 2014 en associant des crite`res cliniques de´finis en 3 stades : infection clinique, pre´sentation clinique e´quivoque et enfant normal. Le seuil de risque calcule´ a` partir des donne´es obste´tricales comme pre´ce´demment e´tait e´galement divise´ en 3 cate´gories (< 0,64/1000 naissances vivantes, > 1 541 000 et entre les deux). Pour les auteurs cette approche induirait une diminution du taux d’antibiothe´rapie initiale a` 4 % de l’ensemble des nouveau-ne´s au lieu de 6–10 % actuellement. Ils envisageaient une ame´lioration possible ulte´rieure de leur algorithme par l’ajout de marqueurs sanguins utilisant la ge´nomique ou la prote´omique [35].
6. Autres recommandations re´vise´es apre`s 2010 en Europe 6.1. Au Royaume-Uni Le Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) a diffuse´ en juillet 2012 une actualisation de ses recommandations. Le de´pistage syste´matique du portage de SGB n’y e´tait toujours pas conseille´ [7]. Cette position a e´te´ argumente´e par le faible taux d’INP au Royaume-Uni (0,50/1000) proche de celui des E´tats-Unis apre`s imple´mentation du de´pistage syste´matique et par les conclusions d’une revue Cochrane n’ayant pas mis en e´vidence d’effet prouve´ sur la diminution de la mortalite´ lie´e au SGB [50]. Concernant la prise en charge ne´onatale le RCOG n’impose qu’un traitement antibiotique imme´diat en pre´sence de signes cliniques d’INP. Dans les autres situations une pe´riode d’observation clinique de 24 heures est sugge´re´e sans aucun examen biologique comple´mentaire [7]. Dans un document intitule´ Antibiotics for early-onset neonatal infection diffuse´ en aouˆt 2012 par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) les indications et dure´es d’antibiothe´rapie ont e´te´ mieux pre´cise´es. Les e´le´ments de de´cision d’une infection possible tiennent compte de facteurs de risque obste´tricaux et de 23 indicateurs cliniques. Certains de ces crite`res sont des « drapeaux rouges » (red flags) comme par exemple une de´tresse respiratoire ne´onatale de´butant 4 heures apre`s la naissance ou la pre´sence de signes de choc. La pre´sence d’un drapeau rouge ou de deux ou plus des autres crite`res imposent une antibiothe´rapie imme´diate. Le dosage de la CRP doit eˆtre re´alise´ lors de la mise en place de l’antibiothe´rapie, a` H18–24 et a` H36. La de´cision de poursuivre ou non l’antibiothe´rapie doit eˆtre prise a` H36. L’antibiothe´rapie initiale repose sur la pe´nicilline G et la gentamicine [51].
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6.2. En Suisse Les recommandations publie´es en 2013 par la Socie´te´ suisse de ne´onatologie concernent les nouveau-ne´s de plus de 34 SA. Le dosage des marqueurs se´riques de l’inflammation n’y est pas recommande´ et l’antibiothe´rapie imme´diate y est re´serve´e aux enfants symptomatiques. Dans toutes les autres situations, chorio-amniotite comprise, une surveillance clinique est pre´conise´e dont les modalite´s sont clairement de´taille´es [9].
6.3. En Espagne Publie´es en 2012 ces recommandations sont e´galement tre`s proches de celles du CDC. La seule particularite´ est l’administration d’une dose de 50 000 U de pe´nicilline G en intramusculaire a` la 1re heure de vie dans les situations de nouveau-ne´ asymptomatique et d’AIP inade´quate [8].
7. Synthe`se L’application optimale d’un programme de pre´vention primaire base´ sur le de´pistage ante´natal du SGB en ame´liorant les techniques de pre´le`vement et de culture, l’application de l’AIP en situation d’accouchement pre´mature´ et le respect de l’antibiothe´rapie pre´conise´e en cas d’allergie a` la pe´nicilline permettraient de re´duire la pre´valence des INP a` SGB au-dec¸a` de 0,2/1000 [52]. Le de´pistage rapide par PCR en temps re´el au moment de l’admission aurait une sensibilite´ meilleure que la culture ante´natale mais a` un couˆt supe´rieur [6]. L’examen clinique complet et standardise´ de tout nouveau-ne´ reste l’e´le´ment essentiel de la pre´vention secondaire [6,7,9]. Deux e´le´ments importants doivent eˆtre rappele´s : les signes cliniques apparaissent dans 90 % des cas avant 24 heures de vie et rarement apre`s 48 h [24] ; plus de 60 % des INP a ` SGB surviennent actuellement chez des nouveau-ne´s de me`re dont le de´pistage a e´te´ ne´gatif [14,23]. L’enfant symptomatique est une indication consensuelle de pratique d’examens comple´mentaires et d’antibiothe´rapie imme´diats. Une gradation des signes physiques et l’association de conditions cliniques (assistance respiratoire, oxyge´nothe´rapie, traitement d’un e´tat de choc) peuvent eˆtre incluses dans les algorithmes [35,51]. Les donne´es de l’anamne`se obste´tricale orientent chez l’enfant asymptomatique la prescription d’examens comple´mentaires et d’une antibiothe´rapie [13]. Le calcul du risque infectieux a` la naissance a` partir d’un mode`le multivarie´ pourrait ame´liorer la prise de de´cision [35,49]. L’utilisation de marqueurs biologiques de l’inflammation repose sur la CRP dans l’ensemble des recommandations internationales publie´es. L’inte´reˆt d’un de´pistage par dosage sur pre´le`vement au cordon ombilical de la PCT ou de cytokines
