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Plasmaspiegel des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) nach oraler Glycerolbelastung J. L.amprecht', J. Plum2 1

Zusammenfassung Das atriale natriuretische Peptid (ANP) aus den Vorhöfen des Herzens wirkt vasodilatierend, natriuretisch und steigert die Gefapermeabilitat. 1988 fanden wir im Tierversuch erste Hinweise auf das Vorkommen von ANP-Rezeptoren im Innenohr. Wir vermuteten, daI ANP an der Regulation der Innenohrflüssigkeiten beteiligt sein könnte. In dieser Studie gehen wir daher zunächst der Frage nach, welchen Einflu1 eine orale Glycerolgabe auf die Plasmaspiegel von ANP und cGMP hat. Wir fanden keinen deutlichen Unterschied in den Ausgangswerten von 14 Patienten mit und 34 ohne Ménièresche Erkrankung. Wãhrend der ersten Stunde nach Glycerolgabe konnten wir eine signifikante Anderung beobachten: ANP, sein second messenger cGMP und die Serurn-Osmolalitat stiegen an, während die Werte für Gesamteiwei{ und Plasma-Renm abfielen. In 10 von 48 Fallen karn es zusãtzlich zu einer Horverbesserung. Nach der ersten Stunde karn es

zu einer Umkehr der Parameter in Richtung auf ihre Ausgangswerte. Die Horverbesserung erreichte ihr Maximum hingegen erst nach zwei Stunden. Wir halten die Blut-Perilyrnph-Schranke für die Ursache dieser Zeitverzögerung. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, urn zu klären, ob Glycerol die Hörverbesserung auf eine Mobilisadirektem Wege bewirkt oder (auch) tion von ANP.

Einleitung

Das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird in den myoendokrinen Zellen der Herzvorhöfe gebildet. Die zirkulierende ANP-Menge ist abhãngig von der Vorhofdehnung (preload). In den Zielgeweben (z. B. glomerularer Apparat der Niere) existieren spezifische ANP-Rezeptoren; dort aktiviert ANP die membrangebundene Gu-

anylatzyklase und erhöht damit den intrazellulären und

Laryngo-Rhino-Otol. 69(1990) 31—34 Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York

ANP Plasma Levels after Oral Administration of Glycerol Atrial natriuretic peptide (ANP) is a cardiac hormone known to mediate increased capillary permeability, vasodilation, and natriuresis. In 1988 the authors' experimental results indicated the presence of ANP receptors in the inner ear. From this they hypothesized that ANP might be involved in the regulation of inner ear fluids and therefore investigated the effects

of orally administered glycerol on ANP and cGMP plasma levels. As regards the initial values, there was no apparent significant difference between the 14 subjects

with Ménière's disease and the 34 subjects without. During the first hour after glycerol administration there was a significant hormonal effect: ANP, cGMP (second messenger), and serum osmolality increased, while total serum protein and plasma renin decreased. In addition to this, the hearing ability of ten subjects was positively affected. After the first hour the hormonal levels reapproached their original homeostatic states. But the positive effects on hearing ability contin-

ued to increase for another hour before decreasing again. The authors believe that this delayed effect is caused by the blood-perilymph barrier. Further research is required to establish whether glycerol affects hearing improvement directly or by mobilizing ANP.

Plasma-Spiegel des second-messenger zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) (9) als Gegenspieler des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) (1). ANP wirkt nach bisherigen Untersuchungen im wesentlichen natriuretisch, vasodilatorisch und eine Erhöhung der GefaIpermeabilität (4, 8, 10). Spezifische ANP-Rezeptoren wurden auch in peripheren Geweben wie Auge (Choriocapillaris und Ziliarkörper) und Hirnventrikeln (Plexus chorioideus) gefunden (16).

Herrn Prof. Dr. K.-H. Vosteen zum 65. Geburtstag gewidmet.

Auszugsweise vorgetragen auf der 60. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopfund Halschirurgie, Kiel 1989.

