日消誌
2015；112：1966―1972
細菌と消化器疾患
腸内細菌と非アルコール性脂肪肝炎（NASH） 中 島 小 川
淳 祐 二
本 多 今 城
靖 健 人１）
結 束
貴 臣
要旨：腸内細菌は NASH 病態の 1st-hit である単純性脂肪肝において，リポ蛋白リパーゼの活性化な どを介して肝臓や脂肪組織に脂肪蓄積を増加させ，脂肪肝の形成に重要な役割を果たす．また，NASH 病態の 2nd-hit である肝炎の病態形成では腸内細菌は，1）腸内細菌の質的量的異常，2）腸管透過性 亢進，3）肝臓におけるエンドトキシン応答性亢進，の 3 つの機序で重要な役割を果たすと考えられて いる．治療においては種々のプロバイオティクス，プレバイオティクスの投与が有効であることが臨床 試験で示されている．今後は NASH 病態に強く関与する腸内細菌の同定と治療への応用が求められて いる． 索引用語：NASH，腸内細菌，leaky gut syndrome
純性脂肪肝（つまり NAFL）の形成が必要条件
はじめに 非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steato-
で（1st-hit） ，その後何らかの第二段階の異常が
hepatitis；NASH）を含む飲酒習慣のない脂肪肝
加わって慢性肝炎に至るとする two-hit theory を
による疾患群を NAFLD（non-alcoholic fatty liver
提唱している（Figure 1） ．現在では異論も多い
disease）とよび，わが国では 2000 万人ほどの患
ものであるが，この説は非常に理解しやすいので
者がいることが考えられている．また，NAFLD
NASH を解説する際には頻繁に用いられる． NASH では肝細胞内の大滴性の脂肪蓄積がお
の中でも NASH ではない良性の脂肪肝を非アル liver；
こる 1st-hit につづき，炎症性サイトカインの曝
NAFL）とよぶ．現在本邦では，成人男性の約 3
露，インスリン抵抗性，酸化ストレス，主に遊離
割が脂肪肝であることが知られており，脂肪肝の
脂肪酸による lipotoxicity，エンドトキシンの曝
うち約 2 割が慢性肝炎，さらには肝硬変，肝臓癌
露などの 2nd-hit で慢性炎症が惹起されると考え
になることが明らかにされている（Figure 1） ．
られている．本稿では NASH 病態進展における
では，これまで疾患的意義のないものと考えられ
腸内細菌の役割をこの 2 つの hit に分けて解説
てきた NAFLD のうち 2 割近くもの患者で，ど
し，治療への展望を考えたい．
コ ー ル 性 脂 肪 肝（non-alcoholic
fatty
うして慢性肝炎などの慢性進行性疾患を呈するよ うになるのであろうか． 英国の Day ら１）は，NASH は第一段階として単 1）横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学 Gut microbiota and NASH Atsushi NAKAJIMA, Yasushi HONDA, Takaomi KESSOKU, Yuji OGAWA and Kento IMAJO１） 1）Department of Gastroenterology and Hepatology, Yokohama City University School of Medicine Corresponding author：中島 淳（[email protected]） （28）
2015年11月
1967
Figure 1. Two-hit theory.
Figure 2. 腸内細菌の肝臓への脂肪蓄積増加における役割（無菌マウスとの比較）：腸内細菌の dysbiosis などにより脂質蓄積増加への代謝変化がおこり，その結果おこる肥満，インスリン抵抗 性などを介して肝臓への脂肪蓄積が増加して NAFLD となる．
I
NASH 病態における腸内細菌の役割（Fig-
を果たしていると推測されていた．腸内細菌を除
ure 2）
去した無菌マウス（germ free mouse；GF）と通
1．単純性脂肪肝（NAFL）形成における腸内
常飼育マウス（convention；CONV）を比較する
２）
細菌の役割
と，GF は食事摂取量は多いにもかかわらず基礎
無菌マウスは過栄養負荷を与えても肥満になり
代謝が低く，体重や体脂肪率も低い．一方 CONV
にくいことがわかっている．また肥満マウスの腸
では GF より食事摂取は少ないにもかかわらず基
内細菌を無菌マウスに移植すると肥満を呈するこ
礎代謝が高く，体重や体脂肪率が高い．CONV
とから，腸内細菌は肥満形成において重要な役割
は GF と比較して血清レプチンやインスリン，血 （29）
1968
日本消化器病学会雑誌
第112巻
第11号
κ
Figure 3. PAMPs による肝炎発症機序．
糖が高く，肝臓の脂肪含量も高い．GF に比 べ
生物との戦いであった．腸管由来の血液の約 8 割