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ainsi que l’utilisation de la prote´omique et ge´nomique sont en cours d’e´valuation [35,40]. Les pre´le`vements pe´riphe´riques ou de liquide gastrique sont utilise´s dans l’algorithme de´cisionnel en France [18,29,40] et dans des e´tudes cliniques visant a` documenter l’ensemble des INP pre´coces [21,22]. Ils n’apparaissent cependant dans aucune des recommandations autres que les franc¸aises [13]. La PL reste recommande´e au minimum chez les nouveau-ne´s ayant un tableau de sepsis ou des signes neurologiques, en cas d’he´moculture positive et en l’absence d’ame´lioration sous antibiotiques [13,42]. La tendance des recommandations re´centes est de pre´coniser une limitation des examens comple´mentaires et des antibiothe´rapies probabilistes dans les situations a` bas risque au profit d’une surveillance clinique e´troite. La se´paration me`re– enfant, le risque de de´veloppement de re´sistance aux antibiotiques, les complications iatroge`nes au cours de l’hospitalisation et les conse´quences a` long terme d’une antibiothe´rapie les premiers jours de vie par modification du macrobiote justifient cette approche [6,7,9]. L’association ampicilline-amoxicilline et aminosides est l’antibiothe´rapie initiale de re´fe´rence. L’adjonction de ce´fotaxime est re´serve´e aux infections se´ve`res ou aux me´ningites suppose´es a` Gram ne´gatifs [6,13,42]. L’e´valuation a` H36 ou H48 de la ne´cessite´ de poursuivre ou non le traitement antibiotique est impe´rative [6,13,51].
8. Conclusion La pre´vention par AIP a permis de re´duire de fac¸on significative la morbidite´ et la morbidite´ lie´e aux INP a` SGB. Le de´pistage des nouveau-ne´s a` haut risque et la de´cision d’antibiothe´rapie restent un challenge pour les ne´onatologistes d’autant que plus de 60 % des infections surviennent actuellement dans un contexte de de´pistage ante´natal ne´gatif. L’ame´lioration de l’estimation du risque infectieux de`s la naissance et l’apport de nouveaux marqueurs se´riques de l’inflammation pourraient faciliter la de´cision the´rapeutique et limiter le nombre d’antibiothe´rapies inutiles. Une re´flexion pour la re´vision des recommandations franc¸aises est entreprise.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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Rec¸u le : 14 mai 2014 Accepte´ le : 19 juin 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point § Practical management of neonatal sepsis risk in term or near-term infants D. Astruc*, C. Zores, L. Dillenseger, C. Scheib, P. Kuhn Service de ne´onatologie et re´animation ne´onatale, hoˆpital Hautepierre, 1, avenue Molie`re,
Prise en charge du risque infectieux ne´onatal chez l’enfant a` terme ou proche du terme
67098 Strasbourg cedex, France
Summary
Re´sume´
Incidence of neonatal early-onset sepsis has dramatically declined in France from 0.65 to 0.23% live births in 10 years since national guidelines to detect and treat intrapartum women with group B streptococcus colonization have been adopted. However, neonatal early-onset sepsis continues to be a common healthcare burden. Group B streptococcus (GBS) remains the leading cause of bacterial infection in term or near-term infants. As a result of prevention strategies, approximately 30% of pregnant women and more than 2% of newborns are treated with systemic antibiotics. Concerns have been expressed about the safety of wide use of antibiotics such as antibiotic resistance, emergence of Escherichia coli infections, and long-term side effects due to gut microbiota modifications. New recommendations from the Centers of Disease Control in the United States and from European countries aim at improving GBS detection methods, updating algorithms for GBS intrapartum chemoprophylaxis in pregnant women, defining high-risk newborns more efficiently, and limiting biological evaluation in low-risk newborns. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Bien que la pre´valence de l’infection ne´onatale pre´coce ait nettement diminue´ en France, passant de 0,65 a` 0,23/1000 en dix ans pour les formes invasives, depuis que des recommandations nationales ont e´te´ e´mises, elle reste un proble`me de sante´ publique d’actualite´. Le streptocoque du groupe B (SGB) est toujours la cause principale des infections de l’enfant a` terme ou proche du terme. Du fait des strate´gies de pre´vention environ 30 % des femmes enceintes et plus de 2 % des nouveau-ne´s sont traite´s par antibiotiques. Des interrogations ont e´te´ souleve´es sur l’innocuite´ d’une utilisation aussi large des antibiotiques, notamment quant aux risques de de´veloppement de re´sistances, d’e´mergence d’infections a` Escherichia coli ou d’effets inde´sirables a` long terme dus aux modifications du microbiote intestinal. Les nouvelles recommandations e´mises par le Centers for Disease Control and Prevention aux E´tats-Unis et par d’autres pays europe´ens ont pour but d’ame´liorer les me´thodes de de´pistage du SGB et les algorithmes d’antibioprophylaxie intrapartum chez la femme enceinte, de mieux identifier les nouveau-ne´s a` haut risque et de limiter les e´valuations biologiques chez les nouveau-ne´s a` bas risque. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction Streptococcus agalactiae ou streptocoque du groupe B (SGB) a e´te´ identifie´ comme la premie`re cause des infections du nouveau-ne´ dans les anne´es 1970. Le taux de mortalite´ e´tait alors proche de 50 % [1]. En l’absence de mesures pre´ventives §
Travail pre´sente´ aux Journe´es nationales de ne´onatalogie 2014 (JNN 2014), Paris 27–28 mars 2014. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (D. Astruc).