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lJniversitäts-HaIs-Nasen-Ohren-Klinik Düsseldorf (Djrektor: Prof. Dr. K.-H. Vosteen) 2Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Düsseldorf, Abteilung für Nephrologte (Letter: Prof. Dr. B. Grabensee)

32 Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990)

310 7

6

7

310

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GIyceco(1.5g/k9 KG)

300 6

5

300

1 ,(

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8C

290

4 7C

15

290 5

o,r 85 4 74

0

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9

300

8

1

2

3

4

GIyceolG,5g/kg KG)

lit8Sf 0

1

2

3

4

Abb.2 Plasma-ANP und aridere Parameter während des Glycerol-Belastungs-Tests bei Patienten mit M. Ménière (n=14).

Damit erhebt sich insbesondere die Frage, ob ANP auch eine Rolle in der Pathophysiologie der Menièreschen Erkrankung spielt. Da der ,,Regeibedarf für Innenohrflüssigkeiten" wahrend der Glycerol-BelastungsProbe ausgesprochen hoch ist, bot sich diese Studie zum ANP-Verlauf im Plasma wãhrend der Glycerol-BelastungsProbe an.

5 13C

4 o.r

4 o.r

1988 iegten wir erstmals Hinweise auf

6 1,

5

'at

derartige Rezeptoren im Innersohr des Meerschweinchens vor (13, 14). Wir vermuteten, daI ANP als eine ,,Stimme im Konzert" der Substanzen anzusehen sei, die an der Homöostase der Innenohrflussigkeiten beteiligt sind.

81

290

5 1,(

..7F11

Abb. 1 Plasma-ANP und andere Parameter wahrend des Glycerol-Belastungs-Tests (n 48).

7

6 1,

8C

5

310

9(

GIycacol,5g/kg KG)

lit

71

Abb.3 Plasma-ANP und andere Parameter während des Glycerol-Belastungstests bei Patieriten ohrie M. Ménière (ri=34).

Material und Methodik Bei 48 Patienten fOhrten wir den Test nach Kiock-

hoff und Lindblom (12) durch, verbunden mit Audiometrien und Blutentnahmen vor und 4 Stunden nach Gabe von Glycerol Horvebesserun9 bei

Glycefol (1,5 9/kgKG)

2000 Hz dBl I 201

101

0] Std 310

(1,5 g/kg KG). Die Prufungen fanden jeweils vormittags in der Zeit von 9 Uhr bis 13 Uhr an nflchternen Patienten statt. ml Labor wur-

den neben dem Plasma-ANP-Spiegel (Radioimmunoassay: RIA) und cGMP (RIA) auch die Serum-Osmolalität (Gefrierpunkterniedrigung), das Totaiprotein (TP) (bei 30 Patienten), Renin (RIA) (bei 20 Patien-

ten) und andere Serumparameter (Elektrolyte, Kreatinin etc.) bestimmt. Vor jeder Blutentnahme war eine Liegezeit des Patienten von 20 Minuten gewährleistet. Darüber hinaus wurde stundlich der Blutdruck gemessen. 14 Patienten wurden aufgrund vorausgegangencr Befunde oder wegen des deutlichen Höranstiegs während des aktuellen Tests der Diagnose-Gruppe M. Ménière zugeordnet; in 34 Fallen blieb die Diagnose unklar bzw. stelite sich eine andere Diagnose heraus (z. B. Akustikusneurinom).

90

Ergebnisse 80

29C

5

70

Die Gegenuberstellung der Ausgangsparameter zeigt keine wesentlichen Unterschiede (Tab. 1). Der

5

Plasma-ANP-Wert der M. Ménière-Patienten ist mit SI9

Abb.4 Plasma-ANP und andere Parameter im Vergleich mit der Hörschwetlerianderung während des Glycerol-Belastungs-Tests (n=10).