CONV の 肝 臓 で は 糖 質 応 答 転 写 因 子 ChREBP
は肝臓を通過する．そのため肝臓は膨大な自然免
（carbohydrate response element-binding pro-
疫機能を有し，常に侵入者の監視を行っている．
tein）の発現や脂質合成転写因子 sterol regulatory
しかしながら通常では肝臓には微生物由来の分解
element-binding protein（SREBP）の発現が亢進
物や抗原などが少量であるが曝露されるが肝臓は
し，インスリン，グルコースに応答して脂質合成
それらに対して「寛容 tolerant」である．しかし
が増加し，この結果脂肪肝が形成される．また腸
ある種の病原性由来の物質などには炎症性の免疫
内細菌はリポ蛋白リパーゼ（LPL，肝臓や脂肪組
応答を開始することがわかっており，非常に柔軟
織で血液中の中性脂肪の加水分解を行い脂肪酸を
な応答機構を備えている．この有害物質の認識機
組織に取り込む作用をする）阻害作用のある Fiaf
構はパターン認識受容体（pattern-recognition re-
（fasting-induced adipose factor，i.e. ANGPTL4）
ceptors；PRRs）を介して行われ，TLRs（Toll like
を阻害し，その結果 LPL 活性を亢進させ肝臓や
receptors）や NLRs（nucleotide-binding oligomeri-
脂肪組織における脂肪の蓄積亢進がおこる．この
zation domain receptors）といった受容体群が知
ように腸内細菌は肝臓や脂肪組織での脂肪蓄積に
られている．PRRs によって認識される物質は
きわめて重要な働きをしていることが明らかにさ
PAMPs（pathogen-associated
れている．他方，腸内細菌は炭水化物の消化吸収
terns）と よ ば れ る．た と え ば NASH で 重 要 な
能力の亢進やヒトが吸収できない難消化性食物の
PAMPs はグラム陰性桿菌由来のエンドトキシン
発酵を行い，酪酸，乳酸，プロピオン酸などの短
LPS であり，その PRRs 受容体が TLR4 である．
molecular
pat-
鎖脂肪酸を産生しエネルギー源としてのみならず
TLR4 は肝細胞，クッパー細胞などの細胞膜に発
種々の生理活性作用を行っていることが近年明ら
現している．LPS が TLR4 を刺激すると NF-κB
かにされてきた．以上より腸内細菌は肝臓への蓄
などのシグナル分子が活性化して炎症性サイトカ
積脂肪の増加に対して重要な役割を担っているこ
イン（IL-1b や IL-18）の産生を行い，肝 障 害 が
とがわかる．
惹起されると考えられている（Figure 3） ．NASH
2．脂肪肝炎（NASH）形成における腸内細菌
では抗菌薬投与で肝障害が低減することや，動物
の役割
実験などで TLR4 欠損マウスでは NASH 発症が
人類の進化においては常に感染症などの病原微
抑制されることなどにより，腸内細菌が重要な働 （30）
2015年11月
1969
Figure 4. Gut liver axis（腸管―肝間連関）における NASH 進展の要因．
であり，成人などでの検証が必要であろう３）．
Table 1. 腸管透過性亢進の原因
2）腸管壁バリアー機能の破綻
1．肥満・高脂肪食 2．飲酒 3．果糖摂取 4．小腸内細菌異常増殖（SIBO） 5．腸内細菌の質的・量的異常 6．薬物（抗菌薬，アスピリン，NSAIDs）
これまで小腸は，厚い粘液層と緻密なタイト ジャンクションによって裏打ちされた上皮により 強固なバリアー機能を有していると考えられてい た．しかし近年小腸のバリアー機能が低下してい る状態が認識されるようになり，leaky gut syndrome（LGS）として認知されるようになってき
きをしていることは間違いないと考えられてい
た．LGS は 高 脂 肪 食 や 果 糖 摂 取，飲 酒 や 薬 剤
る．NASH の 2nd-hit としての腸内細菌は以下の
（NSAIDs など）でおこることがわかっている（Ta-
ように，腸内細菌の量的質的異常によるもの，腸
ble 1） ．NASH 患者では実際に腸管透過性の異常
管壁の透過性の異常によるもの，肝臓そのものの
が報告されており，高脂肪高果糖食の摂取量が多
エンドトキシンなど PAMPs への応答性の亢進に
い肥満した NASH 患者では腸管透過性が亢進し
よるもの，の 3 つの機序が想定されている（Fig-
て，腸管内のエンドトキシンを含む PAMPs が門
ure 4） ．
脈を経て肝臓に曝露されている可能性が高いと考
1）腸内細菌の異常
えられる．Miele らは 35 人の NAFLD 患者の検
近年糖尿病などによる腸管運動の低下により腸
討から NAFLD グループでは対照群と比較して
内細菌の異常増殖症（small intestinal bacterial
SIBO の合併が高率に認められ（60％ vs 20.8％；