50 % des nouveau-ne´s de me`res porteuses de SGB sont colonise´s a` la naissance et 1 a` 2 % de´veloppent une infection ne´onatale pre´coce (INP) [1]. Dans les anne´es 1980 des e´tudes cliniques ont de´montre´ l’efficacite´ de l’antibioprophylaxie intrapartum (AIP) par pe´nicilline ou ampicilline pour diminuer le risque d’INP [1]. Afin d’identifier les me`res devant en be´ne´ficier, des strate´gies reposant sur le de´pistage syste´matique du portage de SGB ou de facteurs de risque ont e´te´ de´veloppe´es et diffuse´es sous forme de recommandations de pratique clinique a` partir du milieu des anne´es 1990 [2]. Le taux d’attaque des INP prouve´es a ainsi diminue´ en trois
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.06.013 Archives de Pe´diatrie 2014;xxx:1-8 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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de´cennies de plus de 1,5/1000 naissances vivantes a` 0,25– 0,50/1000 dans les pays de´veloppe´s [3–5]. L’e´valuation de ces recommandations au cours des 15 dernie`res anne´es a permis d’analyser les causes des e´checs de la pre´vention, d’e´tudier les risques potentiels lie´s a` une large utilisation des antibiotiques chez la me`re et le nouveau-ne´ et de formuler des recommandations re´vise´es [6–9].
2. Historique de l’e´laboration des premie`res recommandations 2.1. Aux E´tats-Unis En 1996 aux E´tats-Unis le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a publie´ les premie`res recommandations reposant sur deux strate´gies conside´re´es alors comme e´quivalentes pour identifier les me`res a` risque de donner naissance a` un enfant infecte´ et chez qui une AIP devait eˆtre propose´e (tableau I) [2]. En 2002 une vaste e´tude de cohorte re´trospective portant sur 600 000 naissances vivantes a montre´ que la strate´gie de de´pistage syste´matique du SGB e´tait au moins 50 % plus efficace que celle base´e sur les facteurs de risque [10]. Sur ces arguments, le CDC a modifie´ ses recommandations la meˆme anne´e et a pre´conise´ le de´pistage universel du SGB en fin de grossesse et l’utilisation d’une approche base´e sur les facteurs de risque lorsque la colonisation a` SGB e´tait inconnue [11].
2.2. En France En 2001 l’Agence nationale d’accre´ditation et d’e´valuation de la sante´ (Anaes) a recommande´ le de´pistage syste´matique du SGB entre 34 et 38 semaines d’ame´norrhe´e (SA) a` partir d’un pre´le`vement vaginal. Les indications d’AIP e´taient proches de celles du CDC de 2002 en dehors du fait que le seuil de dure´e de la rupture prolonge´e de la poche des eaux (RPPDE) e´tait fixe´ a` 12 h [12]. Tableau I Strate´gies d’antibioprophylaxie intrapartum. De´pistage universel SGB
Facteurs de risque
Frottis vaginal et rectal a` 35–37 SA positif Pre´maturite´ < 37 SA et absence de culture
Fie`vre 38 8C RPPDE 18 h Pre´maturite´ < 37 SA
Bacte´riurie a` SGB pendant la grossesse Ante´ce´dent enfant avec INP a` SGB Pe´nicilline G ou ampicilline Si allergie pe´nicilline : clindamycine ou e´rythromycine AIP ade´quate si > 4 h avant la naissance D’apre`s [2]. AIP : antibioprophylaxie intrapartum ; INP : infection ne´onatale pre´coce ; RPPDE : rupture prolonge´e de la poche des eaux ; SGB : streptocoque du groupe B ; SA : semaines d’ame´norrhe´e.
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En septembre 2002 l’Anaes a e´mis des recommandations sur la prise en charge ne´onatale [13]. Les particularite´s par rapport a` celles e´mises par le CDC portaient sur : la de ´ finition de l’INP en infection certaine, probable et possible ; la de ´ finition standardise´e de la chorio-amniotite : fie`vre 38 8C, tachycardie fœtale > 160/min, syndrome inflammatoire maternel ou pre´sence de germes dans le liquide amniotique ; la reconnaissance du ro ˆ le diagnostique des marqueurs de l’inflammation repre´sente´s par la prote´ine C re´active (CRP) et l’interleukine 6 et l’inte´reˆt modeste de la nume´ration formule sanguine (NFS) ; la pratique de pre ´ le`vements de liquide gastrique, de pre´le`vements pe´riphe´riques (oreille + un autre au choix) et du frottis placentaire pour le diagnostic bacte´riologique ; l’association du ce ´ fotaxime a` l’amoxicilline et a` un aminoside en cas d’infection se´ve`re.