79,2 pg/mi im Durchschnitt zwar niedriger als der Wert

der ubrigen Patienten. Die Einzelwerte reichen von

22 pg/mI bei einem Ménière-Patienten bis zu 204 pg/mI bei einem Patienten ohne diese Erkrankung. Bei einer derartigen Streubreite errechnet sich jedoch für den Unterschied keine Signifikanz. Gleiches gilt für den Plasma-Renin-Spiegel und die Blutdruckwerte.

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cf0

J. Lam precht, J. Plum

Plasmaspiegel des ANPnach oraler Glycerolbelastung

Laryngo-Rhino-Otol. 69 (1990) 33

Morbus Ménière

ja nein Summe

(n=14) (n=34) (n=48)

Osmoialität (mosmoi/kg)

GesamteiweiB

ANP

(pg/mi)

cGMP (pmol/mI)

Renin

(g/di)

(ng/mixh)

RR (mmHg) syst.

diast.

293,4±6,5 292,9±8,5 293,0±7,9

6,46±0,37 6,52±8,5 6,50±0,4

79,2±0,37 84,3±37,9 82,9±40

5,6±2,8 5,4±2,13 5,4±2,2

1

126±12

85± 9

1,56±1,4

133±21

1,4

130±18

85±15 85±13

Die Entwickiung der Parameter nach Glyceroigabe zeigt folgendes Bud (Abb. 1): Die Osmolaiität steigt auf 305 mosmol/kg an und hat nach vier Stunden fast den Ausgangswert erreicht. Das Totaiprotein sinkt auf 6,1 g/dl und steigt nur langsam wieder an. Der PlasmaANP-Spiegel steigt von 89,9 pg/mi deutlich auf 94 pg/mi an und fällt innerhaib von drei Stunden auf den Ausgangs-

wert zurück. Die Werte für das cGMP steigen auf 5,8 pmol/mi und fallen nach der ersten Stunde unter den Aus-

gangswert ab. Der Renin-Spiegei sinkt bis zur zweiten Stunde (auf 0,8 ng/mlxh) ab und steigt spater langsam wieder an. Die Blutdruckwerte sinken nach Glycerolgabe auf 125/80 mmHg und bleiben weitgehend konstant. Bei getrennter Darsteilung der Kurvenverlaufe ergibt sich für die Patienten mit Ménièrescher Erkrankung (Abb. 2) em ähnliPatienten (Abb. 3). Es fãlit ieches Bud wie für die diglich em deutiicherer cGMP-Anstieg in der Gruppe der Ménière-Patienten auf.

mend aus. Alle Parameter bewegen sich nach der ersten Stunde in Richtung auf den Ausgangswert zurück; ledigiich die Horverbesserung erreicht ihr Maximum erst in der zweiten Stunde nach Glycerolgabe.

Die Horverbesserung nach Glyceroigabe wird auf eine Volumenreduktion des endoiymphatischen Hydrops zuruckgefuhrt. Schuknecht hatte wiederholt den Zusammenhang zwischen endoiymphatischem Hydrops und Ménièrescher Erkrankung deiitlich gemacht (18, 19). Auf die Wirksamkeit einer diuretischen Therapie des M.

Ménière hatte bereits 1931 Dedering hingewiesen (5). 1966 führten schlieglich Klockhoff und Lindblom (12) den

Glycerol-Test in die Diagnostik dieser Erkrankung em. Stable und Mitarb. (20) und Angelborg und Mitarb. (2) wiesen einen Anstieg der Serum-Osmolalität nach Gabe von Glycerol nach. Indirekte kiinische Messungen (Elek-