overgrowth；SIBO）患者が増加してきている．
p＜0.001） ，また有意な腸管透過性亢進を呈して
腸内細菌数の増加はそれに従い門脈経由で，肝臓
おり，SIBO の存在と腸管透過性の亢進の両者の
に曝露される細菌およびその菌体由来のエンドト
合併は脂肪化の重症度と相関することを報告して
キシンなどの肝臓への PAMPs の曝露が増加して
（Figure 5） ． いる４） 3）肝臓でのエンドトキシンなどの PAMPs へ
おり，その結果肝障害がおこる可能性がある．ま
の過剰応答性
た腸内細菌の質の変化も精力的に解析されてお り，近年 NASH 患者ではアルコール産生菌の増
脂肪肝では肝細胞はアポトーシスをおこしやす
加が報告されて注目されているが，小児での検討
いことが報告されていたが，その機序は不明で （31）
1970
日本消化器病学会雑誌
第112巻
第11号
Figure 5. 腸管側の要因による NASH 進展機序．
Figure 6. 肝臓側の要因による NASH 進展機序（文献 5 より）．
あった．われわれはこの機序として，健常では炎
した．この LPS 共受容体である CD14 の発現は，
症 反 応 を お こ さ な い ご く 微 量 の LPS な ど の
肥満にともない増加するレプチンにより誘導され
PAMPs に脂肪肝では過剰反応して肝障害がおき
ることをさらに突き止めた．患者においても健常
るのではないかと考えた．
者に比べると，NAFL，NASH 患者では肝臓で
われわれはマウスモデルで高脂肪食負荷を行う
の CD14 発 現 が 増 加 し て い た．以 上 の 知 見 は
と LPS の共受容体である CD14 の発現が有意に
NAFLD では健常肝臓に比べ微量のエンドトキシ
亢進し，その結果，通常のマウスでは，ALT の 上昇などの肝障害をおこさない量のごく微量の
ンへの応答性が亢進していることを示している ５） ． （Figure 6）
以上，NASH 進展における腸内細菌の関与は 3
LPS 投与で肝障害や線維化をおこすことを見出 （32）
2015年11月
1971
Table 2. NAFLD/NASH におけるプロバイオティクス，シンバイオティクス治療 デザイン プロバイオ ティクス
シンバイオ ティクス
治療 期間
治療
結果
引用文献
前向き， 単施設， 非ランダム化， LAB（プロバイオティクス 非コントロール，パイロットスタ ＋プレバイオティクス＋ ディ．3 群： （1）NASH（n＝ ビタミン＋葉酸＋亜鉛＋鉄） 10） ， （2）CH-C（n＝12） ， （3） AC（n＝10） 横断，単施設，非ランダム化， VSL#3 非コントロール，パイロットスタ ディ．3 群： （1）NAFLD（n ＝22） （2） ， CH-C（n＝36） （3） ， AC（n＝20） 前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus bulgaricus ランダム化 試 験．2 群： （1） および NAFLD（n＝30） ， （2）コン Streptococcus thermophilus トロール（n＝28）
2 カ月
LAB は NASH 患 者 において肝 障 害およ び 血 清 TNF-α 値 を 改善させた
Loguercio et al. Am J Gastroenterol 2002.
3 カ月
Loguercio et al. J Clin Gastroenterol 2005.
前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus GG ランダム化 試 験．2 群： （1） NAFLD（n＝30） ， （2）コン トロール（n＝28） 前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus casei など ランダム化 試 験，2 群： （1） 7 種類のプロバイオティクス＋ NAFLD（n＝26） ， （2）コン プレバイオティクス トロール（n＝26） （fructooligosaccharide）
2 カ月
VSL#3 は NAFLD 患 者において肝 障 害， 脂質過酸化，一酸化 窒素の値を改善させ た プロバイオティクスは NAFLD 患 者におい て肝障害および血清 TNF-α・IL-6 値を改 善させた Lactobacillus は 小 児 の NAFLD 患者にお い て 肝 障 害 および SIBO を改善させた シンバイオティクスは肝 機能，高感度 CRP な どの炎症所見，フィブ ロスキャンでの線維化 グレードを有意に改善 させた
3 カ月
7 カ月
Aller et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011. Vajro et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011. Eslamparast et al. Am J Clin Nutr 2014.