2.3. E´valuation de l’application des recommandations Van Dyke et al. a` partir d’une cohorte re´trospective de plus de 800 000 patientes suivies en 2003–2004 ont observe´ un taux de de´pistage de SGB de 85 % et d’AIP ade´quate chez 73,8 % des femmes la ne´cessitant [14]. En France en 2005–2007 a` Caen 88,3 % des patientes avaient be´ne´ficie´ d’un de´pistage ante´natal et 90 % de celles ayant un re´sultat positif avaient eu une antibiothe´rapie [15]. Au sein du re´seau Aurore a` Lyon 91,1 % des patientes avaient eu un de´pistage ante´natal [16]. L’observance de l’aspect ne´onatal a e´te´ moins e´value´e. Une e´tude base´e sur les pratiques des pe´diatres de la me´tropole lilloise a mis en e´vidence un exce`s de prescription d’examens comple´mentaires puisque 71 % en prescrivaient chez un nouveau-ne´ asymptomatique de me`re colonise´e par SGB et ayant eu une AIP ade´quate [17]. Une triple antibiothe´rapie (ce´fotaximeamoxicilline-aminoside) e´tait prescrite d’emble´e pour 41 % des pe´diatres sans tenir compte du tableau clinique. La dure´e de l’antibiothe´rapie e´tait supe´rieure a` 8 jours dans 56 % des re´ponses. Dans une e´tude observationnelle en re´gion Bourgogne, Labenne et al. ont note´ une antibiothe´rapie a` trop large spectre dans 23,5 % des cas d’INP et une dure´e de traitement excessive dans 28 % des cas [18].
3. Donne´es e´pide´miologiques actuelles 3.1. Difficulte´s de la mesure de l’ensemble des INP La majorite´ des e´tudes e´pide´miologiques et cliniques portent sur les INP prouve´es par une he´moculture ou une culture de liquide ce´phalo-rachidien (LCR) positives [4–6,19,20]. Dans une vaste e´tude prospective re´alise´e en 2004–2005 en Espagne en utilisant la CRP et les frottis d’oreille et de pharynx, CarbonellEstrany et al. ont estime´ les taux d’INP prouve´e et probable
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respectivement a` 0,39 et 0,47/1000 [21]. A` Londres en 2001, Luck et al. en utilisant la CRP et le frottis d’oreille ont observe´ des taux d’INP prouve´e et probable de 1,1 et 2,5/1000 [22]. En France des taux d’INP varient de 3 a` 7/1000 du fait de l’inclusion des infections possibles [13].
3.2. E´volution du taux d’attaque et de la mortalite´ de l’INP invasive En France le taux d’INP a` SGB a diminue´ lentement de 1997 a` 2002, passant de 0,65 a` 0,46/1000 puis de fac¸on plus nette pour atteindre 0,23/1000 en 2006 [4]. Aux E´tats-Unis ce taux a diminue´ de 1,7/1000 au de´but des anne´es 1990 a` 0,24/1000 en 2012 [3]. Le Royaume-Uni qui a une strate´gie base´e sur les facteurs de risque a un taux d’attaque a` 0,50/1000 [5]. Le taux d’attaque global d’INP invasive, tous germes confondus, au cours de la pe´riode 2006–2009 e´tait de 0,9/1000 aux E´tatsUnis (0,56/1000 en cas de poids > 2500 g) et au Royaume-Uni [5,20]. La mortalite´ des INP invasives a` SGB est faible chez les nouveau-ne´s a` terme, de 0 a` 2 % aux E´tats-Unis sur une pe´riode de 2005–2009, mais de 22 a` 30 % chez le pre´mature´ [19,20]. En France, le re´seau Epibac a recense´, en 2006, 5 de´ce`s, soit environ 4 % des cas, pre´mature´s inclus [4].
4. Interrogations souleve´es par la ge´ne´ralisation des programmes de de´pistage syste´matique ou d’AIP La large implantation des programmes de pre´vention de l’infection a` SGB depuis le de´but des anne´es 2000 a permis d’en analyser l’efficacite´ et d’identifier les risques d’une antibiothe´rapie prescrite a` pre`s de 30 % des femmes enceintes et de 2 a` 10 % des nouveau-ne´s [14,18,23]. Ces re´flexions ont conduit a` des modifications des recommandations a` partir des anne´es 2010.
4.1. Quelles sont les raisons des e´checs de la pre´vention ? Van Dyke et al. en ont e´voque´ trois : les faux-ne ´ gatifs, estime´s de 4 a` 8 %, dus aux limites de la technique de la culture de de´pistage ; l’insuffisance de de ´ pistage chez les patientes qui accouchent d’un pre´mature´ ; une AIP inade ´ quate en cas d’allergie a` la pe´nicilline. Parmi les me`res accouchant de pre´mature´s, 50,4 % n’ont pas eu de de´pistage ante´natal et seulement 63,4 % de celles avec colonisation inconnue be´ne´ficient d’une AIP [14]. Actuellement, 61 a` 82 % des INP a` SGB surviennent dans un contexte de de´pistage du SGB ne´gatif [14,23].