trokochleographie) zeigten Hinweise auf em Absinken des labyrinthären Druckes nach oraler Giycerolgabe (3). Die Bei 10 Patienten steilten wir nach Glycer- durch uns beobachtete Zeitdifferenz zwischen Rückkehr olgabe eine vorübergehende Verbesserung der Hörschwelle der Blutparameter und Wendepunkt der Hörschwelie lä{t sich durch Beobachtungen von Juhn und Mitarb. (11) erin drei benachbarten Frequenzen um 10 dB fest. Abb. 4 zeigt den Hörschwellenkurvenverlauf bei 2000 Hz in Be- klären: sie wiesen im Tierexperiment den Anstieg der Seziehung zur Entwicklung der Laborparameter: wãhrend rum-Osmolalität und — urn eine Stunde verzogert — em Osmolaiität, ANP und cGMP nach der ersten Stunde in paraileles Verhalten in der Perilymphe nach; sie erklãrten Richtung auf den Ausgangswert zurückkehren, erreicht diese Zeitdifferenz mit der ,,Blut-Perilymph-Schranke". das Hörvermögen das Maximum erst in der zweiten StunUnsere klinischen Messungen bestätigen de. Die hier nicht abgebiidete Entwicklung der Hörschwelerneut die Anderung des osmotischen Druckes im Blut len bei tieferen Frequenzen zeigt den gleichen Zeitgang. nach Glycerolgabe. Darüber hinaus zeigen wir anhand weiterer Parameter einen groferen Ausschnitt der kornplexen Diskussion Vorgänge nach oraler Belastung mit einer osmotisch wirkGlycerol ist em stark osmotisch wirksamer samen Substanz. Besonders interessant erscheinen uns die Alkohoi. Entsprechend finden wir nach oraler Glyceroiga- Anderungen der Plasma-Spiegel von ANP und cGMP. Es be einen sofortigen Anstieg der Serum-Osmolalitat. Der mu{ offen bleiben. ob die Horverbesserung allein durch gleichzeitige Ruckgang der GesamteiweiI-Konzentration die Anderung der Osmolalität zustandekommt. In der Verbeweist die Volumenvermehrung im Intravasairaum. gangenheit batten bereits andere Autoren (2, 15, 17) aufDurch diese Voiumenzunahme mit höherem Preload setzen grund tierexperimenteli gewonnener Ergebnisse vermutet, eine die myoendokrinen Zeiien in den Herzvorhöfen vermehrt daIs Glycerol und andere hypertone Lösungen ANP frei, das seinerseits zum Anstieg des cGMP-Wertes vaskuiäre Dilatation im Innenohr wirken. Diese könnte führt. Moglicherweise erfolgt diese Entwicklung noch frü- durch ANP vermittelt sein. Es ist denkbar, daI das atriaie Eiher und deutlicher als hier nachgewiesen. Blutentnahmen natriuretische Peptid so oder aufgrund seiner in noch kSrzeren Zeitabständen soliten unseren Patienten genschaften mit an der Flussigkeitsreguiation des Irinenobaber nicht zugemutet werden. Die Haibwertzeit des ANP res beteiiigt ist. liegt bei 3 Minuten (6), die des cGMP bei Ca. einer halben Stunde (7). Renin sinkt ais Antwort auf die intravasale Volumenzunahme und verhäit sich gegenregulatorisch zum

ANP. Trotz der Voiurnenzunahme sinkt der Blutdruck nach Glycerolgabe geringfügig. Hier wirken sich die liegende Position des Patienten und eine im Verlauf der Untersuchung einsetzende osmotische Diurese wohi bestim-

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Tab. 1 Ausgangsparameter vor Giycerol-Beiastungsprobe

J.

Lamprecht, J. Plum: Plasmaspiegel des ANP nach oraler Glycerolbelastung

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Prof Dr. J. Lamprecht Universitts-HNO-Klinik Moorenstr. S D-4000 Düsseldorf 1 Dr. J. Plum Medizinische Klinik und Poliklinik

der Universitt

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34 Laryngo-Rhino-Otol. 69(1990) _____

[Plasma level of atrial natriuretic peptide following oral glycerol administration].

Atrial natriuretic peptide (ANP) is a cardiac hormone known to mediate increased capillary permeability, vasodilation, and natriuresis. In 1988 the au...
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