AC，alcoholic cirrhosis；CH-C，chronic hepatitis C；IL，interleukin；NASH，non-alcoholic steatohepatitis； NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease；SIBO，small intestine bacterial overgrowth；TNF，tumor necrosis factor.
つの機序が重要と考えられ，その異常に応じた治
ラバランスを改善することにより動物に有益な効
療戦略が検討されるべきと考えられる．
果をもたらす生菌添加物」と定義される，プレバ
現在当該領域での研究で最も重要なのは，具体
イオティクスとは「消化管に常在する有用な細菌
的にどの細菌が疾患発症に促進的に働き，どの細
を選択的に増殖させる，あるいは有害な細菌の増
菌が抑制的かなど個々の細菌の詳細な解析が不十
殖を抑制することで宿主に有益な効果をもたらす
分である点であるが，今後明らかにされると期待
難消化性食品成分」であり，オリゴ糖類や，食物
できる．
繊維類などがある．シンバイオティクスとはこの
3．治療への展望
2 つの成分を同時に投与するときに用いる） ．今
現在保険適応となっている NASH 治療薬は世
後の研究で NASH 病態異常に強く関与する腸内
界でもまだない状況である．腸内細菌に関する治
細菌などの同定により，より治療効果の高い，病
療方法の検討はこれまで多くの報告があるが，理
態に即した治療方法の開発が望まれるが，現在の
想的には以下の 3 つの戦略が重要である．1）腸
ところ多くのプロバイオティクスは，胃酸耐性の
内細菌の質的量的異常への対応，2）腸管透過性
強いことで選別されてきた経緯などから，病態異
亢進への治療戦略，3）肝臓におけるエンドトキ
常を特異的に改善する効果には限界があると思わ
シン応答性亢進への対策．しかしながら現状では
れる．しかしながら Table 2 に記載したようにこ
プロバイオティクス，プレバイオティクス，シン
れまでの臨床研究では一定程度の有効性が確認さ
バイオティクスなどによる実験的治療法の検討が
れており，実臨床でも十分使用すべきエビデンス
多い（注：プロバイオティクスとは「腸内フロー
レベルには達していると考えられる． （33）
1972
日本消化器病学会雑誌
Eslamparast らは 7 種類の腸内細菌カクテルか
第112巻
第11号
本論文内容に関連する著者の利益相反
らなるシンバイオティクスを 52 人の NAFLD 患
：中島
者に 28 週間の RCT（randomized control trial）
淳（アボット ジャパン株式会社，大
正製薬株式会社）
投与を行い，プラセボ群と比べ肝機能の正常化や 文
炎症所見の改善に加えフィブロスキャンでの線維 化グレードの有意な改善を認めたことを報告して おり，シンバイオティクスによる治療アプローチ はプロバイオティクス単独投与に比べ有効かもし れない６）． 腸内細菌を用いた治療法に関してはまだ緒につ いたばかりで，今後具体的にどのような腸内細菌 が治療に有用かなどが明らかにされることが期待 される． おわりに 腸 内 細 菌 か ら NASH を 俯 瞰 す る と，NASH! NAFLD は肝臓疾患でありながら全身疾患，メタ ボリック症候群の肝臓での表現型といったこれま での説明に加え，NASH! NAFLD は腸の病気で もあると考えることができる．本稿では主にエン ドトキシンによる肝障害に焦点を当て概説した が，個々の腸内細菌が肝炎を抑制促進する制御機 序の解明に関する知見が待たれるところである． 腸内細菌の研究が劇的に進歩している昨今の状況 を考えるとこの体の外である腸管内細菌の制御に よって NASH の治療をすることができる日がそ う遠くない将来くると期待したい．
献
1）Day CP, James OF : Steatohepatitis : a tale of two hits ? Gastroenterology 114 ; 842―845 : 1998 2）Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al : The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 101 ; 15718―15723 : 2004 3）Zhu L, Baker SS, Gill C, et al : Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients : a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 57 ; 601―609 : 2013 4）Miele L, Valenza V, La Torre G, et al : Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 49 ; 1877―1887 : 2009 5）Imajo K, Fujita K, Yoneda M, et al : Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab 16 ; 44―54 : 2012 6）Eslamparast T, Poustchi H, Zamani F, et al : Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease : a randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study. Am J Clin Nutr 99 ; 535― 542 : 2014 !論文受領，2015 年 8 月 11 日" # # 受理，2015 年 8 月 18 日% $