4.2. Existe-t-il une modification de l’expression clinique de l’INP ? Des craintes avaient e´te´ e´mises concernant l’impact de l’AIP sur la pre´sentation clinique de l’INP dans la mesure ou` elle
pourrait masquer les signes cliniques d’infection ou retarder leur apparition apre`s la sortie de la maternite´ [6]. Dans une large e´tude re´trospective portant sur pre`s de 300 000 naissances Bromberger et al. ont identifie´ 319 enfants avec une INP prouve´e. Que les me`res aient eu ou non une AIP le de´but des signes cliniques chez les enfants a` terme avait eu lieu dans 95 % des cas avant 24 heures de vie et dans 2 cas seulement apre`s 24 heures de vie [24]. D’apre`s une e´tude prospective se´quentielle sur deux pe´riodes de un an incluant plus de 15 000 nouveau-ne´s, la surveillance par examen physique standardise´e serait aussi efficace que l’association a` la NFS et a` la CRP dans l’e´valuation des nouveau-ne´s a` terme a` bas risque [25]. Elle permettrait de plus une diminution de l’antibiothe´rapie (0,5 % versus 1,2 % ; p < 0,001).
4.3. Observe-t-on l’e´mergence d’INP autres qu’a` SGB, une augmentation de la re´sistance aux antibiotiques et un risque d’infection ne´onatale tardive (INT) ? Dans une cohorte prospective de 400 000 naissances vivantes, Stoll et al. ont rapporte´ un taux d’attaque stable a` 0,07/ 1000 d’INP a` Escherichia coli (E. coli) chez les nouveau-ne´s de plus de 2500 g [20]. Cependant une augmentation significative e´tait constate´e chez le tre`s grand pre´mature´ (< 1500 g) entre la pe´riode 1991–1993 et 1997–2000 passant de 3,2 a` 6,8/ 1000 suivie d’une stabilisation a` 5,09/1000 sur la pe´riode 2006–2009. Le SGB reste constamment sensible a` la pe´nicilline G. En revanche des taux de re´sistance croissant de 30 a` 50 % pour l’e´rythromycine et de 25 a` 35 % pour la clindamycine ont e´te´ rapporte´s en Ame´rique du Nord et en Europe [6,26,27]. Bizzarro et al. en e´tudiant les INP a` E. coli au cours de la pe´riode 1979–2006 ont identifie´ une proportion d’infection a` E. coli re´sistant a` l’ampicilline chez les moins de 1500 g avec une association significative a` l’AIP [28]. Ils soulignaient cependant la surestimation probable de ce lien puisque l’AIP e´vite les INP a` E. coli sensibles a` l’ampicilline. En France Kuhn et al. ont note´ 50 % d’INP a` E. coli re´sistants a` l’ampicilline en lien significatif uniquement avec une antibiothe´rapie maternelle prescrite pendant une dure´e de 8 jours pour rupture pre´mature´e des membranes (RPM) [29]. Dans l’e´tude re´alise´e en Bourgogne, une dure´e excessive d’antibiothe´rapie pour INP e´tait un facteur inde´pendant de de´veloppement d’une INT aussi bien chez le pre´mature´ que chez l’enfant a` terme [18]. Cette association a e´galement e´te´ observe´e en Alsace dans une e´tude re´trospective re´gionale de l’ensemble des INT sur une anne´e [30]. Enfin, dans deux unite´s de re´animation ne´onatale, De Man et al. ont de´montre´ que l’association ce´fotaxime-amoxicilline par rapport a` pe´nicilline-tobramycine multipliait par 18 le risque relatif de colonisation avec une souche re´sistante a` cette association (intervalle de confiance [IC] : 5,6–58,0) [31].
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4.4. L’utilisation large des antibiotiques induit-elle des effets de´le´te`res a` long terme ? Une me´ta-analyse portant sur l’association entre une antibiothe´rapie ante´natale ou au cours de la premie`re anne´e de vie et l’asthme a constate´ une association significative (OR : 1,52 ; IC : 1,30–1,77) [32]. Les modifications durables du microbiote intestinal induites par l’antibiothe´rapie pre´coce pourraient eˆtre associe´es a` l’augmentation du risque d’obe´site´ dans l’enfance et d’apparition d’une intole´rance au gluten [33,34].