（34）
2015；112：1966―1972
細菌と消化器疾患
腸内細菌と非アルコール性脂肪肝炎（NASH） 中 島 小 川
淳 祐 二
本 多 今 城
靖 健 人１）
結 束
貴 臣
要旨：腸内細菌は NASH 病態の 1st-hit である単純性脂肪肝において，リポ蛋白リパーゼの活性化な どを介して肝臓や脂肪組織に脂肪蓄積を増加させ，脂肪肝の形成に重要な役割を果たす．また，NASH 病態の 2nd-hit である肝炎の病態形成では腸内細菌は，1）腸内細菌の質的量的異常，2）腸管透過性 亢進，3）肝臓におけるエンドトキシン応答性亢進，の 3 つの機序で重要な役割を果たすと考えられて いる．治療においては種々のプロバイオティクス，プレバイオティクスの投与が有効であることが臨床 試験で示されている．今後は NASH 病態に強く関与する腸内細菌の同定と治療への応用が求められて いる． 索引用語：NASH，腸内細菌，leaky gut syndrome
純性脂肪肝（つまり NAFL）の形成が必要条件
はじめに 非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steato-
で（1st-hit） ，その後何らかの第二段階の異常が
hepatitis；NASH）を含む飲酒習慣のない脂肪肝
加わって慢性肝炎に至るとする two-hit theory を
による疾患群を NAFLD（non-alcoholic fatty liver
提唱している（Figure 1） ．現在では異論も多い
disease）とよび，わが国では 2000 万人ほどの患
ものであるが，この説は非常に理解しやすいので
者がいることが考えられている．また，NAFLD
NASH を解説する際には頻繁に用いられる． NASH では肝細胞内の大滴性の脂肪蓄積がお
の中でも NASH ではない良性の脂肪肝を非アル liver；
こる 1st-hit につづき，炎症性サイトカインの曝
NAFL）とよぶ．現在本邦では，成人男性の約 3
露，インスリン抵抗性，酸化ストレス，主に遊離
割が脂肪肝であることが知られており，脂肪肝の
脂肪酸による lipotoxicity，エンドトキシンの曝
うち約 2 割が慢性肝炎，さらには肝硬変，肝臓癌
露などの 2nd-hit で慢性炎症が惹起されると考え
になることが明らかにされている（Figure 1） ．
られている．本稿では NASH 病態進展における
では，これまで疾患的意義のないものと考えられ
腸内細菌の役割をこの 2 つの hit に分けて解説
てきた NAFLD のうち 2 割近くもの患者で，ど
し，治療への展望を考えたい．
コ ー ル 性 脂 肪 肝（non-alcoholic
fatty
うして慢性肝炎などの慢性進行性疾患を呈するよ うになるのであろうか． 英国の Day ら１）は，NASH は第一段階として単 1）横浜市立大学大学院肝胆膵消化器病学 Gut microbiota and NASH Atsushi NAKAJIMA, Yasushi HONDA, Takaomi KESSOKU, Yuji OGAWA and Kento IMAJO１） 1）Department of Gastroenterology and Hepatology, Yokohama City University School of Medicine Corresponding author：中島 淳（[email protected]） （28）
2015年11月
1967
Figure 1. Two-hit theory.
Figure 2. 腸内細菌の肝臓への脂肪蓄積増加における役割（無菌マウスとの比較）：腸内細菌の dysbiosis などにより脂質蓄積増加への代謝変化がおこり，その結果おこる肥満，インスリン抵抗 性などを介して肝臓への脂肪蓄積が増加して NAFLD となる．
I
NASH 病態における腸内細菌の役割（Fig-
を果たしていると推測されていた．腸内細菌を除
ure 2）
去した無菌マウス（germ free mouse；GF）と通
1．単純性脂肪肝（NAFL）形成における腸内
常飼育マウス（convention；CONV）を比較する
２）
細菌の役割
と，GF は食事摂取量は多いにもかかわらず基礎
無菌マウスは過栄養負荷を与えても肥満になり
代謝が低く，体重や体脂肪率も低い．一方 CONV
にくいことがわかっている．また肥満マウスの腸
では GF より食事摂取は少ないにもかかわらず基
内細菌を無菌マウスに移植すると肥満を呈するこ