4.5. A-t-on trouve´ un marqueur biologique consensuel et performant ? La NFS et la CRP sont les seuls tests indique´s dans les recommandations internationales. La NFS associe´e au rapport leucocytes immatures sur leucocytes totaux (I:T) et au taux de plaquettes est l’examen biologique de re´fe´rence aux E´tatsUnis bien que peu sensible [35]. Newman et al. ont montre´, en e´tudiant ces parame`tres par courbe ROC (receiver operating characteristic) et en calculant les rapports de vraisemblance, que la discrimination e´tait meilleure si le pre´le`vement e´tait re´alise´ apre`s 4 heures de vie [36]. La CRP est un marqueur spe´cifique mais tardif de l’INP. Sa sensibilite´ augmente si la premie`re de´termination est faite 6 a` 12 heures apre`s la naissance [37]. Son inte´reˆt pour la de´cision d’arreˆt d’une antibiothe´rapie a e´te´ de´montre´ par Benitz et al. dans une e´tude prospective comportant 1002 enfants suspects d’INP et 134 suspects d’INT [38]. Deux dosages de CRP a` 24 h d’intervalle entre 8 et 48 h apre`s le de´but de la suspicion ont en effet permis d’e´carter le diagnostic d’infection (VPN : 99,7 % ; rapport de vraisemblance ne´gatif : 0,03). Pour Lacaze-Masmonteil et al. un seul dosage a` H18 chez des nouveau-ne´s de plus de 34 SA asymptomatiques serait suffisant (VPN : 93 %) [39]. Dans une e´tude monocentrique franc¸aise, le dosage a` la naissance de la procalcitonine (PCT) sur sang du cordon ombilical a e´te´ inte´gre´ a` l’algorithme de l’Anaes chez 1267 nouveau-ne´s suspects d’INP [40]. La valeur diagnostique du nouvel algorithme e´tait similaire a` celle de l’algorithme de l’Anaes. Son application pourrait permettre de diminuer les bilans biologiques de 42,2 a` 13,1 %.
5. Re´visions des recommandations aux E´tats-Unis en 2010–2013 5.1. Recommandations du CDC, de l’American Academy of Pediatrics (AAP) et du Committee on Fetus and Newborn (COFN) En 2010, le CDC a publie´ des recommandations re´vise´es approuve´es par l’AAP et le COFN en 2011 [6,41]. En 2012 le COFN en a publie´ sur la prise en charge du nouveau-ne´ atteint d’INP suspecte´e ou prouve´e qui pre´cisaient les indications d’e´valuation biologique et les dure´es de l’antibiothe´rapie [42].
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Polin, le premier auteur de ce texte, a clarifie´ en 2013 la position du COFN du fait de discordances dans les algorithmes de prise en charge entre les recommandations du CDC de 2010 et celles du COFN de 2012 [43]. Concernant la pre´vention primaire chez la femme enceinte les principales modifications portaient sur : la description des milieux de culture se ´ lectifs supple´mente´s en antibiotiques ou de milieux chromoge`nes a` utiliser pour la recherche ante´natale de SGB afin d’en augmenter la sensibilite´ ; la possibilite ´ d’utiliser des tests rapides de de´pistage de SGB par re´action par polyme´risation en chaıˆne (PCR) en intrapartum en les re´servant aux situations ou` la colonisation a` SGB n’est pas connue a` terme ; la pre ´ cision de l’algorithme d’indications d’AIP en cas de menace d’accouchement pre´mature´ et de RPM avant terme ; l’antibiothe ´ rapie chez les patientes allergiques a` la pe´nicilline : ce´fazoline en cas de risque anaphylactique faible, clindamycine ou vancomycine en cas de risque anaphylactique e´leve´ selon l’antibiogramme ; l’AIP ade ´ quate qui est de´finie comme e´tant au moins 4 heures de pe´nicilline, ampicilline ou ce´fazoline ; l’algorithme du CDC qui est pre ´ sente´ sur la fig. 1. Le COFN a sugge´re´ quelques variantes a` cet algorithme : les indications de la ponction lombaire (PL) ont e ´ te´ pre´cise´es. Si l’histoire obste´tricale n’identifie pas de facteurs de risque de sepsis, une pe´riode de 4 a` 6 heures d’observation est licite. La PL reste indique´e si l’he´moculture est positive, si les donne´es biologiques sont e´vocatrices d’infection bacte´rienne et chez les nouveau-ne´s qui ne re´pondent pas a` une antibiothe´rapie conventionnelle ; en cas d’AIP inade ´ quate chez un enfant asymptomatique (hors chorio-amniotite) : RPPDE < 18 h : la surveillance clinique a e ´ te´ e´tendue aux 35–36 SA, RPPDE 18 h et > 37 SA : une surveillance clinique a e ´ te´ pre´conise´e, pre ´ maturite´ < 37 SA : he´moculture non ne´cessaire (sauf si de´cision d’antibiothe´rapie), CRP a` 6–12 h possible. Le CDC a de´veloppe´ une application web pour aider au quotidien les cliniciens a` consulter l’algorithme [3].
5.2. Commentaires et approches alternatives Les critiques formule´es aux E´tats-Unis sur ces recommandations ont porte´ sur le traitement antibiotique syste´matique des nouveau-ne´s en contexte de chorio-amniotite (dont la de´finition standardise´e n’a pas e´te´ fournie), l’absence de normes des examens comple´mentaires et les impre´cisions sur la dure´e de l’antibiothe´rapie [44–46]. Pour le CDC, la chorio-amniotite, qui survient chez 1 a` 3,8 % des parturientes, entraıˆne un risque majeur d’INP qui peut mettre en e´chec l’AIP et a e´te´ reconnue responsable de 88 % des cas ou` une INP survenait malgre´ une AIP [47].
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[(Figure_1)TD$IG]
Risque infectieux du nouveau-ne´ a` terme
Signes sepsis néonatal
•NFS, Radiographie thorax, hémoculture, PL •Anbiothérapie
Chorioamniote
•Disussion avec obstétricien •Hémoculture, NFS 6-12 h, anbiothérapie
Anbioprophylaxie non indiquée Anbioprophylaxie indiquée et adéquate
•Soins cliniques habituels
•Observaon ≥ 48 h
Anbioprophylaxiee inadéquate •Observaon ≥ 48 h ≥ 37 SA et RPPDE < 18 h Anbioprophylaxie inadéquate < 37 SA ou RPPDE ≥ 18 h
•Hémoculture, NFS 6-12 h •Observaon ≥ 48 h
Figure 1. Algorithme de prise en charge du nouveau-ne´. NFS : nume´ration formule sanguine ; PL : ponction lombaire ; RPPDE : rupture prolonge´e de la poche des eaux ; SA : semaines d’ame´norrhe´e. D’apre`s [6].
Dans une e´tude re´trospective portant sur des nouveau-ne´s 35 SA asymptomatiques en 2008–2009 et pris en charge selon les recommandations du CDC de 2002, Mukhopadhyay et al. a` Boston ont montre´ que 14,7 % avaient eu une e´valuation biologique pour INP et que la moitie´ d’entre eux avaient e´te´ traite´s par antibiotiques. L’application des recommandations de 2010 aurait permis de diminuer de 23 % le nombre d’e´valuations biologiques, dont 70 % des restantes avaient e´te´ faites pour fie`vre maternelle et avaient conduit a` une antibiothe´rapie dans 80 % des cas [48]. En 2011 les ne´onatologistes des hoˆpitaux du programme Kaiser ont de´veloppe´ un mode`le multivarie´ pre´dictif du risque de sepsis chez les nouveau-ne´s a` terme ou proche du terme. Ils ont retenu l’AG, la dure´e de RPPDE et la tempe´rature maternelle en tant que variables continues plutoˆt que dichotomiques et l’AIP et le portage de SGB comme variables de cate´gorie. Ce mode`le multivarie´ donne au clinicien un moyen rapide d’estimer une probabilite´ d’INP de`s la naissance. Selon les auteurs ce mode`le permettrait d’identifier autant d’enfants a` haut risque que le mode`le dichotomique du CDC tout en diminuant de moitie´ le nombre d’e´valuations biologiques. Un calculateur du risque est disponible en ligne [49]. Ces meˆmes auteurs ont comple´te´ leur approche en 2014 en associant des crite`res cliniques de´finis en 3 stades : infection clinique, pre´sentation clinique e´quivoque et enfant normal. Le seuil de risque calcule´ a` partir des donne´es obste´tricales comme pre´ce´demment e´tait e´galement divise´ en 3 cate´gories (< 0,64/1000 naissances vivantes, > 1 541 000 et entre les deux). Pour les auteurs cette approche induirait une diminution du taux d’antibiothe´rapie initiale a` 4 % de l’ensemble des nouveau-ne´s au lieu de 6–10 % actuellement. Ils envisageaient une ame´lioration possible ulte´rieure de leur algorithme par l’ajout de marqueurs sanguins utilisant la ge´nomique ou la prote´omique [35].
6. Autres recommandations re´vise´es apre`s 2010 en Europe 6.1. Au Royaume-Uni Le Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) a diffuse´ en juillet 2012 une actualisation de ses recommandations. Le de´pistage syste´matique du portage de SGB n’y e´tait toujours pas conseille´ [7]. Cette position a e´te´ argumente´e par le faible taux d’INP au Royaume-Uni (0,50/1000) proche de celui des E´tats-Unis apre`s imple´mentation du de´pistage syste´matique et par les conclusions d’une revue Cochrane n’ayant pas mis en e´vidence d’effet prouve´ sur la diminution de la mortalite´ lie´e au SGB [50]. Concernant la prise en charge ne´onatale le RCOG n’impose qu’un traitement antibiotique imme´diat en pre´sence de signes cliniques d’INP. Dans les autres situations une pe´riode d’observation clinique de 24 heures est sugge´re´e sans aucun examen biologique comple´mentaire [7]. Dans un document intitule´ Antibiotics for early-onset neonatal infection diffuse´ en aouˆt 2012 par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) les indications et dure´es d’antibiothe´rapie ont e´te´ mieux pre´cise´es. Les e´le´ments de de´cision d’une infection possible tiennent compte de facteurs de risque obste´tricaux et de 23 indicateurs cliniques. Certains de ces crite`res sont des « drapeaux rouges » (red flags) comme par exemple une de´tresse respiratoire ne´onatale de´butant 4 heures apre`s la naissance ou la pre´sence de signes de choc. La pre´sence d’un drapeau rouge ou de deux ou plus des autres crite`res imposent une antibiothe´rapie imme´diate. Le dosage de la CRP doit eˆtre re´alise´ lors de la mise en place de l’antibiothe´rapie, a` H18–24 et a` H36. La de´cision de poursuivre ou non l’antibiothe´rapie doit eˆtre prise a` H36. L’antibiothe´rapie initiale repose sur la pe´nicilline G et la gentamicine [51].