礎代謝が高く，体重や体脂肪率が高い．CONV
とから，腸内細菌は肥満形成において重要な役割
は GF と比較して血清レプチンやインスリン，血 （29）
1968
日本消化器病学会雑誌
第112巻
第11号
κ
Figure 3. PAMPs による肝炎発症機序．
糖が高く，肝臓の脂肪含量も高い．GF に比 べ
生物との戦いであった．腸管由来の血液の約 8 割
CONV の 肝 臓 で は 糖 質 応 答 転 写 因 子 ChREBP
は肝臓を通過する．そのため肝臓は膨大な自然免
（carbohydrate response element-binding pro-
疫機能を有し，常に侵入者の監視を行っている．
tein）の発現や脂質合成転写因子 sterol regulatory
しかしながら通常では肝臓には微生物由来の分解
element-binding protein（SREBP）の発現が亢進
物や抗原などが少量であるが曝露されるが肝臓は
し，インスリン，グルコースに応答して脂質合成
それらに対して「寛容 tolerant」である．しかし
が増加し，この結果脂肪肝が形成される．また腸
ある種の病原性由来の物質などには炎症性の免疫
内細菌はリポ蛋白リパーゼ（LPL，肝臓や脂肪組
応答を開始することがわかっており，非常に柔軟
織で血液中の中性脂肪の加水分解を行い脂肪酸を
な応答機構を備えている．この有害物質の認識機
組織に取り込む作用をする）阻害作用のある Fiaf
構はパターン認識受容体（pattern-recognition re-
（fasting-induced adipose factor，i.e. ANGPTL4）
ceptors；PRRs）を介して行われ，TLRs（Toll like
を阻害し，その結果 LPL 活性を亢進させ肝臓や
receptors）や NLRs（nucleotide-binding oligomeri-
脂肪組織における脂肪の蓄積亢進がおこる．この
zation domain receptors）といった受容体群が知
ように腸内細菌は肝臓や脂肪組織での脂肪蓄積に
られている．PRRs によって認識される物質は
きわめて重要な働きをしていることが明らかにさ
PAMPs（pathogen-associated
れている．他方，腸内細菌は炭水化物の消化吸収
terns）と よ ば れ る．た と え ば NASH で 重 要 な
能力の亢進やヒトが吸収できない難消化性食物の
PAMPs はグラム陰性桿菌由来のエンドトキシン
発酵を行い，酪酸，乳酸，プロピオン酸などの短
LPS であり，その PRRs 受容体が TLR4 である．
molecular
pat-
鎖脂肪酸を産生しエネルギー源としてのみならず
TLR4 は肝細胞，クッパー細胞などの細胞膜に発
種々の生理活性作用を行っていることが近年明ら
現している．LPS が TLR4 を刺激すると NF-κB
かにされてきた．以上より腸内細菌は肝臓への蓄
などのシグナル分子が活性化して炎症性サイトカ
積脂肪の増加に対して重要な役割を担っているこ
イン（IL-1b や IL-18）の産生を行い，肝 障 害 が
とがわかる．
惹起されると考えられている（Figure 3） ．NASH
2．脂肪肝炎（NASH）形成における腸内細菌
では抗菌薬投与で肝障害が低減することや，動物
の役割
実験などで TLR4 欠損マウスでは NASH 発症が
人類の進化においては常に感染症などの病原微
抑制されることなどにより，腸内細菌が重要な働 （30）
2015年11月
1969
Figure 4. Gut liver axis（腸管―肝間連関）における NASH 進展の要因．
であり，成人などでの検証が必要であろう３）．
Table 1. 腸管透過性亢進の原因
2）腸管壁バリアー機能の破綻
1．肥満・高脂肪食 2．飲酒 3．果糖摂取 4．小腸内細菌異常増殖（SIBO） 5．腸内細菌の質的・量的異常 6．薬物（抗菌薬，アスピリン，NSAIDs）
これまで小腸は，厚い粘液層と緻密なタイト ジャンクションによって裏打ちされた上皮により 強固なバリアー機能を有していると考えられてい た．しかし近年小腸のバリアー機能が低下してい る状態が認識されるようになり，leaky gut syndrome（LGS）として認知されるようになってき
きをしていることは間違いないと考えられてい
た．LGS は 高 脂 肪 食 や 果 糖 摂 取，飲 酒 や 薬 剤
る．NASH の 2nd-hit としての腸内細菌は以下の
（NSAIDs など）でおこることがわかっている（Ta-
ように，腸内細菌の量的質的異常によるもの，腸
ble 1） ．NASH 患者では実際に腸管透過性の異常
管壁の透過性の異常によるもの，肝臓そのものの
が報告されており，高脂肪高果糖食の摂取量が多
エンドトキシンなど PAMPs への応答性の亢進に
い肥満した NASH 患者では腸管透過性が亢進し
よるもの，の 3 つの機序が想定されている（Fig-
て，腸管内のエンドトキシンを含む PAMPs が門
ure 4） ．
脈を経て肝臓に曝露されている可能性が高いと考
1）腸内細菌の異常
えられる．Miele らは 35 人の NAFLD 患者の検
近年糖尿病などによる腸管運動の低下により腸
討から NAFLD グループでは対照群と比較して
内細菌の異常増殖症（small intestinal bacterial
SIBO の合併が高率に認められ（60％ vs 20.8％；
overgrowth；SIBO）患者が増加してきている．
p＜0.001） ，また有意な腸管透過性亢進を呈して
腸内細菌数の増加はそれに従い門脈経由で，肝臓
おり，SIBO の存在と腸管透過性の亢進の両者の
に曝露される細菌およびその菌体由来のエンドト
合併は脂肪化の重症度と相関することを報告して
キシンなどの肝臓への PAMPs の曝露が増加して
（Figure 5） ． いる４） 3）肝臓でのエンドトキシンなどの PAMPs へ
おり，その結果肝障害がおこる可能性がある．ま
の過剰応答性
た腸内細菌の質の変化も精力的に解析されてお り，近年 NASH 患者ではアルコール産生菌の増
脂肪肝では肝細胞はアポトーシスをおこしやす
加が報告されて注目されているが，小児での検討
いことが報告されていたが，その機序は不明で （31）
1970
日本消化器病学会雑誌
第112巻
第11号
Figure 5. 腸管側の要因による NASH 進展機序．
Figure 6. 肝臓側の要因による NASH 進展機序（文献 5 より）．
あった．われわれはこの機序として，健常では炎
した．この LPS 共受容体である CD14 の発現は，
症 反 応 を お こ さ な い ご く 微 量 の LPS な ど の
肥満にともない増加するレプチンにより誘導され
PAMPs に脂肪肝では過剰反応して肝障害がおき
ることをさらに突き止めた．患者においても健常
るのではないかと考えた．
者に比べると，NAFL，NASH 患者では肝臓で
われわれはマウスモデルで高脂肪食負荷を行う
の CD14 発 現 が 増 加 し て い た．以 上 の 知 見 は
と LPS の共受容体である CD14 の発現が有意に
NAFLD では健常肝臓に比べ微量のエンドトキシ
亢進し，その結果，通常のマウスでは，ALT の 上昇などの肝障害をおこさない量のごく微量の
ンへの応答性が亢進していることを示している ５） ． （Figure 6）
以上，NASH 進展における腸内細菌の関与は 3
LPS 投与で肝障害や線維化をおこすことを見出 （32）
2015年11月
1971
Table 2. NAFLD/NASH におけるプロバイオティクス，シンバイオティクス治療 デザイン プロバイオ ティクス
シンバイオ ティクス
治療 期間
治療
結果
引用文献
前向き， 単施設， 非ランダム化， LAB（プロバイオティクス 非コントロール，パイロットスタ ＋プレバイオティクス＋ ディ．3 群： （1）NASH（n＝ ビタミン＋葉酸＋亜鉛＋鉄） 10） ， （2）CH-C（n＝12） ， （3） AC（n＝10） 横断，単施設，非ランダム化， VSL#3 非コントロール，パイロットスタ ディ．3 群： （1）NAFLD（n ＝22） （2） ， CH-C（n＝36） （3） ， AC（n＝20） 前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus bulgaricus ランダム化 試 験．2 群： （1） および NAFLD（n＝30） ， （2）コン Streptococcus thermophilus トロール（n＝28）
2 カ月
LAB は NASH 患 者 において肝 障 害およ び 血 清 TNF-α 値 を 改善させた
Loguercio et al. Am J Gastroenterol 2002.
3 カ月
Loguercio et al. J Clin Gastroenterol 2005.
前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus GG ランダム化 試 験．2 群： （1） NAFLD（n＝30） ， （2）コン トロール（n＝28） 前向き，単施設，2 重盲検， Lactobacillus casei など ランダム化 試 験，2 群： （1） 7 種類のプロバイオティクス＋ NAFLD（n＝26） ， （2）コン プレバイオティクス トロール（n＝26） （fructooligosaccharide）
2 カ月
VSL#3 は NAFLD 患 者において肝 障 害， 脂質過酸化，一酸化 窒素の値を改善させ た プロバイオティクスは NAFLD 患 者におい て肝障害および血清 TNF-α・IL-6 値を改 善させた Lactobacillus は 小 児 の NAFLD 患者にお い て 肝 障 害 および SIBO を改善させた シンバイオティクスは肝 機能，高感度 CRP な どの炎症所見，フィブ ロスキャンでの線維化 グレードを有意に改善 させた
3 カ月
7 カ月
Aller et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011. Vajro et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011. Eslamparast et al. Am J Clin Nutr 2014.