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6.2. En Suisse Les recommandations publie´es en 2013 par la Socie´te´ suisse de ne´onatologie concernent les nouveau-ne´s de plus de 34 SA. Le dosage des marqueurs se´riques de l’inflammation n’y est pas recommande´ et l’antibiothe´rapie imme´diate y est re´serve´e aux enfants symptomatiques. Dans toutes les autres situations, chorio-amniotite comprise, une surveillance clinique est pre´conise´e dont les modalite´s sont clairement de´taille´es [9].
6.3. En Espagne Publie´es en 2012 ces recommandations sont e´galement tre`s proches de celles du CDC. La seule particularite´ est l’administration d’une dose de 50 000 U de pe´nicilline G en intramusculaire a` la 1re heure de vie dans les situations de nouveau-ne´ asymptomatique et d’AIP inade´quate [8].
7. Synthe`se L’application optimale d’un programme de pre´vention primaire base´ sur le de´pistage ante´natal du SGB en ame´liorant les techniques de pre´le`vement et de culture, l’application de l’AIP en situation d’accouchement pre´mature´ et le respect de l’antibiothe´rapie pre´conise´e en cas d’allergie a` la pe´nicilline permettraient de re´duire la pre´valence des INP a` SGB au-dec¸a` de 0,2/1000 [52]. Le de´pistage rapide par PCR en temps re´el au moment de l’admission aurait une sensibilite´ meilleure que la culture ante´natale mais a` un couˆt supe´rieur [6]. L’examen clinique complet et standardise´ de tout nouveau-ne´ reste l’e´le´ment essentiel de la pre´vention secondaire [6,7,9]. Deux e´le´ments importants doivent eˆtre rappele´s : les signes cliniques apparaissent dans 90 % des cas avant 24 heures de vie et rarement apre`s 48 h [24] ; plus de 60 % des INP a ` SGB surviennent actuellement chez des nouveau-ne´s de me`re dont le de´pistage a e´te´ ne´gatif [14,23]. L’enfant symptomatique est une indication consensuelle de pratique d’examens comple´mentaires et d’antibiothe´rapie imme´diats. Une gradation des signes physiques et l’association de conditions cliniques (assistance respiratoire, oxyge´nothe´rapie, traitement d’un e´tat de choc) peuvent eˆtre incluses dans les algorithmes [35,51]. Les donne´es de l’anamne`se obste´tricale orientent chez l’enfant asymptomatique la prescription d’examens comple´mentaires et d’une antibiothe´rapie [13]. Le calcul du risque infectieux a` la naissance a` partir d’un mode`le multivarie´ pourrait ame´liorer la prise de de´cision [35,49]. L’utilisation de marqueurs biologiques de l’inflammation repose sur la CRP dans l’ensemble des recommandations internationales publie´es. L’inte´reˆt d’un de´pistage par dosage sur pre´le`vement au cordon ombilical de la PCT ou de cytokines
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ainsi que l’utilisation de la prote´omique et ge´nomique sont en cours d’e´valuation [35,40]. Les pre´le`vements pe´riphe´riques ou de liquide gastrique sont utilise´s dans l’algorithme de´cisionnel en France [18,29,40] et dans des e´tudes cliniques visant a` documenter l’ensemble des INP pre´coces [21,22]. Ils n’apparaissent cependant dans aucune des recommandations autres que les franc¸aises [13]. La PL reste recommande´e au minimum chez les nouveau-ne´s ayant un tableau de sepsis ou des signes neurologiques, en cas d’he´moculture positive et en l’absence d’ame´lioration sous antibiotiques [13,42]. La tendance des recommandations re´centes est de pre´coniser une limitation des examens comple´mentaires et des antibiothe´rapies probabilistes dans les situations a` bas risque au profit d’une surveillance clinique e´troite. La se´paration me`re– enfant, le risque de de´veloppement de re´sistance aux antibiotiques, les complications iatroge`nes au cours de l’hospitalisation et les conse´quences a` long terme d’une antibiothe´rapie les premiers jours de vie par modification du macrobiote justifient cette approche [6,7,9]. L’association ampicilline-amoxicilline et aminosides est l’antibiothe´rapie initiale de re´fe´rence. L’adjonction de ce´fotaxime est re´serve´e aux infections se´ve`res ou aux me´ningites suppose´es a` Gram ne´gatifs [6,13,42]. L’e´valuation a` H36 ou H48 de la ne´cessite´ de poursuivre ou non le traitement antibiotique est impe´rative [6,13,51].
8. Conclusion La pre´vention par AIP a permis de re´duire de fac¸on significative la morbidite´ et la morbidite´ lie´e aux INP a` SGB. Le de´pistage des nouveau-ne´s a` haut risque et la de´cision d’antibiothe´rapie restent un challenge pour les ne´onatologistes d’autant que plus de 60 % des infections surviennent actuellement dans un contexte de de´pistage ante´natal ne´gatif. L’ame´lioration de l’estimation du risque infectieux de`s la naissance et l’apport de nouveaux marqueurs se´riques de l’inflammation pourraient faciliter la de´cision the´rapeutique et limiter le nombre d’antibiothe´rapies inutiles. Une re´flexion pour la re´vision des recommandations franc¸aises est entreprise.
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
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