AC，alcoholic cirrhosis；CH-C，chronic hepatitis C；IL，interleukin；NASH，non-alcoholic steatohepatitis； NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease；SIBO，small intestine bacterial overgrowth；TNF，tumor necrosis factor.
つの機序が重要と考えられ，その異常に応じた治
ラバランスを改善することにより動物に有益な効
療戦略が検討されるべきと考えられる．
果をもたらす生菌添加物」と定義される，プレバ
現在当該領域での研究で最も重要なのは，具体
イオティクスとは「消化管に常在する有用な細菌
的にどの細菌が疾患発症に促進的に働き，どの細
を選択的に増殖させる，あるいは有害な細菌の増
菌が抑制的かなど個々の細菌の詳細な解析が不十
殖を抑制することで宿主に有益な効果をもたらす
分である点であるが，今後明らかにされると期待
難消化性食品成分」であり，オリゴ糖類や，食物
できる．
繊維類などがある．シンバイオティクスとはこの
3．治療への展望
2 つの成分を同時に投与するときに用いる） ．今
現在保険適応となっている NASH 治療薬は世
後の研究で NASH 病態異常に強く関与する腸内
界でもまだない状況である．腸内細菌に関する治
細菌などの同定により，より治療効果の高い，病
療方法の検討はこれまで多くの報告があるが，理
態に即した治療方法の開発が望まれるが，現在の
想的には以下の 3 つの戦略が重要である．1）腸
ところ多くのプロバイオティクスは，胃酸耐性の
内細菌の質的量的異常への対応，2）腸管透過性
強いことで選別されてきた経緯などから，病態異
亢進への治療戦略，3）肝臓におけるエンドトキ
常を特異的に改善する効果には限界があると思わ
シン応答性亢進への対策．しかしながら現状では
れる．しかしながら Table 2 に記載したようにこ
プロバイオティクス，プレバイオティクス，シン
れまでの臨床研究では一定程度の有効性が確認さ
バイオティクスなどによる実験的治療法の検討が
れており，実臨床でも十分使用すべきエビデンス
多い（注：プロバイオティクスとは「腸内フロー
レベルには達していると考えられる． （33）
1972
日本消化器病学会雑誌
Eslamparast らは 7 種類の腸内細菌カクテルか
第112巻
第11号
本論文内容に関連する著者の利益相反
らなるシンバイオティクスを 52 人の NAFLD 患
：中島
者に 28 週間の RCT（randomized control trial）
淳（アボット ジャパン株式会社，大
正製薬株式会社）
投与を行い，プラセボ群と比べ肝機能の正常化や 文
炎症所見の改善に加えフィブロスキャンでの線維 化グレードの有意な改善を認めたことを報告して おり，シンバイオティクスによる治療アプローチ はプロバイオティクス単独投与に比べ有効かもし れない６）． 腸内細菌を用いた治療法に関してはまだ緒につ いたばかりで，今後具体的にどのような腸内細菌 が治療に有用かなどが明らかにされることが期待 される． おわりに 腸 内 細 菌 か ら NASH を 俯 瞰 す る と，NASH! NAFLD は肝臓疾患でありながら全身疾患，メタ ボリック症候群の肝臓での表現型といったこれま での説明に加え，NASH! NAFLD は腸の病気で もあると考えることができる．本稿では主にエン ドトキシンによる肝障害に焦点を当て概説した が，個々の腸内細菌が肝炎を抑制促進する制御機 序の解明に関する知見が待たれるところである． 腸内細菌の研究が劇的に進歩している昨今の状況 を考えるとこの体の外である腸管内細菌の制御に よって NASH の治療をすることができる日がそ う遠くない将来くると期待したい．
献
1）Day CP, James OF : Steatohepatitis : a tale of two hits ? Gastroenterology 114 ; 842―845 : 1998 2）Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al : The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 101 ; 15718―15723 : 2004 3）Zhu L, Baker SS, Gill C, et al : Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients : a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 57 ; 601―609 : 2013 4）Miele L, Valenza V, La Torre G, et al : Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 49 ; 1877―1887 : 2009 5）Imajo K, Fujita K, Yoneda M, et al : Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab 16 ; 44―54 : 2012 6）Eslamparast T, Poustchi H, Zamani F, et al : Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease : a randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study. Am J Clin Nutr 99 ; 535― 542 : 2014 !論文受領，2015 年 8 月 11 日" # # 受理，2015 年 8 月 18 日% $
（34）
